CZ2016275A3 - Krystalická forma Enzalutamidu - Google Patents
Krystalická forma Enzalutamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016275A3 CZ2016275A3 CZ2016-275A CZ2016275A CZ2016275A3 CZ 2016275 A3 CZ2016275 A3 CZ 2016275A3 CZ 2016275 A CZ2016275 A CZ 2016275A CZ 2016275 A3 CZ2016275 A3 CZ 2016275A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- enzalutamide
- crystalline form
- temperature
- purified
- isopropyl alcohol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká krystalické formy léčiva 4-(3-(4-kyano-3-
(trifluormethyl)fenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-
thioxoimidazolidin-l-yl)-2-fluor-N-methylbenzamid
vzorce I, dále vedené pod názvem enzalutamidu a
způsobu její přípravy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy léčiva enzalutamidu vzorce I (chem. názvem 4-(3-(4kyano-3-(trifluormethyl)fenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-l-yl)-2-fluor-Nmethylbenzamid), způsobu její přípravy a využití při čištění této látky.
Dosavadní stav techniky
Enzalutamid je látka používaná k léčbě karcinomu prostaty, která byla jako účinná složka preparátu Xtandi uvedená na trh firmou Medivation. Enzalutamid, dříve označovaný jako MDV3100, je selektivním antagonistou androgenních receptorů (AR) a je aplikován zejména v případech rakoviny prostaty, která odolává či přestala být citlivá na jiná chemoterapeutika (např. docetaxel), a případně metastázuje. Enzalutamid se vyznačuje vyšší afinitou k AR než jiné dostupné antiandrogeny, brání translokaci AR do buněčného jádra, jejich vazbě na DNA a náboru dalších aktivátorů transkripce. V preklinických studiích byla prokázána jeho schopnost způsobit zmenšení nádoru.
Syntéza enzalutamidu byla popsána v základním patentu EP 1 893 196 z roku 2006 (W02006/124118), ve kterém je uvedena řada příbuzných, různě substituovaných, thiohydantoinů. Tento dokument neuvádí fyzikální vlastnosti získané pevné fáze (XRPD spektra, DSC analýzy, SS-NMR atd.) pro připravené látky a nespecifikuje jejich krystalické formy. Stejná situace je u patentové přihlášky W02007/127010 a procesní patentové přihlášky WO2011/106570.
Naproti tomu v další patentové přihlášce WO2014/041487 jsou popsány dvě krystalické formy enzalutamidu označené Rl a R2 získané krystalizací z alkoholů. Dále v české přihlášce vynálezu PV 2014-97 jsou 4 krystalické formy enzalutamidu (označené 1, 2, 3 a 4) získané krystalizací z dalších rozpouštědel.
V české přihlášce vynálezu PV 2014-232, je zmíněna možnost výhodně krystalizovat enzalutamid z methanolu či isopropylalkoholu, ale získané krystalické formy se zde nediskutují.
• · · · » ··· •·· ··· ·· · · · «·· ··
Objevování nových krystalických forem je žádoucí z hlediska hledání nových možností pro farmaceutické formulace, kde u lipofilních účinných látek, mezi něž enzalutamid patří, jejich forma ovlivňuje biologickou dostupnost a další farmakologické charakteristiky. Rozdílné krystalické formy mohou být použity při tvorbě nových formulací s žádoucími vlastnostmi, kde se projeví právě specifika použité pevné fáze účinné látky, jako například velikost krystalů.
Dále také tvorba různých krystalických forem ovlivňuje čistící účinek krystalizací, při kterých vznikají, čehož lze využít pro zefektivnění výroby dané účinné látky.
Z těchto důvodů je účelné vyvíjet a popisovat další krystalické formy farmaceuticky aktivních látek.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je nová krystalická forma enzalutamidu vzorce I, označená jako forma 5. Tato forma je charakterizovaná RTG práškovou difrakcí, IČ spektrem, NMR spektrem v pevné fázi, DSC analýzou stanovující bod tání a termogravimetrickou analýzou.
Krystalizací či rekrystalizací se ve všech případech rozumí rozpuštění enzalutamidu v uvedeném rozpouštědle či směsi rozpouštědel za zvýšené teploty či za varu, postupné ochlazení roztoku na uvedenou teplotu, případné očkování, a další ochlazování a případné další míchání při uvedené nižší teplotě, a pak následná izolace krystalů filtrací či odstředěním. Množství použitého rozpouštědla či jejich směsi se může lišit a může to být minimální objem, ve kterém se veškerý přečišťovaný enzalutamid rozpustí beze zbytku, či přijatelný větší objem.
Forma 5 enzalutamidu se získává krystalizací ze směsi methanol/isopropylalkohol ve vhodném poměru, kde methanol je hlavní složkou směsi, s obsahem více než 50 obj. %. Objem použité směsi rozpouštědel je minimální, či ve výhodném provedení o 10 % až 40 % vyšší než minimální pro rozpuštění přečišťovaného množství látky. Suspenze přečišťované látky ve směsi rozpouštědel se zahřívá k teplotě varu a po rozpuštění pevné fáze se pozvolna ochlazuje. Při teplotě 35 až 40 °C se případně může naočkovat čistým enzalutamidem žádoucí krystalické formy 5 v přiměřeném množství, například 0,2 až 3 hmotn.% očekávaného výtěžku. Dále se ochlazuje na vhodnou teplotu v rozmezí -20 °C až +30 °C a nechá se dále míchat do dokončení krystalizace. Vyloučené krystaly se poté oddělují filtrací či odstředěním. Od zbytků matečných louhů se krystalická látka čistí promývkou vhodným rozpouštědlem mísitelným smethanolem, ve výhodném uspořádání ochlazeným isopropylalkoholem, ve • · · kterém je enzalutamid málo rozpustný ve srovnání s jinými rozpouštědly (methanol, acetonitril, aceton).
XRPD difraktogram formy 5 enzalutamidu je uveden na obrázku 1 a je charakterizován těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,5; 7,4; 9,0 10,8; 13,6; 13,8; 14,8; 16,2; 23,3 ± 0,2 0 2-Theta. Úplný výpis difrakčních píků této formy shrnuje Tabulka 1 níže.
Tabulka 1: Difrakční píky formy 5.
Pozice [°2-Theta] | Rel. Intenzita. [%] | d-hodnoty [Á] [Á]=0,lnm |
4,53 | 100 | 19,509 |
7,38 | 45 | 11,981 |
9,04 | 86 | 9,781 |
10,76 | 39 | 8,225 |
13,56 | 46 | 6,528 |
13,82 | 11 | 6,410 |
14,76 | 30 | 6,002 |
16,18 | 18 | 5,478 |
18,07 | 7 | 4,905 |
18,10 | 8 | 4,901 |
19,03 | 8 | 4,665 |
20,83 | 9 | 4,265 |
21,57 | 5 | 4,120 |
23,07 | 5 | 3,856 |
23,27 | 11 | 3,823 |
23,43 | 9 | 3,797 |
25,11 | 6 | 3,546 |
25,59 | 8 | 3,481 |
26,20 | 4 | 3,401 |
• · · · · · · ·· • * ·· · · ♦ · • · · ·«· ·· · · · ··· ··
Výše uvedená krystalická forma enzalutamidu a její způsob přípravy se dá využít při přípravě účinné látky s vysokou chemickou čistotou, a to i v měřítku s násadou několika kilogramů surového či znečištěného enzalutamidu.
V české přihlášce vynálezu PV 2014-232 A3 popisující výrobní proces je uvedeno několik příkladů rekrystalizace enzalutamidu z isopropylalkoholu v množství okolo 10 g připravované látky. Tento způsob čištění (krystalizaci z čistého isopropylalkoholu) byl shledán méně vhodným pro větší měřítko výroby z důvodu nedostatečného čistícího efektu, a to zejména co se týče odstranění tzv. oxo-enzalutamidu vzorce II, který je jednou ze dvou nejdůležitějších nečistot cílové látky, společně s vedlejším produktem vzorce III. Porovnání čistících účinků ilustruje
Tabulka 2, která porovnává šarže krystalizace enzalutamidu z isopropylalkoholu a směsí methanol/isopropylalkohol (dále jen MeOH/IPA). U uvedených šarží byl použit jako reakční nádoba laboratorní či poloprovozní reaktor vhodné velikosti vybavený termostatem a množství přečišťovaného enzalutamidu bylo od 0,5 do 3 kg.
