CZ2019443A3 - Krystalické formy siponimodu - Google Patents
Krystalické formy siponimodu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2019443A3 CZ2019443A3 CZ2019-443A CZ2019443A CZ2019443A3 CZ 2019443 A3 CZ2019443 A3 CZ 2019443A3 CZ 2019443 A CZ2019443 A CZ 2019443A CZ 2019443 A3 CZ2019443 A3 CZ 2019443A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- siponimod
- common
- crystalline form
- dioxane
- crystalline
- Prior art date
Links
- KIHYPELVXPAIDH-HNSNBQBZSA-N 1-[[4-[(e)-n-[[4-cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-c-methylcarbonimidoyl]-2-ethylphenyl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(\C)=N\OCC=2C=C(C(C3CCCCC3)=CC=2)C(F)(F)F)=CC=C1CN1CC(C(O)=O)C1 KIHYPELVXPAIDH-HNSNBQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229950005693 siponimod Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 13
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- JNLIKIBISICTMS-PEJBKAKVSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[[4-[(e)-n-[[4-cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-c-methylcarbonimidoyl]-2-ethylphenyl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCC1=CC(C(\C)=N\OCC=2C=C(C(C3CCCCC3)=CC=2)C(F)(F)F)=CC=C1CN1CC(C(O)=O)C1.CCC1=CC(C(\C)=N\OCC=2C=C(C(C3CCCCC3)=CC=2)C(F)(F)F)=CC=C1CN1CC(C(O)=O)C1 JNLIKIBISICTMS-PEJBKAKVSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical group C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGBJHURWWWLEQH-UHFFFAOYSA-N Butyl-cyclohexane Natural products CCCCC1CCCCC1 GGBJHURWWWLEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení popisuje nové krystalické formy siponimodu s lepšími fyzikálně-chemickými vlastnostmi, kterými jsou zejména vyšší teplota tání a/nebo vyšší čistota siponimodu. Nové pevné krystalické formy zahrnují anhydráty siponimodu - formu 1 a formu 2, a dioxanový solvát siponimodu - formu 3.
Description
Krystalické formy siponimodu
Oblast techniky
Vynález se týká krystalických forem l-(4-{l-[(£)-4-cyklohexyl-3-trifluormethylbenzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl)-azetidin-3-karboxylové kyseliny (I), známé pod mezinárodním nechráněným názvem (INN) siponimod, pnp. pod označením BAF-312, jejich přípravy, a jejich použití v čisticích operacích poskytujících siponimod v požadované farmaceutické kvalitě.
Dosavadní stav techniky
První přípravu siponimodu - sloučeniny vzorce I - popisuje mezinárodní patentová přihláška WO 2004103306. Krystalická forma volného siponimodu, tzv. forma A, s bodem tání při 110 °C dle DSC (diferenční skenovací kalorimetrie), byla popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2010071794. Rovněž byla popsána i řada solí siponimodu s anorganickými i organickými kyselinami. WO 2010080409 popisuje hemifůmarát a krystalické formy siponimodu. WO 2010080455 popisuje sůl siponimodu s hydrochloridem, maleátem, oxalátem atartarátem.
(I)
Většina chemických individuí, včetně farmaceuticky aktivních látek, může v pevné fázi existovat v různých krystalových modifikacích, označovaných jako polymorfy. Kromě toho mohou mít konkrétní sloučeniny v pevném stavu zabudovány v krystalové mřížce i další molekuly. V případě kapalných látek hovoříme o tzv. solvátech, kterými např. jsou tzv. hydráty v případě vody jako rozpouštědla. Jedná-li se o pevné látky, hovoříme pak o tzv. ko-krystalech. Všechny takovéto pevné formy se obecně liší svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, jako jsou například teplota tání, rozpustnost, chemická a tepelná stabilita, ale i rychlost rozpouštění, která má ve farmacii zásadní vliv na tzv. biodostupnost léčiv.
Odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti různých pevných forem dané látky hrají zcela zásadní roli právě u farmaceuticky účinných látek. Jejich vhodným výběrem lze totiž ovlivnit nejen biodostupnost vlastní aktivní látky, ale třeba i stabilitu výsledné lékové formy. Kromě toho lze specifických fyzikálně-chemických vlastností různých polymorfu, resp. solvátů či ko-krystalů, využít i při přípravě, izolaci nebo čištění konkrétní farmaceuticky účinné látky.
