ITMI20130148A1 - Nuovo polimorfo del cloridrato di barnidipina e metodo per la sua preparazione - Google Patents
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Classifications
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
“NUOVO POLIMORFO DEL CLORIDRATO DI BARNIDIPINA E METODO PER LA SUA PREPARAZIONE”
Campo dell’invenzione
La presente invenzione è riferita ad un nuovo polimorfo del cloridrato di barnidipina, al processo per la sua preparazione ed al suo uso per la preparazione di composizioni farmaceutiche.
Stato della Tecnica
La Barnidipina, il cui nome chimico è (S)-3-((S)-1-benzilpirrolidin-3-il)-5-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1 ,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato, è il composto di formula (I):
Questo composto, descritto per la prima volta nel brevetto europeo EP 0160451 B1, è un bloccante dei canali del calcio indicato per il trattamento de’ipertensione. In particolare esso viene commercializzato come cloridrato.
Come ben noto al tecnico medio, la forma cristallina e la morfologia della forma solida di un composto farmaceutico possono influenzare in maniera significativa le sue proprietà chimico-fisiche, per esempio la sua stabilità, il grado di dissoluzione e la biodisponibilità.
Alcune sostanze sono note in una sola forma cristallina; altre, invece, sono note in due, tre o anche più forme cristalline. La proprietà di alcune molecole o complessi molecolari di assumere allo stato solido più di una forma cristallina o di essere amorfe viene normalmente definita polimorfismo e le differenti forme di un composto vengono definite polimorfi. In generale il polimorfismo è dovuto alla capacità delle molecole di un composto di cambiare la propria conformazione o di dar luogo a differenti interazioni inter- o intramolecolari, per esempio legami a idrogeno, che si riflettono in differenti arrangiamenti atomici nel reticolo cristallino dei differenti polimorfi.
I differenti polimorfi di una sostanza posseggono diverse energie del reticolo cristallino per cui mostrano diverse proprietà fisiche quali forma, densità, punto di fusione, colore, stabilità, grado di dissoluzione o capacità di essere macinati, granulati o compressi. Queste differenze nella morfologia o nel polimorfismo possono avere inoltre un effetto rilevante sulla scorrevolezza del solido macinato (la scorrevolezza influisce sulla facilità con cui un materiale viene maneggiato durante la sua trasformazione in un prodotto farmaceutico); sulla stabilità durante il trasporto e la conservazione delle forme di somministrazione unitarie; sulla capacità di produrre differenti forme di somministrazione e sulla loro applicazione; sulla solubilità in solventi polari o apolari, pratici o aprotici, in soluzioni acquose, nei succhi gastrici o nel siero; e infine sulla biodisponibilità.
Il polimorfismo può dare origine a diverse proprietà chimico-fisiche evidenziabili, per esempio, tramite diffrazione dei raggi X delle polveri (XRPD). Solo i campioni cristallini diffrangono ad angoli ben definiti e picchi ad angoli diversi vengono osservati a seconda della natura della forma cristallina; di conseguenza, ogni forma cristallina dà luogo ad un profilo di diffrazione delle polveri unico.
Il cloridrato di barnidipina è stato ottenuto per la prima volta come forma cristallina (di seguito definita forma A) come descritto da Tamazawa et al. nel Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29, 2504-2511.
Questa forma, in particolare, è caratterizzata da un profilo XRPD comprendente picchi a 6,1°, 6,9°, 9,5°, 15,0°, 16,9°, 21,4°, 23,4° e 25,2° 2Θ.
Inoltre essa risulta caratterizzata da uno spettro FTIR (spettroscopia infrarossa a trasformata di Fourier) comprendente picchi a 3172, 3070, 2548 e 2483 cm<-1>.
La scoperta di un nuovo polimorfo di un principio attivo noto fornisce un’opportunità di migliorarne le caratteristiche, allargando le possibilità che uno specialista in formulazioni ha a propria disposizione quando progetta una nuova forma farmaceutica, un farmaco con un particolare profilo di rilascio o un determinato grado di dissoluzione. Logica conseguenza di tutto ciò è una costante ricerca, nel campo dell’industria farmaceutica, di nuovi polimorfi di composti noti allo scopo di migliorarne le proprietà farmacologiche non soddisfacenti.
Sulla base di queste considerazioni, la preparazione e la caratterizzazione di nuove forme cristalline del cloridrato di barnidipina, così come di nuovi processi che permettano di ottenerle, possono essere considerate di notevole interesse nel campo della formulazione.
