KR960016525B1

KR960016525B1 - 디히드로피리딘 화합물 또는 그 염류의 제조 방법

Info

Publication number: KR960016525B1
Application number: KR1019860008622A
Authority: KR
Inventors: 히데끼 아리마; 가즈하루 다마자와
Original assignee: 야마노우찌 세이야꾸 가부시끼가이샤; 모리오까 시게오
Priority date: 1985-10-19
Filing date: 1986-10-15
Publication date: 1996-12-14
Also published as: AT395976B; JPS62174071A; CA1273932A; ES2002208A6; ATA267686A; KR870004020A

Abstract

요약없음

Description

디히드로피리딘 화합물 또는 그 염류의 제조 방법

본 발명은 의약품으로서 유용하고, 광학적으로 활성인 디히드로피리딘 화합물 또는 그 염류의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 일반식으로 표시되는 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,4-디카르복실산-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)에스테르 5-메틸 에스테르는 혈관 확장 작용 및 저혈압 효과가 있으며, 이 작용은 지속성이 있음이 보고되어 있다(미미합중국 특허 제4,220,649호 또는 영국 특허 제2,014,134호 참조).

이 화합물은 2개의 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 입체 화학적인 관점에서 보면, 이들 비대칭 탄소 원자에 근거한 이성질체가 존재함을 가정할 수 있다. 그러나, 상기 특허들에는 이들 이성질체에 관해서는 언급되어 있지 않으며, 이들 이성질체의 존재도 아직 확인되지 않았다.

본 발명자들은 최초로 이 화합물의 부분 입체 이성질체 A와 부분 입체 이성질체 B를 이미 분리하였는데, 부분 입체 이성질체 A가 부분 입체 이성질체 B 및 이들 2조의 부분 입체 이성질체들의 혼합물보다 훨씬 우수한 특이적인 약리학적 효과를 나타낸다는 사실을 발견하였다(유럽 특허 출원 제85302666.4호 참조 ; 본 출원 당시 미공개임).

나아가, 본 발명자들은 융점이 223℃ 내지 230℃인 염산염으로서의 부분 입체 이성질체 A의 우선성 광학 이성질체는, 예를 들면, m-니트로벤즈알데히드, 1-벤질-3-아세토아세톡시피롤리딘과 메틸 3-아미노크로토네이트 등과 반응시켜서 얻은 화합물을 실리카겔을 담체로 사용하고 에틸 아세테이트-아세트산을 용출체로 사용하여 컬럼 크로마토그래피시켜서 부분 입체 이성질체 A를 분리시키고, 이어서 이 부분 입체 이성질체 A를 L-(-)-말산 등을 사용하여 광학적으로 분할시켜서 얻을 수 있으며, 이 이성질체는 좌선성 광학 이성질체 및 두 이성질체들의 혼합물보다 훨씬 우수한 특이적인 약리학적 효과를 나타낸다는 사실을 발견하였다(상기 유럽 특허 출원 제85302666.4호 참조).

본 발명자들은 이와 같이 신규하고 유용한 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-메틸 에스테르 또는 그 염류의 우선성 광학 이성질체(부분 입체 이성질체 A의 d형)의 제조 방법을 연구한 결과, 이성질체의 수율이 증가됨을 알게 되었고, 그리하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 다음 일반식(II)

의 (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 또는 그 염류를 메틸 에스테르화제와 반응시키는 것으로 이루어지는 다음 일반식(III)

의 (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-메틸 에스테르 또는 제약상 허용되는 그의 산 부가염류의 제조 방법과,

(a) 다음 일반식(I)

(상기 식에서, R'는 알칼리를 사용한 가수 분해시 다른 기에 영향을 미치지 않고 쉽게 제거될 수 있는 에스테르 잔기임)의 (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 유도체를 직접 에스테르화제와 반응시키거나, 또는

(b) 상기 에스테르 유도체를 알칼리성 조건하에서 가수 분해시켜서 다음 일반식(II)

의 (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 또는 염류를 얻고, 이어서 이 화합물(II) 또는 그 염류를 메틸 에스테르화제와 반응시키는 것으로 이루어지는 상기 (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-메틸 에스테르(III) 또는 제약상 허용되는 그 염류의 제조 방법에 관한 것이다.