Podstatným problémem, dosud stále uspokojivě nevyřešeným, při přípravě siponimodu s vyhovující farmaceutickou čistotou je právě čištění nebo krystalizace surového siponimodu, které by bylo prakticky použitelné i v průmyslovém měřítku. Přestože je popsána jak stabilní krystalická forma volného siponimodu, tak i řada jeho solí, způsob získání dostatečně čistého siponimodu procesně akceptovatelnou metodou zůstává stále nedořešený. Ve většině popsaných postupů chybí detailní údaje o provedených krystalizacích, především pak o jejich výtěžcích. Kromě toho byla většina krystalizací realizována pouze v mikroměřítku, a navíc za podmínek, kdy je použita velmi vysoká koncentrace, typicky: > 1g / 1 ml, což jsou podmínky, které jsou
- 1 CZ 2019 - 443 A3 nepoužitelné v průmyslovém měřítku z důvodů zejména příliš husté suspenze a špatné filtrovatelnosti. Dále je stálým požadavkem farmaceutického průmyslu vyhledávat stabilnější formy pro dosažení lepší skladovatelnosti a reprodukovatelnosti obsahu účinné látky.
Podstata vynálezu
Překládaný vynález si klade za cíl najít krystalické formy siponimodu s lepšími fyzikálněchemickými vlastnostmi pro využití v lékové formě. Lepšími fyzikálně-chemickými vlastnostmi jsou míněny zejména vyšší čistota siponimodu a/nebo vyšší teplota tání.
Výše uvedeného cíle jev prvním aspektu vynálezu dosaženo krystalickou formou siponimodu, kterou je anhydrát siponimodu forma 1, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém (RTG) práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,9; 14,9; 18,5; 20,0 a 22,3 ± 0,2° 2-theta. Forma 1 s výhodou dále vykazuje následující reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,1; 16,1; 17,5 a 23,7 ± 0,2° 2-theta.
Krystalická forma 1 siponimodu je popřípadě dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 119 ± 2 °C.
Krystalická forma 1 siponimodu je zejména připravitelná krystalizací z alkoholů a ketonů, nejvýhodněji z 2-propanolu.
Výše uvedeného cíle jev druhém aspektu vynálezu dosaženo krystalickou formou siponimodu kterou je anhydrát siponimodu forma 2, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém (RTG) práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 11,1; 18,4 a 22,9 ± 0,2° 2-theta. Forma 2 s výhodou dále vykazuje následující reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,6; 15,8; 16,5 a 19,1 ± 0,2° 2-theta.
Krystalická forma 2 siponimodu je popřípadě charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112 ± 2 °C.
Krystalická forma 2 siponimodu je zejména připravitelná krystalizací z esterů, cykloalkanů nebo dioxanu, nej výhodněji z butyl acetátu nebo cyklohexanu nebo dioxanu.
Výše uvedeného cíle je ve třetím aspektu vynálezu dosaženo krystalickou formou siponimodu kterou je dioxanový solvát siponomidu forma 3, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém (RTG) práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,7; 19,1; 21,1 a 23,7 ± 0,2° 2-theta. Forma 3 s výhodou dále vykazuje reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 15,6; 17,5; 22,3 a 31,8 ± 0,2° 2-theta.
Krystalická forma 3 siponimodu je zejména připravitelná krystalizací z dioxanu.
Nové krystalické formy lze připravit krystalizačními metodami, a mohou být využity jak při procesu čištění siponimodu, tedy k dosažení chemické čistoty, která splňuje běžné požadavky na farmaceuticky účinné látky, tak případně přímo i k formulaci lékové formy.
Ve snaze najít nové krystalické formy siponimodu s kýženými fyzikálně-chemickými vlastnostmi byl systematicky prostudován proces krystalizace z pestré škály vybraných rozpouštědel, resp. jejich směsí, dále byl prostudován „čisticí efekt“ při krystalizacích z různých rozpouštědel, a nakonec byla testována rekrystalizace získaných pevných forem siponimodu z různých rozpouštědel i ve větším měřítku.