(III) • · · • · ·· · *·· ··· ··· ·· ··· ··· ··
Tabulka 2: Porovnání čisticích účinků krystalizace v různých rozpouštědlech a jejich směsích
Šarže | Rozpouštědlo či směs rozpouštědel použitá na krystalizaci | UPLC čistota surové látky (%) | Obsah II v surové látce dle UPLC (%) | UPLC čistota přečištěné látky (%) | Obsah II v přečištěné látce (%) |
1 | Isopropylalkohol | 99,2 | 0,32 | 99,4 | 0,25 |
2 | Isopropylalkohol | 99,1 | 0,31 | 99,3 | 0,27 |
3 | MeOH/IPA 90/10 obj. % | 99,1 | 0,30 | 99,9 | 0,05 |
4 | MeOH/IPA 95/5 obj. % | 99,2 | 0,31 | 99,9 | 0,06 |
5 | MeOH/IPA 98/2 obj. % | 99,2 | 0,31 | 99,9 | 0,04 |
Přehled obrázků:
Obrázek 1
Obrázek 2
Obrázek 3: DSC analýza krystalické formy 5 enzalutamidu.
Obrázek 4: Termogravimetrická analýza krystalické formy 5 enzalutamidu.
Obrázek 5: NMR spektrum v pevné fázi krystalické formy enzalutamidu.
Popis analytických metod:
Měřící parametry XRPD:
Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANanalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah 2 - 40 ° 20, velikost kroku: 0,01 °20, 50 s najeden krok. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm2, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavené sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator, režim skenování, aktivní délka 2,122 0 a protirozptylová clonka 5,0 mm, Ni filtr.
• ·
Stanovení chemické čistoty bylo prováděnou následující metodou:
Podmínky chromalografie:
Vybavení:
UPLC/UHPLC s UV/VIS nebo PDA detektor
Chemikálie:
Acetonitril (ACN)
Dihydrogenfosforečnan amonný
50% Fosforečná kyselina
Voda čištěná na HPLC/UPLC
Separační kolona'.
Ascentis Express Cl8 (2,7 pm)
Velikost:
I = 0,100 m, 0 4,6 mm
Teplota kolony:
°C
Mobilní fáze:
A:
fosfátový pufr (1,15 g dihydrogenfosforečnanu amonného rozpuštěno v 1000 ml vody na HPLC, pH upraveno na 3,0 ± 0,05 pomocí 50% fosforečné kyseliny)
B:
Acetontiril
Eluce:
Gradientová
Čas [min] | Mobilní fáze A [% V/V] | Mobilní fáze B [% V/V] |
0 | 70 | 30 |
4 | 50 | 50 |
9 | 25 | 75 |
10 | 25 | 75 |
11 | 70 | 30 |
12 | 70 | 30 |
1,0 ml/min
UV 236 nm
Průtok:
Detekce:
Nástřik:
1,0 μΐ
Teplota autosampleru:
Čas analýzy:
°C min
Orientační retenční čas Enzalutamidu:
přibližně 5,6 min • · • · ·· · · · · ··· ··· ·· ··· ··· ·· v
Měřící parametry IC spektrometrie:
IČ spektra byla měřena na spektrometru Nicolet Nexus (Thermo, USA). Na změření každého ATR-FTIR spektra bylo shromážděno 64 skenů s rozlišením 2 cm'1. Identifikace struktury enzalutamidu byla provedena srovnáním se spektry standardu (Ph. Eur. 2.2.24.).
Měřící parametry Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC):
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Měřící parametry Termogravimetrické analýzy (TGA):
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla okolo 20 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 15 °C a poté z ohřevu do 300°C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Měřící parametry C-NMR v pevné fázi:
Záznamy CP-MAS NMR byly měřeny na přístroji Bruker Avance WB 400,100 MHz.
Příklady provedení
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1
Surový enzalutamid (821 g, UPLC čistota 99,1%; obsah nečistoty II 0,30 %) byl nasazen do reaktoru a suspendován ve směsi MeOH/IPA - 90/10 obj. % (4800 ml). Suspenze byla ohřátá na teplotu 65 °C a míchána do rozpuštění pevné fáze. Poté byla ochlazena na 50 °C, a z této teploty byla pozvolně chlazena s lineárním snižováním teploty směsi na 0 °C během 2 hodin. Dále byla míchána 2 hodiny při 0 až 2 °C. Vyloučené krystaly byly zfiltrovány, filtrační koláč byl promyt isopropylalkoholem a získaný produkt byl usušen ve vakuové sušárně. Bylo
izolováno 648 g přečištěného enzalutamidu (UPLC čistota 99,9%; obsah nečistoty II 0,05 %), který byl identifikován jako krystalická forma 5.
