CN109655571B - 一种奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法 - Google Patents

一种奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，采用电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱法进行检测，包括以下步骤：a、制备供试品溶液；b、采用带电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱对供试品溶液进行检测；其中洗脱采用梯度方式洗脱，流动相A为乙腈，流动相B为甲醇，流动相C为甲酸水溶液或乙酸水溶液中的任意一种。本发明提供的奥贝胆酸的高效液相分析方法，采用电喷雾检测器(CAD)，检测灵敏度高，具有简单、准确、可靠、理论塔板数高等优点，能够有效测出奥贝胆酸含量。

Description

一种奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法
技术领域
本发明属于药物分析检测领域，涉及一种奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法。
背景技术
奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。其结构式为
Figure BDA0001938451790000011
奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。安慰剂对照的三期临床试验中，奥贝胆酸(OCA)提高了与肝移植风险降低相关的两个生物标志物的水平。临床研究的复合终点是碱性磷酸酶至少下降15％，血清碱性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍，而胆红素在正常范围内，碱性磷酸酶是用来表示肝脏疾病严重程度的一种生物标记物。
CN106645497A公开了一种奥贝胆酸及其制剂中有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法，使用C18柱；二极管阵列检测器，柱温20～30℃；流动相为磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇溶液，进行等梯度洗脱。该方法中没有对奥贝胆酸产品定量分析的数据支持。
CN107917972A公开了一种高效液相色谱分析奥贝胆酸及其合成中间体的方法，使用C18柱，示差检测器；柱温35～40℃；流动相为磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇混合溶液，进行等梯度洗脱。该方法主要针对的是其与中间体的分离检测，并没有对奥贝胆酸产品进行定量分析。
CN108680696A公开了一种奥贝胆酸起始物料的检测方法，使用C18柱，电喷雾检测器，雾化温度30～80℃；柱温35～40℃；流动相为A：0.05％三氟乙酸水溶液-B：乙腈混合溶液，进行梯度洗脱，流动相A 0～9min 50％运行，9～12min从50％→20％，运行至15min。该方法主要针对的是奥贝胆酸起始物料的检测，并没有对奥贝胆酸产品进行定量分析。
目前奥贝胆酸并没有统一的质量标准，为了保证奥贝胆酸后续的研究和生产质量，需要对奥贝胆酸原料药进行质量控制。因此，开发一种稳定性好、重复性好、准确快速的分析方法显得尤为重要。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定性好、重复性好、操作简单、理论塔板数高、准确可靠，能够对奥贝胆酸进行定量分析的高效液相色谱分析方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，采用电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱法进行检测，包括以下步骤：
a、制备供试品溶液；
b、采用带电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱对供试品溶液进行检测；
其中洗脱采用梯度方式洗脱，流动相A为乙腈，流动相B为甲醇，流动相C为甲酸水溶液或乙酸水溶液中的任意一种，先使用流动相A和流动相C混合溶液洗脱，然后使用流动相A、流动相B和流动相C混合溶液洗脱，最后再使用流动相A和流动相C混合溶液洗脱。
作为上述前处理方法的进一步改进，流动相C的pH为3.5。
作为上述前处理方法的进一步改进，梯度洗脱程序为：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流动相C(％)
0.0 48 0 52
15.0 48 20 32
45.0 90 0 10
50.0 48 0 52
作为上述前处理方法的进一步改进，供试品溶液由奥贝胆酸原料药与甲醇组成。
作为上述前处理方法的进一步改进，供试品溶液中奥贝胆酸原料药的浓度为2.0～5.0mg/mL。
作为上述前处理方法的进一步改进，雾化温度为30～60℃；优选的，雾化温度为40℃。
作为上述前处理方法的进一步改进，进样量为5～20μL；优选的，进样量为20μL。
作为上述前处理方法的进一步改进，柱温为20～45℃；优选的，柱温为40℃。
作为上述前处理方法的进一步改进，流速为0.9～1.1mL/min；优选的，流速为1.0mL/min。
作为上述前处理方法的进一步改进，色谱柱为C18柱：4.6*150mm，3.5μm。
本发明的有益效果是：奥贝胆酸紫外吸收弱，本发明提供的奥贝胆酸的高效液相分析方法，采用电喷雾检测器(CAD)，检测灵敏度高，具有简单、准确、可靠、理论塔板数高等优点，能够有效测出奥贝胆酸含量。
附图说明
图1为实施例1中奥贝胆酸样品的高效液相色谱图；
图2为实施例2中奥贝胆酸样品的高效液相色谱图；
图3为奥贝胆酸线性试验关系图；
图4为对比例1中奥贝胆酸样品的高效液相色谱图；
图5为对比例2中奥贝胆酸样品的高效液相色谱图；
图6为对比例3中奥贝胆酸样品的高效液相色谱图；
图7为对比例4中奥贝胆酸样品的高效液相色谱图；
图8为对比例5中奥贝胆酸样品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。
本发明的方法中采用的试剂，甲酸、乙酸、乙腈、甲醇均为国外进口HPLC级别，品牌为Fisher，水为蒸馏水，以减少基线噪音。
实施例1
奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法
仪器及条件：
高效液相色谱仪：Ultimate 3000(赛默飞)；
电喷雾检测器雾化温度：40℃；
色谱柱：C18，规格4.6*150mm，3.5μm；
流动相；流动相A：乙腈，流动相B：甲醇，流动相C：甲酸水溶液(pH＝3.5)；
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流动相C(％)
0.0 48 0 52
15.0 48 20 32
45.0 90 0 10
50.0 48 0 52
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：20μL。
溶液配制：
甲酸水溶液的配制：量取蒸馏水1000mL，滴加甲酸，调节pH为3.5。
供试品溶液的配制：称取奥贝胆酸原料约30mg，精密称定于10mL容量瓶中，加适量甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。
根据图1可以看出，奥贝胆酸保留时间为21.553min，峰形良好，拖尾因子为0.99，峰纯度良好，理论塔板数为32492。
实施例2
奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法
其他实验条件与实施例1相同，仅流动相C：乙酸水溶液存在差异。
乙酸水溶液的配制：量取蒸馏水1000mL，滴加乙酸，调节pH为3.5
由图2可以看出，奥贝胆酸保留时间为21.402min，拖尾因子为0.99，峰形较好，理论塔板数为32630。
系统适应性实验结果
奥贝胆酸含量测定的系统适应性试验
仪器及条件：
高效液相色谱仪：Ultimate 3000(赛默飞)；
电喷雾检测器：雾化温度40℃；
色谱柱：C18，规格4.6*150mm，3.5μm；
流动相；流动相A：乙腈，流动相B：甲醇，流动相C：甲酸水溶液(pH＝3.5)；
梯度洗脱程序：
Figure BDA0001938451790000041
Figure BDA0001938451790000051
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：20μL。
溶液配制：
称取奥贝胆酸29.23mg，精密称定于10mL容量瓶中，加适量稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀，奥贝胆酸浓度为2.9230mg/mL，作为供试品溶液。
表1系统适应性实验结果
Figure BDA0001938451790000052
根据表1可以看出，重复进同一奥贝胆酸样品溶液6次，奥贝胆酸峰面积RSD％为0.17％，符合药典中RSD％＜2.0％的规定，说明本发明的方法系统适应性良好，试验可信度高。
重复性试验
仪器及条件：
高效液相色谱仪：Ultimate 3000(赛默飞)；
电喷雾检测器：雾化温度40℃；
色谱柱：C18，规格4.6*150mm，3.5μm；
流动相；流动相A：乙腈，流动相B：甲醇，流动相C：甲酸水溶液(pH＝3.5)；
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流动相C(％)
0.0 48 0 52
15.0 48 20 32
45.0 90 0 10
50.0 48 0 52
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：20μL。
溶液配制：
分别称取布奥贝胆酸原料药样品6份：(40.25mg，40.40mg，40.35mg，39.97mg，40.33mg，40.38mg)，精密称定于10mL容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀，获得不同浓度的奥贝胆酸溶液(4.025mg/mL，4.040mg/mL,4.035mg/mL,3.997mg/mL,4.033mg/mL,4.038mg/mL)，作为供试品溶液。
表2重复性试验结果
Figure BDA0001938451790000061
根据表2可以看出，样品中奥贝胆酸平均含量为99.95％，奥贝胆酸含量RSD％为0.29％，符合药典中的规定(含量在98.0％～102.0％之间，RSD％不大于2.0％)，说明本发明的方法重现性良好。
奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法的线性试验
仪器及条件：
高效液相色谱仪：Ultimate 3000(赛默飞)；
电喷雾检测器：雾化温度40℃；
色谱柱：C18，规格4.6*150mm，3.5μm；
流动相；流动相A：乙腈，流动相B：甲醇，流动相C：甲酸水溶液(pH＝3.5)；
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流动相C(％)
0.0 48 0 52
15.0 48 20 32
45.0 90 0 10
50.0 48 0 52
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：20μL。
溶液配制：
分别按照样品浓度80％，90％，100％，110％，120％五个浓度，称取奥贝胆酸原料药样品5份：(24.84mg，28.07mg，31.11mg，34.22mg，37.38mg)，精密称定于10mL容量瓶中，加入适量稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀，获得不同浓度的奥贝胆酸溶液(2.484mg/mL，2.807mg/mL，3.111mg/mL，3.422mg/mL，3.738mg/mL)，作为供试品溶液。
表3线性试验结果
Figure BDA0001938451790000071
根据以上数据，以奥贝胆酸的浓度为横坐标、峰面积为纵坐标，用最小二乘法进行线性回归。奥贝胆酸在2.484～3.738mg/mL进样浓度范围内，线性回归方程为y＝19.756x-2.2897，线性回归系数r2为0.9989，符合药典规定r2≥0.99，说明本发明的方法线性良好。线性关系图详见图3。
对比例1
奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法
仪器及条件：
高效液相色谱仪：Ultimate 3000(赛默飞)；
电喷雾检测器：雾化温度40℃；
色谱柱：C18，规格4.6*150mm，3.5μm；
流动相；流动相A：乙腈，流动相B：甲醇，流动相C：0.01moL/L磷酸二氢钾水溶液(磷酸调节pH＝3.5)；
梯度洗脱程序：
Figure BDA0001938451790000072
Figure BDA0001938451790000081
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：20μL。
溶液配制：
磷酸二氢钾水溶液的配制：称取磷酸二氢钾1.3609g于1000mL烧杯中，加入蒸馏水1000mL，搅拌混合均匀，滴加磷酸，调节pH为3.5，过滤即得。
称取奥贝胆酸原料约30mg，精密称定于10mL容量瓶中，加适量稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。
根据图4可以看出，奥贝胆酸的保留时间为26.170min，拖尾因子为1.99，理论大半数为6636，基线噪音影响较大，溶液漂移；准确度和重复性较差。
对比例2
奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法
其他实验条件与实施例1相同，仅供试品溶液配制、流动相与梯度洗脱程序存在差异。
流动相：A：乙腈(含0.02％甲酸)-B：水(含0.02甲酸)(二者体积比为60：40)。
称取奥贝胆酸原料约30mg，精密称定于10mL容量瓶中，加适量稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。稀释剂为乙腈水溶液，乙腈与水体积比为7：3。
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0 90 10
8.0 80 20
20.0 55 45
25.0 45 55
25.1 90 10
40.0 90 10
由图5可以看出，奥贝胆酸保留时间为25.022min，与相邻的峰之间分离度较好。但是基线漂移严重，基线不稳，基线噪音影响较大；进而影响样品的重现性和准确度。
对比例3
奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法
其他实验条件与实施例1相同，仅梯度洗脱程序存在差异。
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流动相C(％)
0.0 45 0 55
15.0 45 10 45
45.0 45 0 55
50.0 45 0 55
根据图6可以看出，奥贝胆酸保留时间为21.557min，拖尾因子为1.71，峰形、峰纯度较差，理论塔板数为10697。
对比例4
奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法
其他实验条件与实施例1相同，仅流动相C：甲酸水溶液的pH存在差异。
甲酸水溶液的配制：量取蒸馏水1000mL，滴加甲酸，调节pH为3.0。
由图7可以看出，奥贝胆酸保留时间为21.517min，拖尾因子为0.87，基线噪音影响较大，峰形、峰纯度较差，理论塔板数为2504。
对比例5
奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法
其他实验条件与实施例1相同，仅电喷雾检测器雾化温度存在差异。
电喷雾检测器雾化温度：50℃；
柱温：40℃；
由图8可以看出，奥贝胆酸保留时间为21.547min，拖尾因子为1.83，基线噪音影响较大，峰形、峰纯度较差，理论塔板数为10505。

Claims (10)

1.一种奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，其特征在于：采用电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱法进行检测，包括以下步骤：
a、制备供试品溶液；
b、采用带电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱对供试品溶液进行检测；
其中，雾化温度为40℃；
洗脱采用梯度方式洗脱，流动相A为乙腈，流动相B为甲醇，流动相C为甲酸水溶液或乙酸水溶液中的任意一种，先使用流动相A和流动相C混合溶液洗脱，然后使用流动相A、流动相B和流动相C混合溶液洗脱，最后再使用流动相A和流动相C混合溶液洗脱；流动相C的pH为3.5；
梯度洗脱程序为：
时间 流动相A 流动相B 流动相C 0.0min 48％ 0％ 52％ 15.0min 48％ 20％ 32％ 45.0min 90％ 0％ 10％ 50.0min 48％ 0％ 52％
。
2.权利要求1所述的奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，其特征在于：供试品溶液由奥贝胆酸原料药与甲醇组成。
3.根据权利要求2所述的奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，其特征在于：供试品溶液中奥贝胆酸原料药的浓度为2.0～5.0mg/mL。
4.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，其特征在于：进样量为5～20μL。
5.根据权利要求4所述的奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，其特征在于：进样量为20μL。
6.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，其特征在于：柱温为20～45℃。
7.根据权利要求6所述的奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，其特征在于：柱温为40℃。
8.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，其特征在于：流速为0.9～1.1mL/min。
9.根据权利要求8所述的奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，其特征在于：流速为1.0mL/min。
10.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的高效液相色谱分析方法，其特征在于：色谱柱为C18柱：4.6*150mm，3.5μm。
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