Pro nalezení krystalické formy s vyšším bodem tání byly provedeny experimenty se skupinou rozpouštědel, jež zahrnují: 1) vodu; 2) alifatické alkoholy (např.: methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol); 3) ketony (např.: aceton, methyl-ethyl keton, methyl-i-butyl keton); 4) ethery (např.: diethyl ether, di-i-propyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, anisol); 5) estery (např.: ethyl acetát, i-propyl acetát, n-butyl acetát); 6) uhlovodíky (např.: hexan, heptan,
-2 CZ 2019 - 443 A3 cyklohexan, toluen); 6) karboxylové kyseliny (např.: kyselina mravenčí, kyselina octová); 7) halogenderiváty (např.: dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, 1-chlorbutan); a 8) další deriváty (např.: acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid).
Vybrané výsledky z provedených experimentů jsou shrnuty v tabulkách 1, 4, 5 a 6. Povaha získaných pevných forem siponimodu byla stanovena pomocí XRPD a/nebo IC a/nebo Ramanovy spektrometrie. Čistota výchozích látek a produktů byla sledována metodou kapalinové chromatografie (HPLC).
Objasnění výkresů
Obr. 1: XRPD záznam krystalické formy siponimodu forma 1
Obr. 2: XRPD záznam krystalické formy siponimodu forma 2
Obr. 3: XRPD záznam krystalické formy siponimodu forma 3
Obr. 4: DSC záznam krystalické formy siponimodu forma 1 s teplotou tání 119,75 °C
Obr. 5: DSC záznam krystalické formy siponimodu forma 2 s teplotou tání 112,40 °C
Obr. 6: IC záznam krystalické formy siponimodu forma 1
Obr. 7: IC záznam krystalické formy siponimodu forma 2
Obr. 8: IC záznam krystalické formy siponimodu forma 3
Obr. 9: Ramanův záznam krystalické formy siponimodu forma 1
Obr. 10: Ramanův záznam krystalické formy siponimodu forma 2
Obr. 11: Ramanův krystalické formy siponimodu forma 3
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1 - Screening rozpouštědel
V tabulce 1 jsou uvedeny vybrané příklady provedených krystalizačních experimentů, které poskytly dostatečně kvalitní krystalický materiál. Všechny tyto krystaly byly analyzovány RTG práškovou difrakcí, díky níž byly určeny příslušné krystalické formy. Rozpouštědla, která neposkytla dostatečně kvalitní krystalický materiál, nejsou v tabulce 1 uvedena.
Tabulka 1: Screening rozpouštědel
| Pokus č. | Rozpouštědlo | RTG |
| 1 | 2-propanol | forma 1 |
| 2 | acetonitril | forma A |
| 3 | butyl acetát | forma 2 |
| 4 | dioxan | forma 2+3 |
| 5 | heptan | forma A |
| 6 | methyl terč-butyl ether | forma A |
| 7 | cyklohexan | forma A + forma 2 |
Příklad la - příprava formy 1
-3 CZ 2019 - 443 A3
Do vialky byl navážen siponimod (40 mg; forma A), poté byl přidán 2-propanol (0,1ml) a suspenze byla třepána po dobu 2 týdnů, s cyklem 12 hodin při teplotě 50 °C a 12 hodin při teplotě 28 °C, přičemž byla získána krystalická forma 1.
Tabulka 2: RTG práškový záznam siponimodu krystalické formy 1
| Poloha [°20] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Ál=0,lnm | Relativní intenzita [%] |
| 8,05 | 10,970 | 26,8 |
| 9,00 | 9,817 | 8,8 |
| 9,66 | 9,145 | 5,2 |
| 10,63 | 8,314 | 18,1 |
| 11,90 | 7,431 | 60,1 |
| 13,29 | 6,656 | 6,2 |
| 14,87 | 5,951 | 67,9 |
| 16,07 | 5,510 | 30,2 |
| 16,94 | 5,231 | 14,7 |
| 17,49 | 5,066 | 54,1 |
| 18,45 | 4,804 | 100,0 |
| 19,10 | 4,644 | 18,8 |
| 20,04 | 4,427 | 79,2 |
| 20,47 | 4,336 | 49,8 |
| 21,03 | 4,221 | 9,2 |
| 21,85 | 4,064 | 41,1 |
| 22,30 | 3,984 | 80,8 |
| 23,70 | 3,751 | 45,9 |
| 25,09 | 3,546 | 6,4 |
| 25,60 | 3,477 | 20,9 |
| 28,09 | 3,174 | 5,9 |
| 30,25 | 2,952 | 11,9 |
| 31,80 | 2,811 | 32,9 |
| 34,90 | 2,568 | 8,4 |
Příklad 1b - příprava formy 2 to Do vialky byl navážen siponimod (40 mg; forma A), poté byl přidán butyl acetát (0,1 ml) a suspenze byla třepána po dobu 2 týdnů, s cyklem 12 hodin při teplotě 50 °C a 12 hodin při teplotě 28 °C, přičemž byla získána krystalická forma 2.
Tabulka 3: RTG práškový záznam siponimodu krystalické formy 2
| Poloha [°20] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Relativní intenzita [%] |
| 3,698 | 23,87 | 24,0 |
| 7,362 | 12,00 | 100,0 |
| 9,568 | 9,24 | 18,2 |
| 11,046 | 8,00 | 69,2 |
| 14,751 | 6,00 | 4,9 |
-4 CZ 2019 - 443 A3
| 15,769 | 5,62 | 22,0 |
| 16,468 | 5,38 | 31,1 |
| 17,097 | 5,18 | 9,1 |
| 18,391 | 4,82 | 48,6 |
| 19,084 | 4,65 | 19,8 |
| 19,612 | 4,52 | 8,5 |
| 20,810 | 4,27 | 8,9 |
| 21,421 | 4,14 | 9,3 |
| 21,926 | 4,05 | 6,0 |
| 22,932 | 3,88 | 48,3 |
| 24,838 | 3,58 | 3,9 |
| 25,440 | 3,50 | 3,2 |
| 31,756 | 2,82 | 15,7 |
Příklad 2 - příprava krystalických forem siponimodu v různých rozpouštědlech
Ve snaze dosáhnout kýženého čisticího efektu byla testována rekrystalizace získaných pevných forem siponimodu z různých rozpouštědel i ve větším měřítku. Vybrané výsledky jsou shrnuty v tabulce 4. Povaha obdržených pevných forem siponimodu byla stanovena pomocí IC anebo RTG. Čistota výchozích látek a produktů byla sledována metodou kapalinové chromatografie (HPLC).
Tabulka 4: Příprava nových forem z roztoku
| Pokus č. | Rozpouštědlo | Výchozí látka HPLC čistota (%) | Produkt HPLC čistota (%) | výtěžek (%) | Forma (IČ) | |
| Výchozí látka forma | ||||||
| 1 | 2-propanol | 96,6 | Amorf | 98,1 | 21 | 1 |
| 2 | 4-methyl-2-pentanon | 96,6 | Amorf | 99,1 | 12 | 1+A |
| 3 | 2-propanol | 96,6 | A | 98,7 | 37 | 1 |
| 4 | 4-methyl-2-pentanon | 96,6 | A | - | - | - |
| 5 | dioxan | 96,6 | A | 99,3 | 35 | 2 |
| 6 | butyl acetát | 98,6 | A | 99,3 | 33 | 2 |
| 7 | 2-propanol | 98,6 | A | 98,5 | 57 | 1 |
| 8 | 4-methyl-2-pentanon | 98,6 | A | 99,2 | 14 | A |
| 9 | dioxan | 98,6 | A | 99,2 | 17 | 2+3 |
Příklad 2a - Příprava krystalické formy 1
K siponimodu (124 mg; HPLC 96,6%, forma A) byl přidán 2-propanol (0,2 ml), roztok byl zahřát na teplotu 70 °C, a míchán po dobu 5 min. Roztok se poté nechal zchladnout na laboratorní teplotu, následně byl naočkován a míchán 18 hodin při teplotě 20 °C a pak ponechán krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 5 dnů. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty 2propanolem (0,1 ml) a sušeny 18 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (180 mbar). Takto byl získán siponimod (46 mg; 37 %) o čistotě 98,7 % (HPLC), forma 1 (RTG).
Příklad 2b - Příprava krystalické formy 2
CZ 2019 - 443 A3
K siponimodu forma A (120 mg; HPLC 96,6 %) byl přidán dioxan (0,2 ml), roztok byl zahřát na teplotu 70 °C, a míchán po dobu 5 min. Roztok se poté nechal zchladnout na laboratorní teplotu, následně byl naočkován a míchán 18 hodin při teplotě 20 °C a pak ponechán krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 5 dnů. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty dioxanem (0,1 ml) a sušeny 18 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (180mbar). Takto byl získán siponimod (43 mg; 35 %) o čistotě 99,3 % (HPLC), forma 2 (RTG).
Příklad 3 - Rekrystalizace v různých rozpouštědlech
U vybraných pevných forem byl detailně studován „čisticí efekt“ při krystalizacích z různých rozpouštědel. Vybrané výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5: Čisticí efekt v různých rozpouštědlech
| Pokus č. | Rozpouštědlo | Výchozí látka, HPLC čistota (%) | Výchozí látka, forma | výtěžek (%) | Produkt 5 | Eorma IČ | Eorma RTG |
| HPLC čistota (%) | |||||||
| 1 | butyl acetát | 98,6 | A | 71 | 98,3 | 2 | 2+A |
| 2 | dioxan | 98,6 | A | 104 | 97,5 | A+3 | A+3 |
| 3 | 2-propanol | 96,8 | amorf | 0 | - | - | - |
| 4 | dioxan | 96,8 | amorf | 68 | 97,9 | 0 3 | 3 |
| 5 | butyl acetát | 98,3 | 2+A | 60,3 | 98,1 | 2+3 | 2+3 |
| 6 | dioxan | 97,5 | A | 61,6 | 99 | 2+3 | 3+2 |
| 7 | dioxan | 97,9 | 0 | 61,3 | 98,7 | 3 | 3 |
Příklad 3a - příprava formy 3
K amorfnímu siponimodu (300 mg; HPLC 96,8 %) byl přidán dioxan (0,3 ml), roztok byl zahřát na teplotu 70 °C, a míchán po dobu 5 min. Roztok se poté nechal zchladnout na ca 40 °C, následně byl naočkován a míchán 1 hodinu při teplotě 20 °C. Vzhledem k velmi husté suspenzi byl přidán dioxan (0,1 ml) a pak ponechán krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 5 dnů. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty dioxanem (2x0,1 ml) a sušeny 18 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (180 mbar). Takto byl získán siponimod (202 mg; 68 %) o čistotě 97,9 % (HPLC), forma 3 (RTG).
Tabulka 7: RTG práškový záznam siponimodu krystalické formy 3
| Poloha [°20] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Relativní intenzita [%] |
| 5,73 | 15,423 | 6,3 |
| 8,69 | 10,164 | 31,4 |
| 9,62 | 9,191 | 13,5 |
| 12,07 | 7,325 | 8,2 |
| 13,86 | 6,386 | 7,2 |
| 14,40 | 6,148 | 9,8 |
-6 CZ 2019 - 443 A3
| 15,66 | 5,653 | 21,0 |
| 16,05 | 5,517 | 11,4 |
| 17,51 | 5,060 | 20,7 |
| 18,39 | 4,821 | 10,9 |
| 19,06 | 4,653 | 38,3 |
| 19,71 | 4,501 | 20,2 |
| 21,05 | 4,216 | 100,0 |
| 22,26 | 3,990 | 34,9 |
| 23,03 | 3,860 | 10,1 |
| 23,65 | 3,759 | 65,0 |
| 24,62 | 3,614 | 11,4 |
| 26,29 | 3,387 | 5,6 |
| 27,46 | 3,246 | 9,0 |
| 31,79 | 2,813 | 56,2 |
Příklad 3b - příprava formy 3+2
Do viálky byl navážen siponimod (232 mg; HPLC 97,5%, forma A), přidán dioxan (0,35 ml) a suspenze byla krátce zahřáta na teplotu cca 50 °C až 60 °C, aby vznikl roztok. Takto vzniklý roztok byl naočkován formou 2 siponimodu, a míchán dále při laboratorní teplotě po dobu 2 hod. Roztok dále krystaloval při teplotě 4 °C po dobu 5 dnů. K husté suspenzi byl přidán dioxan (0,5 ml) a krystaly byly odsáty, promyty dioxanem (2x0,1 ml) a sušeny ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 180mbar po dobu 18 hodin. Bylo získáno 143 mg bílých krystalů, výtěžek 61,64 %, HPLC 99,0 %, forma 3+2.
Příklad 4 - Rekrystalizace v dioxanu
Vzhledem k získaným výsledkům uvedeným v tabulce 5 byla provedena krystalizace v dioxanu a vybrané výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Čistota výchozích látek a produktů byla sledována metodou kapalinové chromatografie (HPLC).
Tabulka 6: Rekrystalizace v dioxanu*
| Pokus č. | Výchozí látka HPLC% | Výchozí látka forma | Výtěžek % | Produkt forma RTG | Produkt HPLC % |
| 1 | 96,8 | amorf | 68,0 | 3 | 97,9 |
| 2 | 97,5 | A | 61,6 | 3 | 99,0 |
| 3 | 97,9 | 2 | 61,3 | 3 | 98,7 |
| 4 | 95,6 | amorf | 54,0 | 2+3 | 98,0 |
| 5 | 98,0 | 2+3 | 75,7 | 2+3 | 98,7 |
| 6 | 98,7 | 2+3 | 76,0 | 2 | 99,2 |
| 7 | 99,2 | 2 | 86,4 | 2+3 | 99,4 |
| 8 | 92,0 | amorf | 69,0 | 2 | 95,8 |
| 9 | 95,8 | 2+3 | 82,5 | 3 | 98,3 |
| 10 | 97,6 | 2+3 | 95,7 | 3+2 | 99,4 |
Příklad 4a - Rekrystalizace v dioxanu - Forma 3 z dioxanu
K siponimodu forma 2+3 (742 mg; HPLC 95,8 %) byl přidán dioxan (1,4 ml), roztok byl zahřát na teplotu 70 °C, a míchán po dobu 5 min. Roztok se poté nechal zchladnout na laboratorní teplotu a ponechán krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 18 hod. Vzniklé krystaly byly naředěny
CZ 2019 - 443 A3 dioxanem (2,8 ml), odsáty, promyty dioxanem (0,2 ml) a sušeny 18 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (180mbar). Takto byl získán siponimod (612 mg; 82,5%) o čistotě 98,3% (HPLC), forma 3 (RTG).
Příklad 4b - rekrystalizace v dioxanu - Forma 3 z dioxanu
K siponimodu forma 3 (93mg; HPLC 97,9%) byl přidán dioxan (0,1 ml), roztok byl zahřát na teplotu 70 °C, a míchán po dobu 5 min. Roztok se poté nechal zchladnout na ca 40 °C, následně byl naočkován a míchán 18 hodin při teplotě 20 °C a pak ponechán krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 5 dnů. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty dioxanem (0,1 ml) a sušeny 18 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (180 mbar). Takto byl získán siponimod (57 mg; 61,3%) o čistotě 98,7% (HPLC), forma 3 (RTG).
Tabulka 8 - Komparativní test teploty tání forem 1-3 s formou A
| Pevná forma | DSC bod tání (Tpeak) |
| Forma A (W02004103306), anhydrát | 111,68°C |
| Forma 1, anhydrát | 119,75°C |
| Forma 2, anhydrát | 112,4°C |
| Forma 3, 0,5 Dioxanový solvát | amorfizuje při desolvataci |
Seznam analytických metod
Měřicí parametry IC
Spektra byla měřena ATR (ZnSe) technikou na FTIR spektrometru Nicolet Nexus (Thermo, USA). Jednotlivá spektra byla získána akumulací 12 skenů s rozlišením 4 cm1.
Měřicí parametry XRPD
Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Měřicí parametry Ramanovy spektroskopie
Měření byla prováděna na FT-Ramanově spektrometru RFS 100/S (Bruker). Jednotlivá spektra byla získána akumulací 64 skenů s rozlišením 4 cm1. Vzorky byly měřeny přímo ve skleněné viálce.
Stanovení chemické čistoty HPLC
Pro stanovení chemické čistoty byla použita kolona Acquity UPLC BEH Cl8, 100 x 2,1 mm; 1,7 pm (Waters), teplota 45 °C, mobilní fáze A: trifluoroctová kyselina (5 ml v 1000 ml vody) a mobilní fáze B: acetonitril. Gradient dle tabulky 8. Vzorek byl rozpuštěn 50% vodném acetonitrilu, koncentrace vzorku 1 mg/ml, objem nástřiku 1 pl. Detekce byla spektrofotometrická při vlnové délce λ = 260 nm.
CZ 2019 - 443 A3
Tabulka 9 Gradient
| Čas(min.) | Průtok (ml/min.) | %A | %B |
| 0 | 0.4 | 90 | 10 |
| 2 | 0.4 | 90 | 10 |
| 4 | 0.4 | 20 | 80 |
| 8 | 0.4 | 20 | 80 |
| 12 | 0.4 | 90 | 10 |
| 15 | 0.4 | 90 | 10 |
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Měření bylo provedeno na přístroji firmy Mettler Toledo 822e. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3-8 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, 10 min při 25 °C stabilizace a poté ohřev do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit N2 o průtoku 50 ml/min.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická forma siponimodu, vyznačující se tím, že krystalickou formou je anhydrát siponimodu forma 1, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,9; 14,9; 18,5; 20,0 a 22,3 ± 0,2° 2-theta.
- 2. Krystalická forma siponimodu podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále vykazuje reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,1; 16,1; 17,5 a 23,7 ± 0,2° 2theta.
- 3. Krystalická forma siponimodu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 119±2°C.
- 4. Krystalická forma siponimodu, vyznačující se tím, že krystalickou formou je anhydrát siponimodu forma 2, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 11,1; 18,4 a 22,9 ± 0,2° 2-theta
- 5. Krystalická forma siponimodu podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále vykazuje reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,6; 15,8; 16,5 a 19,1 ± 0,2° 2theta.
- 6. Krystalická forma siponimodu podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112 ±2 °C.
- 7. Krystalická forma siponimodu vyznačující se tím, že krystalickou formou je dioxanový solvát siponimodu forma 3, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,7; 19,1; 21,1 a 23,7 ± 0,2° 2-theta.-9 CZ 2019 - 443 A3
- 8. Krystalická forma siponimodu podle nároku 7, vyznačující se tím, že dále vykazuje reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 15,6; 17,5; 22,3 a 31,8 ± 0,2° 2theta.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-443A CZ2019443A3 (cs) | 2019-07-04 | 2019-07-04 | Krystalické formy siponimodu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-443A CZ2019443A3 (cs) | 2019-07-04 | 2019-07-04 | Krystalické formy siponimodu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2019443A3 true CZ2019443A3 (cs) | 2020-07-22 |
Family
ID=71616904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2019-443A CZ2019443A3 (cs) | 2019-07-04 | 2019-07-04 | Krystalické formy siponimodu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2019443A3 (cs) |
-
2019
- 2019-07-04 CZ CZ2019-443A patent/CZ2019443A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| JP2018502140A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の新規結晶形及びその製造方法 | |
| US20140323498A1 (en) | Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride | |
| US11332467B2 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| EP3256474A1 (en) | Ibrutinib sulphate salt | |
| EP3321267A1 (en) | Crystalline forms of 2-[1-ethylsulfonyl-3-[7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile salts and preparation thereof | |
| CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| CZ2019443A3 (cs) | Krystalické formy siponimodu | |
| US20220289680A1 (en) | Methods for making dimeric naphthalimides and solid state forms of the same | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| CZ31155U1 (cs) | Kokrystal krystalové formy baricitinibu a koformeru | |
| US12098136B2 (en) | Crystalline forms of lenalidomide | |
| WO2013181251A1 (en) | Crizotinib hydrochloride salt in crystalline | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
| US20100081668A1 (en) | Polymorphs of 5--6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrobromide and processes for preparation thereof | |
| US20070225507A1 (en) | Process for preparing a crystalline form of Tegaserod maleate | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| CN111902406B (zh) | 氮杂双环基取代的三唑类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| CZ2019357A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru | |
| KR20250107260A (ko) | 2-(4-(2-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-3-이소프로필-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 염 및 그의 결정질 형태 | |
| CN118359606A (zh) | 三氟苯嘧啶多晶型及其制备方法 | |
| CZ2015277A3 (cs) | Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy |