CZ2016275A3 - Krystalická forma Enzalutamidu - Google Patents
Krystalická forma Enzalutamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016275A3 CZ2016275A3 CZ2016-275A CZ2016275A CZ2016275A3 CZ 2016275 A3 CZ2016275 A3 CZ 2016275A3 CZ 2016275 A CZ2016275 A CZ 2016275A CZ 2016275 A3 CZ2016275 A3 CZ 2016275A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- enzalutamide
- crystalline form
- temperature
- purified
- isopropyl alcohol
- Prior art date
Links
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NAGFMACWWJYORB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1F NAGFMACWWJYORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl Chemical group 0.000 description 1
- BPEQXCBJXGZMSB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl]-2-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=O BPEQXCBJXGZMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká krystalické formy léčiva 4-(3-(4-kyano-3-
(trifluormethyl)fenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-
thioxoimidazolidin-l-yl)-2-fluor-N-methylbenzamid
vzorce I, dále vedené pod názvem enzalutamidu a
způsobu její přípravy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy léčiva enzalutamidu vzorce I (chem. názvem 4-(3-(4kyano-3-(trifluormethyl)fenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-l-yl)-2-fluor-Nmethylbenzamid), způsobu její přípravy a využití při čištění této látky.
Dosavadní stav techniky
Enzalutamid je látka používaná k léčbě karcinomu prostaty, která byla jako účinná složka preparátu Xtandi uvedená na trh firmou Medivation. Enzalutamid, dříve označovaný jako MDV3100, je selektivním antagonistou androgenních receptorů (AR) a je aplikován zejména v případech rakoviny prostaty, která odolává či přestala být citlivá na jiná chemoterapeutika (např. docetaxel), a případně metastázuje. Enzalutamid se vyznačuje vyšší afinitou k AR než jiné dostupné antiandrogeny, brání translokaci AR do buněčného jádra, jejich vazbě na DNA a náboru dalších aktivátorů transkripce. V preklinických studiích byla prokázána jeho schopnost způsobit zmenšení nádoru.
Syntéza enzalutamidu byla popsána v základním patentu EP 1 893 196 z roku 2006 (W02006/124118), ve kterém je uvedena řada příbuzných, různě substituovaných, thiohydantoinů. Tento dokument neuvádí fyzikální vlastnosti získané pevné fáze (XRPD spektra, DSC analýzy, SS-NMR atd.) pro připravené látky a nespecifikuje jejich krystalické formy. Stejná situace je u patentové přihlášky W02007/127010 a procesní patentové přihlášky WO2011/106570.
Naproti tomu v další patentové přihlášce WO2014/041487 jsou popsány dvě krystalické formy enzalutamidu označené Rl a R2 získané krystalizací z alkoholů. Dále v české přihlášce vynálezu PV 2014-97 jsou 4 krystalické formy enzalutamidu (označené 1, 2, 3 a 4) získané krystalizací z dalších rozpouštědel.
V české přihlášce vynálezu PV 2014-232, je zmíněna možnost výhodně krystalizovat enzalutamid z methanolu či isopropylalkoholu, ale získané krystalické formy se zde nediskutují.
• · · · » ··· •·· ··· ·· · · · «·· ··
Objevování nových krystalických forem je žádoucí z hlediska hledání nových možností pro farmaceutické formulace, kde u lipofilních účinných látek, mezi něž enzalutamid patří, jejich forma ovlivňuje biologickou dostupnost a další farmakologické charakteristiky. Rozdílné krystalické formy mohou být použity při tvorbě nových formulací s žádoucími vlastnostmi, kde se projeví právě specifika použité pevné fáze účinné látky, jako například velikost krystalů.
Dále také tvorba různých krystalických forem ovlivňuje čistící účinek krystalizací, při kterých vznikají, čehož lze využít pro zefektivnění výroby dané účinné látky.
Z těchto důvodů je účelné vyvíjet a popisovat další krystalické formy farmaceuticky aktivních látek.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je nová krystalická forma enzalutamidu vzorce I, označená jako forma 5. Tato forma je charakterizovaná RTG práškovou difrakcí, IČ spektrem, NMR spektrem v pevné fázi, DSC analýzou stanovující bod tání a termogravimetrickou analýzou.
Krystalizací či rekrystalizací se ve všech případech rozumí rozpuštění enzalutamidu v uvedeném rozpouštědle či směsi rozpouštědel za zvýšené teploty či za varu, postupné ochlazení roztoku na uvedenou teplotu, případné očkování, a další ochlazování a případné další míchání při uvedené nižší teplotě, a pak následná izolace krystalů filtrací či odstředěním. Množství použitého rozpouštědla či jejich směsi se může lišit a může to být minimální objem, ve kterém se veškerý přečišťovaný enzalutamid rozpustí beze zbytku, či přijatelný větší objem.
Forma 5 enzalutamidu se získává krystalizací ze směsi methanol/isopropylalkohol ve vhodném poměru, kde methanol je hlavní složkou směsi, s obsahem více než 50 obj. %. Objem použité směsi rozpouštědel je minimální, či ve výhodném provedení o 10 % až 40 % vyšší než minimální pro rozpuštění přečišťovaného množství látky. Suspenze přečišťované látky ve směsi rozpouštědel se zahřívá k teplotě varu a po rozpuštění pevné fáze se pozvolna ochlazuje. Při teplotě 35 až 40 °C se případně může naočkovat čistým enzalutamidem žádoucí krystalické formy 5 v přiměřeném množství, například 0,2 až 3 hmotn.% očekávaného výtěžku. Dále se ochlazuje na vhodnou teplotu v rozmezí -20 °C až +30 °C a nechá se dále míchat do dokončení krystalizace. Vyloučené krystaly se poté oddělují filtrací či odstředěním. Od zbytků matečných louhů se krystalická látka čistí promývkou vhodným rozpouštědlem mísitelným smethanolem, ve výhodném uspořádání ochlazeným isopropylalkoholem, ve • · · kterém je enzalutamid málo rozpustný ve srovnání s jinými rozpouštědly (methanol, acetonitril, aceton).
XRPD difraktogram formy 5 enzalutamidu je uveden na obrázku 1 a je charakterizován těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,5; 7,4; 9,0 10,8; 13,6; 13,8; 14,8; 16,2; 23,3 ± 0,2 0 2-Theta. Úplný výpis difrakčních píků této formy shrnuje Tabulka 1 níže.
Tabulka 1: Difrakční píky formy 5.
| Pozice [°2-Theta] | Rel. Intenzita. [%] | d-hodnoty [Á] [Á]=0,lnm |
| 4,53 | 100 | 19,509 |
| 7,38 | 45 | 11,981 |
| 9,04 | 86 | 9,781 |
| 10,76 | 39 | 8,225 |
| 13,56 | 46 | 6,528 |
| 13,82 | 11 | 6,410 |
| 14,76 | 30 | 6,002 |
| 16,18 | 18 | 5,478 |
| 18,07 | 7 | 4,905 |
| 18,10 | 8 | 4,901 |
| 19,03 | 8 | 4,665 |
| 20,83 | 9 | 4,265 |
| 21,57 | 5 | 4,120 |
| 23,07 | 5 | 3,856 |
| 23,27 | 11 | 3,823 |
| 23,43 | 9 | 3,797 |
| 25,11 | 6 | 3,546 |
| 25,59 | 8 | 3,481 |
| 26,20 | 4 | 3,401 |
• · · · · · · ·· • * ·· · · ♦ · • · · ·«· ·· · · · ··· ··
Výše uvedená krystalická forma enzalutamidu a její způsob přípravy se dá využít při přípravě účinné látky s vysokou chemickou čistotou, a to i v měřítku s násadou několika kilogramů surového či znečištěného enzalutamidu.
V české přihlášce vynálezu PV 2014-232 A3 popisující výrobní proces je uvedeno několik příkladů rekrystalizace enzalutamidu z isopropylalkoholu v množství okolo 10 g připravované látky. Tento způsob čištění (krystalizaci z čistého isopropylalkoholu) byl shledán méně vhodným pro větší měřítko výroby z důvodu nedostatečného čistícího efektu, a to zejména co se týče odstranění tzv. oxo-enzalutamidu vzorce II, který je jednou ze dvou nejdůležitějších nečistot cílové látky, společně s vedlejším produktem vzorce III. Porovnání čistících účinků ilustruje
Tabulka 2, která porovnává šarže krystalizace enzalutamidu z isopropylalkoholu a směsí methanol/isopropylalkohol (dále jen MeOH/IPA). U uvedených šarží byl použit jako reakční nádoba laboratorní či poloprovozní reaktor vhodné velikosti vybavený termostatem a množství přečišťovaného enzalutamidu bylo od 0,5 do 3 kg.
(III) • · · • · ·· · *·· ··· ··· ·· ··· ··· ··
Tabulka 2: Porovnání čisticích účinků krystalizace v různých rozpouštědlech a jejich směsích
| Šarže | Rozpouštědlo či směs rozpouštědel použitá na krystalizaci | UPLC čistota surové látky (%) | Obsah II v surové látce dle UPLC (%) | UPLC čistota přečištěné látky (%) | Obsah II v přečištěné látce (%) |
| 1 | Isopropylalkohol | 99,2 | 0,32 | 99,4 | 0,25 |
| 2 | Isopropylalkohol | 99,1 | 0,31 | 99,3 | 0,27 |
| 3 | MeOH/IPA 90/10 obj. % | 99,1 | 0,30 | 99,9 | 0,05 |
| 4 | MeOH/IPA 95/5 obj. % | 99,2 | 0,31 | 99,9 | 0,06 |
| 5 | MeOH/IPA 98/2 obj. % | 99,2 | 0,31 | 99,9 | 0,04 |
Přehled obrázků:
Obrázek 1
Obrázek 2
Obrázek 3: DSC analýza krystalické formy 5 enzalutamidu.
Obrázek 4: Termogravimetrická analýza krystalické formy 5 enzalutamidu.
Obrázek 5: NMR spektrum v pevné fázi krystalické formy enzalutamidu.
Popis analytických metod:
Měřící parametry XRPD:
Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANanalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah 2 - 40 ° 20, velikost kroku: 0,01 °20, 50 s najeden krok. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm2, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavené sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator, režim skenování, aktivní délka 2,122 0 a protirozptylová clonka 5,0 mm, Ni filtr.
• ·
Stanovení chemické čistoty bylo prováděnou následující metodou:
Podmínky chromalografie:
Vybavení:
UPLC/UHPLC s UV/VIS nebo PDA detektor
Chemikálie:
Acetonitril (ACN)
Dihydrogenfosforečnan amonný
50% Fosforečná kyselina
Voda čištěná na HPLC/UPLC
Separační kolona'.
Ascentis Express Cl8 (2,7 pm)
Velikost:
I = 0,100 m, 0 4,6 mm
Teplota kolony:
°C
Mobilní fáze:
A:
fosfátový pufr (1,15 g dihydrogenfosforečnanu amonného rozpuštěno v 1000 ml vody na HPLC, pH upraveno na 3,0 ± 0,05 pomocí 50% fosforečné kyseliny)
B:
Acetontiril
Eluce:
Gradientová
| Čas [min] | Mobilní fáze A [% V/V] | Mobilní fáze B [% V/V] |
| 0 | 70 | 30 |
| 4 | 50 | 50 |
| 9 | 25 | 75 |
| 10 | 25 | 75 |
| 11 | 70 | 30 |
| 12 | 70 | 30 |
1,0 ml/min
UV 236 nm
Průtok:
Detekce:
Nástřik:
1,0 μΐ
Teplota autosampleru:
Čas analýzy:
°C min
Orientační retenční čas Enzalutamidu:
přibližně 5,6 min • · • · ·· · · · · ··· ··· ·· ··· ··· ·· v
Měřící parametry IC spektrometrie:
IČ spektra byla měřena na spektrometru Nicolet Nexus (Thermo, USA). Na změření každého ATR-FTIR spektra bylo shromážděno 64 skenů s rozlišením 2 cm'1. Identifikace struktury enzalutamidu byla provedena srovnáním se spektry standardu (Ph. Eur. 2.2.24.).
Měřící parametry Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC):
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Měřící parametry Termogravimetrické analýzy (TGA):
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla okolo 20 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 15 °C a poté z ohřevu do 300°C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Měřící parametry C-NMR v pevné fázi:
Záznamy CP-MAS NMR byly měřeny na přístroji Bruker Avance WB 400,100 MHz.
Příklady provedení
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1
Surový enzalutamid (821 g, UPLC čistota 99,1%; obsah nečistoty II 0,30 %) byl nasazen do reaktoru a suspendován ve směsi MeOH/IPA - 90/10 obj. % (4800 ml). Suspenze byla ohřátá na teplotu 65 °C a míchána do rozpuštění pevné fáze. Poté byla ochlazena na 50 °C, a z této teploty byla pozvolně chlazena s lineárním snižováním teploty směsi na 0 °C během 2 hodin. Dále byla míchána 2 hodiny při 0 až 2 °C. Vyloučené krystaly byly zfiltrovány, filtrační koláč byl promyt isopropylalkoholem a získaný produkt byl usušen ve vakuové sušárně. Bylo
izolováno 648 g přečištěného enzalutamidu (UPLC čistota 99,9%; obsah nečistoty II 0,05 %), který byl identifikován jako krystalická forma 5.
Příklad 2
Surový enzalutamid (2595 g, UPLC čistota 99,17%; obsah nečistoty II 0,31 %) byl nasazen do reaktoru a suspendován ve směsi MeOH/IPA - 95/5 obj. % (15 1). Suspenze byla ohřátá na teplotu 65 °C a míchána do rozpuštění pevné fáze. Poté byla ochlazena na 55 °C, a z této teploty byla pozvolně chlazena s lineárním snižováním teploty směsi na 10°C během 3 hodin. Dále byla míchána 3 hodiny při 10 °C. Vyloučené krystaly byly zfiltrovány, promyty isopropylalkoholem v množství dvojnásobku objemu filtračního koláče a získaný produkt byl usušen ve vakuové sušárně při 45 až 50 °C. Bylo izolováno 2095 g přečištěného enzalutamidu (UPLC čistota 99,93%; obsah nečistoty II 0,06 %), který byl identifikován jako krystalická forma 5.
Příklad 3
Surový enzalutamid (2385 g, UPLC čistota 99,15%; obsah nečistoty II 0,31 %) byl nasazen do reaktoru a suspendován ve směsi MeOH/IPA - 98/2 obj. % (19,3 1). Suspenze byla ohřátá na teplotu 65 °C a míchána do rozpuštění pevné fáze. Poté byla ochlazena na 55 °C, a z této teploty byla pozvolně chlazena s lineárním snižováním teploty směsi na 5 °C během 3 hodin. Dále byla míchána 3 hodiny při 5 °C. Vyloučené krystaly byly zfiltrovány, promyty isopropylalkoholem v množství dvojnásobku objemu filtračního koláče a získaný produkt byl usušen ve vakuové sušárně při 45 až 50 °C. Bylo izolováno 1980 g přečištěného enzalutamidu (UPLC čistota 99,91%; obsah nečistoty II 0,04 %), který byl identifikován jako krystalická forma 5.
Claims (3)
- Patentové nároky1. Enzalutamid v krystalické formě 5 vykazující charakteristické reflexev RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,5; 7,4; 9,0 10,8; 13,6; 13,8; 14,8; 16,2;23,3 ± 0,2 0 2-Theta.
- 2. Způsob přípravy enzalutamidu formy 5 definovaného v nároku 1, vyznačující se tím, že je enzalutamid krystalizován ze směsi rozpouštědel methanol s isopropanolem.
- 3. Způsob přípravy enzalutamidu podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci ze směsi obsahující 2 až 10 % objemových isopropanolu
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-275A CZ2016275A3 (cs) | 2016-05-11 | 2016-05-11 | Krystalická forma Enzalutamidu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-275A CZ2016275A3 (cs) | 2016-05-11 | 2016-05-11 | Krystalická forma Enzalutamidu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016275A3 true CZ2016275A3 (cs) | 2017-11-22 |
Family
ID=60410147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-275A CZ2016275A3 (cs) | 2016-05-11 | 2016-05-11 | Krystalická forma Enzalutamidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2016275A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3572069A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-27 | Zentiva K.S. | Increasing solubility and bioavailability of enzalutamide |
-
2016
- 2016-05-11 CZ CZ2016-275A patent/CZ2016275A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3572069A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-27 | Zentiva K.S. | Increasing solubility and bioavailability of enzalutamide |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108779126B (zh) | 2-[(2s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3h)-酮半水合物的结晶形式 | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| US11332467B2 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
| JP2023017840A (ja) | Ｍｋ２阻害剤の形態および組成物 | |
| US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| DK3057965T3 (en) | SALT AND CRYSTAL FORMS OF PLK-4 INHIBITOR | |
| WO2016150349A1 (zh) | 一种pci-32765晶型a的制备方法 | |
| CA3130247A1 (en) | Fgfr inhibitor compound in solid form and preparation method therefor | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| EP2407469A1 (en) | Salt of sitagliptin | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| WO2011100282A2 (en) | Imatinib mesylate polymorphs | |
| CN117586282A (zh) | 一种稠合四环类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| US20160060220A1 (en) | Process for preparation of 2-chloro-n-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide solid forms | |
| CZ31155U1 (cs) | Kokrystal krystalové formy baricitinibu a koformeru | |
| CA2596754C (en) | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its uses for the treatment of inflammatory, autoimmune and proliferative diseases and disorders | |
| CN117751120A (zh) | Ripk1抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型 | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| CN109414429B (zh) | 制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-n-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法 | |
| EA030029B1 (ru) | СТАБИЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФ СОЛИ (2R)-4-ОКСО-4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-α]ПИРАЗИН-7(8H)-ИЛ]-1-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТАН-2-АМИНА И L-ВИННОЙ КИСЛОТЫ | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| CZ2019443A3 (cs) | Krystalické formy siponimodu | |
| CN119384423A (zh) | 4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂环庚三烯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮及其盐的晶型、制备方法及其用途 |