CZ2015277A3 - Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy - Google Patents
Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015277A3 CZ2015277A3 CZ2015-277A CZ2015277A CZ2015277A3 CZ 2015277 A3 CZ2015277 A3 CZ 2015277A3 CZ 2015277 A CZ2015277 A CZ 2015277A CZ 2015277 A3 CZ2015277 A3 CZ 2015277A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- apremilast
- thf
- solvate
- thf solvate
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims abstract 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- -1 e.g. Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká solvátu apremilastu s tetrahydrofuranem (THF) vzorce II, přičemž molární poměr apremilastu a THF je 2:1. THF solvát apremilastu vykazuje charakteristickou teplotu tání 79,4 .degree.C. Dalším řešením je způsob přípravy THF solvátu apremilastu a také farmaceutická kompozice, obsahující THF solvát apremilastu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný z řady laktóza, mikrokrystalická celulóza,kroskarmelóza sodná, stearát hořečnatý.
Description
Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nové pevné formy apremilastu vzorce I, (S?-2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-1,3-dionu,
konkrétně solvátu apremilastu s tetrahydroťuranem, způsobu jeho přípravy a použití do lékové formy.
Dosavadní stav techniky
Apremilast je nový inhibitor fosfodiesterázy PDE-4, tedy zástupce lékové skupiny, jež se prozatím snažila prosadit především v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci. Apremilast způsobuje potlačení protizánětlivých cytokinů a chemokinů (TNF-α, IL-23, CXCL9 či CXCL10). Na rozdíl od biologických látek působících neutralizačně na již vzniklé proinflamační působky, apremilast přímo moduluje jejich tvorbu, interferuje rovněž s tvorbou leukotrienu LTB4, inducibilní syntázy NO (iNOS) či metaloproteináz (MMP). Jedná se o novou malou molekulu pro perorální použití.
Poprvé byl apremilast v opticky čisté formě popsán v patentové přihlášce W02003080049 pomocí H, C NMR a chirálního HPLC. Experimentem provedeným podle příkladu uvedeného v této přihlášce byl získán apremilast forma B. Tato forma je pomocí RTG práškové difrakce a termických metod popsána v následující patentové přihlášce W02009120167, která popisuje formy A až G a amorfní formu. Formy A, B a F jsou zde popsány jako čisté polymorfní formy apremilastu, formy C, D, E a G jako solváty apremilastu (forma C - toluen, forma D -dichlormethan, forma E - acetonitril, forma G - ethylacetát). Forma C je v patentové přihlášce W02009120167 prezentována jako toluenový solvát, který obsahuje 3 molámí ekvivalenty toluenu najeden mol apremilastu. Při reprodukci formy C byla získána forma, která svým RTG práškovým záznamem souhlasí se záznamem formy C z patentové přihlášky W02009120167, ale termickými metodami a *H NMR měřením byl zjištěn obsah toluenu 0,5 molámí ekvivalent. Podle našich závěrů se tudíž jedná o toluenový hemisolvát apremilastu.
Forma D je v patentové přihlášce W02009120167 prezentována jako dichlormethanový solvát, který obsahuje 2,5 molámích ekvivalentů dichlormethanu na jeden mol apremilastu. Při reprodukci formy D byla získána forma, která svým RTG práškovým záznamem opět souhlasí se záznamem formy D z patentové přihlášky W02009120167, ale termickými metodami a *H NMR měřením byl zjištěn obsah dichlormethanu 1 molámí ekvivalent. Podle našich závěrů se tudíž jedná o dichlormethanový solvát apremilastu v molámím poměru 1:1.
Forma E je v patentové přihlášce W02009120167 prezentována jako acetonitrilový solvát a forma G jako ethylacetátový solvát. Oba tyto solváty jsou v patentové přihlášce charakterizovány pomocí RTG práškového záznamu a záznamů termických metod.
Patentová přihláška W02009120167 zmiňuje v popisu ještě vznik další formy, formy H, ke které však neuvádí žádné další bližší údaje.
Podstata vynálezu Předmětem tohoto vynálezu je THF solvát apremilastu (forma 1-1), vzorce II, který se vyznačuje zejména vysokou stabilitou a snadným způsobem přípravy. Navíc popsaná forma 1-1 vyniká i vysokou krystalinitou a lze ji tedy s výhodou využít pro přípravu vysoce čistého apremilastu.
Podrobný popis vynálezu Předmětem tohoto vynálezu je THF solvát apremilastu (forma 1-1), který je vysoce stabilní, vyniká vysokou krystalinitou a navíc jej lze snadno připravit.
Forma 1-1 apremilastu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 8,0; 12,7; 15,8; 19,4; 21,3 a 25,2 ± 0,2 °2-theta. Forma 1-1 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe 8,8; 9,1; 11,8; 15,3; 18,1 a 20,2± 0,2 °2-theta; Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Difrakční píky formy 1-1 apremilastu
DSC analýzou byla zjištěna teplota tání 79,4 °C krystalické formy apremilastu 1-1 (obr. 3). Podle termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje forma 1-1 apremilastu 8,2 % tetrahydrofuranu (obr. 4). Jedná se tudíž o hemisolvát apremilastu s tetrahydrofuranem. Jelikož je tetrahydrofuran velmi inertní rozpouštědlo, je tato forma 1-1 použitelná i pro přípravu lékové formy.
Apremilast tvoří s tetrahydrofuranem solvát, ideálně v molámím poměru apremilast: tetrahydrofuran = 2:1. Příprava formy 1-1 apremilastu zahrnuje následující kroky: a/ rozpuštění a/nebo disperze apremilastu v tetrahydrofuranu; b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.
Rozpouštění nebo dispergování v tetrahydrofuranu může probíhat v rozmezí od 20 °C po teplotu varu rozpouštědla. Následně je směs obvykle ochlazena na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 20 °C až 25 °C a nechána krystalovat. Sůl může být izolována buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel. Příprava formy 1-1 apremilastu může také probíhat přímo při formulačním procesu, s výhodou přímo při vlhké granulaci. Do homogenizátoru se předloží apremilast spolu s excipienty a při vlhké granulaci dochází k tvorbě formy I-1. Měření 13C NMR v pevné fázi potvrdilo dosud nepopsanou, novou formu 1-1 (obr. 2). Z měření ‘H NMR je patrný obsah tetrahydrofuranu v molámím poměru apremilast: tetrahydrofuran = 2:1 (obr. 5).
Formu 1-1 lze s výhodou používat pro zvýšení chemické čistoty apremilastu. Tato forma dobře krystaluje a zbavuje apremilast nečistot. Při vzniku formy 1-1 z formy B se zvýšila chemická čistoty z 99,12% (výchozí forma B) na 99,59% (konečná forma 1-1). Také při samotné rekrystalizaci formy 1-1 dochází ke zvyšování chemické čistoty z původních 99,59 % na konečných 99,98 % (HPLC). Při čištění surového apremilastu (HPLC čistota 98,45 %) se dá s výhodou vést rekrystalizace přes formu 1-1 a v takovém případě se chemická čistota konečného apremilastu zvýší na 99,84 % (HPLC). Připravená forma 1-1 apremilastu podle tohoto vynálezu může být použita při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.
Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího, i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C. Přehled obrázků
Obr. 1: XRPD záznam formy 1-1 apremilastu Obr. 2: ssNMR záznam formy 1-1 apremilastu Obr. 3: DSC záznam formy 1-1 apremilastu Obr. 4: TGA záznam formy 1-1 apremilastu Obr. 5: *H NMR záznam formy 1-1 apremilastu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Příklady provedení
Apremilast byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce W02003080049. Chemická čistota takto připraveného apremilastu byla 99,4 % (HPLC). 'H a 13C NMR spektra potvrdily strukturu apremilastu. XRPD i DSC záznam potvrdily formu B popsanou v patentových přihláškách W02003080049 a W02009120167. Příklad 1 Příprava formy 1-1 apremilastu
Apremilast (100 mg, 0,22 mmol) byl za mírného refluxu (60 °C až 75 °C) rozpuštěn v 0,4 ml tetrahydrofuranu. Čirý roztok byl nechán zvolna vychladnout na laboratorní teplotu a následně dán krystalovat do lednice nebo mrazáku. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 6 hodin ve vakuové sušárně při 40°C. Bylo získáno 80 mg krystalické formy 1-1 apremilastu v molámím poměru - apremilast: tetrahydrofuran = 2:1 (lH NMR) o chemické čistotě 99,97 % (HPLC). *H NMR (500 MHz, dmso-í/6): δ 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,76 (m, 2H, THF); 2,19 (s, 3H); 3,02 (s, 3H); 3,60 (m, 2H, THF); 3,73 (s, 3H); 4,02 (qua, J= 7,0 Hz, 2H); 4,14 (dd, J= 14,3 Hz, 4,5 Hz, 1H); 4,34 (dd, J= 14,3 Hz, J= 10,5 Hz, 1H); 5,78 (dd, J= 10,4 Hz, J= 4,2 Hz, 1H); 6,96 (m, 2H); 7,07 (m, 1H); 7,57 (m, J = 7,4 Hz, 1H); 7,79 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 8,44 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 9,71 (s, 1H). Příklad 2 Příprava formy 1-1 apremilastu
Apremilast (10 g, 0,022 mol) o chemické čistotě 99,12 % (HPLC) byl za mírného refluxu (60 °C až 75 °C) rozpuštěn ve 40 ml tetrahydrofuranu. Čirý roztok byl míchán při mírném refluxu (60 °C až 75 °C) asi 15 minut a následně byl vychlazen na laboratorní teplotu rychlostí přibližně 20 °C za hodinu. Směs se může naočkovat krystalickým produktem z příkladu 1. Reakční směs krystalovala 4 hodiny při teplotě 15 až 25 °C. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 12 hodin ve vakuové sušárně při 40°C. Bylo získáno 8,7 g krystalické formy 1-1 apremilastu v molámím poměru - apremilast: tetrahydrofiiran = 2:1 ('H NMR) o chemické čistotě 99,59 % (HPLC). Příklad 3
Rekrystalizace formy 1-1 apremilastu
Apremilast (8,7 g) o chemické čistotě 99,59 % (HPLC) byl za mírného refluxu (60 °C až 75 °C) rozpuštěn ve 35 ml tetrahydrofuranu. Čirý roztok byl míchán při mírném refluxu (60 °C až 75 °C) asi 15 minut a následně byl vychlazen na laboratorní teplotu rychlostí přibližně 20 °C za hodinu. Směs se může naočkovat krystalickým produktem z příkladu 1. Reakční směs krystalovala 4 hodiny při teplotě 15 až 25 °C. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 12 hodin ve vakuové sušárně při 40°C. Bylo získáno 8,1 g krystalické formy 1-1 apremilastu v molámím poměru - apremilast: tetrahydrofuran = 2:1 ('H NMR) o chemické čistotě 99,98 % (HPLC). Příklad 4 v Čištění surového apremilastu
Surový apremilast (30 g) o chemické čistotě 98,45 % (HPLC) byl za mírného refluxu (60 °C až 75 °C) rozpuštěn ve 120 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl míchán za těchto podmínek přibližně 20 minut a následně byl vychlazen na laboratorní teplotu rychlostí přibližně 20 °C za hodinu. Směs se může naočkovat krystalickým produktem z příkladu 1. Reakční směs krystalovala 4 hodiny při teplotě 15 °C až 25 °C. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 12 hodin ve vakuové sušárně při 40 °C. Bylo získáno 26,9 g krystalického produktu (forma 1-1, HPLC čistota 99,66 %). Tento produkt byl následně překrystalován ze směsi ethanol-aceton. Bylo získáno 25,7 g čisté formy B apremilastu o chemické čistotě 99,84 % (HPLC). Příklad 5
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: apremilast forma 1-1, laktóza, mikrokrystalická celulóza a kroskarmelóza sodná. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 minuty při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tableto vina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 305 mg.
Seznam analytických metod Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka V°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na přístroji 1 1 Λ
Bruker Avance 500. H spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterovaném rozpouštědle uvedeném u konkrétní analýzy, standardně při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty J jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně referencována na zbytkový signál rozpouštědla.
Uhlíková spektra nukleární magnetické rezonance v pevném stavu (ssNMR) byla měřena na přístroji Avance 400 WB Bruker metodou CP/MAS v rotoru 4 mm při otáčkách 13 kHz, standardně při 25 °C. Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 2-4 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen zl stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min. Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 20 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml / min.
Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií (HPLC): Přístroj·. Waters Acquity UPLC, PDA detekce Příprava vzorku: 6,0 mg zkoušeného vzorku rozpusťte v 10,0 ml 100% acetonitrilu
Kolona: - rozměr: 1 = 0,10 m, 0 = 2,1 mm - stacionární fáze: Acquity UPLC BEH Fenyl, 1,7 pm částice - teplota kolony: 30 °C.
Mobilní fáze: A: 10 mM (NH^HPCL o pH 6,8 B: acetonitril Gradientová eluce:
Detekce: spekrofotometr 230 nm
Nástřik: 1,0 μΐ
Teplota vzorku: 15 °C
Koncentrace vzorku: 0,6 mg/ml
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Solvát apremilastu s tetrahydrofuranem-THF vzorce II.
- 2. THF solvát podle nároku 1, kde molámí poměr apremilastu a THF je 2:1.
- 3. THF solvát podle nároku 1 a 2, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa záření 8,0; 12,7; 15,8; 19,4; 21,3 a 25,2 ± 0,2 °2-theta.
- 4. THF solvát podle nároku 3, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa záření: 8,8; 9,1; 11,8; 15,3; 18,1 a 20,2± 0,2 °2-theta.
- 5. THF solvát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vykazující charakteristickou teplotu tání 79,4 °C.
- 6. Způsob přípravy THF solvátu apremilastu definovaného v nárocích 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: a) rozpuštění a/nebo disperze apremilastu v tetrahydrofuranu; b) odstranění rozpouštědla ze směsi z kroku a).
- 7. Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že k odstranění rozpouštědla ze směsi je přednostně použita lyofilizace, sprejové sušení nebo filtrace.
- 8. Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že THF solvát premilastu vzniká in šitu během formulačního procesu.
- 9. Způsob přípravy apremilastu vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu THF solvátu apremilastu podle nároku 1-5 a jeho rekrystalizaci.
- 10. Použití THF solvátu apremilastu definovaného v nárocích 1 až 5 pro přípravu apremilastu o chemické čistotě vyšší než 99,80 % dle HPLC.
- 11. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje THF solvát apremilastu definovaného v nárocích 1 až 5 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný z řady laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná, stearát hořečnatý.
- 12. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 11 vyznačující se tím, že zahrnuje postup vlhké granulace.
- 13. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že kompozice je s výhodou ve formě tablet.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-277A CZ2015277A3 (cs) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy |
| PCT/CZ2016/000048 WO2016169533A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-04-20 | A solid form of apremilast and a process for preparing the same |
| EP16725347.5A EP3286168A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-04-20 | A solid form of apremilast and a process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-277A CZ2015277A3 (cs) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015277A3 true CZ2015277A3 (cs) | 2016-11-02 |
Family
ID=57205907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-277A CZ2015277A3 (cs) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015277A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017118447A1 (en) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Zentiva, K.S. | A preparation method of amorphous apremilast |
-
2015
- 2015-04-24 CZ CZ2015-277A patent/CZ2015277A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017118447A1 (en) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Zentiva, K.S. | A preparation method of amorphous apremilast |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017118277A1 (zh) | 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| US20140031352A1 (en) | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
| CN112218857B (zh) | P300/cbp hat抑制剂及其使用方法 | |
| KR20120139763A (ko) | 랄테그라비어 염 및 이의 결정형 | |
| WO2016131431A1 (en) | Solid forms of empagliflozin | |
| CZ201629A3 (cs) | Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy | |
| JP2015522037A (ja) | ベムラフェニブコリン塩の固体形態 | |
| JP2025041735A (ja) | ピラジン置換ニコチンアミドの固体形態ならびにその調製および使用 | |
| WO2011108953A1 (en) | PROCESS FOR PREPARATION OF POLYMORPHIC FORM α AND NEW POLYMORPHIC FORM OF IMATINIB MESYLATE ISOLATED IN THAT PROCESS | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
| SK50032014U1 (sk) | Kryštalický dihydrát bilastínu | |
| EP3286168A1 (en) | A solid form of apremilast and a process for preparing the same | |
| CZ20165A3 (cs) | Způsoby přípravy amorfního apremilastu | |
| WO2019091503A1 (en) | Solid forms of tenapanor and method of preparation of tenapanor | |
| CZ2015277A3 (cs) | Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy | |
| AU2012204839A1 (en) | Method for resolution of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan- 1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine | |
| US20130137868A1 (en) | Salts of raltegravir | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| WO2013181251A1 (en) | Crizotinib hydrochloride salt in crystalline | |
| US20200407382A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CZ2017732A3 (cs) | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy | |
| CZ2017390A3 (cs) | Pevné formy apremilastu a způsob jejich přípravy |