Sommario dell’invenzione
Questi obiettivi sono stati raggiunti con la presente invenzione che riguarda la preparazione di un nuovo polimorfo del cloridrato di barnidipina.
In un suo primo aspetto, la presente invenzione riguarda una nuova forma polimorfica del cloridrato di barnidipina, di seguito definita “polimorfo B", caratterizzata da un profilo XRPD comprendente picchi a 7,8°, 12,9°, 13,4°, 16,9°, 18,3°, 23,4° e 26,1° 2Θ.
Ogni valore degli angoli 2Θ descritti nella presente invenzione e nelle rivendicazioni va inteso con un grado di approssimazione di ± 0,2 gradi.
Inoltre essa risulta caratterizzata da uno spettro FTIR comprendente picchi caratteristici a 3400 e 2346 cm<-1>.
In un secondo aspetto la presente invenzione riguarda un metodo per la preparazione del polimorfo B del cloridrato di barnidipina comprendente i seguenti passaggi:
a) aggiungere al cloridrato di barnidipina un alcool, acqua o una loro miscela in cui il rapporto in volume tra acqua e alcool è compreso tra 0,02:1 e 20:1;
b) scaldare la massa per un periodo di tempo compreso tra 5 e 40 ore ad una temperatura compresa tra 40 °C e la temperatura di riflusso del solvente o della miscela utilizzati;
c) raffreddare la massa per permettere la completa precipitazione del polimorfo B di cloridrato di barnidipina;
d) recuperare il solido così ottenuto.
A seconda delle condizioni operative (come descritto di seguito), il prodotto del passaggio b) può essere una sospensione o una soluzione; nel caso si operi in un alcool puro, il procedimento comprende tra i passaggi b) e c) un ulteriore passaggio b’), che consiste nell’innesco di detta soluzione con il polimorfo B del cloridrato di barnidipina, eventualmente preceduto da filtrazione della soluzione.
In un terzo aspetto la presente invenzione riguarda un metodo per la trasformazione del polimorfo B del cloridrato di barnidipina o una sua miscela con il polimorfo A, nel polimorfo A puro, comprendente i seguenti passaggi:
e) aggiungere un alcool al polimorfo B del cloridrato di barnidipina o ad una sua miscela con il polimorfo A;
f) scaldare la massa fino aH’ottenimento di una soluzione limpida;
g) raffreddare la soluzione, opzionalmente riducendo il volume di alcool, per permettere la precipitazione del polimorfo A;
h) recuperare il solido così ottenuto.
In un suo aspetto preferito la presente invenzione riguarda la preparazione del polimorfo B del cloridrato di barnidipina comprendente i seguenti passaggi:
i) aggiungere un alcool alla barnidipina o a un suo sale;
j) trasformare la barnidipina o il suo sale in cloridrato di barnidipina per trattamento con una soluzione acquosa di acido cloridrico;
k) scaldare la massa per un periodo di tempo compreso tra 5 e 30 ore ad una temperatura compresa tra 40 °C e la temperatura di riflusso della miscela acqua-alcool formata nel passaggio j);
L) raffreddare la massa per permettere la completa precipitazione del polimorfo B;
m)recuperare il solido così ottenuto.
Il procedimento di preparazione del polimorfo B del cloridrato di barnidipina può opzionalmente comprendere, tra i passaggi j) e k), un passaggio j’) di aggiunta di acqua alla massa contenente il cloridrato di barnidipina.
Breve descrizione dei grafici e delle apparecchiature usate
- la Figura 1 fornisce un spettro XRPD del polimorfo A del cloridrato di barnidipina;
- la Figura 2 fornisce un spettro XRPD del polimorfo B del cloridrato di barnidipina;
- la Figura 3 fornisce un spettro FTIR del polimorfo A del cloridrato di barnidipina;
- la Figura 4 fornisce un spettro FTIR del polimorfo B del cloridrato di barnidipina.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Gli inventori della presente invenzione hanno inaspettatamente trovato un metodo per la preparazione di una nuova forma polimorfica del cloridrato di barnidipina.
Tutti i termini usati nella presente domanda, a meno di diversa specificazione, vanno interpretati nel loro significato ordinario come noto nel campo tecnico. Altre definizioni più specifiche per alcuni termini usati nella presente domanda sono riportati di seguito e sono destinati ad essere applicati uniformemente a tutta la domanda, a meno di diversa indicazione.
Il termine “circa" include l'intervallo di errore sperimentale che può normalmente aver luogo effettuando una misura.
Il termine “massa” definisce l’insieme dei substrati, reagenti, solventi e prodotti su cui si effettua una trasformazione chimica o fisica.
Il termine "innesco" definisce una sostanza cristallina che si aggiunge alla soluzione della sostanza stessa che si desidera cristallizzare. Tale innesco ha lo scopo di attivare il processo di nucleazione e quindi facilitare la cristallizzazione. L’innesco con una specifica forma cristallina ha spesso l’utile effetto di favorire la cristallizzazione del prodotto nella stessa forma cristallina dell’innesco usato.
Il termine “eccipiente” indica ogni sostanza contenuta all'interno della forma farmaceutica finale che non sia il principio attivo e che generalmente non sia terapeuticamente efficace di per sé. Gli eccipienti sono essenziali per la somministrazione del principio attivo in quanto consentono di formulare la forma di dosaggio in modo appropriato per veicolare il farmaco al sito di destinazione. Comunemente gli eccipienti sono definiti come materie prime che entrano nella composizione di una preparazione farmaceutica con l'obiettivo di dare una forma, di facilitare la somministrazione e di conservare il principio attivo. Inoltre essi contribuiscono a caratterizzare la preparazione farmaceutica dal punto di vista dell’aspetto, della stabilità, del profilo biofarmaceutico e dell’accettabilità da parte del paziente.
La diffrattometria dei raggi X delle polveri (XRPD) e la spettroscopia IR a trasformata di Fourier (FTIR) sono state usate per caratterizzare i polimorfi del cloridrato di barnidipina ottenuti con i processi descritti in questa domanda.
Un primo aspetto della presente invenzione riguarda un nuovo polimorfo del cloridrato di barnidipina, definito B, caratterizzato da un profilo XRPD comprendente picchi a 7,8°, 12,9°, 13,4°, 16,9°, 18,3°, 23,4° e 26,1° 2Θ. Quest’ultimo risulta inoltre caratterizzato da uno spettro FTIR comprendente picchi a 3400 e 2346 cm<-1>.
Lo spettro di diffrazione delle polveri e lo spettro FTIR caratteristici di questo nuovo polimorfo sono raffigurati rispettivamente nelle figure 2 e 4.
Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda un processo per la preparazione del polimorfo B del cloridrato di barnidipina.
Nel passaggio a) il cloridrato di barnidipina viene addizionato con un alcool (preferibilmente alcool C1-C4, lineari o ramificati, per esempio metanolo o etanolo), acqua od una loro miscela, ad una temperatura variabile tra 20 e 40 °C. La quantità del cloridrato di barnidipina in queste miscele può variare in un intervallo molto ampio, preferibilmente, quando il solvente utilizzato è acqua, il suo volume può variare tra 10 mL/g e 30 mL/g rispetto alla quantità del cloridrato di barnidipina usato, ancor più preferibilmente detto volume è di 20 mL/g; quando il solvente usato è un alcool, il suo volume può variare tra 4 mL/g e 20 mL/g rispetto alla quantità del cloridrato di barnidipina usato, ancor più preferibilmente può essere compreso tra 5 mL/g e 15 mL/g; quando il solvente utilizzato è una miscela di acqua e alcool, il suo volume può variare tra 5 mL/g e 40 mL/g rispetto alla quantità del cloridrato di barnidipina usato, ancor più preferibilmente detto volume è compreso tra 15 mL/g e 25 mL/g; lavorare con soluzioni più diluite porta aH’ottenimento di rese più basse e ad un maggiore impatto economico e ambientale del processo. Il rapporto tra acqua e alcool in queste miscele può variare in un intervallo molto ampio, preferibilmente compreso tra 0,02:1 e 20:1 (volume/volume).
Nel successivo passaggio b) la massa così prodotta viene riscaldata ad una temperatura compresa tra 40 °C e la temperatura di riflusso del solvente o della miscela utilizzati per un periodo di tempo compreso tra 5 e 40 ore, preferibilmente variabile tra 10 e 30 ore. Come risultato di questo passaggio è possibile ottenere una sospensione oppure una soluzione, in funzione del tipo di solvente o miscela di solventi impiegati nel passaggio a). Nel caso in cui questo solvente sia un alcool o particolari miscele di acqua e alcool (per esempio miscele contenenti una quantità in volume di alcool superiore al 30% rispetto al volume di acqua), o ancora, operando a diluizioni molto alte, nel passaggio b) si ottiene una soluzione. Inoltre, nel caso in cui il passaggio a) sia stato condotto in un alcool puro, una variante del processo oggetto della seconda forma di realizzazione della presente invenzione comprende un passaggio addizionale, b’), condotto tra i passaggi b) e c), in cui alla soluzione viene aggiunto un innesco del polimorfo B del cloridrato di barnidipina, per favorire la precipitazione di questa forma cristallina dalla soluzione stessa. Preferibilmente, l’innesco viene aggiunto in un rapporto in peso compreso tra lo 0,5% e l’1,0% rispetto alla quantità del cloridrato di barnidipina usato per formare la massa del passaggio a) e ad una temperatura compresa tra 10 e 20 °C al di sotto della temperatura necessaria aH’ottenimento della soluzione nel passaggio b) (preferibilmente la temperatura di riflusso del solvente o della miscela utilizzati). Prima dell’aggiunta dell’innesco, la soluzione ottenuta nel passaggio b) viene preferibilmente sottoposta a filtrazione per eliminare eventuale particolato o impurità che potrebbero favorire cristallizzazioni indesiderate.
Nel passaggio c) la massa viene raffreddata (o lasciata raffreddare spontaneamente) ad una temperatura tale da permettere la completa precipitazione del polimorfo B. La temperatura di cristallizzazione dipende dalla natura del solvente impiegato e dalla diluizione della soluzione (o dal rapporto tra la quantità in peso di bamidipina e il volume di solvente nel caso di una sospensione) e, nel caso di una miscela di acqua e alcool, anche dal rapporto dei due solventi nella miscela; per esempio, usando 15 volumi di una miscela H20/MeOH in rapporto 1:1 il cloridrato di barnidipina inizia a cristallizzare dopo circa 2 ore a 20 °C, mentre usando 15 volumi di una miscela H20/MeOH in rapporto 7:3 la cristallizzazione inizia a 60 °C. Questa temperatura può essere determinata facilmente da un tecnico esperto con una prova orientativa su un piccolo campione della specifica soluzione da impiegare in produzione; preferibilmente tale temperatura risulta compresa tra 0 e 30 °C, e ancor più preferibilmente tra 20 e 25 °C.
Nel passaggio d) del processo, il polimorfo B del cloridrato di barnidipina viene recuperato come solido. Questo passaggio può essere condotto usando uno dei metodi noti al tecnico del campo per la separazione di un solido cristallizzato dalla soluzione madre, per esempio tramite filtrazione, opzionalmente sotto pressione o vuoto, o per centrifugazione.
Il solido così ottenuto viene successivamente lavato con almeno un solvente, di solito lo stesso usato nel precedente passaggio di cristallizzazione ed essiccato. Tale essiccamento può venire condotto in un intervallo di temperature normalmente comprese tra 40 e 70 °C (preferibilmente a 60 °C).
In un suo terzo aspetto, la presente invenzione riguarda un metodo per la trasformazione del polimorfo B del cloridrato di barnidipina o una sua miscela con il polimorfo A, nel polimorfo A puro, comprendente i passaggi da e) ad h) citati in precedenza.
Nel passaggio e) il polimorfo B del cloridrato di barnidipina o una sua miscela con il polimorfo A vengono addizionati con un alcool, per esempio metanolo o etanolo, ad una temperatura variabile tra 20 e 40 °C. La quantità del cloridrato di barnidipina presente in queste miscele può variare in un intervallo molto ampio; preferibilmente il volume dell’alcool può variare tra 4 mL/g e 20 mL/g rispetto alla quantità del cloridrato di barnidipina usato, per esempio può essere compreso tra 5 mL/g e 10 ml_/g. Lavorare con soluzioni più diluite porta a ottenimento di rese più basse e ad un maggiore impatto economico e ambientale del processo.
Nel successivo passaggio f) la massa così prodotta viene riscaldata fino a dissoluzione completa del sale; preferibilmente questo passaggio viene condotto alla temperatura di riflusso dell’alcool utilizzato. Anche in questo caso, la soluzione ottenuta viene preferibilmente sottoposta a filtrazione prima dei trattamenti successivi, per eliminare eventuale particolato o impurità che potrebbero favorire cristallizzazioni indesiderate. Inoltre, analogamente a quanto descritto per la seconda forma di realizzazione, dopo eventuale filtrazione la soluzione può comprendere un passaggio addizionale, f) di innesco della soluzione con il polimorfo A del cloridrato di barnidipina. Preferibilmente, l’innesco viene aggiunto in un rapporto in peso compreso tra lo 0,5% e l’1,0% rispetto alla quantità del cloridrato di barnidipina usato per formare la massa del passaggio e) e ad una temperatura compresa tra 10 e 20 °C al di sotto della temperatura necessaria all’ottenimento della soluzione nel passaggio f).