제약상 허용되는 염으로서는 말론산염, 옥살산염, p-니트로벤조산염, 2-케토글루타르산염, 말레산염, dl-말산염, 인산염, 염산염, 황산염 및 p-톨루엔술폰산염을 들 수 있다.

본 발명에 의한 방법에서 사용되는 출발 화합물(I) 및 (II)는 신규 화합물로서 , 그의 평면 구조는 아직 어떠한 공개된 간행물에도 기재되어 있지 않다. 또한, 이들 출발 화합물 및 생성물(III)은 디히드로피리딘 고리상에 비대칭 탄소 원자가 존재하고, 피롤리딘 고리 모두가 S-배열을 갖는 신규 화합물이다.

즉, 본 발명의 방법은 출발 화합물로서 특이한 배열을 갖는 화합물을 사용하여, 이 출발 화합물을 배열에 영향을 미치지 않으면서 직접 또는 가수 분해 후 메틸 에스테르화시켜서 대응하는 생성물을 얻는 것으로 이루어진다.

이하, 본 발명의 방법을 설명한다.

가수 분해 단계

본 발명의 방법에 있어서 가수 분해 단계는 다음의 반응식으로 표시되는 반응에 의해 수행된다.

(상기 식에서, R'는 앞에서 정의한 바와 같다.)

R'로 표시된 "알칼리를 사용한 가수 분해시 다른 기에 영향을 미치지 않고 쉽게 제거될 수 있는 에스테르잔기"라는 용어는, 예를 들면, 시아노에틸기, 페닐기, p-메톡시페닐기, p-니트로페닐기, 2,4-디니트로페닐기, 펜타클로로페닐기 등을 의미한다.

상기 반응을 행하기 위해서는, 염기를 일반식(I)의 에스테르 화합물과 반응시킨다.

염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기염기를 사용할 수 있다.

염기를 등몰량 또는 과량으로 화합물(I)에 첨가한다. 가수 분해는 일반적으로 유기 용매중에서, 실온에서 또는 냉각하에 행한다. 용매로서는 케톤(예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등)를 사용할 수 있다.

반응 시간은 반응 온도, 염기의 종류 및 이 염기의 첨가량에 따라 변하나, 대략 10분 내지 1시간이다. 반응 생성물은 다음 단계에서 그 자체로 또는 단리시킨 후 원료 화합물로서 사용될 수 있다.

반응 혼합물로부터 생성물을 단리시키고 정제시키기 위해서는 pH 값의 조정에 의한 침전법, 추출법, 재결정법 등을 사용한다.

메틸 에스테르화 단계

이 단계는 다음의 반응식으로 표시된다.

상기 메틸 에스테르화 반응은 구조식(II)의 카르복실산, 그의 염류 또는 이 카르복실산의 반응성 유도체를 메틸 에스테르화제와 반응시켜서 수행될 수 있다. 카르복실산의 염으로는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등이 적절히 사용될 수 있다. 또한, 카르복실산의 반응성 유도체의 예로는 산 할로겐화물(예, 산 염화물, 산 브롬화물 등), 산 무수물, 산 아미드 등이 포함된다. 메틸 에스테르화제로는 디아조메탄, 메틸 할로겐화물(예, 요오드화메틸, 브롬화메틸 등), 메탄올-염산 등을 사용할 수 있다. 메틸 에스테르화 반응은 일반적으로 용매중에서 수행된다. 용매의 예로는 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있다. 메틸 에스테르화제로서 메탄올을 사용하는 경우에는, 메탄올이 용매가 될 수도 있다.

용매는 메틸 에스테르화제의 종류에 따라 적당히 선택할 수 있다. 또한, 예를 들면 용매로서 메탄올을 사용하는 경우에, 무기산(예, 염화수소, 황산 등) 또는 루이스산(예, 삼불화붕소 등)을 첨가하면 양호한 결과를 얻을 수 있다.

또한, 상기 생성물(III)은 화합물(I)을 메틸 에스테르화제와 직접 반응시켜서 에스테르를 교환시키는 것으로 이루어지는, 전술한 것과는 상이한 또 다른 방법으로 얻을 수도 있다. 이 방법은 출발 화합물(I)에서 R'로 표시되는 에스테르 잔기가 치환되거나 또는 비치환된 페닐 에스테르인 경우에 유리하다.

전술한 본 발명의 방법에 의하면, 광학적으로 순수한 생성물을 화합물의 배열에 영향을 미치지 않고 고수율로 얻을 수 있다.

또한, 이와 같이하여 얻은, 디히드로피리디 고리와 피롤리딘 고리상의 비대칭 탄소 원자가 모두 S-배열을 갖는 생성물은 대응하는 라세미 화합물 등의 경우보다 훨씬 우수하고 특이적인 약리학적 효과를 나타낸다.

본 발명에 의한 생성물[부분 입체 이성질체 A(d형)] 및 제약상 허용되는 그의 산 부가염은 어떠한 공개된 간행물에도 기재되어 있지 않은 신규한 화합물로서, 관 동맥에의 직접 투여에 의한 관혈류 증가에 있어서 기타 대응하는 입체 이성질체[부분 입체 이성질체 A(ℓ형)]보다 약 40배의 범위와, 각 이성질체의 등몰혼합물(dl형)보다 약 2.5배의 범위를 나타내며, 관상 동맥에 대해 높은 친화력을 갖는다.

각 이성질체의 화학명은 아래와 같다.

부분 입체 이성질체 A(d형) :

(4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-메틸 에스테르

부분 입체 이성질체 A(ℓ형) :

(4R)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3R)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-메틸 에스테르

부분 입체 이성질체 B(dl형) :

(4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3R)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-메틸 에스테르와 (4R)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-메틸 에스테르의 혼합물.

이하, 실시예에 의해 본 발명에 의한 방법을 더욱 구체적으로 설명한다.

하기 실시예에서 사용된 출발 물질은 신규한 것으로서, 그의 제조 방법을 참조예에 기재하였다.

참조예 1

(1) (S)-(-)-1-벤질-3-히드록시피롤리딘([α]_D ²⁰=-3.77°, c=5, 메탄올) 5.23g을 70℃ 내지 80℃에서 3시간 동안 디케텐 2.48g과 반응시켜서 얻은 (S)-3-아세토아세톡시-1-벤질피롤리딘을 벤젠 20ml중에 용해시켰다. 이 용액에 m-니트로벤즈알데히드 4.46g, 피페리딘 0.1ml와 빙초산 0.3ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액 각 20ml로 계속해서 세척하였다. 벤젠층을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 오일상 물질을 실리카 겔(1.2kg을 사용하였음) 컬럼으로 크로마토그래피하여 톨루엔-에틸 아세테이트(3 : 1v/v)로 용출시킨 결과, 오일상의 (S)-1-벤질-3-[2-(m-니트로벤질리덴)아세토아세톡시]피롤리딘 8.38g을 얻었다.

상기 생성물은 E형과 Z형의 혼합물이었다.

질량 스펙트럼 m/z : 394(M⁺)

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, 내부 표준물 TMS, δppm) : 1.6-3.0(6H, board m, 피롤리딘 고리중 2,4,5위치의 CH₂), 2.38,2.40(3H, 이중 s,COCH₃: E형과 Z형의 혼합물), 3.4-3.8(2H,m,CH₂ø : E형과 Z형의 혼합물), 5.4(1H,m,피롤리딘 고리중 3위치의 CH), 7.0-8.4(10H,m,벤젠고리의 H 및 -CH=).

(2) 이소프로판올 40ml중에 (S)-1-벤질-3-[2-(m-니트로벤질리덴)아세토아세톡시]피롤리딘 3.94g과 (2-시아노에틸) 3-아미노크로토네이트 1.54g을 용해시켰다. 이 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시켜서 캐라멜상의 (4RS)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-(2-시아노에틸)에스테르(이하, "디에스테르"라고 부름) 조생성물 5.3g을 얻었다(부분 입체 이성질체 A와 B의 혼합물).

이와 같이하여 얻은 디에스테르 조생성물의 유리 염기에 대하여, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 생성된 부분 입체 이성질체의 비를 분석한 결과, 부분 입체 이성질체 A(체류 시간 : 20.7분) 대 부분 입체 이성질체 B(체류 시간 : 23.0분)의 비는 1 : 1이었다.

컬럼 : Nucleosil

, 5C₁₈, 4.6mmø×300mm

이동상 : 0.05몰의 인산이수소칼륨을 함유하는 테트라-n-펜틸암모늄 브로마이드 3밀리몰(pH 3)-아세토니트릴(80 : 20v/v)

유속 : 0.9ml/분

UV 검출을 위한 파장 : 254nm

핵자기 공명 스펙트럼에서는, 디에스테르의 N-벤질기중 메틸렌의 신호[시그널]에서 부분 입체 이성질체 A와 B의 차이가 주목된다. 클로로포름-α에서의 측정에 의하면, 부분 입체 이성질체 A와 B는 각각 3.62ppm 및 3.55ppm에서 2개의 수소 원자에 대응하는 단일선 신호를 나타낸다.

(3) 수득한 디에스테르 조생성물의 유리 염기를 실리카 겔(1.5kg을 사용하였음) 컬럼 크로마토그래피에 의하여 에틸 아세테이트-빙초산(6 : 1v/v)으로 용출시켰다. 고속 액체 크로마토그래피에서 20.7분의 체류시간을 나타내는 디에스테르의 부분 입체 이성질체 A만을 함유하는 분획물을 모으고, 감압하에서 농축시켜서 오일상으로 디에스테르의 부분 입체 이성질체 A의 아세트산염 1.7g을 얻었다. 이 오일상 물질을 클로로포름 20ml중에 용해시켰다. 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 10ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 이어서 감압하에서 농축시킨 결과, 디에스테르의 부분 입체 이성질체 A의 캐라멜상 유리 염기 1.1g을 얻었다.

질량 스펙트럼 m/z : 531(M+1)

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, 내부 표준물 TMS, δppm) : 1.4-3.0(8H,m,-CH₂O 및 피롤리딘 고리중 2,4,5위치의 CH₂), 2.36,2.4(6H,s,디히드로피리딘 고리중 2,5위치의 CH₃), 3.62(2H,s,N-CH₂-), 4.28(2H,t,-CH₂CN), 5.10(1H,s,디히드로피리딘 고리중 4위치의 H), 5.0-5.3(1H,m,피롤리딘 고리중 3위치의 H), 5.86(1H,m,NH), 7.1-8.2(9H,m,벤젠 고리의 H).

디에스테르의 부분 입체 이성질체 B에서 N-CH₂의 신호(δ3.55)는 검출되지 않았다.

실시예 1

(a) 1,2-디메톡시에탄 6ml중에 디에스테르의 부분 입체 이성질체 A의 유리 염기 0.9g을 용해시켰다. 이 용액을 빙냉하에서 교반시키면서 여기에 1N 수산화나트륨 수용액 5.1ml를 적가한 후, 0℃ 내지 5℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 30ml로 희석시켰다. 희석액을 클로로포름 각각 15ml씩으로 2회 세척하였다. 수용액상중에 함유된 클로로포름을 감압하에서 제거한 후, 이 계에 1N 염산 5.7ml를 빙냉하에서 첨가하여 pH 4 내지 5로 만들었다. 여과하여 생성된 침전물을 얻었다(0.68g). 이 침전물을 메탄올 3.4ml를 사용하여 재결정시킨 결과, (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 염산염 일수화물 0.6g을 얻었다.

융점 : 174℃∼176℃(분해)

C₂₆H₂₇N₃O₆·HCl·H₂O에 대한 원소 분석 :

계산치(%) : C ; 58.70, H ; 5.68, N ; 7.90, Cl ; 6.66

실측치(%) : C ; 58.66, H ; 5.64, N ; 7.97, Cl ; 6.65

[α]_D ²⁰=+146.5°(c=1, 메탄올)

핵자기 공명 스펙트럼(CD₃OD), 내부 표준물 TMS, δppm) : 1.9-2.6(2H,m,피롤리딘 고리중 4위치의 CH₂), 2.33,2.35(6H,s,디히드로피리딘 고리중 2,6위치의 CH₃), 3.3-3.9(4H,m,피롤리딘 고리중 2,5위치의 CH₂), 4.40(2H,s,N-CH₂), 5.08(1H,s,디히드로피리딘 고리중 4위치의 H), 5.1-5.4(1H,m,피롤리딘 고리중 3위치의 H), 7.3-8.2(9H,m,벤젠고리의 H)

(b) 메탄올 30ml중에 (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 염산염 일수화물 230mg을 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 교반시키면서 여기에 에테르중에 용해시킨 디아조메탄의 용액 10ml를 첨가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 클로로포름 10ml중에 용해시켰다. 이 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 이어서 1N 염산염으로 처리하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 가열시키면서 메탄올 0.5ml중에 용해시키고, 이어서 철야 빙냉시켰다. 석출된 결정을 여과에 의해 취한 결과, (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-메틸 에스테르 염산염 180ml을 얻었다. 이와 같이하여 얻은 염산염은 다음과 같은 이화학적 특성을 나타내었다.

융점 : 228℃∼230℃(분해)

C₂₇H₃₀N₃O₆Cl에 대한 원소 분석 :

계산치(%) : C ; 61.42, H ; 5.73, N ; 7.96, Cl ; 6.71

실측치(%) : C ; 61.25, H ; 5.67, N ; 7.95, Cl ; 6.92

[α]_D ²⁰=+116.2°(c=1, 메탄올)

핵자기 공명 스펙트럼(CD₃OD), 내부 표준물 TMS, δppm) : 1.8-2.7(2H,m,피롤리딘 고리중 4위치의 CH₂), 2.32,2.34(6H,s,디히드로피리딘 고리중 2,6위치의 CH₃), 3.0-4.0(4H,m,피롤리딘 고리중 2,5위치의 CH₂), 3.64(3H,s,COOCH₃), 4.42(2H,s,N-CH₂), 5.08(1H,s,디히드로피리딘 고리중 4위치의 H), 5.1-5.5(1H,m,피롤리딘 고리중 3위치의 H), 7.3-8.2(9H,m,벤젠고리의 H)

이와 같이하여 얻은 (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-메틸 에스테르 염산염을 상기 참조예 1(2)에 기재된 방법으로 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 결과, 28분의 체류 시간을 갖는 부분 입체 이성질체 A를 나타내는 피크만이 관찰되었고, 29분의 체류 시간을 갖는 부분 입체 이성질체 B를 나타내는 피크는 관찰되지 않았다.

Claims

다음 일반식(I)

(상기 식에서, R'는 알칼리를 사용한 가수 분해시 다른 기에 영향을 미치지 않고 쉽게 제거될 수 있는 에스테르 잔기이다)의 (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 유도체를 알칼리성 조건하에서 가수 분해시켜서 (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 또는 그 염을 얻고, 이어서 이 에스테르 또는 그 염을 메틸 에스테르화제와 반응시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 (4S)-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 (3S)-3-(1-벤질-3-피롤리디닐)에스테르 5-메틸 에스테르 또는 제약상 허용되는 그 염의 제조 방법.