Příklad 2
Surový enzalutamid (2595 g, UPLC čistota 99,17%; obsah nečistoty II 0,31 %) byl nasazen do reaktoru a suspendován ve směsi MeOH/IPA - 95/5 obj. % (15 1). Suspenze byla ohřátá na teplotu 65 °C a míchána do rozpuštění pevné fáze. Poté byla ochlazena na 55 °C, a z této teploty byla pozvolně chlazena s lineárním snižováním teploty směsi na 10°C během 3 hodin. Dále byla míchána 3 hodiny při 10 °C. Vyloučené krystaly byly zfiltrovány, promyty isopropylalkoholem v množství dvojnásobku objemu filtračního koláče a získaný produkt byl usušen ve vakuové sušárně při 45 až 50 °C. Bylo izolováno 2095 g přečištěného enzalutamidu (UPLC čistota 99,93%; obsah nečistoty II 0,06 %), který byl identifikován jako krystalická forma 5.
Příklad 3
Surový enzalutamid (2385 g, UPLC čistota 99,15%; obsah nečistoty II 0,31 %) byl nasazen do reaktoru a suspendován ve směsi MeOH/IPA - 98/2 obj. % (19,3 1). Suspenze byla ohřátá na teplotu 65 °C a míchána do rozpuštění pevné fáze. Poté byla ochlazena na 55 °C, a z této teploty byla pozvolně chlazena s lineárním snižováním teploty směsi na 5 °C během 3 hodin. Dále byla míchána 3 hodiny při 5 °C. Vyloučené krystaly byly zfiltrovány, promyty isopropylalkoholem v množství dvojnásobku objemu filtračního koláče a získaný produkt byl usušen ve vakuové sušárně při 45 až 50 °C. Bylo izolováno 1980 g přečištěného enzalutamidu (UPLC čistota 99,91%; obsah nečistoty II 0,04 %), který byl identifikován jako krystalická forma 5.
Claims (3)
- Patentové nároky1. Enzalutamid v krystalické formě 5 vykazující charakteristické reflexev RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,5; 7,4; 9,0 10,8; 13,6; 13,8; 14,8; 16,2;23,3 ± 0,2 0 2-Theta.
- 2. Způsob přípravy enzalutamidu formy 5 definovaného v nároku 1, vyznačující se tím, že je enzalutamid krystalizován ze směsi rozpouštědel methanol s isopropanolem.
- 3. Způsob přípravy enzalutamidu podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci ze směsi obsahující 2 až 10 % objemových isopropanolu
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-275A CZ2016275A3 (cs) | 2016-05-11 | 2016-05-11 | Krystalická forma Enzalutamidu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-275A CZ2016275A3 (cs) | 2016-05-11 | 2016-05-11 | Krystalická forma Enzalutamidu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2016275A3 true CZ2016275A3 (cs) | 2017-11-22 |
Family
ID=60410147
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2016-275A CZ2016275A3 (cs) | 2016-05-11 | 2016-05-11 | Krystalická forma Enzalutamidu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2016275A3 (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3572069A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-27 | Zentiva K.S. | Increasing solubility and bioavailability of enzalutamide |
-
2016
- 2016-05-11 CZ CZ2016-275A patent/CZ2016275A3/cs unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3572069A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-27 | Zentiva K.S. | Increasing solubility and bioavailability of enzalutamide |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
CN108779126B (zh) | 2-[(2s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮半水合物的结晶形式 | |
US11332467B2 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
DK3057965T3 (en) | SALT AND CRYSTAL FORMS OF PLK-4 INHIBITOR | |
JP2023017840A (ja) | Mk2阻害剤の形態および組成物 | |
WO2016150349A1 (zh) | 一种pci-32765晶型a的制备方法 | |
CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
EP2407469A1 (en) | Salt of sitagliptin | |
CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
WO2011100282A2 (en) | Imatinib mesylate polymorphs | |
US20160060220A1 (en) | Process for preparation of 2-chloro-n-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide solid forms | |
CA2596754C (en) | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its uses for the treatment of inflammatory, autoimmune and proliferative diseases and disorders | |
EP3063151B1 (en) | A stable polymorph of the salt of (2r)-4-oxo-4-[3-(trifiuoromethyl)-5,6- dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,54rifluorophenyl)butan-2-amine with l-tartaric acid | |
WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
CN109414429B (zh) | 制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-n-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法 | |
CZ31155U1 (cs) | Kokrystal krystalové formy baricitinibu a koformeru | |
US20220098206A1 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
CZ2019443A3 (cs) | Krystalické formy siponimodu | |
CN116997331A (zh) | 固体形式的喹诺酮化合物及其制备方法 |