KR810001130B1 - 4-피페리돈 유로체의 제조법 - Google Patents

4-피페리돈 유로체의 제조법 Download PDF

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KR810001130B1
KR810001130B1 KR7800516A KR780000516A KR810001130B1 KR 810001130 B1 KR810001130 B1 KR 810001130B1 KR 7800516 A KR7800516 A KR 7800516A KR 780000516 A KR780000516 A KR 780000516A KR 810001130 B1 KR810001130 B1 KR 810001130B1
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이와오 모리다
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모리시다 히로시
닛뽄 신야꾸 가부시기 가이샤
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

내용 없음.

Description

4-피페리돈 유도체의 제조방법
본 발명은 신규 3위치환 4-피페리돈 화합물의 제조법에 관한 것이다. 본발명 화합물의 4위 옥소기와, 3위 관능기의 반응성을 이용하여 아자에리스리 유도체를 합성할 수있다. 즉 본발명에서 얻어지는 피페리돈 유도체에서는 하기(V)식으로 표시되는 아자에리스리난 유도체를 다음식에 따라서 합성할수가 있다.
Figure kpo00001
식중 R1은 벤질기 또는 훼네릴기 를 나타태고 R2는 알코키시카르보닐기를 나타내고 R3는 카르복실기 알코키시카르보닐기 또는 니트릴기를 나타내고 n은 1 또는 2를 나타낸다.
식중 R4R5R6은 동일 또는 틀리는 수소 또는 저급알킬기를 나타낸다.
Figure kpo00002
이 반응에서는 (I)식으로 나타내는 피페리돈 유도체와 (VI)식으로 나타내는 훼네틸아민류와는 불활성인 유기 용매중에서 가열 축합(縮合)하여 축합물을 단리(單利)하든가 또는 단리하지 않고 산성 조건하에서 가열하여 폐환(閉環)시킴으로서 (V)의 화합물을 얻을수있다. 이것은 저명한 중추억제 작용을 가지고 있으며 진통제, 진해제, 소염제 등의 의약품으로 유용하다
종래 4-피레리돈의 3위치환 방법으로서는 염기 존재하의 알킬화나 에나민법이 사용되어 왔으나 피페리돈의 N원자의 염기성 때문에 3위의 알킬화 외에, N-알킬화가 동시에 이렁나 합성이 곤란할 때가 많고 (S. M. McElvains. J. Amchem. SOC. 78. 3140[1956]), 그러므로 N원자의 ㅣ염기성을잃는 N-벤조일화나 N-나에톡시카르보닐화 된후 알킬화를 하는 방법이 취해져왔다. (A Alams J. chem Soc(C), 1969 1520-8및 스위스 특허 제50717호).이들 방법에서는 알킬화의 전후에 보호기의 도입이나 이탈의 공정이 증가되고, 경우에 따라서는, 예를들면 산이나 알카리사용이나 가수분해 조건하, 또그리니어 반응 등에서는, 보호기의 변화나 이탈을 수반하기 때문에 실용상 만족할 만한것은못되었다. 그래서 본 발명자 등은 이러한 점을 개선하기 위하여, N원자에 염기성을가진 치환기를 도입한 상태에서 3위알킬화를 검토하였던바, N-메티과 N-알킬기에서는 역시 N의 4급화가 일어나 합성이 곤란하였으나, N-벤질기나 N훼네틸기와 같은 N-아랄킬기에서는 목적으로 하는 3치환체를 수율을 좋게 합성할 수 있음을 발견하였다 이들 N-아랄킬레체는 의약품으로서 유효한 화합물로 유도된 후에도 그대로 활성의 치환기로서 유용할 뿐만아니라, N-벤질체의 경우에는 용이하게 일반적인 탈벤질화법에 의하여 탈리할 수도 있고, 다른 유용한 치환기로 변할수도 있는 이점을 가지고 있다. 본발명의 화합물은 문헌에 아직 기재되어 있지 않는 신규물질로서 다음과 같은 일반식(I)으로 표시된다.
Figure kpo00003
단, 식중 R1은 벤질기 또는 훼네틸기를, R2는 수소 또는 알코키시카르보닐기를, R3은 카르복실기, 알코올키시카르보닐기 또는 니트릴기를 n은 0, 1 또는 2를 나타낸다. 여기서 n가 0 이고 또한 R2가 수소인 경우를 제외한다.
본발명의 신규 3위치치환 4-피페리돈 화합물로서는 예를들면 다음과 같은 것을 들을 수 있다.
(1)에틸-1-벤질-3-에톡시카르보닐-4-옥소-3-피페리딘 아세테이트
(2)에틸-벤질-4-옥소-3-피페리딘아세테이트
(3)에틸-3-에톡시카르보닐-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘아세테이트
(4)에틸-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘아세테이트
(5)에틸-1-벤질-3-에톡시카르보닐-4-옥소-3-피페리딘프로피오테이트
(6)에틸-1-벤질-3-시아노에틸-4-옥소-3-피페리딘카르복키시레이트
(7)에틸-1-벤질-4-옥소-3-피페리딘프로티오네이트
(8)에틸-3-시아노에틸-4-옥소-1-훼네틸-3-피페라딘카르복키시레이트
(9)에틸-3-에톡시카르보닐-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘프트피오네이트
(10)에틸-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘프로피오네이트
본 발명 화합물은 여러가지 방법으로 합성할 수 있으나 특히 다음 방법이 바람직하다 즉 다음 일반식(II) (R1은 전기와 같다. R은 저급알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 디에스텔을 Dieckmann 반응에 의하여 일반식(III)으로 표시되는 화합물로 하고 다음이 중간체(III)를 염기의 존재하에 예를들면 금속나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 알코키사이드와 같은 알카리 금속 화합물을 사용하여 (III)의 염으로 하고, 여기에 일반식x-(CH2)n-Y(x는 할로겐 n R는 전기와 같다 Y는 COOR또는 CN을 나타낸다)를 반응 시킨다 이들 반응은 불활성인 유기용매, 예를들면 벤젠, 톨루엔, 키시렌, 디옥키산 TRF, DNF 등의 용매 중에서 하는 것이 바람직하고, 반응온도는 0℃에서 100℃의 범위에서 가능하나 실온에서 60℃의 범위가 바람직하다
다음 이것을 가수분해 조건하, 예를 들면 10-30％의 광산(鑛酸) 수용액 중에서 가열하면 가수분해와 동시에 탈탄산 반응이 진행되어 목적으로 하는 화합물을 얻을 수 있다. 또, 일반적인 에스테르화에 의하여, 소망의 에스테르체를 합성할 수도 있다. 가수분해 및 에스테르화는 모두산성촉매 중에서 하는 것이 바람직하다.
이상이 반응을 화학식을 표시하면 다음과 같이 된다.
Figure kpo00004
이하, 본발명 화합물의 제법에 관하여 실시예를 들어 상세히 설명한다.
[실시예 1]
에틸-1-벤질-3-에톡시카르보닐-4-옥소-3-피페리딘 아세테이트
건조한 벤젠 500ml를 4경(俓)후라스크에 넣고 여기에 샌드상(牀)으로 한 금속소오다 7.6g를 가하여 교반하면서 무수 에탄올 19ml를 서서히 적가(滴加)한다 적가후 약 1시간 가열 환류하여, 반응액을 실온으로 돌리고, 다음 벤질비스-(
Figure kpo00005
-에톡키시카르보닐에틸)-아민 101.5g 를 적하한다. 적하후 반응액을 2시간 가열환류한다. 이동안 수분 제거기를 달아 유출되어 오는 반응용매를 서서히 제거하고, 벤젠을 약 반량까지 농축한다. 냉후 반응액에 무수의 디옥키산 500ml을 가하여 교반하면서 실온에서 에틸브로모아세 테이트 58.5g을 서서히 적하한다. 실온에서 15시간 교반후 반응액을 40℃까지 가열하여 약 2시간 교반을 계속한다. 냉후 반응액을 감압 농축하고 잔류물에 물을 가하여 수세(水洗)한다. 다음 유기층을 냉각하여 여기에 10% 염산 수용액을 가하여 산가용물을 추출, 산성액을 탄산칼륨으로 중화후 유리되는 유상물을 에테르토 추출, 수세하여 에테르층을 건조, 에테르를 유거(留去)하여 잔류물 114.0g을 얻었다 n-헤키산에서 결정화 여취(濾取)
94.4g, m. p. 58~60℃(에탄올에서 재결정(再結晶))원소분석치 C19H25NO5이론치C=65.69 H=7.25, N=4.03실험치 C=65.57, H=7.35, N=3.71(단위 ％ 이와같음).
Figure kpo00006
[실시예 2]
에틸-1-벤질-4-옥소-3-피페리딘아세테이트
에틸-1-벤질-3-에톡시카르보닐-4-옥소-3-피페리딘아세테이트 110.0g을 20％ HCI수용액 500ml에 용해하고 짐토오트를 부착한 가지형 후라스크중에서 15시간 가열 환류한다. 반응액을 감압하에 농축하여 1-벤질-4-옥소-3-피페리딘초산 염산염을 얻는다. mp 165~70(에탄올에서 제결정).
원소분석치 C14H15NO3ㆍHCI 이론치 C=59.26, H=6.39, N=4.94,CI=12.49, 시험치 C=59.28, 59.31, H=6.77, 6.93, N=5.06, 5.01, CI=12.49, 12.59
Figure kpo00007
전기 염산염을 에탄올 500ml에 용해하여 가지형 후라스크에 넣고, 농황산 3ml를 가하여 3시간 가열환류한다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔류물을 빙수(氷水)에 용해하고 탄산칼륨으로 중화, 유리되는 유상물(油牀物)을 클로로포름으로 추출하고 수세후 건조하여 클로로포름을 유거하고, 목적으로 하는 에틸-1-벤질-4-옥소-3-피페리딘 아세테이트 63.0g을 얻는다. b. p174~6℃/2mmHg
원소분석치 C16H21NO3이론치 C=69.79, H=7.69, N=5.09, 실험치 C=69.33, H=7.74, N=5.57 마스스펙톨(m/e): M+275
Figure kpo00008
[실시예 3]
에틸-3-에톡키시키카르보닐-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘아세테이트
건조한 에틸에테르 40ml을, 2경 3각 후라스크에 놓고, 여기에 수소화나트륨의 50％강유 0.50g을 가하여 실온에서 교반하면서 에틸-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘카르복키시레이트 2.7g을 서서히 적하하고, 적하후 한시간 교반을 계속한다. 다음 에틸브로모아세테이트 1.75g의 에테르 용액을 적하하고, 실온에서 20시간 교반한다. 반으액을 수세후 10％ 염산으로 산가용물을 추출하고, 산성액을 탄산칼륨으로 중화, 유리되는 유상물을 벤젠으로 추출, 수세하여 건조 벤젠을 유거하여 목적으로 하는 에틸-3-에톡키시카르보닐-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘아세테이트 2.6g을 얻는다.
Figure kpo00009
[실시예 4]
에틸-4-옥시-1-훼네틸-3-피페리딘아세테이트
에틸-3-에톡키시카르보닐-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘아세테이트 2.6g를 20％염산 20ml에 용해하여, 환기류를 첨부한 가지형 후라스크에 넣어 4시간 가열 환류한다. 방응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 에탄올 100ml를 가하여 재차 농축한 다음 무수에탄올 20ml과 농황산 수정을 가하여 2시간 가열 환류하고, 반응액을 감압하에 농축하여 잔류물을 빙수 15ml 용해하고, 탄산칼륨으로 중화후 유리되는 유상물을 에테르로 추출, 수세하여 건조후 에테르를 유거하여 잔류물을 감압 증류한다. b p190℃/1.5mmHg 1.3g.
원소분석치 C17H23NO3이론치 C=70.56, H=8.01, N=4.84 실험치 C=70.20, 70.36, H=8.21 8.31, N=4.74, 4.84
Figure kpo00010
[실시예 5]
에틸-1-벤질-3-에톡시카르보닐-4-옥소-3-피페리딘프로피오네이트
에틸-1-벤질-4-옥소-3-피페리딘카르보키시레이트 3.1g과 에틸아크리레이트 6.0g를 30ml의 디옥키산에 용해하고 2경의 3각 후라스크에 넣어 실온에서 교반하면서 트르톤-B 0.80g의 수용액 4ml를 가하여 실온에서 15시간 교반을 계속한다. 반응액을 빙수 150ml에 따르고, 불용(不溶)의 유상물(油狀物)을 벤젠으로 추축, 수세하여 건조후 벤젠을 유기하여 잔류물을 감압증류한다.
b. p. 205~210℃/2mmHg, 12.1g.
원소분석치 C20H27NO5이론치 C=66. 46, H=7. 53, N=3. 88, 실험치 C=66.26, 66.26, H=7.63, 7.64, N=4.08, 3.92
Figure kpo00011
[실시예 6]
에틸-1-벤질-3-(2-시아노에틸)-4-옥소-3-피페리딘카르복키시레이트
에틸-1-벤질-4-옥소-3-피페리딘카르복키레에트 26.1g과 아크리노니트릴 8.0g을 디옥키산 100ml에 용해하고, 2경의 3각 후라스크에 넣으 실온 교반하이 트리톤-B 0.90g의 수용액 4ml를 적하하여 실온에서 5시간 교반을 계속한다. 반응액을 감압하에농축하여 잔류물을 벤젠에 용해하고, 수세하여 건조후 벤젠을 유거하여 잔류물을 감압 증류한다. d p199~202℃/2mmHg 22.5g
원소분석치 C20H22N2O3이론치 C=68.77, H=7.05, N=8.91, 실험치 C=68. 67, 68. 41, H=7. 04, 7.10, N=9.09, 9.11
Figure kpo00012
[실시예 7]
에틸-1-벤질-4-옥소-3-피페리딘 프로피오네이트
에틸-1-벤질-3-(2-시아노에틸)-4-옥소-3-피페리딘카르복키시레이트 10.0g를 20％ 염산 60ml에 용해하고, 환류기를 첨부한 가지형 후라스크중에 10시간 가열 환류한다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 에탄올 30ml를 가하여 제차 농축한 다음, 잔류물을 무수에탄올에 용해하고 농황산수적을 가하면 75℃로 5시간 가열한다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 빙수 50ml에 용해하고 탄산칼륨으로 중화후 유리되는 유상물을 클로로포름으로 추출, 수세하여 건조후 클로로포름을 유거하여 잔류물을 감암 증류한다.
b. p. 178~82℃/2mmHg, 7.0g
원소분자식 C17H23NO31/4H2O 이론치 C=69.48, H=8.07, N=4.77 실험치 C=69.70, H=8.27, N=4.73
마스스펙톨(m/e) : M+289
Figure kpo00013
[실시예 8]
에틸-3-(2-시아노에틸)-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘카르복키시레이트
에틸-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘카르복키시레이트 68.8g와 아크리로니트릴 20g을 디옥키산 200ml에 용해하여, 트리톤-B를 촉매로 하여 실시예 7과 같이 반응 및 후처리를 하여 목적물 79.5g얻었다
Figure kpo00014
TLC Rf : 0.77(MeOH, 시리카겔프레이트)
[실시예 9]
에틸-3-에톡시카르보닐-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘프로피오네이트
에틸-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘카르복키시레이트 4.2g과 에틸아크리레이트 3.8g를 디옥키산 10ml에 용해하고, 2경 3각 후라스크중 실온에서 교반하면서 트리톤-B 0.40g의 수용액으로 2ml를 적하하여 실온에서 16시간 교반을 계속한다. 반응액을 빙수 80ml에 따르고, 불용의 유상물을 베젠으로 추출, 수세하여 건조후 벤젠을 유거하고 잔류물 5.4g를 감압 증류한다.
b. p. 203~5℃/3mmHg 3.8g
원소분석치 C21H25NO3이론치 C=67.18, H=7.79, N=3.73, 실험치 C=67.07, 66.95, H=8.01, 8.07, N=4.01, 4.00
Figure kpo00015
[실시예 10]
에틸-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘프로피오네이트
에틸-3-(2-시아노에틸)-4-옥소-1-훼네틸-3-피페리딘카르복키시레이트 76g8를 실시예 8과 같이 가수분해 및 에스테르 화하여 목적물의 조유상물(租油狀物) 66.7g를 얻는다.
b.p. 200℃/1mmHg, 38.1g
원소분석치 C18H25NO3이론치 C=71.25, H=8.31, N=4.62, 실험치 C=70.81, H=8.37, N=4.44
마스스펙톨(m/e) : M+303
Figure kpo00016
4금엽(메틸아이오다이드) : m. p 166~8℃(아세톤에서 재결정) 또, 에틸-1-벤질-3-에톡키시카르보닐-4-옥소-3-피페리딘프로피오네이트 2.0g에서 동일한 가수분해 반응및 에스테르화에 의하여 같은 화합물을 1.3g 얻었다.

Claims (1)

  1. 일반식
    Figure kpo00017
    (식중 R1은 벤질또는 훼네틸을 나타내고, R은 저급알킬을 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, 염기의 존재하에 일반식 X-(CH2)n-T(식중 X는 하로겐 원자또는 반응성 에스테르기를 나타내고, Y는 알코키시카르보닐을 나타내고, n은 1또는 2를 나타낸다.) 또는 CH2=CH-Y(식중 Y는 전기와 같다)와 반응시키고, 이화합물을 산성 또는 염기성 촉매로 가수분해, 탈탄산 시킴을 특징으로 하는 다음의 일반식
    Figure kpo00018
    (식중 R1은 전기와 같다. Y는 저급알코키시카르보닐을 나타낸다.)로 표시되는 4피페리딘 유도체의 제조법
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