JP6880009B2 - ホスネツピタントの結晶形 - Google Patents
ホスネツピタントの結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6880009B2 JP6880009B2 JP2018517181A JP2018517181A JP6880009B2 JP 6880009 B2 JP6880009 B2 JP 6880009B2 JP 2018517181 A JP2018517181 A JP 2018517181A JP 2018517181 A JP2018517181 A JP 2018517181A JP 6880009 B2 JP6880009 B2 JP 6880009B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- type
- ray diffraction
- phosnetsupitant
- sample
- chloride hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-M methyl hydrogen phosphate Chemical compound COP(O)([O-])=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 48
- 239000000463 material Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- -1 Bis (trifluoromethyl) phenyl Chemical group 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- XQTRIPAREQPNAC-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XQTRIPAREQPNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027988 GTP-binding protein Rhes Human genes 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101000578396 Homo sapiens GTP-binding protein Rhes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005163 netupitant Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002065 inelastic X-ray scattering Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical group C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、ホスネツピタントの結晶形、特にホスネツピタントの塩化塩酸塩に関する。本発明はまた、ホスネツピタントの結晶形、及びこれらの結晶形を利用する薬の剤形にも関する。
多形成とは、化合物が固体において少なくとも2つの結晶配置を取る能力を指す。医薬品産業において、医薬品有効成分(API)の多形相は、薬剤の溶解度及びバイオアベイラビリティに影響を及ぼし得るため関連性がある。多形成を考慮することはまた、大規模生産中における問題及びコストのリスクを軽減するためにも役立つ。
本発明は、ホスネツピタントの塩化塩酸塩の結晶形、ホスネツピタントの結晶形を製造する方法、及びこれらの結晶形を利用する薬の剤形に関する。
本発明は、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明、及びそこに含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
明細書及び特許請求の範囲にて使用されるように、単数形(a、an、及びthe)は、文脈上明確に指示されない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「医薬品賦形剤」とは、本開示の製剤及び方法に使用するための1つ以上の医薬品賦形剤を指す。
本発明は、ホスネツピタントとしても知られ、次の化学構造によって表される、4−(5−(2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N,2−ジメチルプロパンアミド)−4−(o−トリル)ピリジン−2−イル)−1−メチル−1−((ホスホノオキシ)メチル)ピペラジン−1−イウムの塩化物塩酸塩の結晶形に関する。
I型は、好ましくはX線回折スペクトルによって特徴付けられ、一実施形態において、I型は図1、図14、又は図15に示されるX線回折パターンによって実質的に特徴付けられる。
II型はX線回折スペクトルによって特徴付けられ、一実施形態において、I型は実質的に図6又は図16に示されたX線回折パターンによって実質的に特徴付けられる。
III型は、好ましくはX線回折スペクトルによって特徴付けられ、一実施形態において、III型は図11に示されるX線回折パターンによって実質的に特徴付けられる。
本発明のホスネツピタントの結晶形を製造する方法は、本発明の実施例にて解説している。特定の一実施形態において、本発明は、(a)ホスネツピタントの塩化物塩酸塩を酢酸メチル及びメタノールと接触させて、ダイ1の液体を形成すること;(b)ステップ(a)のホスネツピタントの塩化物塩酸塩から酢酸メチル及びメタノールを分離させること;(c)ステップ(b)に由来するホスネツピタントの塩化物塩酸塩をヘプタンと接触させて、第2の液体を形成すること;及び、(d)ステップ(c)のホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩から前記ヘプタンを分離することを含む、請求項1に記載のI型ホスネツピタントの製造方法を提供する。
本発明の結晶形は、医薬組成物又は剤形の形態にて投与することができる。これらの組成物は製薬分野にて周知の手段で調製することができ、局所的又は全身的治療が望まれるかどうか、及び治療される範囲に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所(眼、並びに鼻腔内、膣内、及び直腸内を含む粘膜への送達)、肺(例えば、噴霧器による送達を含む、散剤又はエアロゾルの吸入又は吹入による投与;気管内、鼻腔内、上皮、又は経皮による投与)、経口又は非経口の投与であってもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、又は注射若しくは点滴;又は頭蓋内(例えば、髄腔内若しくは脳室内)の投与が挙げられる。非経口投与は単一のボーラス投与の形態であってもよく、又は、例えば、連続還流ポンプによる形態であってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤、及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末、又は油性基剤、増粘剤、及び同様のものが、必要又は望ましいこともあり得る。
式Iの結晶形は、サブスタンスP活性に関連する疾患の治療に対して特に有効である。哺乳類のタキキニンサブスタンスPの中枢作用及び末梢作用は、偏頭痛、間接リウマチ、喘息、及び炎症性腸疾患を含む数多くの炎症状態、並びに嘔吐反射の媒介、並びにパーキンソン病(Neurosci. Res., 1996, 7,187−214)、不安症(Can. J. Phys., 1997, 75, 612−621)、及びうつ病(Science, 1998,281, 1640−1645)といった中枢神経系(CNS)疾患の変調に関連している。疼痛、頭痛(特に、偏頭痛)、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ離脱の減弱、心血管変化、浮腫(熱障害による浮腫など)、慢性炎症性疾患(関節リウマチなど)、喘息/気管支過敏症及びアレルギー性鼻炎を含むその他の呼吸器障害、潰瘍性大腸炎及びクローン氏病を含む腸の炎症性疾患、眼外傷、並びに眼の炎症性疾患における、タキキニン受容体拮抗薬の有用性に対するエビデンスは充分に確立されている(“Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, J. Auton. Pharmacol., 13,23−93, 1993)。特に、NK−1受容体拮抗薬は、タキキニン、特にサブスタンスPの過剰又は不均衡に関連する、多くの生理学的障害の治療のために開発されている。サブスタンスPが関与している状態の例として、中枢神経系の障害(不安症、うつ病、及び精神病など)が挙げられる(国際公開第95/16679号、同第95/18124号、及び同第95/23798号)。
本発明の結晶形はまた、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤、間接リウマチ治療に使用される薬剤、中枢神経系の障害、及び同様のものといったあらゆる医薬品を含むことができる、1以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。特に好ましい実施形態において、本発明の結晶形は、治療有効量の塩酸パロノセトロンといった5−HT3拮抗薬で処方される。
1.実験方法
1.1 溶解度
溶解度試験からの情報を用いて、化合物を表Iに概説した溶媒、並びにさらに2つの水/MeOH(10:90)の混合物、及び水/アセトン(1:20)中にて、それぞれ40℃〜室温の温度サイクル(各温度で4時間)で48時間かけてスラリー化した。スラリー化の後、得られた固体を単離し、物理的形態におけるあらゆる変化に対してラマン法及びX線回折(充分な材料が利用可能であった場合)によって分析した。
その後、I型ホスネツピタントのあらゆる新規の潜在的な多形相を、PLM、SEM、DSC、TGA、GVS(X線回折後GVS)、及びNMRによってさらに特徴付けるため約500mgレベルまでスケールアップした。各多形相間における変換のさらなる研究もまた実施した。この情報から、多形空間の理解が達成された。
同定した多形を40℃/75%RH(オープンバイアル)にて保存した。各資料をキャップのないガラスバイアル中へ入れた。分析を、結晶構造におけるあらゆる潜在的な変化に対して、X線回折及びラマン法によって7日間実施した。
同定された多形を4つの溶媒中にてスラリー化して、室温(約25℃)にてどのI型が優位であるか判定した。分析はラマン法によって2日後に実施し、X線回折によって確認した。エナンチオマー的挙動の過安濃製もまた、実験を50℃で繰り返すことによって試験した。
