CZ27764U1 - uMethanolový solvát umeclidinium bromidu - Google Patents
uMethanolový solvát umeclidinium bromidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ27764U1 CZ27764U1 CZ2014-29899U CZ201429899U CZ27764U1 CZ 27764 U1 CZ27764 U1 CZ 27764U1 CZ 201429899 U CZ201429899 U CZ 201429899U CZ 27764 U1 CZ27764 U1 CZ 27764U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- umeclidinium bromide
- methanol
- bromide
- umeclidinium
- methanol solvate
- Prior art date
Links
- PEJHHXHHNGORMP-AVADPIKZSA-M umeclidinium bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C([C@@]12CC[N@@+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 PEJHHXHHNGORMP-AVADPIKZSA-M 0.000 title claims description 54
- 229960004541 umeclidinium bromide Drugs 0.000 title claims description 54
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- -1 hydroxydiphenylmethyl Chemical group 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- VUUAKOZGGDHCRP-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl(diphenyl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C12CCN(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 VUUAKOZGGDHCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYFMNCKPJDAPV-UHFFFAOYSA-N 2,2'-(5-oxo-1,3-dioxolan-4,4-diyl)diessigs Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3.OC(=O)CC1(CC(O)=O)OCOC1=O VFYFMNCKPJDAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006516 2-(benzyloxy)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101000687448 Homo sapiens REST corepressor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024864 REST corepressor 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000008372 airway inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N octane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCC BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Technické řešení se týká pevných forem umeclidinium bromidu (I), chemicky l-[2-(benzyloxy)ethyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan bromidu. Konkrétně jeho methanolového solvátu, jeho charakterizace pomocí analytických metod a jeho využití.
O.
Umeclidinium bromid je indikován jako inhalační anticholinergikum s ultra-dlouhodobým účinkem u spolupracujících nemocných s diagnózou CHOPN (chronická obstrukční plicní nemoc). CHOPN je definováno jako preventabilní a léčitelné onemocnění, jež je charakterizováno perzistujícím omezením průtoku vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), která obvykle progreduje a je spojena se zesílenou zánětlivou odpovědí dýchacích cest na škodlivé částice a/nebo plyny. Hlavním cílem léčby CHOPN je zlepšení současné kontroly, tj. odstranění příznaků, zlepšení tolerance fyzické námahy, zlepšení zdravotního stavu a snížení budoucího rizika, tj. prevence a léčba exacerbací, prevence progrese nemoci a snížení mortality.
Dosavadní stav techniky
Poprvé je struktura umeclidinium bromidu, l-[2-(benzyloxy)ethyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-lazabicyklo[2.2.2]oktan bromidu, zmíněna v obecné patentové přihlášce WO 2005009362 z roku 2003. Příprava umeclidinium bromidu je popsána v patentové přihlášce WO 2005104745. Jsou zde uvedeny poslední stupně syntézy, přičemž produkt je popsán pomocí EI-MS, 'H NMR a elementární analýzy. K chemické čistotě ani polymorfní formě nejsou uvedeny žádné informace.
Kompletní syntéza umeclidinium bromidu je pak uvedena v divizní přihlášce EP 2 570 128. Ani zde však nejsou uvedena žádná bližší data k polymorfní struktuře.
Podstata technického řešení
Technické řešení se týká methanolového solvátu umeclidinium bromidu, jeho charakterizace pomocí analytických metod a jeho použití ve farmaceutické kompozici.
Byly reprodukovány postupy krystalizace umeclidinium bromidu z patentu EP 1 740 177 B. Podle obou metod A a B z příkladu 2, kdy je jako rozpouštědlo použita voda, byla po vysušení získána nesolvatovaná bezvodá forma umeclidinium bromidu, charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,9; 13,5; 16,5; 18,7; 21,6 a 25,8 ± 0,2° 2theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tato forma vykazuje ještě další reflexe: 6,7; 14,1; 17,7; 20,8; 22,4; 29,5 a 31,8 ± 0,2° 2-theta. Chemická čistota takto získaného vzorku dosahovala podle HPLC 97,9 %.
