CZ2015277A3 - Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká solvátu apremilastu s tetrahydrofuranem (THF) vzorce II, přičemž molární poměr apremilastu a THF je 2:1. THF solvát apremilastu vykazuje charakteristickou teplotu tání 79,4 .degree.C. Dalším řešením je způsob přípravy THF solvátu apremilastu a také farmaceutická kompozice, obsahující THF solvát apremilastu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný z řady laktóza, mikrokrystalická celulóza,kroskarmelóza sodná, stearát hořečnatý.

Description

Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká nové pevné formy apremilastu vzorce I, (S?-2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-1,3-dionu,

konkrétně solvátu apremilastu s tetrahydroťuranem, způsobu jeho přípravy a použití do lékové formy.

Dosavadní stav techniky

Apremilast je nový inhibitor fosfodiesterázy PDE-4, tedy zástupce lékové skupiny, jež se prozatím snažila prosadit především v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci. Apremilast způsobuje potlačení protizánětlivých cytokinů a chemokinů (TNF-α, IL-23, CXCL9 či CXCL10). Na rozdíl od biologických látek působících neutralizačně na již vzniklé proinflamační působky, apremilast přímo moduluje jejich tvorbu, interferuje rovněž s tvorbou leukotrienu LTB4, inducibilní syntázy NO (iNOS) či metaloproteináz (MMP). Jedná se o novou malou molekulu pro perorální použití.

Poprvé byl apremilast v opticky čisté formě popsán v patentové přihlášce W02003080049 pomocí H, C NMR a chirálního HPLC. Experimentem provedeným podle příkladu uvedeného v této přihlášce byl získán apremilast forma B. Tato forma je pomocí RTG práškové difrakce a termických metod popsána v následující patentové přihlášce W02009120167, která popisuje formy A až G a amorfní formu. Formy A, B a F jsou zde popsány jako čisté polymorfní formy apremilastu, formy C, D, E a G jako solváty apremilastu (forma C - toluen, forma D -dichlormethan, forma E - acetonitril, forma G - ethylacetát). Forma C je v patentové přihlášce W02009120167 prezentována jako toluenový solvát, který obsahuje 3 molámí ekvivalenty toluenu najeden mol apremilastu. Při reprodukci formy C byla získána forma, která svým RTG práškovým záznamem souhlasí se záznamem formy C z patentové přihlášky W02009120167, ale termickými metodami a *H NMR měřením byl zjištěn obsah toluenu 0,5 molámí ekvivalent. Podle našich závěrů se tudíž jedná o toluenový hemisolvát apremilastu.

Forma D je v patentové přihlášce W02009120167 prezentována jako dichlormethanový solvát, který obsahuje 2,5 molámích ekvivalentů dichlormethanu na jeden mol apremilastu. Při reprodukci formy D byla získána forma, která svým RTG práškovým záznamem opět souhlasí se záznamem formy D z patentové přihlášky W02009120167, ale termickými metodami a *H NMR měřením byl zjištěn obsah dichlormethanu 1 molámí ekvivalent. Podle našich závěrů se tudíž jedná o dichlormethanový solvát apremilastu v molámím poměru 1:1.

Forma E je v patentové přihlášce W02009120167 prezentována jako acetonitrilový solvát a forma G jako ethylacetátový solvát. Oba tyto solváty jsou v patentové přihlášce charakterizovány pomocí RTG práškového záznamu a záznamů termických metod.

Patentová přihláška W02009120167 zmiňuje v popisu ještě vznik další formy, formy H, ke které však neuvádí žádné další bližší údaje.

Podstata vynálezu Předmětem tohoto vynálezu je THF solvát apremilastu (forma 1-1), vzorce II, který se vyznačuje zejména vysokou stabilitou a snadným způsobem přípravy. Navíc popsaná forma 1-1 vyniká i vysokou krystalinitou a lze ji tedy s výhodou využít pro přípravu vysoce čistého apremilastu.

Podrobný popis vynálezu Předmětem tohoto vynálezu je THF solvát apremilastu (forma 1-1), který je vysoce stabilní, vyniká vysokou krystalinitou a navíc jej lze snadno připravit.

Forma 1-1 apremilastu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 8,0; 12,7; 15,8; 19,4; 21,3 a 25,2 ± 0,2 °2-theta. Forma 1-1 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe 8,8; 9,1; 11,8; 15,3; 18,1 a 20,2± 0,2 °2-theta; Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Difrakční píky formy 1-1 apremilastu

DSC analýzou byla zjištěna teplota tání 79,4 °C krystalické formy apremilastu 1-1 (obr. 3). Podle termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje forma 1-1 apremilastu 8,2 % tetrahydrofuranu (obr. 4). Jedná se tudíž o hemisolvát apremilastu s tetrahydrofuranem. Jelikož je tetrahydrofuran velmi inertní rozpouštědlo, je tato forma 1-1 použitelná i pro přípravu lékové formy.

Apremilast tvoří s tetrahydrofuranem solvát, ideálně v molámím poměru apremilast: tetrahydrofuran = 2:1. Příprava formy 1-1 apremilastu zahrnuje následující kroky: a/ rozpuštění a/nebo disperze apremilastu v tetrahydrofuranu; b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.

Rozpouštění nebo dispergování v tetrahydrofuranu může probíhat v rozmezí od 20 °C po teplotu varu rozpouštědla. Následně je směs obvykle ochlazena na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 20 °C až 25 °C a nechána krystalovat. Sůl může být izolována buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel. Příprava formy 1-1 apremilastu může také probíhat přímo při formulačním procesu, s výhodou přímo při vlhké granulaci. Do homogenizátoru se předloží apremilast spolu s excipienty a při vlhké granulaci dochází k tvorbě formy I-1. Měření 13C NMR v pevné fázi potvrdilo dosud nepopsanou, novou formu 1-1 (obr. 2). Z měření ‘H NMR je patrný obsah tetrahydrofuranu v molámím poměru apremilast: tetrahydrofuran = 2:1 (obr. 5).

Formu 1-1 lze s výhodou používat pro zvýšení chemické čistoty apremilastu. Tato forma dobře krystaluje a zbavuje apremilast nečistot. Při vzniku formy 1-1 z formy B se zvýšila chemická čistoty z 99,12% (výchozí forma B) na 99,59% (konečná forma 1-1). Také při samotné rekrystalizaci formy 1-1 dochází ke zvyšování chemické čistoty z původních 99,59 % na konečných 99,98 % (HPLC). Při čištění surového apremilastu (HPLC čistota 98,45 %) se dá s výhodou vést rekrystalizace přes formu 1-1 a v takovém případě se chemická čistota konečného apremilastu zvýší na 99,84 % (HPLC). Připravená forma 1-1 apremilastu podle tohoto vynálezu může být použita při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.

Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího, i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C. Přehled obrázků

Obr. 1: XRPD záznam formy 1-1 apremilastu Obr. 2: ssNMR záznam formy 1-1 apremilastu Obr. 3: DSC záznam formy 1-1 apremilastu Obr. 4: TGA záznam formy 1-1 apremilastu Obr. 5: *H NMR záznam formy 1-1 apremilastu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Příklady provedení

Apremilast byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce W02003080049. Chemická čistota takto připraveného apremilastu byla 99,4 % (HPLC). 'H a 13C NMR spektra potvrdily strukturu apremilastu. XRPD i DSC záznam potvrdily formu B popsanou v patentových přihláškách W02003080049 a W02009120167. Příklad 1 Příprava formy 1-1 apremilastu

Apremilast (100 mg, 0,22 mmol) byl za mírného refluxu (60 °C až 75 °C) rozpuštěn v 0,4 ml tetrahydrofuranu. Čirý roztok byl nechán zvolna vychladnout na laboratorní teplotu a následně dán krystalovat do lednice nebo mrazáku. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 6 hodin ve vakuové sušárně při 40°C. Bylo získáno 80 mg krystalické formy 1-1 apremilastu v molámím poměru - apremilast: tetrahydrofuran = 2:1 (lH NMR) o chemické čistotě 99,97 % (HPLC). *H NMR (500 MHz, dmso-í/6): δ 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,76 (m, 2H, THF); 2,19 (s, 3H); 3,02 (s, 3H); 3,60 (m, 2H, THF); 3,73 (s, 3H); 4,02 (qua, J= 7,0 Hz, 2H); 4,14 (dd, J= 14,3 Hz, 4,5 Hz, 1H); 4,34 (dd, J= 14,3 Hz, J= 10,5 Hz, 1H); 5,78 (dd, J= 10,4 Hz, J= 4,2 Hz, 1H); 6,96 (m, 2H); 7,07 (m, 1H); 7,57 (m, J = 7,4 Hz, 1H); 7,79 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 8,44 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 9,71 (s, 1H). Příklad 2 Příprava formy 1-1 apremilastu

Apremilast (10 g, 0,022 mol) o chemické čistotě 99,12 % (HPLC) byl za mírného refluxu (60 °C až 75 °C) rozpuštěn ve 40 ml tetrahydrofuranu. Čirý roztok byl míchán při mírném refluxu (60 °C až 75 °C) asi 15 minut a následně byl vychlazen na laboratorní teplotu rychlostí přibližně 20 °C za hodinu. Směs se může naočkovat krystalickým produktem z příkladu 1. Reakční směs krystalovala 4 hodiny při teplotě 15 až 25 °C. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 12 hodin ve vakuové sušárně při 40°C. Bylo získáno 8,7 g krystalické formy 1-1 apremilastu v molámím poměru - apremilast: tetrahydrofiiran = 2:1 ('H NMR) o chemické čistotě 99,59 % (HPLC). Příklad 3

Rekrystalizace formy 1-1 apremilastu

Apremilast (8,7 g) o chemické čistotě 99,59 % (HPLC) byl za mírného refluxu (60 °C až 75 °C) rozpuštěn ve 35 ml tetrahydrofuranu. Čirý roztok byl míchán při mírném refluxu (60 °C až 75 °C) asi 15 minut a následně byl vychlazen na laboratorní teplotu rychlostí přibližně 20 °C za hodinu. Směs se může naočkovat krystalickým produktem z příkladu 1. Reakční směs krystalovala 4 hodiny při teplotě 15 až 25 °C. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 12 hodin ve vakuové sušárně při 40°C. Bylo získáno 8,1 g krystalické formy 1-1 apremilastu v molámím poměru - apremilast: tetrahydrofuran = 2:1 ('H NMR) o chemické čistotě 99,98 % (HPLC). Příklad 4 v Čištění surového apremilastu

Surový apremilast (30 g) o chemické čistotě 98,45 % (HPLC) byl za mírného refluxu (60 °C až 75 °C) rozpuštěn ve 120 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl míchán za těchto podmínek přibližně 20 minut a následně byl vychlazen na laboratorní teplotu rychlostí přibližně 20 °C za hodinu. Směs se může naočkovat krystalickým produktem z příkladu 1. Reakční směs krystalovala 4 hodiny při teplotě 15 °C až 25 °C. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 12 hodin ve vakuové sušárně při 40 °C. Bylo získáno 26,9 g krystalického produktu (forma 1-1, HPLC čistota 99,66 %). Tento produkt byl následně překrystalován ze směsi ethanol-aceton. Bylo získáno 25,7 g čisté formy B apremilastu o chemické čistotě 99,84 % (HPLC). Příklad 5

Farmaceutická kompozice produktu - jádra

Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: apremilast forma 1-1, laktóza, mikrokrystalická celulóza a kroskarmelóza sodná. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 minuty při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tableto vina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 305 mg.

Seznam analytických metod Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka V°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na přístroji 1 1 Λ

Bruker Avance 500. H spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterovaném rozpouštědle uvedeném u konkrétní analýzy, standardně při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty J jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně referencována na zbytkový signál rozpouštědla.

Uhlíková spektra nukleární magnetické rezonance v pevném stavu (ssNMR) byla měřena na přístroji Avance 400 WB Bruker metodou CP/MAS v rotoru 4 mm při otáčkách 13 kHz, standardně při 25 °C. Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 2-4 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen zl stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min. Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 20 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml / min.

Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií (HPLC): Přístroj·. Waters Acquity UPLC, PDA detekce Příprava vzorku: 6,0 mg zkoušeného vzorku rozpusťte v 10,0 ml 100% acetonitrilu

Kolona: - rozměr: 1 = 0,10 m, 0 = 2,1 mm - stacionární fáze: Acquity UPLC BEH Fenyl, 1,7 pm částice - teplota kolony: 30 °C.

Mobilní fáze: A: 10 mM (NH^HPCL o pH 6,8 B: acetonitril Gradientová eluce:

Detekce: spekrofotometr 230 nm

Nástřik: 1,0 μΐ

Teplota vzorku: 15 °C

Koncentrace vzorku: 0,6 mg/ml

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Solvát apremilastu s tetrahydrofuranem-THF vzorce II.
2. 2. THF solvát podle nároku 1, kde molámí poměr apremilastu a THF je 2:1.
3. 3. THF solvát podle nároku 1 a 2, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa záření 8,0; 12,7; 15,8; 19,4; 21,3 a 25,2 ± 0,2 °2-theta.
4. 4. THF solvát podle nároku 3, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa záření: 8,8; 9,1; 11,8; 15,3; 18,1 a 20,2± 0,2 °2-theta.
5. 5. THF solvát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vykazující charakteristickou teplotu tání 79,4 °C.
6. 6. Způsob přípravy THF solvátu apremilastu definovaného v nárocích 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: a) rozpuštění a/nebo disperze apremilastu v tetrahydrofuranu; b) odstranění rozpouštědla ze směsi z kroku a).
7. 7. Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že k odstranění rozpouštědla ze směsi je přednostně použita lyofilizace, sprejové sušení nebo filtrace.
8. 8. Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že THF solvát premilastu vzniká in šitu během formulačního procesu.
9. 9. Způsob přípravy apremilastu vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu THF solvátu apremilastu podle nároku 1-5 a jeho rekrystalizaci.
10. 10. Použití THF solvátu apremilastu definovaného v nárocích 1 až 5 pro přípravu apremilastu o chemické čistotě vyšší než 99,80 % dle HPLC.
11. 11. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje THF solvát apremilastu definovaného v nárocích 1 až 5 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný z řady laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná, stearát hořečnatý.
12. 12. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 11 vyznačující se tím, že zahrnuje postup vlhké granulace.
13. 13. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že kompozice je s výhodou ve formě tablet.