I型ホスネツピタントの多形の水溶性を、HPLCによって飽和溶液中で判定した。
1.7.1 偏光顕微鏡(PLM)
分析計及び偏光子を備えたオリンパスBX50顕微鏡を使用して、偏光下において各試料を観察した。試料の顕微鏡写真は、QuickStartバージョン9.3.2を実行しているPCに接続したJVC−TKC1380デジタルカメラを用いて撮影した。20×/0.50(拡大鏡/開口数(NA)値)の対物レンズを使用して試料を観察し、画像を取得した。
試料は、Nicolet Almega XR Dispersive Raman Microscopeによりラマンスペクトルについて以下の条件を用いて分析した。
露光時間:1.0秒
露光時間:10
ピンホールサイズ:100μm
波長:4000〜46m-1
レーザー:633nm、出力100%
対物レンズ:20×/0.40
およそ2mgの試料を、X線回折ゼロバッググラウンド単一斜切断シリカ試料ホルダ(XRPD zero back ground single obliquely cut silica sample holder)上にて穏やかに圧縮した。その後、試料をPhilips X−Pert MPD回析計に充填し、以下の実験条件を用いて分析した。
管陽極:Cu
発生装置の電圧:40kV
管電流:40mA
波長アルファ1:1.5406Å
波長アルファ2:1.5444Å
スタートアングル(o):5.000
エンドアングル(o):50.000
ステップサイズ(o):0.0173
ステップごとの時間(秒):31秒
およそ2mgの各資料をアルミニウムDSCパンに秤量し、アルミニウムの蓋で非機密に密封した。その後、試料をPerkin−Elmer Diamond DSC(液体窒素製客装置を装備)へ充填し、冷却して、25℃で保持した。一度安定した熱流反応が得られたら、次いで試料を300℃まで200℃/分の走査速度で加熱し、得られた熱流反応を監視した。20cm3/分のヘリウムパージを使用して、加熱中の試料の熱誘発酸化を防止し、また試料の加熱遅れを減少させることで装置の感度を上昇させた。分析に先立ち、装置を温め、熱流はインジウム標準試料を用いて補正した。
およそ2mgの試料をセラミックパンに入れ、室温で保持したPerkinElmer STA 6000に充填した。その後、試料を10℃/分の速度で300℃まで加熱し、その間に重量の変化を監視した。その上、DTA(示差熱分析)(DSCと同様の機能)を同時に監視した。使用したパージガスは、流速20cm3/分の窒素であった。分析に先立ち、装置は100mgの標準重量を用いて重量補正し、インジウム標準試料を用いて温度を上昇させた。
およそ20mgの試料を金網の蒸気吸着バランスパンに入れ、「IgaSorp」蒸気吸着バランス(Hiden Analytical Instruments)へ充填した。その後、さらなる重量変化が記録されなくなるまで0%湿度環境を維持することによって、試料を乾燥させた。続いて、平衡が達成される(99.5%のステップが完了)まで各ステップにて試料を維持しながら、10%RH増分で0〜90%RHの欄ピングプロファイルに供した。平衡に達する際、装置内の%RHを次のステップに対して勾配させ、平衡手順を繰り返した。吸着サイクルの完了後、10%RH増分の同じ手順にて、85〜5%RHのプロファイルを用いて試料を乾燥させた。そして、さらなる重量変化が記録されなくなるまで0%湿度環境を維持することによって、試料を乾燥させた。その後、吸着/脱着サイクル間の重量変化を監視し、試料の吸湿性を判定した。
溶液(DMSO d6)1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、それぞれ400.13MHzで動作するBruker Avance 400分光計により得た。DMSO−d6を使用してNMRのために試料を溶解した。
2.1 溶解度試験
1.1部に記載した方法を用いて、選択した溶媒における化合物の溶解度を概算し、表1.1に示した。
1.2部に記載された手順を用いるスラリー化の後、ラマン法及びX線回折(充分な材料が利用可能である場合)によりあらゆる新規の結晶形に対して、試料をまず確認した。急速冷却、逆溶媒添加(ペンタンを逆溶媒として使用)、及び蒸発を含む結晶化スクリーンから単離した固体材料もまた、ラマン法及びX線回折(充分な材料が利用可能である場合)によりあらゆる新規の結晶形に対して、確認した。結果を以下に示す表1.2に概説する。
二次多形成スクリーンをスケールアップして、さらなる性質決定のため一次スクリーンにおいて同定した潜在的な新規の形態を充分に生成した。すなわち、「調製したままの」I型ホスネツピタントを、アセトン/H2O(20/1)(II型を生成)及びシクロヘキサン(III型を生成)中でスラリー化した。次いで、スラリーによって調製したままの元のI型、II型、及びIII型を、真空下において40℃にて約72時間乾燥させた。比較のために、試料は多くの技術によって特徴付けられた。II型の水和版はI型又はIII型から種々の経路によって形成した。
次の観察により、実施した作業からI型について導くことができる。
X線回折及びラマン法による40℃/75%RHにてオープンバイアルに保存された各形態の試料の7日間の分析は、I型及びIII型の結晶構造における変化を示したが、II型では示さなかった(1.4部に記載の安定性試験)。
