CZ31155U1 - Kokrystal krystalové formy baricitinibu a koformeru - Google Patents

Description

Oblast techniky

Technické řešení se týká kokrystalu krystalových forem baricitinibu, chemickým názvem 2-[l -ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitril, vzorce I s ko5 formerem X.

Koformer X je vybrán ze skupiny sestávající z benzensulfonové kyseliny, citrónové kyseliny, maleinové kyseliny, isonikotinamidu, sacharinu a šťavelové kyseliny.

Dosavadní stav techniky

Baricitinib vzorce II je inhibitor JAK1/JAK2 tyrosin kinázy a je určen pro léčbu revmatoidní artritidy. Další možné indikace zahrnují různé autoimunitní nemoci, jako jsou například psoriáza, diabetická nefropatie, atopická dermatitida, lupus a další (Drugs Fut 2013, 38, 611).

Poprvé je baricitinib zmíněn vpatentové přihlášce firmy Incyte W02009114512. V patentové pri15 hlášce je popsán fosfát baricitinibu, sůl baricitinibu s trifluorooctovou kyselinou, stejně tak jako příprava volného baricitinibu.

Další patentová přihláška společnosti Incyte WO2010039939 popisuje použití baricitinibu pro léčbu některých nemocí očí jako například syndrom suchého oka (SSO).

Je popsáno několik krystalových forem volného baricitinibu. Patentová přihláška firmy Sun Pharma20 ceutical Industries Ltd WO2015145286 popisuje amorfní formu baricitinibu. Stejná společnost v další patentové přihlášce WO2015166434 popisuje krystalovou formu volného baricitinibu charakterizovanou difrakčními píky XRPD CuKa: 2,98; 3,48; 3,52; 4,65; 5,31; 5,43; 5,75; 5,91 a 7,06.

-1 CZ 31155 Ul

Dále jsou firmou Egis Pharmaceuticals popsány další dvě krystalové formy volného baricitinibu, které byly publikovány 27. listopadu 2015 (IPCOM000244270D). První krystalová forma je charakterizo-

25,52. Druhá z popisovaných forem byla připravena zahříváním první formy na 120 °C a je charakterizována difrakčními píky XRPD CuKa: 4,13; 12,42; 13,97; 14,96; 16,25; 16,49; 18,83; 19,21; 25,05; 25,54.

Patentová přihláška CN105693731 firmy Shanghai Biotech se zabývá přípravou nového polymorfu volného baricitinibu. Stejná společnost podala další přihlášku CN105566332 popisující dvě formy baricitinibu trifluoroacetátu.

Další forma - baricitinib dichloroacetát je popsána ruskou společností R-Pharm v patentu RU2603959C.

Další patentová přihláška CN105294699 společnosti Shanghai Xunhe Pharma popisuje metodu pro přípravu baricitinibu. Patentová přihláška CN05541891 od Southeast Univ se zabývá přípravou intermediátů v syntéze baricitinibu a jejich aplikací na syntézu baricitinibu.

Patentová přihláška WO2016125080 od firmy Sun Pharmaceutical Industries Ltd popisuje proces přípravy baricitinibu a jeho intermediátů.

Patentová přihláška firmy Crystal Pharmatech WO2016141891 popisuje tři formy baricitinib fosfátu a dvě formy báze baricitinibu.

Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy, nebo mohou existovat ve formě hydrátů/solvátů a dále ve formě solí a kokrystalů. Jednotlivé pevné formy mají rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci (XRPD), difrakci nukleární magnetickou resonancí (NMR) v pevném stavu a Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody, například diferenční skenovací kalorimetrii (DSC)

Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů, hydrátů solí a kokrystalů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem baricitinibu.

Podstata technického řešení

Cílem předkládaného řešení je poskytnout kokrystal krystalové formy baricitinibu, chemickým názvem 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitril, vzorce I s koformerem X,

CN

N—N (I)

2CZ 31155 Ul

Koformer X je vybrán ze skupiny sestávající z benzensulfonové kyseliny, citrónové kyseliny, maleinové kyseliny, isonikotinamidu, sacharinu a šťavelové kyseliny.

Dalším předmětem tohoto řešení je kokrystal baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou v krystalické formě značené Bsl. Dalším předmětem tohoto řešení jsou pak kokrystaly baricitinibu s kyselinou citrónovou a to ve dvou krystalických formách značených Cil a Ci2. Dalším předmětem tohoto řešení je kokrystal baricitinibu s kyselinou maleinovou ve formě značené Mel. Dalším předmětem tohoto řešení je kokrystal baricitinibu s isonikotinamidem značený lni. Dalším předmětem tohoto řešení jsou kokrystaly baricitinibuse sacharinem a to ve dvou krystalických formách značených Sni a Sn2. Ještě dalším předmětem tohoto řešení je kokrystal baricitinibu s kyselinou šťavelovou značený Oxl.

Tyto formy jsou výhodné zejména z hlediska přípravy vysoce čistého baricitinibu a vykazují dobrou chemickou stabilitu a vhodnou rozpustnost pro použití k přípravě farmaceutických přípravků. Řešení se také týká farmaceutické kompozice obsahující kokrystal krystalické formy baricitinibu s koformerem, kde koformer je vybrán ze skupiny sestávající z benezensulfonové kyseliny, citrónové kyseliny, maleinové kyseliny, isonikotinamidu, sacharinu a z kyseliny šťavelové, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

Objasnění výkresů

Obr. 1: XRPD záznam kokrystalu baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou formy Bsl

Obr. 2: XRPD záznam kokrystalu baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Cil

Obr. 3: XRPD záznam kokrystalu baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Ci2

Obr. 4: XRPD záznam kokrystalu baricitinibu s kyselinou maleinovou formy Mel

Obr. 5: XRPD záznam kokrystalu baricitinibu s isonikotinamidem formy lni

Obr. 6: XRPD záznam kokrystalu baricitinibu se sacharinem formy Sni

Obr. 7: XRPD záznam kokrystalu baricitinibu se sacharinem formy Sn2

Obr. 8: XRPD záznam kokrystalu baricitinibu s kyselinou šťavelovou formy Oxl

Podrobný popis technického řešení

Následující popis je předložen, aby umožnil osobě obvykle znalé oboru uskutečnit a použít různá provedení. Popisy konkrétních zařízení, technik a aplikací jsou uvedeny jen jako příklady. Odborníkům s obvyklou zkušeností v oboru budou ihned zřejmé různé úpravy popsané zde v příkladech, a zde popsané obecné principy mohou být aplikovány na jiné příklady a aplikace, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rozsahu různých provedení. Různá provedení proto nejsou omezena na ta zde v příkladech popsaná a ukázaná, ale budou spadat do rozsahu vymezeného nároky na ochranu. Předmětem tohoto řešení je poskytnout kokrystaly krystalické formy baricitinibu, které splňují farmaceutické požadavky, a to kokrystaly s kyselinou benzensulfonovou ve formě značené Bsl. Dále pak kokrystaly s kyselinou citrónovou a to ve formách značených Cil a Ci2. Kokrystaly s kyselinou maleinovou ve formě značené Mel. Kokrystaly s isonikotinamidem značené lni. Kokrystaly se sacharinem ve dvou krystalických formách značených Sni a Sn2. A kokrystaly s kyselinou šťavelovou značené Oxl.

Tyto formy jsou výhodné zejména z hlediska přípravy vysoce čistého baricitinibu a vykazují dobrou chemickou stabilitu a vhodnou rozpustnost pro použití k přípravě farmaceutických přípravků.

Variace ve struktuře kokrystalů baricitinibu mohou ovlivnit rychlost rozpouštění (která může ovlivňovat biologickou dostupnost atd.), vyrobitelnost (např. snadnost manipulace, schopnost konzistentně připravovat dávky známé síly) a stabilitu (např. tepelnou stabilitu, trvanlivost atd.) farmaceutického léčivého přípravku, zejména je-li tento formulován v pevné orální dávkovači podobě (např. v podobě tablety). Terapeutické použití a výroba baricitinibu zahrnuje vývoj nových pevných forem a to včetně kokrystalů.

-3CZ 31155 Ul

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že výše uvedené krystalické formy baricitinibu s výše uvedenými koformery mohou být snadno připraveny a doposud nebyly v literatuře popsány a nebyla uveřejněna žádná analytická data pevné fáze (difraktogramy rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích, data rentgenové krystalografie atd.) sloužící k charakterizaci krystalových fází.

Ve snaze najít nové kokrystaly baricitinibu byla otestována řada koformerů v různých rozpouštědlech. Jako první volba byla použita technika mletí v kulovém mlýnku, kdy v průběhu mletí látky s koformerem v molámím poměru klas velmi malým množstvím rozpouštědla (cca 10% hmotnosti krystalických komponent) dochází ke vzniku kokrystalů.

Tento způsob poskytl kokrystaly baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou v krystalické formě Bsl, kokrystaly baricitinibu s kyselinou citrónovou v krystalické formě Cil, kokrystaly baricitinibu s kyselinou maleinovou v krystalické formě Mel, kokrystaly baricitinibu s isonikotinamidem v krystalické formě lni, kokrystaly baricitinibu s kyselinou šťavelovou v krystalické formě Oxl a kokrystaly baricitinibu se sacharinem v krystalické formě Sn2. Pro tyto pokusy byla jako výchozí látka použita krystalická forma baricitinibu acetátu.

Pro další pokusy byla jako výchozí látka použita krystalická forma baricitinibu báze a krystalický baricitinib acetát. Pokusy o přípravu z roztoku byly prováděny ve dvou různých rozpouštědlech a to v acetonitrilu a ve směsi etanol/voda v poměru 3/1 (objemové). Tento postup poskytl další nové kokrystaly baricitinibu s kyselinou citrónovou v krystalické formě Ci2 a kokrystal baricitinibu se sacharinem v krystalické formě Sni.

Předmětem tohoto řešení jsou krystalické formy baricitinibu v různých polymorfních formách s různými koformery. Tyto nové formy Bsl, Cil, Ci2, Mel, lni, Sni, Sn2 a Oxl jsou charakterizovány RTG práškovým záznamem, který je uveden níže.

Kokrystal baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou formy Bsl vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 7,1; 14,3; 16,5; 20,8; 24,6 ± 0,2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Difrakční píky kokrystalů baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou formy Bsl

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
7,12	12,403	69,7
9,15	9,660	6,3
11,21	7,886	31,4
12,58	7,033	30,1
14,30	6,188	50,7
14,79	5,985	6,4
16,49	5,373	100,0
17,57	5,045	81,9
18,42	4,813	75,1
20,06	4,423	31,3
20,75	4,277	41,7
21,12	4,203	17,2

-4CZ 31155 Ul

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
22,63	3,926	18,0
24,56	3,622	77,0
25,25	3,524	27,2
25,65	3,470	37,1
26,85	3,318	36,8
27,70	3,218	7,1
28,86	3,091	23,1
31,09	2,875	3,0
35,74	2,510	3,6
36,81	2,439	3,7
37,16	2,418	3,7
37,52	2,395	2,6
38,01	2,365	2,9
38,71	2,324	3,7

Kokrystal baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Cil vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 2. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 10,9; 13,3; 17,6; 20,1 a 24,5 ± 0,2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Difrakční píky kokrystalu baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Cil

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intensita [%]
6,96	12,689	10,0
8,89	9,944	18,9
9,99	8,847	61,5
10,88	8,127	81,1
13,30	6,654	100,0
13,86	6,385	63,5
14,78	5,990	12,8
15,32	5,779	17,6
15,70	5,640	13,5
16,30	5,433	14,0
17,00	5,212	26,2

-5CZ 31155 Ul

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intensita [%]
17,56	5,046	70,2
17,83	4,972	43,2
19,02	4,663	13,3
20,08	4,418	92,4
20,81	4,265	18,3
21,85	4,064	18,4
22,62	3,928	14,4
23,08	3,851	23,1
23,72	3,748	14,2
24,50	3,630	35,3
25,35	3,511	11,4
26,10	3,411	10,7
26,46	3,366	15,0
27,63	3,226	14,8
28,50	3,130	18,0
29,17	3,059	6,1
29,59	3,017	9,5
30,45	2,933	7,0
30,80	2,901	7,1
32,36	2,765	4,7
32,77	2,730	6,0
34,03	2,632	7,9

Kokrystal baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Ci2 vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 3. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 4,6; 14,7; 16,0; 18,1 a 26,5 ± 0,2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Difrakční píky kokrystalu baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Ci2

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
4,60	19,214	100,0
4,87	18,138	25,1
7,15	12,360	3,9

-6CZ 31155 Ul

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
9,83	8,994	7,8
12,49	7,082	7,2
12,92	6,848	7,7
13,93	6,355	7,7
14,68	6,028	56,0
15,01	5,898	15,6
15,36	5,766	12,8
16,00	5,534	35,4
16,98	5,218	5,0
18,09	4,900	47,2
18,51	4,789	23,6
19,06	4,652	16,1
19,80	4,480	10,8
20,81	4,266	3,5
22,25	3,993	3,4
23,23	3,826	4,4
24,48	3,634	7,6
25,75	3,457	4,7
26,49	3,362	20,8
27,71	3,217	11,9
28,37	3,144	6,2
32,95	2,717	2,2
34,76	2,579	2,4
37,31	2,408	2,1

Kokrystal baricitinibu s kyselinou maleinovou Mel vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 4. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 7,7; 14,6; 15,6; 17,9; 18,9 a 25.8 ± 0,2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Difrakční píky kokrystalu baricitinibu s kyselinou maleinovou formy Mel

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
6,63	13,316	14,9

-7CZ 31155 Ul

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
7,70	11,478	33,1
8,20	10,773	8,7
8,60	10,271	21,9
9,08	9,727	26,4
10,11	8,739	2,6
11,00	8,034	5,1
11,81	7,484	3,7
13,29	6,658	6,5
13,97	6,336	12,0
14,64	6,044	56,5
15,06	5,878	14,1
15,61	5,671	100,0
16,45	5,383	9,8
17,58	5,042	19,5
17,93	4,943	47,7
18,91	4,689	38,2
19,39	4,575	15,2
19,66	4,513	8,7
20,17	4,399	14,7
20,60	4,308	5,1
21,80	4,073	15,4
22,39	3,968	14,7
23,19	3,833	11,5
23,81	3,734	21,8
24,35	3,652	6,9
25,07	3,549	63,5
25,77	3,454	95,1
26,67	3,340	21,7
27,31	3,262	8,0
28,14	3,168	4,6
28,53	3,126	4,5
29,34	3,042	8,7

-8CZ 31155 Ul

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
31,73	2,818	8,7
32,16	2,781	5,2
32,91	2,719	4,4
33,60	2,665	6,0
36,33	2,471	3,9

Kokrystal baricitinibu s isonikotinamidem formy lni vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 5. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 6,2; 13,2; 16,4; 21,3 a 26,6 ± 0,2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Difrakční píky kokrystalu baricitinibu s isonikotinamidem formy lni

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
6,16	14,326	54,5
6,66	13,267	32,7
9,82	9,002	32,6
13,18	6,711	40,8
13,79	6,416	27,3
15,06	5,877	16,1
15,73	5,630	36,1
16,03	5,524	17,3
16,40	5,400	71,4
16,77	5,281	60,2
17,69	5,011	11,1
18,72	4,737	28,4
19,79	4,484	48,1
20,13	4,407	31,6
21,31	4,166	79,6
23,26	3,821	11,2
24,76	3,593	33,3
25,82	3,448	53,8
26,60	3,349	100,0
27,65	3,224	5,1

-9CZ 31155 Ul

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
28,44	3,136	5,9
28,78	3,099	6,5
32,39	2,762	3,9
33,08	2,706	4,5
34,28	2,614	5,8
34,94	2,566	2,7

Kokrystal baricitinibu se sacharinem formy Sni vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 6. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 6,5; 8,7; 11,1; 16,0; 18,2 a 22,4 ± 0,2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Difrakční píky kokrystalu baricitinibu se sacharinem formy Sni

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
6,47	13,645	100,0
8,68	10,183	85,0
11,15	7,930	34,7
12,39	7,139	3,1
13,00	6,806	18,6
15,49	5,717	5,1
16,04	5,522	41,1
16,63	5,325	4,5
17,16	5,164	14,9
17,47	5,072	13,2
18,22	4,864	41,4
18,95	4,680	21,4
19,22	4,614	33,1
19,72	4,497	12,4
21,62	4,107	10,1
22,44	3,959	23,3
23,76	3,742	4,0
24,06	3,695	4,0
24,87	3,577	10,1

-10CZ 31155 Ul

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
25,20	3,531	6,4
26,13	3,407	5,6
26,95	3,306	3,9
27,53	3,237	10,0
28,08	3,175	7,6
28,47	3,133	4,9
30,01	2,975	2,4
32,23	2,775	3,5
34,51	2,597	3,3

Kokrystal baricitinibu se sacharinem formy Sn2 vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 7. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 9,2; 11,3; 18,1; 19,9; 22,2; 27,2 a 28,5 ± 0,2° 2-theta. Další difřakční píky jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7: Difřakční píky kokrystalu baricitinibu se sacharinem formy Sn2

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
6,97	12,670	13,9
8,54	10,349	13,9
9,18	9,624	27,4
11,32	7,813	36,6
13,82	6,405	5,7
14,91	5,936	9,6
15,58	5,683	7,3
16,18	5,474	14,0
16,52	5,363	19,7
16,94	5,231	18,2
17,35	5,107	5,0
18,09	4,901	100,0
18,88	4,697	7,7
19,89	4,460	39,0
20,72	4,283	25,6
21,53	4,124	6,6

-11CZ 31155 Ul

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
22,16	4,009	41,3
22,70	3,914	13,5
23,59	3,769	15,2
25,18	3,534	14,1
26,43	3,370	13,5
27,24	3,271	51,9
27,73	3,214	13,3
28,52	3,127	47,2
29,59	3,017	4,7
30,69	2,911	12,9
34,73	2,581	5,5

Kokrystal baricitinibu s kyselinou šťavelovou formy Oxl vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 8. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 4,3; 10,9; 16,8; 20,2; 22,6 a 26,6 ± 0,2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 8. Tabulka 8: Difrakční píky kokrystalu baricitinibu s kyselinou šťavelovou formy Oxl

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
4,25	20,774	92,3
4,97	17,772	47,2
7,31	12,091	22,7
8,59	10,283	72,6
9,95	8,881	11,9
10,94	8,082	84,4
11,82	7,482	6,0
12,72	6,955	13,0
14,74	6,006	61,8
16,41	5,397	37,2
16,82	5,267	100,0
18,03	4,916	16,1
18,44	4,806	9,2
18,99	4,669	44,4

- 17 CZ 31155 Ul

Poloha [°20]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Relativní intenzita [%]
20,22	4,389	58,7
21,71	4,091	14,2
22,65	3,923	44,3
23,47	3,788	16,5
23,90	3,721	25,7
24,80	3,587	29,4
25,69	3,465	44,8
26,15	3,405	24,2
26,55	3,354	47,6
28,81	3,097	16,0
30,49	2,930	11,7
34,20	2,620	4,9
34,91	2,568	3,8

Seznam analytických metod

Měřící parametry XRPD:

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, doba setrvání na kroku: 200 s, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka ‘Λ⁰. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Měřící parametry pro Ramanovu spektrometrii'.

Měření byla prováděna na FT-Ramanově spektrometru RFS 100/S (Bruker). Jednotlivá spektra byla získána akumulací 64 skenů s rozlišením 4 cm'¹. Vzorky byly měřeny přímo ve skleněné vialce. Stanovení stechiometrie baricitinibu báze a koformeru pomocí NMR:

Molámí poměr koformerů a baricitinibu báze byl určen pomocí ’H NMR spektrometrie. NMR spektra byla měřena na přístroji Bruker Avance 500 s frekvencí 500 MHz pro ’H spektra v DMSO-d₆. Molámí poměr kyseliny šťavelové a baricitinibu báze byl určen pomocí ¹³C NMR spektrometrie. NMR spektra byla měřena na přístroji Bruker Avance 500 s frekvencí 125,72 MHz pro ¹³C spektra v DMSO-d₆. Stanovení chemické čistoty HPLC:

Analýzy kapalinovou chromatografií byly provedeny na přístroji Acquity UPLC s TUV detektorem na koloně Ascentis Express C8 100 x 3,0 mm, 2,7 mm při 25 °C. Pro oddělení analytů byl použit lineární gradient s mobilní fází obsahující 10 mM KH2PO4 o pH 6,5 (A) a acetonitril (B):

-13CZ 31155 Ul

Cas (min)	A(%V/V)	B (% V/V)
0,0	90	10
0,5	90	10
9,5	20	80
10,5	20	80
11,0	90	10
12,0	90	10

Průtok byl 0,6 ml/min. 1 ml vzorku (0,5 mg/ml připravený ve směsi voda/acetonitril - 1/1) byl nastříknut do systému a analyty byly detekovány při 227 nm.

Příklady uskutečnění technického řešení

Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení předloženého řešení, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze rozsahem nároků na ochranu.

Obecný postup přípravy kokrystalů v kulovém mlýnu

Do patrony kulového mlýnu byl navážen baricitinib acetát (60 mg; 0,14 mmol) a koformer (1 ekvivalent) a bylo přidáno zvolené rozpouštědlo (8 μΐ; methanol nebo tetrahydrofuran). Tato směs byla mleta po dobu 3x10 min při frekvenci 20 kmitů za sekundu. Získané krystaly byly nejprve analyzovány Ramanovou spektroskopií, kde byla potvrzena interakce mezi látkami a následně RTG práškovou difrakcí, kde byla určena krystalická forma kokrystalu baricitinibu s příslušným koformerem. Výchozí baricitinib acetát byl připraven podle patentové přihlášky WO2016141891.

Obecný postup přípravy kokrystalů v roztoku

Baricitinib nebo baricitinib acetát byl rozpuštěn při teplotě 70 až 80 °C ve zvoleném rozpouštědle a k tomuto roztoku byl přidán roztok koformeru (1 ekvivalent) připravený ve stejném rozpouštědle při teplotě 70 až 80 °C. Reakční směs byla pozvolna ochlazena na 20 °C a míchána 16 h. Získané krystaly byly odsáty a analyzovány Ramanovou spektroskopií, kde byla potvrzena interakce mezi látkami a RTG práškovou difrakcí, kde byla určena krystalická forma kokrystalu baricitinibu s příslušným koformerem.

Příklad 1

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou (Bsl)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v kulovém mlýnu byl z baricitinibu acetátu (60 mg; 0,14 mmol) a kyseliny benzensulfonové (20,3 mg; 0,13 mmol) v methanolu připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou formy Bsl.

Příklad 2

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou citrónovou (Cil)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v kulovém mlýnu byl z baricitinibu acetátu (60 mg; 0,14 mmol) a kyseliny citrónové (27 mg; 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Cil.

-14CZ 31155 Ul

Příklad 3

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou maleinovou (Mel)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v kulovém mlýnu byl z baricitinibu acetátu (60 mg; 0,14 mmol) a kyseliny maleinové (19 mg; 0,16 mmol) v methanolu připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou maleinovou formy Mel.

Příklad 4

Příprava kokrystalu baricitinibu s isonikotinamidem (lni)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v kulovém mlýnu byl z baricitinibu acetátu (50 mg; 0,12 mmol) a isonikotinamidu (15 mg; 0,12 mmol) v tetrahydrofuranu připraven kokrystal baricitinibu s isonikotinamidem formy lni.

Příklad 5

Příprava kokrystalu baricitinibu se sacharinem (Sn2)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v kulovém mlýnu byl z baricitinib acetátu (50 mg; 0,12 mmol) a sacharinu (21,2 mg; 0,12 mmol) v methanolu připraven kokrystal baricitinibu se sacharinem formy Sn2.

Příklad 6

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou (Bsl)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu acetátu (100 mg; 0,23 mmol) v acetonitrilu (1,5 ml) a kyseliny benzensulfonové (38 mg; 0,24 mmol) v acetonitrilu (0,4ml) připraven kokrystal baricitinibu skyselinou benzensulfonovou formy Bsl. Molámí poměr baricitinibu a kyseliny benzensulfonové byl určen jako 1:0,9 (NMR).

Příklad 7

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou (Bsl)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu acetátu (100 mg; 0,23 mmol) v roztoku EtOH:H₂O (3:1; 0,7 ml) a kyseliny benzensulfonové (38 mg; 0,24 mmol) v roztoku EtOH:H₂O (3:1; 0,2 ml) připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou formy Bsl. Molámí poměr baricitinibu a kyseliny benzensulfonové byl určen jako 1:0,9 (NMR). Příklad 8

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou citrónovou (Cil)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu acetátu (100 mg; 0,23 mmol) v roztoku EtOH:H₂O (3:1; 0,7 ml) a kyseliny citrónové (45 mg; 0,23 mmol) v roztoku EtOH:H₂O (3:1; 0,2 ml) připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Cil. Molámí poměr baricitinibu a kyseliny citrónové byl určen jako 1:0,65 (NMR).

Příklad 9

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou citrónovou (Cil)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu (100 mg; 0,27 mmol) v roztoku EtOH:H₂O (3:1; 1,0 ml) a kyseliny citrónové (53 mg; 0,28 mmol) v roztoku EtOH:H₂O (3:1; 0,2 ml) připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Cil. Molámí poměr baricitinibu a kyseliny citrónové byl určen jako 1:0,54 (NMR).

-15CZ 31155 Ul

Příklad 10

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou citrónovou (Ci2)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu (1,0 g; 2,69 mmol) v acetonitrilu (26 ml) a kyseliny citrónové (1,12 g; 5,82 mmol) v acetonitrilu (30 ml) připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Ci2 (1,016 g; 67%). Molámí poměr baricitinibu a kyseliny citrónové byl určen jako 1:1 (NMR).

Příklad 11

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou maleinovou (Mel)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu (100 mg; 0,27 mmol) v acetonitrilu (2,2 ml) a kyseliny maleinové (34 mg; 0,29 mmol) v acetonitrilu (0,5 ml) připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou maleinovou formy Mel. Molámí poměr baricitinibu a kyseliny maleinové byl určen jako 1:1 (NMR).

Příklad 12

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou maleinovou (Mel)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu acetátu (100 mg; 0,23 mmol) v acetonitrilu (1,5 ml) a kyseliny maleinové (29 mg; 0,25 mmol) v acetonitrilu (0,4 ml) připraven kokrystal baricitinibu skyselinou maleinovou formy Mel. Molámí poměr baricitinibu a kyseliny maleinové byl určen jako 1:1 (NMR).

Příklad 13

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou maleinovou (Mel)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu (100 mg; 0,27 mmol) v roztoku EtOH:H₂O (3:1; 1,0 ml) a kyseliny maleinové (34 mg; 0,29 mmol) v roztoku EtOH:H₂O (3:1; 0,2 ml) připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou maleinovou formy Mel. Molámí poměr baricitinibu a kyseliny maleinové byl určen jako 1:1 (NMR).

Příklad 14

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou maleinovou (Mel)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu acetátu (100 mg; 0,23 mmol) v roztoku EtOH:H₂O (3:1; 0,7 ml) a kyseliny maleinové (45 mg; 0,39 mmol) v roztoku EtOH:H₂O (3:1; 0,2 ml) připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou maleinovou formy Mel. Molámí poměr baricitinibu a kyseliny maleinové byl určen jako 1:1 (NMR).

Příklad 15

Příprava kokrystalu baricitinibu s kyselinou šťavelovou (Oxl)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu (100 mg; 0,27 mmol) v acetonitrilu (2,2 ml) a kyseliny šťavelové (24,2 mg; 0,27 mmol) v acetonitrilu (0,25 ml) připraven kokrystal baricitinibu s kyselinou šťavelovou formy Oxl. Molámí poměr baricitinibu a kyseliny šťavelové byl určen jako 1:1 (NMR).

Příklad 16

Příprava kokrystalu baricitinibu se sacharinem (Sni)

Dle obecného postupu pro přípravu kokrystalů v roztoku byl z baricitinibu (100 mg; 0,27 mmol) v acetonitrilu (2,2 ml) a sacharinu (49 mg; 0,27 mmol) v acetonitrilu (1,0 ml) připraven kokrystal baricitinibu se sacharinem Sni. Molámí poměr baricitinibu a sacharinu byl určen jako 1:1 (NMR).

Claims (5)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Kokrystal krystalické formy baricitinibu, chemickým názvem 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu vzorce I s koformerem X, (I) kde koformer X je vybrán ze skupiny sestávající se z benzensulfonové kyseliny, citrónové kyseliny,

   5 maleinové kyseliny, isonikotinamidu, sacharinu a šťavelové kyseliny
2. 2. Kokrystal krystalické formy baricitinibu s kyselinou benzensulfonovou formy Bsl podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,1; 14,3; 16,5; 20,8 a 24,6 ± 0,2° 2-theta.
3. 3. Kokrystal krystalické formy Bsl podle nároků 1 a 2, vykazující dále tyto další charakteristické ío reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,2; 12,6; 17,6; 18,4; 26,8 a 28,9 ± 0,2°

   2-theta.
4. 4. Kokrystal krystalické formy baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Cil podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,9; 13,3; 17,6; 20,1 a 24,5 ± 0,2° 2-theta.

   15 5. Kokrystal krystalické formy Cil podle nároků 1 a 4, vykazující dále tyto další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,0; 13,9; 17,0; 23,1 a 28,5 ± 0,2° 2-theta.

   6. Kokrystal krystalické formy baricitinibu s kyselinou citrónovou formy Ci2 podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,6; 14,7;

   20 16,0; 18,1 a 26,5 ± 0,2° 2-theta.

   7. Kokrystal krystalické formy Ci2 podle nároků 1 a 6, vykazující dále tyto další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,8; 12,5; 18,5; 19,8; 24,5 a 27,7 ± 0,2° 2-theta.

   8. Kokrystal krystalické formy baricitinibu s kyselinou maleinovou formy Mel podle nároku 1,

   25 vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,7; 14,6;

   15,6; 17,9; 18,9 a 25,8 ± 0,2° 2-theta.

   9. Kokrystal krystalické formy Mel podle nároků 1 a 8, vykazující dále tyto další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,1; 18,9; 21,8; 23,8; 25,1 a 26,7 ± 0,2° 2-theta.

   - 17CZ 31155 Ul

   10. Kokrystal krystalické formy baricitinibu s isonikotinamidem formy lni podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,2; 13,2; 16,4; 21,3 a 26,6 ± 0,2° 2-theta.

   11. Kokrystal krystalické formy lni podle nároků 1 a 10, vykazující dále tyto další charakteristické
5. 5 reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,8; 13,8; 15,7; 16,8; 19,8 a 25,8 ± 0,2°

   2-theta.

   12. Kokrystal krystalické formy baricitinibu se sacharinem formy Sni podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,5; 8,7; 11,1; 16,0; 18,2 a 22,4 ± 0,2° 2-theta.

   ío 13. Kokrystal krystalické formy Sni podle nároků 1 a 12, vykazující dále tyto další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,0; 17,5; 19,2; 24,8 a 27,5 ± 0,2° 2-theta.

   14. Kokrystal krystalické formy baricitinibu se sacharinem formy Sn2 podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,3; 18,1; 19,9;

   15 22,2 a 27,2 ± 0,2° 2-theta.

   15. Kokrystal krystalické formy Sn2 podle nároků 1 a 14, vykazující dále tyto další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,0; 9,2; 14,9; 20,7; 23,6 a 28,5 ± 0,2° 2-theta.

   16. Kokrystal krystalické formy baricitinibu s kyselinou šťavelovou formy Oxl podle nároku 1,

   20 vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,3; 10,9;

   16,8; 20,2; 22,6 a 26,6 ± 0,2° 2-theta.

   17. Kokrystal krystalické formy Oxl podle nároků 1 a 16, vykazující dále tyto další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,6; 14,7; 19,0; 24,8 a 25,7 ± 0,2° 2-theta.

   25 18. Farmaceutické kompozice obsahující kokrystal krystalické formy baricitinibu s korformerem, definovaný v nárocích lažl7, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.