CZ2015504A3 - Krystalické formy obeticholové kyseliny - Google Patents
Krystalické formy obeticholové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015504A3 CZ2015504A3 CZ2015-504A CZ2015504A CZ2015504A3 CZ 2015504 A3 CZ2015504 A3 CZ 2015504A3 CZ 2015504 A CZ2015504 A CZ 2015504A CZ 2015504 A3 CZ2015504 A3 CZ 2015504A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystalline form
- obeticholic acid
- obethicholic
- acid according
- acid
- Prior art date
Links
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000687448 Homo sapiens REST corepressor 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100024864 REST corepressor 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Obeticholová kyselina je semisyntetickým analogem žlučových kyselin s agonistickým účinkem na farnesoid X receptor (FXR). Je určena pro léčbu jaterních onemocnění, např. primární biliární cirhózy (PBC), nealkoholické steatohepatitidy (NASH) nebo primární sklerozující cholangitidy (PSC). Předložené řešení se týká krystalických forem I-2 a I-3 obeticholové kyseliny vzorce I, chemickým názvem (3.alfa.,5.beta.,6.alfa.,7.alfa.)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny, způsobu jejich přípravy a jejich použití pro výrobu lékové formy. Tyto krystalické formy mohou být s výhodou použity pro zvýšení čistoty obeticholové kyseliny a také pro přípravu amorfu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká krystalických forem obeticholové kyseliny vzorce I, chemickým názvem (3a,5p,6a,7a)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny, způsobu jejich přípravy a použití pro výrobu lékové formy. Tyto krystalické formy mohou být s výhodou použity pro zvýšení čistoty obeticholové kyseliny a také pro přípravu amorfu.
CH3 (I)
Obeticholová kyselina je semisyntetickým analogem žlučových kyselin s agonistickým účinkem na farnesoid X receptor (FXR). Je určena pro léčbu jatemích onemocnění, např. primární biliámí cirhózy (PBC), nealkoholické steatohepatitidy (NASH) nebo primární sklerozující cholangitidy (PSC).
Dosavadní stav techniky
Poprvé byla obeticholová kyselina zmíněna v patentové přihlášce W02002072598. Je zde popsána její izolace sloupcovou chromatografií, při které vznikají zpravidla amorfní látky, žádná bližší data k povaze produktu však v této patentové přihlášce zveřejněna nejsou.
Následují dvě procesní patentové přihlášky WO2006122977 a US20090062526 zabývající se syntézou obeticholové kyseliny.
Zatím poslední zveřejněná patentová přihláška WO2013192097 popisuje dvě pevné formy obeticholové kyseliny: krystalickou formu C a amorfní formu 1. Je zde popsána příprava krystalické formy C a následně její přesrážení na amorfní formu 1. V této patentové přihlášce jsou zmíněné ještě další krystalické formy obeticholové kyseliny, které však z různých důvodů nejsou vhodné pro použití ve farmaceutickém průmyslu.
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy a hydráty/solváty mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu a Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody.
Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů, hydrátů) obeticholové kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou krystalické formy obeticholové kyseliny. První z forem, označením 1-2, je monohydrát a vyznačuje se snadným způsobem přípravy, vysokou krystalinitou a čistící schopností. Její významná výhoda spočívá v možnosti jejího dosušení až na amorfní formu. Není tudíž potřeba převádět krystalickou formu obeticholové kyseliny na sůl (např. sodnou nebo amonnou) a následně připravovat amorfní formu srážením. Druhá forma, označením 1-3, vyniká vysokou stabilitou, teplota tání formy 1-3 je výrazně vyšší než teploty tání forem 1-2 nebo C.
Předmětem vynálezu je krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,1; 6,2; 9,9; 12,4 a 16,7 ± 0,2 °2 theta. V některých provedeních je krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 4,9; 8,9; 10,9 a 15,8 ± 0,2 °2 theta.
V některých provedeních je krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 80,9 °C. V některých provedeních je krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny ve formě monohydrátu.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma 1-3 obeticholové kyseliny, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 10,6; 16,0 a
17,6 ± 0,2 °2 theta. V některých provedeních je krystalická forma 1-3 obeticholové kyseliny charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,0; 13,2 a 15,2 ± 0,2 °2 theta.
Dalším předmětem vynálezu je použití krystalické formy 1-2 a/nebo krystalické formy 1-3 obeticholové pro přípravu amorfní formy obeticholové kyseliny.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny zahrnující sušení krystalické formy 1-2 ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a vyšší, s výhodou při teplotě v rozmezí od 40 do 80 °C. V některých provedeních je krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny sušena při teplotě 40 °C po dobu minimálně 20 hodin.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny zahrnující: a/ převedení krystalické formy 1-2 a/nebo krystalické formy 1-3 obeticholové kyseliny na její sůl;
b/ přidání kyseliny;
c/ izolaci vzniklé sraženiny amorfní formy filtrací.
V některých provedeních jev kroku a/ krystalická forma 1-2 a/nebo krystalická forma 1-3 obeticholové kyseliny s výhodou převedena na amonnou nebo sodnou sůl. V některých provedeních jev kroku b/ přidána organická nebo anorganická kyselina, s výhodou kyselina chlorovodíková nebo fosforečná.
Dalším předmětem vynálezu je použití krystalické formy 1-2 a/nebo krystalické formy 1-3 obeticholové kyseliny pro přípravu obeticholové kyseliny o chemické čistotě vyšší než 99,80 % dle HPLC.
Dalším předmětem vynálezu je použití krystalické formy 1-2 a/nebo krystalické formy 1-3 pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou formu 1-2 a/nebo krystalickou formu 1-3 obeticholové kyseliny a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. V některých provedeních je alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybrán ze skupiny laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý a jejich kombinace. V některých provedeních je farmaceutická kompozice ve formě tablety.
Přehled obrázků
Obr. 1: XRPD záznam formy 1-2 obeticholové kyseliny
Obr. 2: DSC záznam formy 1-2 obeticholové kyseliny
Obr. 3: TGA záznam formy 1-2 obeticholové kyseliny
Obr. 4: XRPD záznam formy 1-3 obeticholové kyseliny
Podrobný popis vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou dvě nové krystalické formy obeticholové kyseliny.
Forma 1-2 vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3,1; 6,2; 9,9; 12,4 a 16,7 ±0,2 °2-theta. Forma 1-2 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 4,9; 8,9; 10,9 a 15,8 ± 0,2 °2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Difrakční píky formy 1-2 obeticholové kyseliny
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] [A]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,08 | 28,643 | 49,8 |
| 4,91 | 17,983 | 74,8 |
| 5,25 | 16,812 | 65,7 |
| 6,21 | 14,223 | 100,0 |
| 7,18 | 12,298 | 36,7 |
| 7,67 | 11,516 | 33,8 |
| 8,21 | 10,762 | 12,0 |
| 8,87 | 9,959 | 52,1 |
| 9,35 | 9,452 | 10,5 |
| 9,91 | 8,917 | 59,1 |
| 10,93 | 8,090 | 39,3 |
| 12,35 | 7,161 | 63,5 |
| 14,39 | 6,150 | 9,7 |
| 14,82 | 5,975 | 22,8 |
| 15,23 | 5,812 | 20,6___ |
| 15,81 | 5,602 | 35,0 |
| 16,37 | 5,409 | 20,4 |
| 16,71 | 5,300 | 39,7 |
| 17,88 | 4,956 | 18,8 |
| 18,55 | 4,779 | 13,5 |
| 18,97 | 4,674 | 16,5 |
| 20,43 | 4,343 | 9,2 |
| 21,08 | 4,211 | 9,2 |
| 24,52 | 3,628 | 4,3 |
| 24,96 | ___________3,564__________ | 4,6 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy 1-2 obeticholové kyseliny 80,9 °C (obr. 2). Podle termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje forma 1-2 obeticholové kyseliny 4,3 % vody, což odpovídá jednomu molámímu ekvivalentu 4 (obr. 3). Forma 1-2 je díky své vysoké krystalinitě vhodná nejen pro čištění surové obeticholové kyseliny nebo k přípravě amorfní formy obeticholové kyseliny, ale je použitelná i přímo do lékové formy.
Forma 1-3 také vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 4. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 8,0; 10,6; 16,0 a 17,6 ± 0,2 °2-theta. Forma 1-3 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 10,0; 13,2 a 15,2 ± 0,2 °2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Difrakční píky formy 1-3 obeticholové kyseliny
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 8,02 | 11,009 | 100,0 |
| 8,48 | 10,419 | 8,7 |
| 9,57 | 9,232 | 7,5 |
| 9,98 | 8,856 | 61,3 |
| 10,57 | 8,361 | 58,8 |
| 11,51 | 7,681 | 13,8 |
| 12,16 | 7,272 | 8,2 |
| 13,24 | 6,682 | 26,3 |
| 13,86 | 6,384 | 20,6 |
| 14,19 | 6,237 | 17,3 |
| 15,21 | 5,821 | 26,7 |
| 16,02 | 5,528 | 45,6 |
| 16,60 | 5,336 | 11,1 |
| 17,00 | 5,213 | 10,4 |
| 17,61 | 5,033 | 32,0 |
| 19,21 | 4,616 | 13,4 |
| 19,90 | 4,459 | 9,4 |
| 21,17 | 4,194 | 10,4 |
| 21,78 | 4,078 | 3,9 |
| 22,44 | 3,958 | 5,7 |
| 22,74 | 3,908 | 5,6 |
| 23,45 | 3,791 | 3,5 |
| 24,25 | 3,667 | 6,0 |
| 24,61 | 3,615 | 7,7 |
| 26,70 | 3,336 | 2,5 |
| 27,37 | 3,256 | 1,8 |
| 27,98 | 3,186 | 1,9 |
Formy 1-2 a 1-3 lze s výhodou používat pro zvýšení chemické čistoty obeticholové kyseliny. Tyto formy dobře krystalují a zbavují obeticholovou kyselinu nečistot. Při vzniku formy 1-2 z formy C se zvýšila chemická čistota z 99,10 % (výchozí forma C) na 99,61 % (konečná forma 1-2). Také při samotné rekrystalizaci formy 1-2 dochází ke zvyšování chemické čistoty z původních 99,61 % na konečných 99,98 % (HPLC). Při čištění surové obeticholové kyseliny (HPLC čistota 97,59 %) se dá s výhodou vést rekrystalizace přes formu 1-2 a v takovém případě se chemická čistota konečného produktu zvýší na 99,83 % (HPLC) během jedné krystalizace. Forma 1-3 nevyniká tak vysokou tendencí krystalovat jako forma 1-2. Přesto při vzniku formy 1-3 z formy C se zvýšila chemická čistota z 99,10 % (výchozí forma C) na 99,48 % (konečná forma 1-3). Při samotné rekrystalizaci formy 1-3 došlo ke zvýšení chemické čistoty z původních 99,48 % na konečných 99,87 % (HPLC). Při čištění surové obeticholové kyseliny (HPLC čistota 97,59 %) se dá vést rekrystalizace přes formu 1-3 a v takovém případě se chemická čistota konečného produktu zvýšila na 98,99 % (HPLC) během jedné krystalizace.
Z obou forem, 1-2 i 1-3, lze dle obvyklých postupů připravit amorfní formu obeticholové kyseliny. V procesní patentové přihlášce WO2006122977 je uvedeno přesrážení přes amonnou sůl, v přihlášce WO2013192097 pak přesrážení přes sodnou sůl. Oba tyto postupy se dají bez problémů aplikovat i na přípravu amorfní formy z krystalických forem 1-2 nebo 1-3, kdy cílová amorfní forma vzniká v 87 až 95% výtěžku.
Z krystalické formy 1-2 lze s výhodou připravit amorfní formu pouhým sušením ve vakuové sušárně, kdy už při teplotě 40 °C dochází k nárůstu obsahu amorfní formy. Při vakuovém sušení minimálně 20 hodin při 40°C se získá už téměř kompletní amorfní forma. Při vakuovém sušení za vyšší teploty se doba sušení úměrně zkracuje.
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny může probíhat také přímo při formulačním procesu, např. sprej ovým sušením nebo ve fluid bed reaktoru.
Všechny připravené formy obeticholové kyseliny podle tohoto vynálezu (1-2, 1-3 a amorfní forma) mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Příprava nových krystalických forem 1-2 a 1-3 zahrnuje následující kroky:
• · · a/ rozpuštění a/nebo disperze obeticholové kyseliny v rozpouštědle/rozpouštědlech;
b/ odstranění rozpouštědla/rozpouštědel ze směsi z kroku a/.
Rozpouštění nebo dispergování v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel může probíhat v rozmezí od 20 °C po teplotu varu rozpouštědel. Následně je směs obvykle ochlazena na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 20 °C až 25 °C a nechána krystalovat. Směs může být naočkována. Pevný produkt může být izolován buď přímo filtrací nebo muže následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.
Rozpouštědla mohou být vybrána ze skupiny rozpouštědel obecného vzorce ROH, RCN, RCOR nebo RCOOR, kde R může být Cl až C4 uhlíkatý řetezec, výhodně etylacetát, isopropylacetát, butylacetát, acetonitril nebo 2-butanon.
Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, doba setrvání na kroku: 200 s, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi
4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 10-21 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn býl použit 4.0 N2 o průtoku ml/min.
Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií(HPLC):
Přístroj:
Příprava vzorku:
Kolona:
Mobilní fáze:
Waters Acquity UPLC, PDA detekce
25.0 mg zkoušeného vzorku rozpusťte v 5.0 ml 50% acetonitrilu
- rozměr.-1 = 0.10 m, 0 = 2.1 mm
- stacionární fáze: Kinetex Cl 8,1.7 pm částice
- teplota kolony: 50 °C.
A: lOmM NH4H2PO4 o pH 2,5
B: acetonitril
Gradientova eluce:
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | %B |
| 0 | 0.30 | 90 | 10 |
| 16 | 0.30 | 10 | 90 |
| 20 | 0.30 | 10 | 90 |
| 21 | 0.30 | 90 | 10 |
| 23 | 0.30 | 90 | 10 |
Detekce:
Nástřik.
Teplota vzorku:
Koncentrace vzorku:
spekrofotometr 195 nm
10.0 μΐ °C
5.0 mg/ml
Příklady provedení
Následující příklady mají za cíl dále osvětlit vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Obeticholová kyselina byla připravena podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce W02002072598. Chemická čistota takto připravené surové obeticholové kyseliny byla 97,59 % (HPLC). rH a 13C NMR spektra potvrdily strukturu obeticholové kyseliny.
Příklad 1
Příprava formy 1-2 obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (1 g, 2,38 mmol, 99,10 % HPLC) byla za mírného refluxu rozpuštěna ve 3 ml butylacetátu. Čirý roztok byl nechán zvolna vychladnout na laboratorní teplotu a následně nechán krystalovat za laboratorní teploty přibližně 3 hodiny. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 6 hodin ve vakuové sušárně při 25 °C. Bylo získáno 850 mg krystalické formy 1-2 obeticholové kyseliny o chemické čistotě 99,61 % (HPLC).
Příklad 2
Příprava formy 1-3 obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (0,5 g, 1,19 mmol, 97,59 % HPLC) byla za mírného refluxu rozpuštěna ve 2 ml acetonitrilu. Čirý roztok byl nechán zvolna vychladnout na laboratorní teplotu, naočkován a následně nechán krystalovat za laboratorní teploty 24 hodin. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 6 hodin ve vakuové sušárně při 40 °C. Bylo získáno 380 mg krystalické formy 1-3 obeticholové kyseliny o chemické čistotě 98,99 % (HPLC).
Příprava krystalů k očkování: Přebytek obeticholové kyseliny byl míchán v suspenzi s acetonitrilem 24 hodin při 40 °C. Po vychladnutí na laboratorní teplotu byla suspenze zfiltrována a u získaných krystalů na XRPD ověřena krystalická forma 1-3 obeticholové kyseliny.
Příklad 3
Rekrystalizace formy 1-2 obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (1,5 g, 3,56 mmol, 99,61 % HPLC) byla za mírného refluxu rozpuštěna ve 4,5 ml butylacetátu. Čirý roztok byl nechán zvolna vychladnout na laboratorní teplotu a následně nechán krystalovat za laboratorní teploty přibližně 3 hodiny. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 6 hodin ve vakuové sušárně při 25 °C. Bylo získáno 1,38 g krystalické formy 1-2 obeticholové kyseliny o chemické čistotě 99,98 % (HPLC).
Příklad 4
Čištění surové obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (3,8 g, 9,03 mmol, 97,59 % HPLC) byla za mírného refluxu rozpuštěna ve 20 ml butylacetátu. Čirý roztok byl nechán zvolna vychladnout na laboratorní teplotu a následně nechán krystalovat za laboratorní teploty přibližně 3 hodiny. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny přes noc ve vakuové sušárně při 25 °C. Bylo získáno 2,2 g krystalické formy 1-2 obeticholové kyseliny o chemické čistotě 99,83 % (HPLC). Tato forma 1-2 byla dále sušena 48 hodin ve vakuové sušárně při 40 °C za vzniku amorfní obeticholové kyseliny.
Příklad 5
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny z formy 1-2
Obeticholová kyselina (580 mg) byla při 40 °C rozpuštěna v roztoku 8,7 ml vody a 8,7 ml 50 % roztoku hydroxidu sodného. Vzniklý roztok byl pomalu přidán při 40 C do zředěné chlorovodíkové kyseliny (37 %, 9,6 ml) s vodou (8,7 ml). Vzniklá suspenze byla michana 30 minut při 40 °C a následně ochlazena na 10 °C. Pevný podíl byl zfiltrován a promyt vodou. Po vysušení ve vakuové sušárně (40 °C) bylo získáno 526 mg amorfní obeticholové kyseliny.
Příklad 6
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny z formy 1-3
Obeticholová kyselina (500 mg) byla rozpuštěna v roztoku 5 ml vody a 0,11 g 30 % amoniaku. Vzniklý roztok byl udržován při teplotě 30 - 40 °C a pomalu do něj bylo přidáno 150 mg kyseliny fosforečné. Vzniklá suspenze byla míchána při 30 - 40 °C, následně ochlazena na 20 °C a zfiltrována. Pevný podíl byl promyt vodou (3 x 1 ml) a sušen ve vakuové sušárně (40 C). Bylo získáno 440 mg amorfní obeticholové kyseliny.
Příklad 7
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
Experimenty farmaceutických kompozic byly provedeny s krystalickými formami 1-2 a 1-3 a také s amorfní formou obeticholové kyseliny.
| Substance | Množství - jádro /mg/ |
| Obeticholová kyselina | 10 |
| Laktóza monohydrát | 170 |
| Mikrokrystalická celulóza | 60 |
| Kroskarmelóza sodná | 40 |
| Stearát hořečnatý | 3 _ |
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: obeticholová kyselina, laktóza, mikrokrystalická celulóza a kroskarmelóza sodná. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 minuty při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tableto vačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 280 mg.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny, vykazující charakteritické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,1; 6,2; 9,9; 12,4 a 16,7 ± 0,2 °2-theta.
- 2. Krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny podle nároku 1, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 4,9; 8,9; 10,9 a 15,8 ± 0,2 °2-theta.
- 3. Krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny podle nároků 1 až 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 80,9 °C.
- 4. Krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny podle nároků 1 až 3, která je ve formě monohydrátu.
- 5. Krystalická forma 1-3 obeticholové kyseliny, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 10,6; 16,0 a 17,6 ± 0,2 °2-theta.
- 6. Krystalická forma 1-3 obeticholové kyseliny podle nároku 5, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,0; 13,2 a 15,2 ± 0,2 °2-theta.
- 7. Použití krystalické formy 1-2 obeticholové kyseliny podle nároků 1 až 4 a/nebo krystalické formy 1-3 obeticholové kyseliny podle nároků 5 a 6 pro přípravu amorfní formy obeticholové kyseliny.
- 8. Způsob přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje sušení krystalické formy 1-2 ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a vyšší.
- 9. Způsob přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny podle nároku 8, vyznačující se tím, že krystalická forma 1-2 je sušena při teplotě v rozmezí od 40 do 80 °C.
- 10. Způsob přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny podle nároků 8 a 9, vyznačující se tím, že krystalická forma 1-2 je sušena při teplotě 40 °C po dobu minimálně 20 hodin.
- 11. Způsob přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje a/ převedení krystalické formy 1-2 obeticholové kyseliny podle nároků 1 až 4 a/nebo krystalické formy 1-3 obeticholové kyseliny podle nároků 5 a 6 na amonnou nebo sodnou sůl;b/ přidání kyseliny;c/ izolaci vzniklé sraženiny amorfní formy filtrací.
- 12. Použití krystalické formy 1-2 obeticholové kyseliny podle nároků 1 až 4 a/nebo krystalické formy 1-3 obeticholové kyseliny podle nároků 5 a 6 pro přípravu obeticholové kyseliny o chemické čistotě vyšší než 99,80 % dle HPLC.
- 13. Použití krystalické formy 1-2 obeticholové kyseliny podle nároku 1 až 4 a/nebo krystalické formy 1-3 obeticholové kyseliny podle nároků 5 a 6 pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 14. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu 1-2 obeticholové kyseliny podle nároků 1 až 4 a/nebo krystalickou formu 1-3 obeticholové kyseliny podle nároků 5 a 6 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
- 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient je vybrán ze skupiny laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý a jejich kombinace.
- 16. Farmaceutická kompozice podle nároků 14 a 15, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-504A CZ2015504A3 (cs) | 2015-07-16 | 2015-07-16 | Krystalické formy obeticholové kyseliny |
| PCT/CZ2016/000078 WO2017008773A1 (en) | 2015-07-16 | 2016-07-18 | Crystalline forms of obeticholic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-504A CZ2015504A3 (cs) | 2015-07-16 | 2015-07-16 | Krystalické formy obeticholové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015504A3 true CZ2015504A3 (cs) | 2017-01-25 |
Family
ID=56617962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-504A CZ2015504A3 (cs) | 2015-07-16 | 2015-07-16 | Krystalické formy obeticholové kyseliny |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015504A3 (cs) |
| WO (1) | WO2017008773A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109212044A (zh) * | 2017-06-30 | 2019-01-15 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种奥贝胆酸有关物质的检测方法 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105801653B (zh) * | 2014-12-30 | 2018-04-17 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 奥贝胆酸的晶型a及其制备方法 |
| ES2909907T3 (es) | 2016-02-10 | 2022-05-10 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Proceso de purificación que implica la sal de amina del ácido obeticólico |
| CN107531744B (zh) * | 2016-03-31 | 2020-03-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的新结晶形式及其制备方法 |
| EP3437646A4 (en) * | 2016-03-31 | 2019-11-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | ORAL PREPARATION WITH EXTRAORDINARY ELABILITY |
| EP3293196A1 (en) * | 2016-09-09 | 2018-03-14 | Hexal AG | Process for purifying obeticholic acid |
| WO2018165269A2 (en) * | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Intercept Pharmaceuticals, Inc | Crystalline forms of obeticholic acid |
| WO2018211413A1 (en) * | 2017-05-15 | 2018-11-22 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Solid forms of obeticholic acid and process for preparation |
| CZ2017298A3 (cs) | 2017-05-26 | 2018-12-05 | Zentiva, K.S. | Amorfní formy obeticholové kyseliny |
| CZ31099U1 (cs) * | 2017-09-05 | 2017-10-17 | Zentiva, K.S. | Krystalické formy (3a,5B,6a,7a)-6-ethyl-3,7- dihydroxycholan-24-ové kyseliny |
| CN109485687A (zh) * | 2017-09-12 | 2019-03-19 | 成都弘达药业有限公司 | 奥贝胆酸的晶型j及其制备方法 |
| CN109535216B (zh) * | 2017-09-22 | 2022-09-16 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 一种无定型奥贝胆酸的制备方法及无定型奥贝胆酸 |
| CN109806386A (zh) * | 2017-11-20 | 2019-05-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Fxr激动剂与glp-1类似物的药物组合物和用途 |
| WO2019106043A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Hexal Ag | Pharmaceutical composition comprising obeticholic acid |
| MX2021005316A (es) * | 2018-11-08 | 2021-09-10 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Métodos de uso del ácido obeticólico. |
| CN109655571B (zh) * | 2019-01-08 | 2021-07-13 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1392714B1 (en) | 2001-03-12 | 2005-08-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Steroids as agonists for fxr |
| ITMI20050912A1 (it) | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici |
| US8338628B2 (en) | 2007-08-28 | 2012-12-25 | City Of Hope | Method of synthesizing alkylated bile acid derivatives |
| WO2013192097A1 (en) | 2012-06-19 | 2013-12-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid |
| KR102106186B1 (ko) * | 2012-11-28 | 2020-05-04 | 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. | 폐 질환의 치료 |
| DK3221331T3 (da) * | 2014-11-19 | 2019-12-02 | Nzp Uk Ltd | 6-alkyl-7-hydroxy-4-en-3-on-steroider som mellemprodukter til fremstilling af steroide fxr-modulatorer |
| CN105801653B (zh) * | 2014-12-30 | 2018-04-17 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 奥贝胆酸的晶型a及其制备方法 |
| CN105175473B (zh) * | 2015-08-19 | 2018-12-21 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥贝胆酸晶型i及其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN105541953B (zh) * | 2016-03-15 | 2017-11-21 | 成都市新功生物科技有限公司 | 一种高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法 |
-
2015
- 2015-07-16 CZ CZ2015-504A patent/CZ2015504A3/cs unknown
-
2016
- 2016-07-18 WO PCT/CZ2016/000078 patent/WO2017008773A1/en active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109212044A (zh) * | 2017-06-30 | 2019-01-15 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种奥贝胆酸有关物质的检测方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017008773A1 (en) | 2017-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| CZ2015110A3 (cs) | Pevné formy empagliflozinu | |
| RU2662805C2 (ru) | Соли дасатиниба в кристаллической форме | |
| TW202404604A (zh) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| WO2010065701A1 (en) | Novel polymorphic forms of an azabicyclo-trifluoromethyl benzamide derivative | |
| EP2262786A2 (en) | Colchicine solid-state forms; methods of making; and methods of use thereof | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| US20200407382A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CZ27764U1 (cs) | uMethanolový solvát umeclidinium bromidu | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| WO2015170340A2 (en) | Novel polymorphs of sitagliptin hydrochloride, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| WO2019167068A1 (en) | Novel polymorphs of ribociclib succinate | |
| JP2021520363A (ja) | 結晶形態のピモジビル塩酸塩半水和物を調製するための等温反応性結晶化方法 | |
| CZ2013842A3 (cs) | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou | |
| CZ2013305A3 (cs) | Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy | |
| CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| CZ201599A3 (cs) | Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy | |
| CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
| CZ2017732A3 (cs) | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy | |
| CZ2017125A3 (cs) | Pevné formy lesinuradu |