I型、II型、及びIII型の混合物を、それぞれEtOH、EtOAc、iPA、及び1,4−ジオキサン中において室温及び50℃でスラリー化した。分析は2日後にラマン法及びX線回折によって実施した(必要であれば、ラマン法にて変化が確認された後)。結果を表2.5にて概説する。
I型及びII型の水溶性を表2.6に概説する。
I型及びII型のさらなるX線回折性質決定は、次の実験詳細に従って行われた。図14及び図15は、I型からのX線回析パターンを図示する;図16は、II型からのX線回析パターンを図示する。表2.A及び表2.Bは、I型から得られた代表的なX線回折ピークを列挙する;表2.Cは、II型から得られた代表的なX線回折ピークを列挙する。
2.1 粉末X線回折(X線回折)
計測器タイプ:X’Pert PRO PANalytical
・X’Pert PROシステムの作業環境を提供するコンソール;マイクロプロセッサーシステム及び高電圧発生装置を用いる、測定及び制御エレクトロニクスが含まれる。
・セラミック回折X線管(電子管遮蔽内の角度計に取り付け);角度計は4.1.1部にて解説する。
・角度計(回折器の中心部);角度計は4.1.2部にて解説する。
・入射線及び回折X線ビーム用光学モジュール。これらのモジュールは角度計のアーム上に位置するPreFIXに取り付けることができる。
・試料の特性を測定できるように試料を乗せるための、試料ステージ。試料ステージとは、測定又は分析を行うことができるように試料が乗せられる、あらゆる装置に与えられる一般的な名称である。X’Pert PROシステムに使用した試料ステージは、試料スピナである。スピンの目的は、測定の際に粒子統計の影響を低減するため、回折位置へより多くの微結晶を移動させることである。スピン回転速度は、毎秒2、1、1/2、1/4、1/8、及び1/16回転に設定することができる。
・回折したX線ビームの強度を測定する検出器;角度計は4.1.3部にて解説する。
一般的な管設計
・焦点タイプ:LFF(ロングファインフォーカス)
・焦点寸法:12mm×0.4mm
・焦点品質:COCIR設計
・取出し角:(範囲を超える強度損失なし)
―線焦点:0°〜12°(また、シャッター開口に依存でもある)
―点焦点:0°〜20°(また、シャッター開口に依存でもある)
・窓直径:14mm
・窓厚さ:300μm
・銅陽極を用いた高出力セラミック回折X線管
・最大出力:2.2kW
・最大高電圧:60kV
・最大陽極電流:55mA
・推奨出力設定:最大出力の80%〜85%
・推奨スタンバイレート:30〜40kV、10〜20mA
・Kα線に対し40kVにてβフィルターで測定した外線(foreign line):伝達中1%以下
・管寿命の1000時間毎の増加:Cu陽極の管について1%以下
・試験温度:+5℃〜+40℃
・保存温度:−40℃〜+70℃
・電気保安:IEC1010−1
・品質:飲料水
・流速:3.5〜5l/分
・最高圧:0.8MPa
・3.5l/分での圧力低下:0.2±0.04MPa
・最高温度:35℃
・最低温度:大気の露点に応じる
X’Pert PRO X線回折システムは、PW3065/6倍角度計に基づく。角度計は、X線回折測定の基本軸である、θ軸及び2θ軸を含有する。
・操作モード:水平又は垂直、θ〜θ又はθ〜2θモード
・再現性:0.0001°
―0.001°(アタッチメントあり)
・スキャン速度:0.000001〜1.27°/秒
・旋回速度:12°/秒(アタッチメントあり)
・最小ステップサイズ:0.001°
・2θ範囲:−40°〜+220°
・θ範囲:−15°〜+181°
・2θ測定範囲:光学、幾何学、及び試料ステージに応じる
・回折計半径:130〜240mm(X’Pert PRO MPDシステム);240mmが標準設定値。
・距離角度計
―表面開設面:150mm
・次を使用:線焦点及び点焦点
・次において使用:全システム
・放射線種類:Cu照射に最適化
・直線性範囲99%:全体0〜900kcps、局所0〜7000cps
・最大計数率:全5000kcps、局所250kcps
・最小暗雑音:0.1cps以下
・CuKα照射に対する典型的エネルギー分解能:25%
・CuKαに対する効率:93%
・検出器窓サイズ:線焦点へ平行に15mm、線焦点に対して垂直に9mm
・有効長:9mm(角度計半径240mmにて2.2°;角度計半径320mmにて1.6°)
・最小ステップサイズ:角度計半径240mmにて0.0021°、角度計半径320mmにて0.0016°
・操作モード:走査モード、受取スリットモード
上述の説明から、変形及び改変が、本明細書に記載された本発明を種々の用途及び条件に採用するために行われてよいことは明らかであろう。そのような実施形態はまた、以下の請求項の範囲内でもある。
Claims (3)
- 粉末X線回折スペクトルにおいて2θで表される回折角4.5、9.0、12.7、13.5、16.3、及び17.9°±0.2°を有する、I型(“I型ホスネツピタント”)である(4−(5−(2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N,2−ジメチルプロパンアミド)−4−(o−トリル)ピリジン−2−イル)−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル)リン酸水素メチル(ホスネツピタント)の塩化物塩酸塩(chloride hydrochloride salt)の結晶形であって、0.5%重量%未満の不純物を含む、結晶形を製造する方法であって、