Nel passaggio g) la soluzione ottenuta nel precedente passaggio viene raffreddata (o lasciata raffreddare spontaneamente) ad una temperatura tale da permettere la completa precipitazione del polimorfo A. Valgono le stesse considerazioni fatte in precedenza con riferimento al passaggio c): la temperatura di inizio cristallizzazione dipende dal particolare solvente e dalla concentrazione iniziale del cloridrato di barnidipina nella soluzione, e può essere determinata facilmente dal tecnico esperto con una prova orientativa su un piccolo campione della specifica soluzione da impiegare; preferibilmente tale temperatura risulta compresa tra 0 e 30 °C (ancora più preferibilmente compresa tra 20 e 25 °C). Opzionalmente al fine di aumentare le rese dei processi di cristallizzazione il volume di solvente può essere ridotto, ad esempio per evaporazione a pressione ridotta ad una temperatura compresa tra 20 e 30 °C.
Il passaggio finale h) consiste nel recuperare il polimorfo A del cloridrato di barnidipina con una delle tecniche note al tecnico esperto nel settore, per esempio una di quelle descritte nel passaggio d) per recuperare il polimorfo B.
Un aspetto preferito della presente invenzione riguarda la preparazione del polimorfo B del cloridrato di barnidipina comprendente i passaggi da i) ad m) citati in precedenza.
Nel passaggio i) alla barnidipina in forma di base libera o opzionalmente di un suo sale viene aggiunto un alcool, per esempio metanolo o etanolo, ad una temperatura variabile tra 20 e 40 °C. Sali utilizzabili allo scopo sono quelli normalmente noti nel campo per la purificazione di un composto con caratteristiche basiche, per esempio un acido inorganico quale acido bromidrico, solforico o fosforico (con la condizione che questo acido non sia acido cloridrico). Questo passaggio può essere utilizzato anche per migliorare la purezza ottica della barnidipina (ottenuta per esempio secondo il processo descritto nel brevetto europeo EP 0160451 B1) quando questa risulti insufficiente per la preparazione della forma farmaceutica scelta. Preferibilmente questa risoluzione ottica viene svolta usando l’acido (L)-malico.
La quantità di barnidipina, opzionalmente in forma salificata, a cui viene aggiunto l’alcool, può variare in un intervallo molto ampio; preferibilmente il volume di solvente può variare tra 3 mL/g e 15 mL/g rispetto alla quantità di barnidipina usata, per esempio 5 mL/g.
Il successivo passaggio j) consiste nella preparazione del cloridrato di barnidipina per trattamento della massa ottenuta nel passaggio precedente con acido cloridrico. Questo passaggio si conduce usando una sua soluzione acquosa di acido cloridrico, preferibilmente una soluzione acquosa al 37% p/p. Opzionalmente, la massa ottenuta nel passaggio j) può essere trattata con acqua (passaggio j’)). La quantità di acqua aggiunta può variare in un intervallo molto ampio; essa risulta normalmente compresa tra 0.02 e 10 volumi rispetto al volume di alcool usato nel passaggio i); preferibilmente tale quantità risulta pari al doppio del volume di alcool utilizzato in questo passaggio.
Nel successivo passaggio k) la massa ottenuta viene riscaldata ad una temperatura compresa tra 40 °C e la temperatura di riflusso della miscela acqua-alcool (formata dall’alcool del passaggio i) e dall’acqua aggiunta con la soluzione di acido cloridrico nel passaggio j)) per un periodo di tempo compreso tra 5 e 40 ore, preferibilmente variabile tra 10 e 30 ore.
Nel passaggio I) la massa viene raffreddata (o lasciata raffreddare spontaneamente) ad una temperatura tale da permettere la completa precipitazione del polimorfo B. Nel caso in cui si sia realizzato il passaggio j’), e l’acqua sia stata aggiunta in un rapporto in volume relativamente elevato rispetto all’alcool, non si ottiene mai, nei passaggi j) e k), una soluzione, ma una sospensione; la determinazione dell’esatto valore limite del rapporto in volume acqua/alcool che porta alla formazione inevitabile della sospensione non può essere fatta a priori, dipendendo tra l’altro dal tipo di alcool e dalla concentrazione del cloridrato di barnidipina, e va verificata con prove orientative. Nel caso si ottenga una sospensione, questa viene semplicemente portata a T ambiente e tenuta sotto agitazione preferibilmente per non meno di un’ora, procedendo poi al recupero del solido. Se invece il passaggio j’) non viene realizzato, oppure in questo passaggio l’acqua è aggiunta in quantità minime, owero in una percentuale in volume inferiore a circa 0,5% rispetto all’alcool impiegato nel passaggio i), per la precipitazione del polimorfo B la soluzione viene raffreddata ad una temperatura compresa tra 0 e 30 °C (preferibilmente compresa tra 20 e 25 °C), lasciandola sotto agitazione per un tempo di almeno due ore.
L’ultimo passaggio m) consiste nel recupero del solido cristallino ottenuto per esempio con una delle tecniche descritte nel passaggio d).
Il polimorfo B del cloridrato di barnidipina oggetto della presente invenzione risulta particolarmente stabile a temperatura ambiente e la sua preparazione particolarmente riproducibile. Inoltre essa può essere preparata con processi economici ed efficienti particolarmente indicati per la produzione su larga scala. Questi processi possono essere usati per ottenere il cloridrato di barnidipina con una purezza chimica determinata tramite HPLC superiore al 99,5%, particolarmente indicata per la preparazione di forme di dosaggio farmaceutico. Questa forma del cloridrato di barnidipina può essere usata, in miscela con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, nella preparazione di formulazioni farmaceutiche quali compresse, capsule, pillole, polvere, granuli, pastiglie, losanghe, elisir, sciroppi, soluzioni, sospensioni, emulsioni, gocce, lozioni, spray, tinture, creme, pomate, gel, unguenti, suppositori e dispositivi transdermici per la somministrazione orale, enterale, parenterale o topica.
La presente invenzione verrà ulteriormente illustrata attraverso i seguenti esempi. L’analisi XRPD è stata realizzata con un diffrattometro APD 2000 Ital Structures operante a temperatura ambiente, usando come fonte di raggi X un tubo CuKa (40 kV, 30 mA, λ = 1 ,5406 A).
L’acquisizione è stata eseguita in modalità step scan e in geometria Bragg-Brentano, con un passo di 0,04 ° al secondo su un intervallo 3-40 ° in theta/2theta. I campioni sono stati accuratamente macinati in mortaio e posti nell’incavo del porta-campioni di alluminio. Prima di eseguire la misurazione (in remoto con il software WinAcq32), lo strumento è stato calibrato con ossido di zinco (purezza > 99,5%).
L’analisi IR è stata eseguita con uno spettrometro Perkin Elmer SPECTRUM ONE FT-IR disperdendo i campioni in una pastiglia di KBr. La misurazione è stata eseguita effettuando 32 scansioni con una risoluzione di 4,0 cm<'1>in un intervallo compreso tra 4000 e 400 cm<'1>.
Esempio 1
Preparazione del polimorfo B del cloridrato di barnidipina
Il cloridrato di barnidipina (5,0 g, 9,5 mmol) viene sospeso, sotto agitazione meccanica ed a 25 °C, in metanolo (75 ml_). La massa viene portata alla temperatura di riflusso del solvente, ottenendo una soluzione limpida che viene filtrata su un pannello di carbone e celite. Il pannello viene lavato con metanolo caldo, quindi le fasi organiche riunite vengono innescate con il polimorfo B del cloridrato di barnidipina e fatte raffreddare fino a 20-25 °C. A precipitazione ultimata, il solido ottenuto si filtra, si lava con metanolo e si essicca a 60 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 4,3 g di polimorfo B del cloridrato di barnidipina, caratterizzato da uno spettro XRPD e da uno spettro FTIR come raffigurati rispettivamente in Figura 2 e 4.
Esempio 2
Trasformazione del polimorfo B del cloridrato di barnidipina nel polimorfo A
Il polimorfo B del cloridrato di barnidipina (100,0 g, 189,4 mmol) viene sospeso, sotto agitazione meccanica ed a 25 °C, in metanolo (850 mL). La massa viene portata alla temperatura di riflusso del solvente fino aH’ottenimento di una soluzione limpida, che viene filtrata su un pannello di carbone e celite. Il pannello viene lavato con metanolo caldo, quindi le fasi organiche riunite vengono evaporate a pressione ridotta ed a una temperatura compresa tra 25 e 30 °C fino ad un volume di 350-400 mL. La massa viene fatta raffreddare fino a 20-25 °C e sotto agitazione fino a precipitazione completa. Il solido ottenuto si filtra, si lava con metanolo e si essicca a 60 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 90,0 g di polimorfo A del cloridrato di barnidipina, caratterizzato da uno spettro XRPD e da uno spettro FTIR come raffigurati rispettivamente in Figura 1 e 3.
Esempio 3
Trasformazione del polimorfo A del cloridrato di barnidipina nel polimorfo B
Il polimorfo A del cloridrato di barnidipina (5,0 g, 9,5 mmol) viene sospeso, sotto agitazione meccanica ed a 25 °C, in acqua (100 mL). La massa viene portata alla temperatura di riflusso del solvente per 20 ore, quindi, viene fatta raffreddare fino a 20-25 °C. A precipitazione ultimata, il solido ottenuto si filtra, si lava con acqua e si essicca a 60 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 4,8 g di polimorfo B del cloridrato di barnidipina, caratterizzato da uno spettro XRPD e da uno spettro FTIR come raffigurati rispettivamente in Figura 2 e 4.
Esempio 4
Trasformazione del polimorfo A del cloridrato di barnidipina nel polimorfo B
Il polimorfo A del cloridrato di barnidipina (2,0 g, 3,8 mmol) viene sospeso, sotto agitazione meccanica ed a 25 °C, in una miscela di metanolo e acqua 1 :2 (50 mL). La massa viene portata a 50 °C per 18 ore, quindi viene fatta raffreddare fino a 20-25 °C. A precipitazione ultimata, il solido ottenuto si filtra, si lava con acqua e si essicca a 60 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 1,9 g di polimorfo B del cloridrato di barnidipina, caratterizzato da uno spettro XRPD e da uno spettro FTIR come raffigurati rispettivamente in Figura 2 e 4.
Esempio 5
Preparazione del polimorfo B del cloridrato di barnidipina
La Barnidipina-(L)-malato (710,0 g, 1134,8 mmol) viene sospesa, sotto agitazione meccanica ed a 25 °C, in metanolo (2840 mL). Alla sospensione si aggiunge acido cloridrico 36% p/p (138,0 g, 1361,7 mmol). La soluzione così preparata viene filtrata su di un pannello di carbone e celite, quindi il pannello viene lavato con metanolo (710 mL). Le fasi organiche riunite vengono addizionate con acqua (7100 mL) e portate a 50 °C per 20 ore, quindi vengono fatte raffreddare fino a 20-25 °C. A precipitazione ultimata, il solido ottenuto si filtra, si lava con acqua e si essicca a 60 °C e a pressione ridotta. Si ottengono 569 g di polimorfo B del cloridrato di barnidipina, caratterizzato da uno spettro XRPD e da uno spettro FTIR come raffigurati rispettivamente in Figura 2 e 4.
Claims (5)
- Rivendicazioni 1. Polimorfo B di cloridrato di barnidipina caratterizzato da un profilo XRPD comprendente picchi a 7,8° ± 0,2° , 12,9° ± 0,2°, 13,4° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2°, 23,4° ± 0,2° e 26,1° ± 0,2° 2Θ e da uno spettro FTIR comprendente picchi caratteristici a 3400 e 2346 cm<'1>.
- 2. Procedimento per la preparazione del polimorfo di cloridrato di barnidipina della rivendicazione 1, comprendente i seguenti passaggi: a) aggiungere al cloridrato di barnidipina un alcool, acqua, o una loro miscela in cui il rapporto in volume tra acqua e alcool è compreso tra 0,02:1 e 20:1; b) scaldare la massa per un periodo di tempo compreso tra 5 e 40 ore ad una temperatura compresa tra 40 °C e la temperatura di riflusso del solvente o della miscela utilizzati; c) raffreddare la massa per permettere la completa precipitazione del polimorfo B di cloridrato di barnidipina; e d) recuperare il solido così ottenuto.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui, quando nel passaggio a) al cloridrato di barnidipina viene aggiunto un alcool puro, tra i passaggi b) e c) viene effettuato un ulteriore passaggio b’) di innesco della soluzione con il polimorfo B di cloridrato di barnidipina.
- 4. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 2 o 3, in cui nel passaggio a) l'aggiunta del solvente ha luogo ad una temperatura compresa tra 20 e 40 °C e il volume di solvente aggiunto è compreso tra 10 mL e 30 mL per grammo di cloridrato di barnidipina se il solvente è acqua, tra 4 mL e 20 mL per grammo di cloridrato di barnidipina se il solvente è un alcool, e tra 5 mL e 40 mL per grammo di cloridrato di barnidipina se il solvente è una miscela di acqua e alcool.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui l’innesco viene aggiunto in un rapporto in peso compreso tra lo 0,5% e l’1,0% rispetto alla quantità del cloridrato di barnidipina usato per formare la massa del passaggio a) e ad una temperatura compresa tra 10 e 20 °C al di sotto della temperatura raggiunta nel passaggio b). 7. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui detta precipitazione avviene ad una temperatura compresa tra 0 e 30 °C. 8. Procedimento per la trasformazione del polimorfo B di cloridrato di barnidipina, o una sua miscela con il polimorfo A, nel polimorfo A puro, comprendente i seguenti passaggi: e) aggiungere un alcool al polimorfo B del cloridrato di barnidipina o ad una sua miscela con il polimorfo A; f) scaldare la massa fino all’ottenimento di una soluzione limpida; g) raffreddare la soluzione per permettere la precipitazione del polimorfo A; h) recuperare il solido così ottenuto. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui nel passaggio e) il polimorfo B di cloridrato di barnidipina o la sua miscela con il polimorfo A vengono addizionati con un volume di alcool compreso tra 4 mL e 20 mL per grammo di cloridrato di barnidipina ad una temperatura compresa tra 20 e 40 °C. 10. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 8 o 9 comprendente inoltre, dopo il passaggio f), un passaggio f) di innesco della soluzione con il polimorfo A del cloridrato di barnidipina. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10 in cui detto innesco viene aggiunto in un rapporto in peso compreso tra 0,5% e 1,0% rispetto alla quantità del cloridrato di barnidipina usato per formare la massa del passaggio e) e ad una temperatura compresa tra 10 e 20 °C al di sotto della temperatura necessaria a ottenimento della soluzione nel passaggio f). 12. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 8 a 11, in cui nel passaggio g) il volume di alcool viene ridotto per evaporazione a pressione ridotta ad una temperatura compresa tra 20 e 30 °C. 13. Procedimento per la preparazione del polimorfo B di cloridrato di barnidipina comprendente i seguenti passaggi: i) aggiungere un alcool alla barnidipina o a un suo sale; j) trasformare la barnidipina o il suo sale in cloridrato di barnidipina per trattamento con una soluzione acquosa di acido cloridrico; k) scaldare la massa per un periodo di tempo compreso tra 5 e 30 ore ad una temperatura compresa tra 40 °C e la temperatura di riflusso della miscela acqua-alcool formata nel passaggio j); L) raffreddare la massa per permettere la completa precipitazione del polimorfo B di cloridrato di barnidipina; m) recuperare il solido così ottenuto. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 13, in cui nel passaggio i) viene impiegato un volume di alcool compreso tra 3 mL e 15 mL per grammo di barnidipina ad una temperatura compresa tra 20 e 40 °C, e nel caso in cui la barnidipina sia impiegata in forma di un suo sale, questo è formato da barnidipina con un acido scelto tra gli acidi bromidrico, solforico, fosforico o (L)-malico. 15. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 13 o 14, in cui dopo il passaggio j) viene realizzato un ulteriore passaggio j’) di aggiunta di acqua alla massa ottenuta nel passaggio j) in quantità compresa tra 0,02 e 10 volumi rispetto al volume di alcool usato nel passaggio i). 16. Formulazione farmaceutica comprendente il polimorfo B di cloridrato di barnidipina in miscela con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, in forma di compresse, capsule, pillole, polvere, granuli, pastiglie, losanghe, elisir, sciroppi, soluzioni, sospensioni, emulsioni, gocce, lozioni, spray, tinture, creme, pomate, gel, unguenti, suppositori e dispositivi transdermici per la somministrazione orale, enterale, parenterale o topica.
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| AT395976B (de) * | 1985-10-19 | 1993-04-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Verfahren zur herstellung von dihydropyridinverbindungen oder ihren salzen |
| CN101643469A (zh) * | 2008-12-27 | 2010-02-10 | 武汉百科药物开发有限公司 | 一种盐酸巴尼地平的合成工艺 |
-
2013
- 2013-02-01 IT IT000148A patent/ITMI20130148A1/it unknown
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|---|
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