Nesolvatovaná bezvodá forma umeclidinium bromidu byla získána také krystalizací z jiných rozpouštědel obecného vzorce RCOR nebo RCOOR, kde R může být Cl až C4 uhlíkatý řetězec,
-1 CZ 27764 Ul výhodně ethylacetát, isopropylacetát nebo 2-butanon. Chemická čistota takto získaného vzorku dosahovala podle HPLC 98,6 %. Krystalizací umeclidinium bromidu z methanolu byl získán zatím nepopsaný methanolový solvát, charakterizovaný těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 6,2; 9,7; 19,6; 23,3 a 27,9 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa. Tento methanolový solvát vykazuje ještě další reflexe: 13,9; 17,5; 20,6 a 21,8 ± 0,2° 2-theta.
Tato forma je výhodná zejména z hlediska dobré krystalinity. Krystalizací umeclidinium bromidu z methanolu lze získat látku s vysokou chemickou čistotou, vyšší než 99 %, resp. 99,5 % (měřeno HPLC metodou).
Methanolový solvát umeclidinium bromidu lze s výhodou také využít k přípravě vysoce čisté (HPLC = 99,9 %) nesolvatované bezvodé formy umeclidinium bromidu.
Methanolový solvát umeclidinium bromidu se podle uvedeného postupu připraví v molámích poměrech methanolu vůči umeclidinium bromidu v rozmezí 0,5 : 1 až 2 : 1. S výhodou je v solvátu molámí poměr methanolu vůči umeclidinium bromidu 1:1.
Podrobný popis technického řešení
Technické řešení se týká methanolového solvátu umeclidinium bromidu, jeho charakterizace pomocí analytických metod a jeho použití ve farmaceutické kompozici. Popsána je i příprava nesolvatované bezvodé formy umeclidinium bromidu, která spolu s methanolovým solvátem může být s výhodou použita pro přípravu vysoce čistého umeclidinium bromidu.
Nesolvatované bezvodá forma umeclidinium bromidu je charakterizována práškovým XRPD záznamem (obr. 1) uvedeným v tabulce 1, DSC (obr. 2), TGA (obr. 3) a pevnofázovým NMR (obr. 4).
Tab. 1: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající nesolvatované bezvodé formě umeclidinium bromidu
| Poz. [’2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [nm] | Rel. Int. [%] |
| 6,74 | 1,3114 | 25,4 |
| 7,98 | 1,1076 | 18,8 |
| 10,87 | 0,8133 | 30,1 |
| 13,15 | 0,6728 | 17,3 |
| 13,55 | 0,6532 | 56,7 |
| 14,13 | 0,6265 | 34,3 |
| 15,08 | 0,5871 | 16,2 |
| 15,68 | 0,5647 | 9,2 |
| 16,56 | 0,5350 | 59,4 |
| 17,74 | 0,4995 | 40,8 |
| 18,00 | 0,4925 | 20,3 |
| 18,69 | 0,4744 | 64,8 |
| 19,13 | 0,4637 | 35,0 |
| 19,86 | 0,4466 | 16,8 |
| 20,27 | 0,4377 | 39,3 |
| 20,82 | 0,4263 | 71,0 |
| 21,09 | 0,4209 | 80,8 |
| 21,54 | 0,4122 | 100,0 |
| 22,42 | 0,3962 | 36,6 |
| 22,66 | 0,3921 | 31,4 |
| 23,25 | 0,3823 | 25,8 |
| 23,63 | 0,3763 | 23,4 |
| 24,40 | 0,3645 | 26,8 |
| 25,25 | 0,3524 | 31,8 |
| 25,78 | 0,3453 | 63,1 |
| 26,15 | 0,3405 | 21,6 |
| 26,50 | 0,3361 | 25,4 |
| 27,26 | 0,3268 | 13,1 |
-2CZ 27764 Ul
| 27,94 | 0,3190 | 16,6 |
| 28,26 | 0,3155 | 17,0 |
| 29,19 | 0,3057 | 17,8 |
| 29,52 | 0,3024 | 27,5 |
| 30,05 | 0,2971 | 15,4 |
| 31,16 | 0,2868 | 14,2 |
| 31,79 | 0,2812 | 32,1 |
| 32,52 | 0,2752 | 12,7 |
| 33,23 | 0,2694 | 10,8 |
| 33,96 | 0,2638 | 14,1 |
| 35,24 | 0,2545 | 11,1 |
Methanolový solvát umeclidinium bromidu je charakterizován práškovým XRPD záznamem (obr. 5) uvedeným v tabulce 2, DSC (obr. 6), TGA (obr. 7) a pevnofázovým NMR (obr. 8).