a.ホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩を酢酸メチル及びメタノールと接触させて、第1の液体を形成すること;
b.ステップ(a)のホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩から前記酢酸メチル及びメタノールを分離させること;
c.ステップ(b)に由来するホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩をヘプタンと接触させて、第2の液体を形成すること;及び、
d.ステップ(c)のホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩から前記ヘプタンを分離すること、
を含む、方法。 - a.ステップ(a)が、ホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩を塩化水素と接触させることをさらに含み;
b.ステップ(b)が、ステップ(a)の前記第1の液状生産物に由来する前記メタノールを蒸発させることを含み;
c.ステップ(d)が、大気圧未満及び温度20〜50℃において前記第2の液体から前記ヘプタンを蒸発させることを含む、請求項1に記載の方法。 - ステップ(a)の前に、ホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩をメタノール中に溶かして溶液を形成し、メタノールを前記溶液から蒸留し、そして酢酸メチルを前記溶液へ加えて前記第1の液体を形成する、請求項1又は2に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562237839P | 2015-10-06 | 2015-10-06 | |
US62/237,839 | 2015-10-06 | ||
PCT/EP2016/073855 WO2017060338A1 (en) | 2015-10-06 | 2016-10-06 | Crystalline forms of fosnetupitant |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018531249A JP2018531249A (ja) | 2018-10-25 |
JP2018531249A6 JP2018531249A6 (ja) | 2018-12-13 |
JP6880009B2 true JP6880009B2 (ja) | 2021-06-02 |
Family
ID=57083311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018517181A Active JP6880009B2 (ja) | 2015-10-06 | 2016-10-06 | ホスネツピタントの結晶形 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10005803B2 (ja) |
EP (1) | EP3359547B1 (ja) |
JP (1) | JP6880009B2 (ja) |
KR (1) | KR102640775B1 (ja) |
CN (1) | CN108137626B (ja) |
AU (1) | AU2016335060B2 (ja) |
CA (1) | CA2996466A1 (ja) |
TW (1) | TWI729009B (ja) |
WO (1) | WO2017060338A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7158425B2 (ja) | 2017-06-30 | 2022-10-21 | チェイス セラピューティクス コーポレイション | Nk-1アンタゴニスト組成物およびうつ病の処置における使用法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP1462450B1 (en) | 1993-12-29 | 2007-06-13 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
US5972938A (en) | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
US8426450B1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
-
2016
- 2016-09-30 US US15/282,016 patent/US10005803B2/en active Active
- 2016-10-06 CA CA2996466A patent/CA2996466A1/en active Pending
- 2016-10-06 AU AU2016335060A patent/AU2016335060B2/en active Active
- 2016-10-06 JP JP2018517181A patent/JP6880009B2/ja active Active
