JPS601313B2

JPS601313B2 - Ｎ↓−（ω↓−カルボキシアルキル）イミダゾール

Info

Publication number: JPS601313B2
Application number: JP53018340A
Authority: JP
Inventors: 欣二飯塚; 健司赤羽; 幸雄上條; 伝一百瀬; 幸義味沢
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-02-20
Filing date: 1978-02-20
Publication date: 1985-01-14
Also published as: JPS54112863A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、医薬品として有用な新規ィミダゾール誘導体
に関するものである。

さらに詳しくいえば、本発明は、一般式（式中のｎ‘ま
３〜２０の整数である）で表わされるィミダゾール誘導体およびその塩に関する
ものである。

本発明の前記一般式（１）で表わされるイミダゾール譲
導体は、文献未未戦の新規化合物で、牛の血小板マイク
ロゾームより可溶化分画したソロンポキサン・シンセタ
ーゼ（仇ｒｏｍ戊ｘａｎｅｓｙｎ仇ｅｔａｓｅ）に対し
て、満足すべき阻害活性を示す。

このことは、本発明の前記一般式（１）で表わされるィ
ミダゾール誘導体が強いソロボキサン・ん（ｔｈｒｏｍ
ｂｏ滋ｎｅ・Ａ２）の生合成阻害作用を有していること
を示すものであり、ソロポキサン・Ａ２に起因する疾患
、例えば、炎症、高血圧、血栓、脳出血、端息などの治
療剤として有用である。これまで、ィミダゾール系化合
物において、ィミダゾール、１ーメチルイミダゾールが
ソロンボキサン・Ａ２の生合成阻害作用を示すことが報
告されている（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｍｓ，ｖｏｌ，
１３，ＮＯ．４，６１１〜（１９７７）。

しかしながら、これらの化合物が有するソロボキサン・
Ａ２の生合成阻害作用はその効力が弱く、いまだ実用に
供せられていない。

それ故、より強力で、かつ選択的なソロボキサン・Ａ２
の生合成阻害作用を示す物質の研究がこの分野の重要な
課題であった。本発明者らは、種々のィミダゾール誘導
体のソロボキサン・んの生合成阻害作用について検討し
、先に、ィミダゾールのＮ位置に、種々の末端官能基を
もつアルキル基を導入することにより、前記作用を増強
しうろことを見出したが、さらに研究を重ねた結果、前
記一般式（１）で表わされるＮ−（の−カルボキシアル
キル）イミダゾールが特に顕著なソロボキサン・Ａ２の
生合成阻害作用を示すことを見出し、この知見に基づい
て本発明をなすに至った。

すなわち、本発明は、前記一般式（１）で表わされる化
合物を提供するものである。

この一般式（１）中のｎは、炭素数３〜２０好ましくは
５〜１１である。このような化合物は、例えばイミダゾ
ールと、一般式Ｙ−（ＣＱ）ｎ−ＣＯＯ日・・
・（Ｄ）式中のｎは前記と同じ意味をもち、Ｙは酸残基
例えばハロゲン、有機スルホン酸残基などである）で表
わされるの−置換指肋酸とを不活性有機溶媒中、塩基の
存在下ぜ加熱することによって製造することができる。

また、前記一般式（０）の化合物の代りに、一般式Ｙ−
（Ｃ４）ｎ−ＣＯＯ日・・・（ｍ）（式中のｎ
とＹは前記と同じ意味をもち、Ｒは低級アルキル基であ
る）で表わされるの−置換指肪酸ェステル又は一般式Ｙ
−（Ｃ比）ｎ−ＣＮ・・・（Ｎ）（式中のｎ
とＹは前記と同じ意味をもつ）で表わされる■−置換指
肪酸ニトリルを用いて反応させたのち、常法により加水
分解することによっても製造することができる。

これらの反応を行うには、例えば前記一般式（ｍ）のェ
ステルの場合は、イミダゾールと等モル量の塩基を、不
活性有機溶媒または懸濁させ、これにイミダゾールをか
きまぜながら添加したのち、１の分ないし２時間加熱す
る。

次いでこの反応混合物に前記一般式（ｍ）のェステルを
、ィミダゾール１モル当り０．９モルないし１モルの割
合で加え、５０〜１５０℃において１０分ないし５時間
反応させる。この反応混合物から、減圧下に溶媒を留去
し、残留物を蒸留により精製する。このようにして得た
Ｎ−（■−アルコキシカルボニルアルキル）ィミダゾー
ルを常法に従って加水分解し、末端ェステル基をカルボ
キシル基に変えれば、目的物が得られる。前記一般式（
Ｗ）のニトリルを原料として用いる場合も、ほとんど同
じ方法で行うことができる。

これらの方法における塩基としては、水素化ナトリウム
のような金属水素化物、トリェチルアミンのような有機
第三級塩基、ナトリウムメトキサィドのようなァルコラ
ート、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属塩などを用
いることができる。

また不活性有機溶媒としてはジメチルホルムアミド、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン、アルコールなどを用いる
ことができる。これらの方法において原料として用いら
れるイミダゾールおよびの一層換指肪酸、そのェステル
、ニトリルはいずれも公知化合物であり、公知方法によ
って容易に製造することができる。

本発明の目的化合物である前記一般式（１）で表わされ
るィミダゾール誘導体は常法に従い酸付加塩または金属
塩とすることができる。例えば、前記一般式（１）で表
わされるィミダゾール誘導体を水に溶解し、これに適量
の塩酸または水酸化ナトリウムを加え、次いで、水を減
圧下で除去し、残留物の固体を適当な溶媒を用い再結晶
することにより、酸付加塩または金属塩を製造すること
ができる。酸付加塩としては、このほかに硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、スルホン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩などをあげることができ、また金属塩として
は、カリウム塩、カルシュウム塩、マグネシュウム塩な
どをあげることができる。

本発明の前記一般式（１）で表わされるィミダゾール誘
導体は文献未記載の新規化合物であり、人間を含む０甫
乳動物において、強力なソロンボキサン・Ａ２の生合成
阻害作用を有する。例えば、ｎが６〜９である化合物牛
の血小板マイクロゾームより可溶化分画したソロポキサ
ン・シンセターゼに対して１０‐７モルの度で満足すべ
き阻害活性を示す。従って前記一般式（１）で表わされ
るィミダゾール誘導体は炎症、高血圧、血栓、脳出血、
端息などの疾患の治療剤として有用である。本発明をさ
らに詳述するために以下に実施例を示す。なお各実施例
中の化合物の沸点および融点は禾補正である。実施例
１水酸化ナトリウム２．３５夕をジメチルホルムアミド１
００の‘に懸濁し、これに６．５夕のイミダゾールを除
々に加え、その後１１０ｑｏで３び分間加熱する。

次いで、５ープロモ青草酸エチルェステル２．０夕を加
え、さらに１１０午Ｃで３０分加熱かきまぜる。反応後
、減圧下にジメチルホルムアミドを蟹去し、残留物をエ
ーテル１５０のＺに溶解させ、水洗、乾燥後エーテルを
留去し、残留物のオイルを減圧蒸留（１４９〜１５０午
○／１脚日夕）すると、無色の１−（４ーエトキシカル
ボニルブチル）イミダゾールｉ３夕（オイル）が得られ
る。このものをカセイソーダ２．７２の１０の【水溶液
中で室温中１５分間かきまぜ、次いで希塩酸を加え酸性
とし減圧下で濃縮する。塩酸を除去した残留物をエタノ
ール２０の‘に溶解し、不溶物を炉去し、炉液にエーテ
ルを加え析出する結晶を炉取するとＮ−（４ーカルボキ
シブチル）ィミダゾール塩酸塩１０夕が得られる。この
ものの物性は次のとおりである。融点１１７〜１１８℃ 元素分析値Ｃ８日，３０２Ｎ２ＣＩとしてＣ％Ｈ
％Ｎ％理論値４６．９５６．４０１３．
６９実測値４６．７８６．５９１３
．４６赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）しＣ。

：１７１０肌‐１核磁気共鳴スペクトル（ｄ６一ＤＭＳ
Ｏ）６：１．３〜２，０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｔ，
が），４．２４（ｔ，が），７．６６（ｔ，ＩＨ），７
．７９（ｔ，ＩＨ，）９．２３（ｓ，ＩＨ），１０〜１
２（ｂｒ，が）実施例２イミダゾール６．６夕、４ークロロプチロニトリル１０
夕および炭酸カリウム１６夕をキシレン２００の‘に加
え３．５時間環流する。

反応後減圧下にキシレンを蟹去し、残留物をエタノール
で抽出する。エタノールを留去し、残留物を減圧蒸留（
１４２〜１４４００／０．５肋日夕）すると寒色のオイ
ルであるＮ−（３−シアノプロピル）ィミダゾール９．
２夕が得られる。このものを濃塩酸５５の【中に加え１
００℃で１時間加熱する。反応後減圧下に塩酸を除去し
、残留物をエタノールーェーテルで再結晶すると無色の
Ｎ一（３−カルボキシプロピル）イミダゾール塩酸塩８
．８夕が得られる。このものの物性は次のとおりである
。融点１４３〜１４５ｑＣ元素分析値Ｃ７日，．０２Ｎ２ＣＩとしてＣ％Ｈ
％Ｎ％理論値４４．１０５．８２１４．７
０実測値４３．９６５．８７１
４．５２赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）しＣ。

：１７２０弧‐１核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）６：２．１３（ｑ，汎），２，２３（ｔ，が），４
．２６（ｔ，汎），７．６４（ｔ，ＩＨ），７．８０（
ｔ，ＩＨ），９．２７（ｓ，ＩＨ），１０〜１２（ｂｒ
，２Ｈ）実施例３実施例１と同様な方法により下記の化合物を塩酸塩とし
て製造することができる。

実施例４ィミダゾール０．７夕、７−フロモヘプタン酸２．１夕
および炭酸カリウム３．４夕をｎ−ブタノール５０の‘
に加え８時間加熱環流する。

反応後減圧下にｎーブタノールを蟹去しカセィソーダ水
溶液を加えアルカリ性となしエチルエーテルで洗う。こ
のものに塩酸を加え、次いで過剰の塩酸を減圧下に除去
しエタノールーェーテルで再結晶すると１．１夕の１一
（６ーカルボキシヘキシル）イミダゾール塩酸塩が無色
の結晶として得られる。（このものの機器分析データ及
び融点は実施例３、Ｎ０２の化合物のものと一致する。
）実施例５１一（４ーカルボキシブチル）イミダゾール塩酸塩１．
０夕の水溶液をアンバーライトＩＲＡ４０１を充てんし
たカラムを通し流出した水溶液を減圧下に濃縮する。

残留した無色結晶をエタノールより再結晶すると無色針
状晶の１一（４ーカルボキシブチル）ィミダゾール０．
４夕が得られる。このものの物性は次のとおりである。
融点１６５〜１６６．５℃ 元素分析値Ｃ８日，２Ｎ２０２としてＣ％Ｈ％Ｎ％理論値５７．１３７．１９１６
．６６実測値５６．９３７．４２
１６．３６赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）しＣ。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｎは３〜２０の整数である）で表わされるＮ−（ω−カルボキシアルカル）イミダゾ
ール。２式中のｎが５〜１１の整数である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。３塩の形となっている特許請求の範囲第１項記載の化
合物。４式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。５式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。６式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。７式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。