V pevné látce může být solvent vázán několika způsoby. Jedním z nich je stechiometrický solvát, kdy jsou molekuly solventu, v tomto případě methanolu, pravidelně navázány na molekuly API (umeclidinium bromidu) a stabilizují tak krystalovou strukturu.
Tab. 2: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající methanolovému solvátu umeclidinium bromidu
| Poz. [*2Th.] | Mezirovlnná vzdálenost [nm] | Rel. Int. [%] |
| 6,17 | 1,4316 | 93,3 |
| 9,67 | 0,9136 | 100,0 |
| 13,86 | 0,6382 | 15,2 |
| 14,29 | 0,6192 | 8,4 |
| 15,63 | 0,5664 | 10,4 |
| 17,20 | 0,5152 | 25,8 |
| 17,54 | 0,5054 | 28,0 |
| 18,09 | 0,4899 | 11,1 |
| 19,57 | 0,4532 | 75,9 |
| 20,57 | 0,-4314 | 37,5 |
| 21,81 | 0,4072 | 31,9 |
| 22,38 | 0,3969 | 12,7 |
| 23,25 | 0,3823 | 84,2 |
| 24,46 | 0,3636 | 7,1 |
| 25,56 | 0,3482 | 12,9 |
| 25,99 | 0,3425 | 16,2 |
| 26,57 | 0,3353 | 8,3 |
| 27,87 | 0,3199 | 18,9 |
| 28,09 | 0,3175 | 13,0 |
| 29,51 | 0,3025 | 13,9 |
| 29,84 | 0,2992 | 9,7 |
| 30,77 | 0,2903 | 12,5 |
| 35,68 | 0,2515 | 5,7 |
| 37,69 | 0,2385 | 4,0 |
Dále je popsán způsob přípravy obou forem umeclidinium bromidu (bezvodé nesolvatované formy a methanolového solvátu).
Bezvodá nesolvatovaná forma vzniká krystalizaci z jiných organických rozpouštědel (ketonů, esterů) výhodně např. ethylacetátu, isopropylacetátu nebo 2-butanonu.
Methanolový solvát vzniká krystalizaci z methanolu. Umeclidinium bromid se buď přímo nechá krystalovat z methanolu (např. na konci posledního stupně syntézy) nebo se může již izolovaný umeclidinium bromid z methanolu následně překrystalovat. Vzniklý methanolový solvát buď z roztoku přímo vykrystaluje, nebo se vzniklý roztok zahustí.
-3 CZ 27764 Ul
Ve výhodném provedení podle tohoto technického řešení se umeclidinium bromid rozpustí v methanolu. Vzniklý roztok se ohřeje k teplotě varu rozpouštědla a následně ochladí na laboratorní teplotu. Pojmem laboratorní teplota se rozumí teplota v rozmezí 15 až 30 °C, výhodně teplota 20 až 25 °C.
Roztok začne buď sám krystalovat, nebo se může zahustit, výhodně na rotační vakuové odparce.
Přehled obrázků
Obr. 1 XRPD záznam bezvodé nesolvatované formy umeclidinium bromidu
Obr. 2 DSC záznam bezvodé nesolvatované formy umeclidinium bromidu
Obr. 3 TGA záznam bezvodé nesolvatované formy umeclidinium bromidu
Obr. 4 ssNMR záznam bezvodé nesolvatované formy umeclidinium bromidu
Obr. 5 XRPD záznam methanolového solvátu umeclidinium bromidu
Obr. 6 DSC záznam methanolového solvátu umeclidinium bromidu
Obr. 7 TGA záznam methanolového solvátu umeclidinium bromidu
Obr. 8 ssNMR záznam methanolového solvátu umeclidinium bromidu
Příklady provedení
Příklad 1
Reprodukce patentu EP 1 740 177 B l-Azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(difenyl)methanol (500 mg) byl rozmíchán v 45 ml chloroformu a vzniklý roztok byl přidán přímo do baňky s 2-bromethyl fenylmethyl etherem (550 mg). Do reakční směsi bylo přidáno 30 ml acetonitrilu a takto byla za míchání zahřívána, k 60 °C 24 hodin. Poté byla rozpouštědla z reakční směsi odpařena na rotační vakuové odparce. Surový produkt byl následně na fritě promyt 5 x 50 ml ethylacetátu a 5 x 50 ml hexanu. Po vysušení ve vakuové sušárně bylo získáno 700 mg umeclidinium bromidu v bezvodé nesolvatované formě. *H NMR (500 MHz, dmso-t/6): δ 2,00 (t, J= 7,1 Hz, 6H); 3,39 (m, 2H); 3,48 (t, J= 7,2 Hz, 6H); 3,82 (m, 2H); 4,50 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,23 (t, J= 7,2 Hz, 2H); 7,29-7,37 (m, 9H); 7,55 (d, J= 7,5 Hz, 4H). 13C NMR (125,8 MHz, dmso-dó): δ 25,0; 54,3; 62,5; 62,9; 72,0; 79,4; 126,6; 127,4; 127,7; 128,1; 128,3; 137,7; 144,7. Chemická čistota 97,9 % (HPLC).
Příklad 2
Příprava nesolvatované bezvodé formy umeclidinium bromidu rekrystalizací z ethylacetátu
Umeclidinium bromid (100 mg), získaný podle postupu uvedeném v příkladu 1, byl spolu se 2 ml ethylacetátu zahříván k bodu varu rozpouštědla a následně byl nechán vychladnout na laboratorní teplotu. Poté byly krystaly odsáty, promyty 0,2 ml ledového ethylacetátu a sušeny ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 5 hodin. Bylo získáno 86 mg umeclidinium bromidu v bezvodé nesolvatované formě. 'H NMR (500 MHz, dmso-dň): δ 2,00 (t, J= 7,1 Hz, 6H); 3,39 (m, 2H); 3,48 (t, J= 7,2 Hz, 6H); 3,82 (m, 2H); 4,50 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,23 (t, J= 7,2 Hz, 2H); 7,29-7,37 (m, 9H); 7,55 (d, J= 7,5 Hz, 4H). 13C NMR (125,8 MHz, dmso-í/6): δ 25,0; 54,3; 62,5; 62,9; 72,0; 79,4; 126,6; 127,4; 127,7; 128,1; 128,3; 137,7; 144,7. Chemická čistota 98,6 % (HPLC).
Příklad 3
Příprava methanolového solvátu umeclidinium bromidu
400 mg nesolvatované bezvodé formy umeclidinium bromidu bylo rozmícháno v 15 ml methanolu a zahříváno k 60 °C. V případě nečistot v roztoku, byl tento za horka zfiltrován. Čirý roztok byl nechán volně vychladnout na laboratorní teplotu. Následně byl na rotační vakuové odparce zahuštěn objem na přibližně 2 až 3 ml. Vzniklá suspenze byla buď ponechána volně krystalovat, nebo byla ihned zfiltrována. Krystaly byly promyty 1 ml studeného methanolu a nechány volně uschnout. Bylo získáno 395 mg methanolového solvátu umeclidiniutu bromidu. 'H NMR (500
-4CZ 27764 Ul
MHz, dmso-í/6): δ 2,00 (t, J= 7,1 Hz, 6H); 3,17 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,48 (t, J= 7,2 Hz, 6H); 3,82 (m, 2H); 4,50 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,23 (t, / = 7,2 Hz, 2H); 7,29-7,37 (m, 9H); 7,55 (d, J=
7,5 Hz, 4H). 13C NMR (125,8 MHz, dmso-í/6): δ 25,0; 48,6; 54,3; 62,5; 62,9; 72,0; 79,4; 126,6; 127,4; 127,7; 128,1; 128,3; 137,7; 144,7. Chemická čistota 99,8 % (HPL C).
Příklad 4
Příprava nesolvatované bezvodé formy umeclidinium bromidu z methanolového solvátu
Methanolový solvát umeclidinium bromidu (100 mg) byl rozmíchán ve 2 ml ethylacetátu a zahříván k bodu varu rozpouštědla do rozpuštění. Následně byl roztok nechán vychladnout na laboratorní teplotu. Poté byly krystaly odsáty, promyty 0,2 ml ledového ethylacetátu a sušeny ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 5 hodin. Bylo získáno 85 mg umeclidinium bromidu v bezvodé nesolvatované formě. *H NMR (500 MHz, dmso-í/6): δ 2,00 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 3,39 (m, 2H); 3,48 (t, J= 7,2 Hz, 6H); 3,82 (m, 2H); 4,50 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,23 (t, J= 7,2 Hz, 2H); 7,297,37 (m, 9H); 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 4H). 13C NMR (125,8 MHz, dmso-í/6): δ 25,0; 54,3; 62,5; 62,9; 72,0; 79,4; 126,6; 127,4; 127,7; 128,1; 128,3; 137,7; 144,7. Chemická čistota 99,9% (HPLC).
Seznam analytických metod
Měřicí parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X’PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 1/4°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X’Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 Orad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3,3-3,5 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 25 °C a poté z ohřevu do 250 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku okolo 20 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy kapalinové chromatografie (HPLC) byly naměřeny na přístroji Acquity od firmy Waters s PDA detektorem.
Měřicí parametry HPLC:
mobilní fáze: A: 2 ml kyseliny chloristé 70% se rozpustí v 1 1MQ vody.
B: acetonitril eluce: gradient
| Čas (min.) | Rychlost toku (ml/min) | % A | %B |
| 0 | 0,8 | 75 | 25 |
| 1 | 0,8 | 75 | 25 |
| ...................9................... | 0,8 | ................30................. | ...............ío........... |
| 10 | ....................0,8.......................................................... | ...............30.............. | ...............70................. |
| 11 | 0,8 | 75 | 25 |
| 12 | 0,8 | 75 | 25 |
-5CZ 27764 Ul kolona:
rozpouštědlo vzorku:
detekce:
nástřik:
teplota autovzorku: teplota kolony: doba analýzy: koncentrace vzorku:
XSelect CSH Fenyl-Hexyl, 2,5 pm, 4,6 χ 100 mm Methanol: Voda (50 : 50, obj ./obj.) spektrofotometrická211 nm 1 μΐ °C °C min mg/ml.
Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byly naměřeny na přístroji Avance 500 od firmy Bruker. ]H spektra byly měřeny při frekvenci 500,13 MHz, 13C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterovaném rozpouštědle uvedeném u konkrétní analýzy, při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak), Chemický posun δ je udáván v ppm jednotkách, interakční konstanty J v Hz. Spektra byla standardně referencována na zbytkový signál rozpouštědla.
Claims (6)
1. Methanolový sol vát umeclidinium bromidu.
2. Methanolový solvát umeclidinium bromidu podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu za použití záření CuKa: 6,2; 9,7; 19,6; 23,3 a 27,9 ± 0,2° 2theta.
3. Methanolový solvát umeclidinium bromidu podle nároku 2, vykazující tyto další charakteristické reflexe za použití záření CuKa: 13,9; 17,5; 20,6 a 21,8 ± 0,2° 2-theta.
4. Methanolový solvát umeclidinium bromidu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků mající molámí poměr methanolu k umeclidinium bromidu v rozmezí 0,5 : 1 až 2 : 1.
5. Methanolový solvát umeclidinium bromidu podle nároku 4 mající molámí poměr methanolu k umeclidinium bromidu 1:1.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje methanolový solvát umeclidinium bromidu charakterizovaný v nárocích 1 až 5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-29899U CZ27764U1 (cs) | 2014-08-22 | 2014-08-22 | uMethanolový solvát umeclidinium bromidu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-29899U CZ27764U1 (cs) | 2014-08-22 | 2014-08-22 | uMethanolový solvát umeclidinium bromidu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ27764U1 true CZ27764U1 (cs) | 2015-02-02 |
Family
ID=52471504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-29899U CZ27764U1 (cs) | 2014-08-22 | 2014-08-22 | uMethanolový solvát umeclidinium bromidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ27764U1 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020254791A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Hovione Scientia Limited | Continuous process for the preparation of anticholinergic drugs |
| EP3831826A1 (en) | 2016-11-14 | 2021-06-09 | Hovione Scientia Limited | Process for the preparation of umeclidinium bromide |
-
2014
- 2014-08-22 CZ CZ2014-29899U patent/CZ27764U1/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3831826A1 (en) | 2016-11-14 | 2021-06-09 | Hovione Scientia Limited | Process for the preparation of umeclidinium bromide |
| WO2020254791A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Hovione Scientia Limited | Continuous process for the preparation of anticholinergic drugs |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| RU2615509C2 (ru) | Кристаллическая 7-{ (3s,4s)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил} -6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота | |
| US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| JP2020514360A (ja) | Ｍｋ２阻害剤の形態および組成物 | |
| CZ2015110A3 (cs) | Pevné formy empagliflozinu | |
| JP2015522037A (ja) | ベムラフェニブコリン塩の固体形態 | |
| EP3322704A1 (en) | Crystalline forms of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1 -dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5 h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections | |
| TW201829420A (zh) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 | |
| SK50032014U1 (sk) | Kryštalický dihydrát bilastínu | |
| CZ27764U1 (cs) | uMethanolový solvát umeclidinium bromidu | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| JP2013512216A (ja) | 置換ピラゾロピリミジン類の結晶形 | |
| CZ2013943A3 (cs) | Krystalické formy vemurafenibu | |
| TW202421139A (zh) | 一種含氮雜環類化合物的可藥用鹽、晶型及製備方法 | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| EP3248970A1 (en) | Forms of umeclidinium bromide | |
| US9533953B2 (en) | Method of preparation of crystal forms of 4-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-1-oxidopyridyn-4-yl)-5-methoxypyridine-2-carboxamide and crystal forms thereof | |
| IL301471B1 (en) | Aldosterone synthase inhibitor | |
| US10344041B2 (en) | Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor | |
| CZ30420U1 (cs) | Forma A umeclidinium bromidu | |
| WO2014173377A2 (en) | New crystalline forms of apixaban and a method of their preparation | |
| CZ30429U1 (cs) | Zařízení k termickému zplyňování biomasyForma B umeclidinium bromidu | |
| CZ30430U1 (cs) | Amorfní forma umeclidinium bromidu | |
| WO2023187762A1 (en) | Co-crystals of vortioxetine hydrobromide | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20150202 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20180822 |