- 2016-10-06 TW TW105132292A patent/TWI729009B/zh active
- 2016-10-06 KR KR1020187012471A patent/KR102640775B1/ko active IP Right Grant
- 2016-10-06 CN CN201680058756.9A patent/CN108137626B/zh active Active
- 2016-10-06 EP EP16777691.3A patent/EP3359547B1/en active Active
- 2016-10-06 WO PCT/EP2016/073855 patent/WO2017060338A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-06-08 US US16/003,513 patent/US20180291049A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2996466A1 (en) | 2017-04-13 |
US20170096442A1 (en) | 2017-04-06 |
CN108137626B (zh) | 2021-03-19 |
CN108137626A (zh) | 2018-06-08 |
AU2016335060B2 (en) | 2020-08-27 |
EP3359547A1 (en) | 2018-08-15 |
US10005803B2 (en) | 2018-06-26 |
AU2016335060A1 (en) | 2018-03-15 |
KR20180064453A (ko) | 2018-06-14 |
TW201718538A (zh) | 2017-06-01 |
US20180291049A1 (en) | 2018-10-11 |
JP2018531249A (ja) | 2018-10-25 |
EP3359547B1 (en) | 2020-07-22 |
WO2017060338A1 (en) | 2017-04-13 |
TWI729009B (zh) | 2021-06-01 |
KR102640775B1 (ko) | 2024-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6381016B2 (ja) | 選択的cdk4/6阻害剤の固体形態 | |
JP6114849B2 (ja) | プリン誘導体の結晶性形態 | |
CN114728899B (zh) | 新型三苯基化合物盐 | |
JP2020516642A (ja) | オピオイド受容体(mor)アゴニスト塩、そのフマレート塩i結晶形態、およびその製造方法 | |
JP2020528913A (ja) | オレキシン受容体拮抗薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
JP6880009B2 (ja) | ホスネツピタントの結晶形 | |
KR20160102325A (ko) | 6―(1h―이미다졸―1―일)―2―페닐퀴나졸린의 결정 형태 | |
CA2960599A1 (en) | Crystalline forms of an nk-1 antagonist | |
JP2018531249A6 (ja) | ホスネツピタントの結晶形 | |
EP3083552B1 (en) | Stable solid forms of enclomiphene and enclomiphene citrate | |
US20150299162A1 (en) | Solid forms of | |
US9981912B2 (en) | Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
TW201506020A (zh) | 6-[4-[3-((r)-2-甲基吡咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]2h-嗒-3-酮鹽酸鹽之固態形式 | |
CA3141698A1 (en) | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180409 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190912 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200722 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200804 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201021 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210330 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210430 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6880009 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |