CZ2019443A3

CZ2019443A3 - Krystalické formy siponimodu

Info

Publication number: CZ2019443A3
Application number: CZ2019-443A
Authority: CZ
Inventors: Markéta Slavíková; Jan Doubský; Ondřej Dammer
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2019-07-04
Filing date: 2019-07-04
Publication date: 2020-07-22

Abstract

Řešení popisuje nové krystalické formy siponimodu s lepšími fyzikálně-chemickými vlastnostmi, kterými jsou zejména vyšší teplota tání a/nebo vyšší čistota siponimodu. Nové pevné krystalické formy zahrnují anhydráty siponimodu - formu 1 a formu 2, a dioxanový solvát siponimodu - formu 3.

Description

Krystalické formy siponimodu

Oblast techniky

Vynález se týká krystalických forem l-(4-{l-[(£)-4-cyklohexyl-3-trifluormethylbenzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl)-azetidin-3-karboxylové kyseliny (I), známé pod mezinárodním nechráněným názvem (INN) siponimod, pnp. pod označením BAF-312, jejich přípravy, a jejich použití v čisticích operacích poskytujících siponimod v požadované farmaceutické kvalitě.

Dosavadní stav techniky

První přípravu siponimodu - sloučeniny vzorce I - popisuje mezinárodní patentová přihláška WO 2004103306. Krystalická forma volného siponimodu, tzv. forma A, s bodem tání při 110 °C dle DSC (diferenční skenovací kalorimetrie), byla popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2010071794. Rovněž byla popsána i řada solí siponimodu s anorganickými i organickými kyselinami. WO 2010080409 popisuje hemifůmarát a krystalické formy siponimodu. WO 2010080455 popisuje sůl siponimodu s hydrochloridem, maleátem, oxalátem atartarátem.

(I)

Většina chemických individuí, včetně farmaceuticky aktivních látek, může v pevné fázi existovat v různých krystalových modifikacích, označovaných jako polymorfy. Kromě toho mohou mít konkrétní sloučeniny v pevném stavu zabudovány v krystalové mřížce i další molekuly. V případě kapalných látek hovoříme o tzv. solvátech, kterými např. jsou tzv. hydráty v případě vody jako rozpouštědla. Jedná-li se o pevné látky, hovoříme pak o tzv. ko-krystalech. Všechny takovéto pevné formy se obecně liší svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, jako jsou například teplota tání, rozpustnost, chemická a tepelná stabilita, ale i rychlost rozpouštění, která má ve farmacii zásadní vliv na tzv. biodostupnost léčiv.

Odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti různých pevných forem dané látky hrají zcela zásadní roli právě u farmaceuticky účinných látek. Jejich vhodným výběrem lze totiž ovlivnit nejen biodostupnost vlastní aktivní látky, ale třeba i stabilitu výsledné lékové formy. Kromě toho lze specifických fyzikálně-chemických vlastností různých polymorfu, resp. solvátů či ko-krystalů, využít i při přípravě, izolaci nebo čištění konkrétní farmaceuticky účinné látky.

Podstatným problémem, dosud stále uspokojivě nevyřešeným, při přípravě siponimodu s vyhovující farmaceutickou čistotou je právě čištění nebo krystalizace surového siponimodu, které by bylo prakticky použitelné i v průmyslovém měřítku. Přestože je popsána jak stabilní krystalická forma volného siponimodu, tak i řada jeho solí, způsob získání dostatečně čistého siponimodu procesně akceptovatelnou metodou zůstává stále nedořešený. Ve většině popsaných postupů chybí detailní údaje o provedených krystalizacích, především pak o jejich výtěžcích. Kromě toho byla většina krystalizací realizována pouze v mikroměřítku, a navíc za podmínek, kdy je použita velmi vysoká koncentrace, typicky: > 1g / 1 ml, což jsou podmínky, které jsou

- 1 CZ 2019 - 443 A3 nepoužitelné v průmyslovém měřítku z důvodů zejména příliš husté suspenze a špatné filtrovatelnosti. Dále je stálým požadavkem farmaceutického průmyslu vyhledávat stabilnější formy pro dosažení lepší skladovatelnosti a reprodukovatelnosti obsahu účinné látky.

Podstata vynálezu

Překládaný vynález si klade za cíl najít krystalické formy siponimodu s lepšími fyzikálněchemickými vlastnostmi pro využití v lékové formě. Lepšími fyzikálně-chemickými vlastnostmi jsou míněny zejména vyšší čistota siponimodu a/nebo vyšší teplota tání.

Výše uvedeného cíle jev prvním aspektu vynálezu dosaženo krystalickou formou siponimodu, kterou je anhydrát siponimodu forma 1, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém (RTG) práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,9; 14,9; 18,5; 20,0 a 22,3 ± 0,2° 2-theta. Forma 1 s výhodou dále vykazuje následující reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,1; 16,1; 17,5 a 23,7 ± 0,2° 2-theta.

Krystalická forma 1 siponimodu je popřípadě dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 119 ± 2 °C.

Krystalická forma 1 siponimodu je zejména připravitelná krystalizací z alkoholů a ketonů, nejvýhodněji z 2-propanolu.

Výše uvedeného cíle jev druhém aspektu vynálezu dosaženo krystalickou formou siponimodu kterou je anhydrát siponimodu forma 2, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém (RTG) práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 11,1; 18,4 a 22,9 ± 0,2° 2-theta. Forma 2 s výhodou dále vykazuje následující reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,6; 15,8; 16,5 a 19,1 ± 0,2° 2-theta.

Krystalická forma 2 siponimodu je popřípadě charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112 ± 2 °C.

Krystalická forma 2 siponimodu je zejména připravitelná krystalizací z esterů, cykloalkanů nebo dioxanu, nej výhodněji z butyl acetátu nebo cyklohexanu nebo dioxanu.

Výše uvedeného cíle je ve třetím aspektu vynálezu dosaženo krystalickou formou siponimodu kterou je dioxanový solvát siponomidu forma 3, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém (RTG) práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,7; 19,1; 21,1 a 23,7 ± 0,2° 2-theta. Forma 3 s výhodou dále vykazuje reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 15,6; 17,5; 22,3 a 31,8 ± 0,2° 2-theta.

Krystalická forma 3 siponimodu je zejména připravitelná krystalizací z dioxanu.

Nové krystalické formy lze připravit krystalizačními metodami, a mohou být využity jak při procesu čištění siponimodu, tedy k dosažení chemické čistoty, která splňuje běžné požadavky na farmaceuticky účinné látky, tak případně přímo i k formulaci lékové formy.

Ve snaze najít nové krystalické formy siponimodu s kýženými fyzikálně-chemickými vlastnostmi byl systematicky prostudován proces krystalizace z pestré škály vybraných rozpouštědel, resp. jejich směsí, dále byl prostudován „čisticí efekt“ při krystalizacích z různých rozpouštědel, a nakonec byla testována rekrystalizace získaných pevných forem siponimodu z různých rozpouštědel i ve větším měřítku.

Pro nalezení krystalické formy s vyšším bodem tání byly provedeny experimenty se skupinou rozpouštědel, jež zahrnují: 1) vodu; 2) alifatické alkoholy (např.: methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol); 3) ketony (např.: aceton, methyl-ethyl keton, methyl-i-butyl keton); 4) ethery (např.: diethyl ether, di-i-propyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, anisol); 5) estery (např.: ethyl acetát, i-propyl acetát, n-butyl acetát); 6) uhlovodíky (např.: hexan, heptan,

-2 CZ 2019 - 443 A3 cyklohexan, toluen); 6) karboxylové kyseliny (např.: kyselina mravenčí, kyselina octová); 7) halogenderiváty (např.: dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, 1-chlorbutan); a 8) další deriváty (např.: acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid).

Vybrané výsledky z provedených experimentů jsou shrnuty v tabulkách 1, 4, 5 a 6. Povaha získaných pevných forem siponimodu byla stanovena pomocí XRPD a/nebo IC a/nebo Ramanovy spektrometrie. Čistota výchozích látek a produktů byla sledována metodou kapalinové chromatografie (HPLC).

Objasnění výkresů

Obr. 1: XRPD záznam krystalické formy siponimodu forma 1

Obr. 2: XRPD záznam krystalické formy siponimodu forma 2

Obr. 3: XRPD záznam krystalické formy siponimodu forma 3

Obr. 4: DSC záznam krystalické formy siponimodu forma 1 s teplotou tání 119,75 °C

Obr. 5: DSC záznam krystalické formy siponimodu forma 2 s teplotou tání 112,40 °C

Obr. 6: IC záznam krystalické formy siponimodu forma 1

Obr. 7: IC záznam krystalické formy siponimodu forma 2

Obr. 8: IC záznam krystalické formy siponimodu forma 3

Obr. 9: Ramanův záznam krystalické formy siponimodu forma 1

Obr. 10: Ramanův záznam krystalické formy siponimodu forma 2

Obr. 11: Ramanův krystalické formy siponimodu forma 3

Příklady uskutečnění vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklad 1 - Screening rozpouštědel

V tabulce 1 jsou uvedeny vybrané příklady provedených krystalizačních experimentů, které poskytly dostatečně kvalitní krystalický materiál. Všechny tyto krystaly byly analyzovány RTG práškovou difrakcí, díky níž byly určeny příslušné krystalické formy. Rozpouštědla, která neposkytla dostatečně kvalitní krystalický materiál, nejsou v tabulce 1 uvedena.

Tabulka 1: Screening rozpouštědel

Pokus č.	Rozpouštědlo	RTG
1	2-propanol	forma 1
2	acetonitril	forma A
3	butyl acetát	forma 2
4	dioxan	forma 2+3
5	heptan	forma A
6	methyl terč-butyl ether	forma A
7	cyklohexan	forma A + forma 2

Příklad la - příprava formy 1

-3 CZ 2019 - 443 A3

Do vialky byl navážen siponimod (40 mg; forma A), poté byl přidán 2-propanol (0,1ml) a suspenze byla třepána po dobu 2 týdnů, s cyklem 12 hodin při teplotě 50 °C a 12 hodin při teplotě 28 °C, přičemž byla získána krystalická forma 1.

Tabulka 2: RTG práškový záznam siponimodu krystalické formy 1

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Ál=0,lnm	Relativní intenzita [%]
8,05	10,970	26,8
9,00	9,817	8,8
9,66	9,145	5,2
10,63	8,314	18,1
11,90	7,431	60,1
13,29	6,656	6,2
14,87	5,951	67,9
16,07	5,510	30,2
16,94	5,231	14,7
17,49	5,066	54,1
18,45	4,804	100,0
19,10	4,644	18,8
20,04	4,427	79,2
20,47	4,336	49,8
21,03	4,221	9,2
21,85	4,064	41,1
22,30	3,984	80,8
23,70	3,751	45,9
25,09	3,546	6,4
25,60	3,477	20,9
28,09	3,174	5,9
30,25	2,952	11,9
31,80	2,811	32,9
34,90	2,568	8,4

Příklad 1b - příprava formy 2 to Do vialky byl navážen siponimod (40 mg; forma A), poté byl přidán butyl acetát (0,1 ml) a suspenze byla třepána po dobu 2 týdnů, s cyklem 12 hodin při teplotě 50 °C a 12 hodin při teplotě 28 °C, přičemž byla získána krystalická forma 2.

Tabulka 3: RTG práškový záznam siponimodu krystalické formy 2

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
3,698	23,87	24,0
7,362	12,00	100,0
9,568	9,24	18,2
11,046	8,00	69,2
14,751	6,00	4,9

-4 CZ 2019 - 443 A3

15,769	5,62	22,0
16,468	5,38	31,1
17,097	5,18	9,1
18,391	4,82	48,6
19,084	4,65	19,8
19,612	4,52	8,5
20,810	4,27	8,9
21,421	4,14	9,3
21,926	4,05	6,0
22,932	3,88	48,3
24,838	3,58	3,9
25,440	3,50	3,2
31,756	2,82	15,7

Příklad 2 - příprava krystalických forem siponimodu v různých rozpouštědlech

Ve snaze dosáhnout kýženého čisticího efektu byla testována rekrystalizace získaných pevných forem siponimodu z různých rozpouštědel i ve větším měřítku. Vybrané výsledky jsou shrnuty v tabulce 4. Povaha obdržených pevných forem siponimodu byla stanovena pomocí IC anebo RTG. Čistota výchozích látek a produktů byla sledována metodou kapalinové chromatografie (HPLC).

Tabulka 4: Příprava nových forem z roztoku

Pokus č.	Rozpouštědlo	Výchozí látka HPLC čistota (%)		Produkt HPLC čistota (%)	výtěžek (%)	Forma (IČ)
			Výchozí látka forma
1	2-propanol	96,6	Amorf	98,1	21	1
2	4-methyl-2-pentanon	96,6	Amorf	99,1	12	1+A
3	2-propanol	96,6	A	98,7	37	1
4	4-methyl-2-pentanon	96,6	A	-	-	-
5	dioxan	96,6	A	99,3	35	2
6	butyl acetát	98,6	A	99,3	33	2
7	2-propanol	98,6	A	98,5	57	1
8	4-methyl-2-pentanon	98,6	A	99,2	14	A
9	dioxan	98,6	A	99,2	17	2+3

Příklad 2a - Příprava krystalické formy 1

K siponimodu (124 mg; HPLC 96,6%, forma A) byl přidán 2-propanol (0,2 ml), roztok byl zahřát na teplotu 70 °C, a míchán po dobu 5 min. Roztok se poté nechal zchladnout na laboratorní teplotu, následně byl naočkován a míchán 18 hodin při teplotě 20 °C a pak ponechán krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 5 dnů. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty 2propanolem (0,1 ml) a sušeny 18 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (180 mbar). Takto byl získán siponimod (46 mg; 37 %) o čistotě 98,7 % (HPLC), forma 1 (RTG).

Příklad 2b - Příprava krystalické formy 2

CZ 2019 - 443 A3

K siponimodu forma A (120 mg; HPLC 96,6 %) byl přidán dioxan (0,2 ml), roztok byl zahřát na teplotu 70 °C, a míchán po dobu 5 min. Roztok se poté nechal zchladnout na laboratorní teplotu, následně byl naočkován a míchán 18 hodin při teplotě 20 °C a pak ponechán krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 5 dnů. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty dioxanem (0,1 ml) a sušeny 18 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (180mbar). Takto byl získán siponimod (43 mg; 35 %) o čistotě 99,3 % (HPLC), forma 2 (RTG).

Příklad 3 - Rekrystalizace v různých rozpouštědlech

U vybraných pevných forem byl detailně studován „čisticí efekt“ při krystalizacích z různých rozpouštědel. Vybrané výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Čisticí efekt v různých rozpouštědlech

Pokus č.	Rozpouštědlo	Výchozí látka, HPLC čistota (%)	Výchozí látka, forma	výtěžek (%)	Produkt 5	Eorma IČ	Eorma RTG
					HPLC čistota (%)
1	butyl acetát	98,6	A	71	98,3	2	2+A
2	dioxan	98,6	A	104	97,5	A+3	A+3
3	2-propanol	96,8	amorf	0	-	-	-
4	dioxan	96,8	amorf	68	97,9	0 3	3
5	butyl acetát	98,3	2+A	60,3	98,1	2+3	2+3
6	dioxan	97,5	A	61,6	99	2+3	3+2
7	dioxan	97,9	0	61,3	98,7	3	3

Příklad 3a - příprava formy 3

K amorfnímu siponimodu (300 mg; HPLC 96,8 %) byl přidán dioxan (0,3 ml), roztok byl zahřát na teplotu 70 °C, a míchán po dobu 5 min. Roztok se poté nechal zchladnout na ca 40 °C, následně byl naočkován a míchán 1 hodinu při teplotě 20 °C. Vzhledem k velmi husté suspenzi byl přidán dioxan (0,1 ml) a pak ponechán krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 5 dnů. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty dioxanem (2x0,1 ml) a sušeny 18 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (180 mbar). Takto byl získán siponimod (202 mg; 68 %) o čistotě 97,9 % (HPLC), forma 3 (RTG).

Tabulka 7: RTG práškový záznam siponimodu krystalické formy 3

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
5,73	15,423	6,3
8,69	10,164	31,4
9,62	9,191	13,5
12,07	7,325	8,2
13,86	6,386	7,2
14,40	6,148	9,8

-6 CZ 2019 - 443 A3

15,66	5,653	21,0
16,05	5,517	11,4
17,51	5,060	20,7
18,39	4,821	10,9
19,06	4,653	38,3
19,71	4,501	20,2
21,05	4,216	100,0
22,26	3,990	34,9
23,03	3,860	10,1
23,65	3,759	65,0
24,62	3,614	11,4
26,29	3,387	5,6
27,46	3,246	9,0
31,79	2,813	56,2

Příklad 3b - příprava formy 3+2

Do viálky byl navážen siponimod (232 mg; HPLC 97,5%, forma A), přidán dioxan (0,35 ml) a suspenze byla krátce zahřáta na teplotu cca 50 °C až 60 °C, aby vznikl roztok. Takto vzniklý roztok byl naočkován formou 2 siponimodu, a míchán dále při laboratorní teplotě po dobu 2 hod. Roztok dále krystaloval při teplotě 4 °C po dobu 5 dnů. K husté suspenzi byl přidán dioxan (0,5 ml) a krystaly byly odsáty, promyty dioxanem (2x0,1 ml) a sušeny ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a 180mbar po dobu 18 hodin. Bylo získáno 143 mg bílých krystalů, výtěžek 61,64 %, HPLC 99,0 %, forma 3+2.

Příklad 4 - Rekrystalizace v dioxanu

Vzhledem k získaným výsledkům uvedeným v tabulce 5 byla provedena krystalizace v dioxanu a vybrané výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Čistota výchozích látek a produktů byla sledována metodou kapalinové chromatografie (HPLC).

Tabulka 6: Rekrystalizace v dioxanu*

Pokus č.	Výchozí látka HPLC%	Výchozí látka forma	Výtěžek %	Produkt forma RTG	Produkt HPLC %
1	96,8	amorf	68,0	3	97,9
2	97,5	A	61,6	3	99,0
3	97,9	2	61,3	3	98,7
4	95,6	amorf	54,0	2+3	98,0
5	98,0	2+3	75,7	2+3	98,7
6	98,7	2+3	76,0	2	99,2
7	99,2	2	86,4	2+3	99,4
8	92,0	amorf	69,0	2	95,8
9	95,8	2+3	82,5	3	98,3
10	97,6	2+3	95,7	3+2	99,4

Příklad 4a - Rekrystalizace v dioxanu - Forma 3 z dioxanu

K siponimodu forma 2+3 (742 mg; HPLC 95,8 %) byl přidán dioxan (1,4 ml), roztok byl zahřát na teplotu 70 °C, a míchán po dobu 5 min. Roztok se poté nechal zchladnout na laboratorní teplotu a ponechán krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 18 hod. Vzniklé krystaly byly naředěny

CZ 2019 - 443 A3 dioxanem (2,8 ml), odsáty, promyty dioxanem (0,2 ml) a sušeny 18 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (180mbar). Takto byl získán siponimod (612 mg; 82,5%) o čistotě 98,3% (HPLC), forma 3 (RTG).

Příklad 4b - rekrystalizace v dioxanu - Forma 3 z dioxanu

K siponimodu forma 3 (93mg; HPLC 97,9%) byl přidán dioxan (0,1 ml), roztok byl zahřát na teplotu 70 °C, a míchán po dobu 5 min. Roztok se poté nechal zchladnout na ca 40 °C, následně byl naočkován a míchán 18 hodin při teplotě 20 °C a pak ponechán krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 5 dnů. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty dioxanem (0,1 ml) a sušeny 18 hod ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C (180 mbar). Takto byl získán siponimod (57 mg; 61,3%) o čistotě 98,7% (HPLC), forma 3 (RTG).

Tabulka 8 - Komparativní test teploty tání forem 1-3 s formou A

Pevná forma	DSC bod tání (Tpeak)
Forma A (W02004103306), anhydrát	111,68°C
Forma 1, anhydrát	119,75°C
Forma 2, anhydrát	112,4°C
Forma 3, 0,5 Dioxanový solvát	amorfizuje při desolvataci

Seznam analytických metod

Měřicí parametry IC

Spektra byla měřena ATR (ZnSe) technikou na FTIR spektrometru Nicolet Nexus (Thermo, USA). Jednotlivá spektra byla získána akumulací 12 skenů s rozlišením 4 cm¹.

Měřicí parametry XRPD

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Měřicí parametry Ramanovy spektroskopie

Měření byla prováděna na FT-Ramanově spektrometru RFS 100/S (Bruker). Jednotlivá spektra byla získána akumulací 64 skenů s rozlišením 4 cm¹. Vzorky byly měřeny přímo ve skleněné viálce.

Stanovení chemické čistoty HPLC

Pro stanovení chemické čistoty byla použita kolona Acquity UPLC BEH Cl8, 100 x 2,1 mm; 1,7 pm (Waters), teplota 45 °C, mobilní fáze A: trifluoroctová kyselina (5 ml v 1000 ml vody) a mobilní fáze B: acetonitril. Gradient dle tabulky 8. Vzorek byl rozpuštěn 50% vodném acetonitrilu, koncentrace vzorku 1 mg/ml, objem nástřiku 1 pl. Detekce byla spektrofotometrická při vlnové délce λ = 260 nm.

CZ 2019 - 443 A3

Tabulka 9 Gradient

Čas(min.)	Průtok (ml/min.)	%A	%B
0	0.4	90	10
2	0.4	90	10
4	0.4	20	80
8	0.4	20	80
12	0.4	90	10
15	0.4	90	10

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

Měření bylo provedeno na přístroji firmy Mettler Toledo 822^e. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3-8 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, 10 min při 25 °C stabilizace a poté ohřev do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit N2 o průtoku 50 ml/min.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalická forma siponimodu, vyznačující se tím, že krystalickou formou je anhydrát siponimodu forma 1, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,9; 14,9; 18,5; 20,0 a 22,3 ± 0,2° 2-theta.
2. Krystalická forma siponimodu podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále vykazuje reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,1; 16,1; 17,5 a 23,7 ± 0,2° 2theta.
3. Krystalická forma siponimodu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 119±2°C.
4. Krystalická forma siponimodu, vyznačující se tím, že krystalickou formou je anhydrát siponimodu forma 2, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 11,1; 18,4 a 22,9 ± 0,2° 2-theta
5. Krystalická forma siponimodu podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále vykazuje reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,6; 15,8; 16,5 a 19,1 ± 0,2° 2theta.
6. Krystalická forma siponimodu podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112 ±2 °C.
7. Krystalická forma siponimodu vyznačující se tím, že krystalickou formou je dioxanový solvát siponimodu forma 3, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,7; 19,1; 21,1 a 23,7 ± 0,2° 2-theta.

-9 CZ 2019 - 443 A3
8. Krystalická forma siponimodu podle nároku 7, vyznačující se tím, že dále vykazuje reflexe v rentgenovém práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 15,6; 17,5; 22,3 a 31,8 ± 0,2° 2theta.