CN108137626B - Fosnetupitant的晶型 - Google Patents

Abstract

本发明提供式(I)的fosnetupitant的氯化物单盐酸盐

的晶型、制备该晶型和使用该晶型的药物剂型的方法。

Description

Fosnetupitant的晶型

发明领域

本发明涉及Fosnetupitant的晶型，特别是fosnetupitant的氯化物单盐酸盐(chloride monohydrochloride salt)。本发明还涉及制备Fosnetupitant的晶型和利用这些晶型的药物剂型的方法。

发明背景

多晶现象是指化合物在固态中呈至少两种晶体排列的能力。在制药业，活性药物成分(API)的多晶形式是有重大意义的，因为它可影响药物的溶解度和生物利用度。多晶现象的研究还有助于降低大规模生产期间问题的风险和费用。

Fosnetupitant是用于治疗化学疗法诱发的恶心和呕吐的一种神经激肽-1(“NK-1”)拮抗剂，正在Helsinn Healthcare SA，Lugano/Pazzallo Switzerland研发之中。该化合物在化学上称为4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓，并具有呈其酸性/游离碱形式的化合物结构：

所述氯化物单盐酸盐及其制备方法描述于WO 2013/082102。该盐的化学结构报告如下：

对于以商业可接受的产量、尤其以高纯度晶型制备该分子是有挑战性的。用于产品制备的溶剂提出特别挑战。先前的技术方法通过蒸发技术除去这些溶剂，该技术由于过热可降解fosnetupitant。

因此，本发明的目标是提供纯度、稳定性和制备便利性改进的Fosnetupitant的新晶型。

本发明的另一个目标是提供用于制备这些晶型的方法。

还有另一个目标是提供使用这些新晶型的药物剂型，包括制备这类药物剂型的方法。

再有一个目标是提供用于分离和纯化fosnetupitant而不降解产品的改进方法。

发明概述

本发明涉及fosnetupitant的氯化物单盐酸盐的晶型、制备Fosnetupitant的晶型和利用这些晶型的药物剂型的方法。

一方面，本发明提供(4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢(fosnetupitant)的氯化物盐酸盐的晶型，其是I型(“I型fosnetupitant”)，包含小于1.0或0.5wt.％的fosnetupitant的二聚体和小于1.0或0.5wt.％的2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺(奈妥匹坦)。I型可通过本文更详细描述的XRPD图案或本文所述任何其它表征方法表征。更进一步的实施方案涉及如本文更详细描述的II型和III型fosnetupitant和制备这些晶型的方法。

本发明的前述和其它的目标、特征和优势从本发明的优选实施方案的以下更具体的描述来看将是显而易见的。

附图简述

本专利申请文件含有至少一个彩色绘制图。在经申请并支付相应费用时，将由专利局提供带彩色图的本专利申请的副本。

图1是按照实施例1所述方法得到的I型的X射线粉末衍射(XRPD)图案。

图2是按照实施例1所述方法得到的I型的拉曼光谱(Raman spectrum)。

图3是按照实施例1所述方法得到的I型的热解重量分析(TGA)。

图4是按照实施例1所述方法得到的I型的示差扫描量热法(DSC)分析。

图5是按照实施例1所述方法得到的I型的重量法蒸汽吸附(GVS)分析。

图6是按照实施例1所述方法得到的II型的X射线粉末衍射(XRPD)图案。

图7是按照实施例1所述方法得到的II型的拉曼光谱。

图8是按照实施例1所述方法得到的II型的热解重量分析(TGA)。

图9是按照实施例1所述方法得到的II型的示差扫描量热法(DSC)分析。

图10是按照实施例1所述方法得到的II型的重量法蒸汽吸附(GVS)分析。

图11是按照实施例1所述方法得到的III型的X射线粉末衍射(XRPD)图案。

图12是按照实施例1所述方法得到的III型的拉曼光谱。

图13是按照实施例1所述方法得到的III型的热解重量分析(TGA)。

图14是按照实施例2的方法得到的I型的X射线粉末衍射(XRPD)谱。

图15是按照实施例2的方法得到的I型的X射线粉末衍射(XRPD)谱。

图16是按照实施例2的方法得到的II型的X射线粉末衍射(XRPD)谱。

发明详述

通过参照本发明的优选实施方案和其中所包括的实施例的下列详细描述，可更容易地理解本发明。

定义

如说明书和权利要求书中所用，单数形式a、an和the包括复数指代，除非文中另有明确规定。例如，术语“一种药用赋形剂”是指用于本发明所公开的制剂和方法的一种或多种药用赋形剂。

当通过分别指定与某一范围的下端与该范围的上端给出范围时，应了解该范围可通过选择性地将下端变量的任一个与数学上可能的上端变量的任一个组合确定。

当本文使用时，术语“约”可补偿制药业所允许的和药物产品中固有的变化性，例如因生产变化和时间引起的产品降解所致产品规格的差异。该术语允许任何变化，其在制药实践中将允许所评价的产品被视为生物等价于所述规格。

阐述

本发明涉及由下列化学结构表示的4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓的氯化物盐酸盐，亦称为fosnetupitant的晶型：

术语“fosnetupitant”在本文用来指4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓以及4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓的氯化物盐酸盐，这取决于具体的上下文。

通常，相同物质的不同晶型具有与例如吸湿性、溶解度、稳定性等有关的不同的整体性质。具有高熔点的晶型常常具有良好的热力学稳定性，这在延长含有固体形式的药物制剂的存放期时是有利的。具有低熔点的晶型常常是热力学较不稳定的，但却是有利的，因为它们具有升高的水溶性，转化为升高的药物生物利用度。较弱吸湿性的晶型对于其热和湿度稳定性是所需要的，并且在长期储存期内是抗降解的。无水形式常常是合乎需要的，因为它们可被始终如一地制备，而不担心因溶剂或水含量改变引起重量或组成的变化。另一方面，水合形式或溶剂化形式可能是有利的，因为它们不太可能是吸湿的，并且在贮存条件下可显示对湿度的稳定性提高。

如本文所用，“晶型”意指晶体物质的某种晶格构型。相同物质的不同晶型通常具有归因于是每种晶型特有的不同物理性质的不同的晶格(例如晶胞)。在某些情况下，不同的晶格构型具有不同的水或溶剂含量。不同的晶格可通过固态表征方法例如通过X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定。其它表征方法例如示差扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)、动态蒸气吸附(DVS)、固态NMR等进一步有助于鉴定晶型以及有助于测定稳定性和溶剂/水含量。

Fosnetupitant的晶型包括溶剂化(例如水合)和非溶剂化(例如无水)形式两种。水合形式是在晶格中包括水的晶型。水合形式可以是化学计量水合物，其中水以某种水/分子比率存在于晶格中，例如对于半水合物、一水合物、二水合物等。水合形式也可以是非化学计量的，其中含水量是可变的并取决于外部条件例如湿度。

晶型最常通过XRPD表征。反射(峰)的XRPD图案通常被视为特定晶型的指纹。众所周知，XRPD峰的相对强度尤其可随样品制备技术、晶体大小分布、滤光片、样品封片方法和所用的具体仪器而变化。在某些情况下，根据仪器的类型或设置(例如是否使用Ni滤光片)，可观察到新的峰，或现有的峰可能消失。如本文所用，术语“峰”是指相对的高/强度为最大峰高/强度的至少约4％的反射。此外，仪器变化和其它因素可影响2θ值。因此，峰值分配，例如本文报告的峰值分配，可变化达正或负约0.2°(2θ)，且在本文XRPD的情况下使用的术语“基本上”意在包括上述变化。或者，XRPD图案的2θ值可用正或负约0.1°的差异表征。

同样地，与DSC、TGA或其它热学实验有关的温度读数可根据仪器、具体设置、样品制备等变化约±4℃。例如，对于DSC已知所观察的温度将取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所用的具体仪器。因此，本文报告的与DSC温谱图有关的值正如上文指出的可变化达±4℃。因此，本文报告的具有“基本上”如附图任一个所示DSC温谱图的晶型要理解为顺应这类变化。

Fosnetupitant可以多种晶型分离，包括是无水、水合、非溶剂化或溶剂化的晶型。实例水合物包括半水合物、一水合物、二水合物等。在一些实施方案中，fosnetupitant的晶型是无水和非溶剂化的。所谓“无水”意味着fosnetupitant的晶型在晶体晶格结构中基本不含结合水，即，化合物不形成晶体水合物。

Fosnetupitant还可作为包合物分离，使得晶格中水与fosnetupitant的化学计量可以改变而不影响分子的晶体结构。水合程度(即水与式I化合物的化学计量比)的范围可大于零至多达3而不改变分子的晶型。在一些实施方案中，fosnetupitant具有0.5-2.5的水合程度。在其它实施方案中，fosnetupitant的晶型具有1.0-2.0的水合程度。此外，在这些实施方案的任一个中，晶体包合物可进一步包括有机挥发性杂质而不影响分子的晶体结构，例如甲醇、乙醇、乙酸甲酯或异丙醇。

在一些实施方案中，本发明的晶型是基本上分离的。所谓“基本分离的”意味着fosnetupitant的具体晶型从杂质中至少部分分离。例如，在一些实施方案中，本发明的晶型包含小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约3％、小于约1％或小于约0.5％的杂质。杂质在本文定义为包括降解物(degradant)、反应副产物和其它相关化合物，但不包括水和有机挥发性杂质。

在一个具体实施方案中，本发明提供含有小于1％、0.5％或0.3％的fosnetupitant的二聚体或母体分子的Fosnetupitant的晶型，包括使用所述晶型的药物剂型。

fosnetupitant的二聚体是指具有下列化学结构的氯化4-(5-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺基}-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-基)-1-[({[4-(5-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺基}-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基]甲基膦酸基}氧基)甲基]-1-甲基哌嗪-1-鎓：

母体分子是指奈妥匹坦或其盐，化学上称为2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺。

在一些实施方案中，fosnetupitant的晶型基本上不含其它晶型。短语“基本上不含其它晶型”意指fosnetupitant的具体晶型包含大于约80％、大于约90％、大于约95％、大于约98％、大于约99％或大于约99.5％重量的该具体晶型。然而，如这里的实例所述，本发明晶型的每一种通常在一定量的非晶体形式存在下存在。

I型XRPD表征

I型优选通过XRPD谱表征，并且在一个实施方案中，I型基本上通过图1、14或15中描述的XRPD图案表征。

在另一个实施方案中，I型的特征为显示表2.a或2.b所列特征峰的任何组合的3、4、5、6、7、8或更多个。

在另一个实施方案中，I型的特征为显示下列特征峰的任何组合的3、4、5、6、7、8或更多个：4.5、9.0、10.1、12.7、13.5、14.2、16.3、17.9、18.6、22.5、23.4、27.1和28.4。

在另一个实施方案中，I型的特征为显示下列特征峰的至少3个：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3和17.9。

在另一个实施方案中，I型的特征为显示下列特征峰的至少4个：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3和17.9。

在另一个实施方案中，I型的特征为显示下列特征峰的至少5个：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3和17.9。

在另一个实施方案中，I型的特征为显示下列特征峰：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3和17.9。

前述特征峰的每一个，包括图1、14和15描述的那些，优选用等于+/-0.2度或+/-0.1度的变化水平修正。

在一个特别优选的实施方案中，I型fosnetupitant包含小于1.0、0.5或0.3wt.％的fosnetupitant的二聚体和小于0.5wt.％的2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺。

在又一个实施方案中，I型fosnetupitant是部分水合的，量为约0.3-约0.7wt.％，或约0.5wt％。

II型XRPD表征

II型优选通过XRPD谱表征，并且在一个实施方案中，II型基本上通过图6或16中描述的XRPD图案表征。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示表2.c所列特征峰的任何组合的3、4、5、6、7、8或更多个。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示下列特征峰的任何组合的3、4、5、6、7、8或更多个：6.0、6.7、7.0、7.6、8.6、9.7、11.3、11.8、12.0、12.5、12.9、13.2、14.1、15.3、16.0、16.5、17.9、18.4、18.9、19.4、20.0、20.6、21.4、21.7、22.7、23.2、23.8、24.4、25.1、26.0、27.4、28.3、29.2、30.6、31.8、33.4、36.3、37.2、38.3。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示下列特征峰的任何组合的3、4、5、6、7、8或更多个：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示下列特征峰的至少3个：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示下列特征峰的至少4个：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示下列特征峰的至少5个：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示下列特征峰：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示下列特征峰的至少3个：6.0、7.6、14.1、17.9、19.4、20.6和21.4。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示下列特征峰的至少4个：6.0、7.6、14.1、17.9、19.4、20.6和21.4。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示下列特征峰的至少5个：6.0、7.6、14.1、17.9、19.4、20.6和21.4。

在另一个实施方案中，II型的特征为显示下列特征峰：6.0、7.6、14.1、17.9、19.4、20.6和21.4。

前述特征峰的每一个，包括图6和16中描述的那些，优选通过等于+/-0.2度或+/-0.1度的变化水平修正。

在一个特别优选的实施方案中，II型fosnetupitant包含小于1.0、0.5或0.3wt.％的fosnetupitant的二聚体和小于0.5wt.％的2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺。

在又一个实施方案中，II型fosnetupitant是部分水合的并作为一水合物存在。

III型XRPD表征

III型优选通过XRPD谱表征，并且在一个实施方案中，III型基本上通过图11中描述的XRPD图案表征。

图11中特征峰的每一个优选通过等于+/-0.2度或+/-0.1度的变化水平修正。

在一个特别优选的实施方案中，III型fosnetupitant包含小于1.0、0.5或0.3wt.％的fosnetupitant的二聚体和小于0.5wt.％的2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺。

制备Fosnetupitant的晶型的方法

制备本发明Fosnetupitant的晶型的方法在此描述于实施例中。在一个具体实施方案中，本发明提供制备权利要求1的I型fosnetupitant的方法，所述方法包括(a)使fosnetupitant的氯化物盐酸盐与乙酸甲酯和甲醇接触形成第一液体；(b)将乙酸甲酯和甲醇从步骤(a)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐中分离出来；c)使步骤(b)的fosnetupitant的氯化物单盐酸盐与庚烷接触形成第二液体；和(d)将庚烷从步骤(c)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐中分离出来。

在不同的实施方案中，步骤(a)进一步包括使所述fosnetupitant的氯化物盐酸盐与盐酸接触，步骤(b)包括使所述甲醇从步骤(a)的所述第一液体产物中蒸发，步骤(d)包括在小于大气压的压力和20-50℃的温度下使所述庚烷从所述第二液体中蒸发。

再有其它的实施方案涉及用于产生II型和III型的方法。因此，在一个实施方案中，本发明提供用于制备II型fosnetupitant的方法，所述方法包括：(a)使fosnetupitant的氯化物盐酸盐与包含丙酮和水的溶液混合以提供混合物；(b)将混合物调成浆料；(c)将浆状混合物过滤；和(d)分离II型fosnetupitant的晶体固体。

在另一个实施方案中，本发明提供用于制备III型fosnetupitant的方法，所述方法包括(a)将fosnetupitant的氯化物盐酸盐与包含环己烷的溶液混合得到混合物；(b)将混合物调成浆料；(c)将浆状混合物过滤；和(d)分离晶体固体。

药物组合物和制备方法

本发明的晶型可以药物组合物或剂型的形式给药。这些组合物可以制药领域众所周知的方法制备，并且可根据是需要局部还是全身治疗并根据待治疗的面积通过各种途径给药。给药可以是局部的(包括经眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递送)、经肺(例如通过粉剂或气雾剂的吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮)、口服或胃肠外。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可以是单次快速浓注剂量，或可以是例如通过连续灌注泵。局部给药的药物组合物和制剂可包括经皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体制剂和散剂。常规药用载体、水性、粉末或油性基料、增稠剂等可能是必要的或可取的。

本发明还包括含有本发明的晶型作为活性成分连同一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的药物组合物。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或以例如胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式密封在这类载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是用作活性成分的溶媒、载体或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可为片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液制剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如以重量计多达10％活性晶型的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂和无菌包装散剂的形式。

组合物可配制在单位剂型中，各剂量含有约5-约1000mg(1g)、更通常约100-约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适于作为人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算产生所需治疗作用的预定量的活性物质以及合适的药用赋形剂。

在一个特别优选的实施方案中，本发明的晶型被用于制备作为液体溶液的注射用剂型或从液体溶液生产的冻干粉。本发明的晶型可完全溶于液体溶液中，或它们可继续以晶型存在，或两种的组合。液体溶液通常可包含水和一种或多种药学上可接受的赋形剂。这类赋形剂的实例包括张力剂(tonicifying agent)、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂和pH调节剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供制备药物剂型的方法，该方法包括将本发明的晶型与水和一种或多种药学上可接受的赋形剂混合形成液体溶液和任选将液体溶液冻干。

治疗方法

式I的晶型特别可用于用于治疗与P物质活性有关的疾病。哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与多种炎症性病况包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病以及呕吐反射的介导和中枢神经系统(CNS)病症例如帕金森病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑症(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁症(Science，1998，281，1640-1645)的调节有关。速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛、尤其偏头痛、阿尔茨海默病、多发性硬化、吗啡戒断减轻、心血管改变、水肿例如由热伤引起的水肿、慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎、哮喘/支气管高反应性和其它呼吸疾病包括变应性鼻炎、炎性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病、眼外伤和眼部炎性疾病中的有用性的证据已充分确立(”Tachykinin Receptorand Tachykinin Receptor Antagonists″，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993)。具体地讲，用于治疗与速激肽尤其P物质过量或失衡有关的多种生理失调的NK-1受体拮抗剂正在研发中。其中涉及P物质的病症的实例包括中枢神经系统病症，例如焦虑症、抑郁症和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。

NK-1受体拮抗剂可进一步用于治疗晕动病和用于治疗诱发性呕吐。The NewEngland Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999描述了通过选择性神经激肽-1-受体拮抗剂减轻顺铂诱发的呕吐。US 5,972,938描述了通过给予速激肽受体，例如NK-1受体拮抗剂治疗精神免疫或心身障碍的方法。此外，本发明的晶型可用作对抗头痛、焦虑症、多发性硬化、吗啡戒断减轻、心血管改变、水肿例如由热伤引起的水肿、慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎、哮喘/支气管高反应性和其它呼吸疾病包括变应性鼻炎、炎性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病、眼外伤和眼部炎性疾病的药剂。

本发明的一些适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如通过给予NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁性障碍、焦虑症或呕吐的适应症。严重抑郁发作定义为存在至少两周的时间，期间大部分日子和几乎每天存在抑郁心境或在所有或几乎所有活动中丧失兴趣或愉悦。

NK-1相关疾病的更多实例包括诱发性呕吐和恶心，包括化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)，这是许多癌症治疗的常见副作用。NK-1相关疾病的更多实例包括膀胱过度活动症(OAB或尿失禁)，这在某些情况下由膀胱壁肌肉的突发性无意识收缩引起。

联合给药

本发明的晶型可与一种或多种其它活性成分组合配制，所述活性成分可包括任何药剂例如抗体、免疫抑制药、抗炎药、用于治疗类风湿性关节炎、中枢神经系统病症等的药物。在一个特别优选的实施方案中，本发明的晶型与治疗有效量的5-HT3拮抗剂(例如盐酸帕洛诺司琼)一起配制。

实施例

在所报告的所有实施例中，除非另有报告，否则，起始化合物是基本按WO 2013/082102所述方法产生的4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓的氯化物盐酸盐的I型。

实施例1：FOSNETUPITANT的表征

1.实验方法

1.1溶解度

在25种不同极性的药学上可接受的溶剂(II类和III类)中测定起始化合物的溶解度。方法如下：

称取大约20mg的原料放入向各玻璃小瓶中。

在搅拌时分别加入5体积等分量的各溶剂(即1体积＝20μl；因此5体积＝100μl(5x20μl))。

将混合物在室温下搅拌5-10分钟。然后针对溶解度进行肉眼检查。

如果达不到溶解，则重复步骤(ii)和(iii)直到达到溶解或加入50体积等分量的该溶剂。

然后估计溶解度。

最后在升高的温度(40℃)下最终检查溶解度。

1.2多晶型物筛选(包括浆料研究)

利用来自溶解度研究的信息，分别将化合物在表I概括的溶剂和两种其它的水/MeOH(10∶90)和水/丙酮(1∶20)的混合物中在40℃和室温之间的温度循环(在各温度下4小时时间)下调成浆料超过48小时。在调制浆料后，分离所得固体，并通过Raman和XRPD(其中可获得足够的原料)针对外形的任何变化进行分析。

还将化合物溶于所列溶剂和两种其它的水/有机溶剂的混合物中，得到饱和溶液，通过：骤冷(在约-18℃下)；蒸发(在室温下)；和添加抗溶剂诱导结晶。然后分离所产生的固体物料，并通过Raman和XRPD(其中可获得足够的原料)检查。

1.3任何新的多晶形式的放大

然后将I型fosnetupitant的任何新的可能的多晶形式放大至～500mg水平用于PLM、SEM、DSC、TGA、GVS(XRPD post GVS)和NMR的进一步表征。还进行了各多晶形式间转化的进一步研究。根据这个信息，获得到对多形空间(polymorphic space)的理解。

1.4稳定性研究

将鉴定的多晶型物在40℃/75％RH(开放小瓶)下保存。将各样品放入开盖的玻璃小瓶中。在7天中通过XRPD和Raman针对晶体结构的任何可能的变化进行分析。

1.5竞争性浆料(Competitive Slurriesc)

将鉴定的多晶型物在4种溶剂中调成浆料以确定哪种形式在室温(约25℃)下占优势。在2天后通过Raman进行分析，并通过XRPD证实。还通过在50℃下重复实验，检查可能的互变行为。

1.6I型Fosnetupitant的多晶形式的水溶性

在饱和溶液中通过HPLC测定了I型Fosnetupitant的多晶型物的水溶性。

1.7分析技术

1.7.1偏光显微镜(PLM)

使用配备分析器和偏振器的Olympus BX50显微镜在偏振光下观察各样品。使用与PC运行的Studio QuickStart 9.3.2版连接的JVC-TKC1380数码相机拍摄样品的显微照片。使用20×/0.50(放大镜/数值孔径(NA)值)物镜查看样品和拍摄图像。

1.7.2 Raman

采用下列条件，通过Nicolet Almega XR Dispersive Raman显微镜针对其拉曼光谱对样品进行分析：

曝光时间：1.0s

曝光次数：10

针孔大小：100μm

波长范围：4000～46m^-1

激光：633nm 100％功率

物镜：20×/0.40

然后应用软件OMNICTM v7.3，通过基线减法校正所测量的拉曼光谱。

1.7.3 X射线粉末衍射(XRPD)

将约2mg样品在XRPD零背景单一斜切二氧化硅样品夹上轻轻压紧。然后将样品加载到Philips X-Pert MPD衍射计上，并采用以下实验条件分析。

管阳极：Cu

发生器压(Generator tension)：40kV

管电流：40mA

波长α1：

波长α2：

起始角(o)：5.000

终止角(o)：50.000

步长(o)：0.0173

时间/步(sec)：31秒钟

1.7.4示差扫描量热法(DSC)

将约2mg的各样品称入铝DSC锅中，用铝盖不气密地密封。然后将样品加载到冷却并保持在25℃下的Perkin-Elmer Diamond DSC(配备液氮冷却装置)中。一旦获得稳定的热流反应，便以200℃/min的扫描速度将样品加热至300℃，并监测所得热流反应。使用20cm³/min氦气吹扫防止加热期间热引起的样品氧化，还降低通过样品的热滞以提高仪器灵敏度。在分析前，使用铟参比标准，对仪器进行温度和热流校正。

1.7.5同步热分析(STA)

将约2mg样品放入陶瓷锅并加载到保持在室温下的PerkinElmer STA6000中。然后以10℃/min的速率将样品加热至300℃，期间监测重量变化。另外，同时监测DTA(示差热分析)(与DSC相同功能)。所用吹扫气体是流速为20cm³/min的氮气。在分析之前，使用100mg参比重量对仪器进行重量校正，并使用铟参比标准对温度进行评价。

1.7.6重量法蒸汽吸附(GVS)

将约20mg样品放入丝网蒸气吸附天平锅并加载到‘IgaSorp’蒸气吸附天平(HidenAnalytical Instruments)中。然后通过将样品保持在0％湿度环境下干燥，直到记录不到进一步的重量变化。随后，以10％RH增量使样品进行从0到90％RH的缓变分布，在每个步骤保持样品直到达到平衡(99.5％步骤完成)。在达到平衡时，仪器内的％RH缓变到下一步，并重复平衡过程。在完成吸附循环后，采用以10％RH增量从85到5％RH的分布的相同程序将样品干燥。最终，通过保持在0％湿度环境使样品干燥，直到记录不到进一步的重量变化。然后监测吸附/解吸循环期间的重量变化，供测定样品的吸湿性质。

1.7.7核磁共振(NMR)

用以400.13MHz操作的Bruker Avance 400光谱仪分别获得溶液(DMSO d6)1H核磁共振(NMR)光谱。使用DMSO-d6溶解样品用于NMR。

2结果

2.1溶解度研究

采用第1.1节描述的方法，估计化合物在所选溶剂的溶解度，并在表1.1中显示。

表1.1

表I中的数据显示化合物的I型在除MeOH以外的大多数溶剂中具有极差的溶解度。

2.2初次多晶现象筛选

在按第1.2节所述方法制浆后，针对任何新的晶型首先通过Raman和XRPD(其中可获得足够的物料)检查样品。针对新的晶型还通过Raman和XRPD(其中可获得足够的物料)检查自包括骤冷、抗溶剂添加(戊烷用作抗溶剂)和蒸发等结晶筛选法分离的固体物料。结果概括于以下所示的表1.2中：

表1.2(初次多晶型物筛选概况)

a)浆料

浆料(40°/C/RT温度循环)

¹所得I型

²所得II型

³所得III型

b)蒸发

蒸发(Evap)(在室温下在N2之上)

¹所得I型

c)骤冷

骤冷(-18℃)(CC)

¹所得I型

d)抗溶剂添加

抗溶剂添加(AA)

¹所得I型

表1.2中的结果表明在初次多晶型物筛选实验中从所选溶剂中产生Fosnetupitant的I型、II型和III型。

2.3二次多晶现象筛选和物理表征

在按比例放大水平上进行了二次多晶型物筛选以产生足够的在初次筛选鉴定的潜在新晶型用于进一步表征，即将‘如所制备的’I型fosnetupitant在丙酮/H₂O(20/1)(产生II型)和环己烷(产生III型)中调成浆料。然后将通过浆料制备的原始I型、II型和III型在真空40℃下干燥～72小时。为了比较，通过多种技术对样品进行表征。通过不同路线从I型和III型产生II型的水合形式。

I型观察资料

从进行的研究中取得有关I型的下列观察资料：

I型是白色固体粉状物料。

XRPD表明该物料是晶体，但具有一些通过其‘hallo’型基线表示的非晶形含量。(图1)

Raman显示该物料具有低于大约1800的Raman指纹(FP)。该物料显示弱Raman信号和强荧光。(图2)

PLM显示小的不规则晶体颗粒，其中具有相对较大颗粒的一些块，表明样品是湿的。

对原样样品和干燥样品的TGA显示在最初加热时三(或两)步的重量(Wt)减轻。然后在进一步加热时物料变成母体药物接着降解。准确地讲，每步中的重量减轻分别从对于原样样品三步的约2.43(＝1.00+1.43)％和8.56％到对于干燥样品两步的约3.55％和8.71％变化。前药向母体药物的转变从约152-154℃开始接着在约242-251℃时降解。同期DTA数据显示2个吸热事件(约67℃和约152-154℃的峰)和1个放热事件(约204-207℃的峰)。(图3)

原始I型样品的DSC显示2个吸热事件(约60℃的峰和约147℃的开始)和降解前的1个放热事件(峰约202℃)。(图4)

GVS表明非常吸湿的(在80％RH下＞15％)物料，其中在高达90％RH的整个研究的RH范围中总吸湿约45％w/w，而从0％到50％RH(相对湿度)约5％。通过GVS未检出晶型变化。(图5)

II型观察资料

II型为灰白色固体粉状物料。

XRPD表明该物料是晶体，但具有由‘hallo’型基线表明的一些非晶形含量。通过XRPD在原样样品和干燥样品间未发现显著改变。(图6)

Raman显示物料具有低于大约1800的Raman指纹(FP)以及在约3000m^-1值域下的O-H(C-H)键。该物料显示弱Raman信号和强荧光。(图7)

PLM显示长杆状晶体颗粒，这也与初次筛选的结果一致。

对原样样品和干燥样品的TGA显示在最初加热时三(或二)步的重量(Wt)减轻。然后在进一步加热时物料变成母体药物接着降解。准确地讲，每步的重量减轻分别对于制备样品从三步的约6.48(＝4.34+2.14)％和7.67％到对于干燥样品的两步的约4.22和7.54％变化。干燥样品起始重量减轻的降低(从6.48％到4.22％)表明一些表面水分在加热时除去。第2次重量减轻可确定前药向其母体药物的转化。前药向母体药物的转化自约138-141℃开始接着在约240-246℃下降解。同期DTA数据显示在降解前的2个吸热事件和1个放热事件(约91-101℃的第一峰；约138-141℃的第二开始)。放热事件发生在203-205℃下。(图8)

对干燥样品的DSC显示在降解前的2个吸热事件和1个放热事件、在约105℃下的吸热峰、在约143-147℃下的吸热峰开始和在约200℃下的放热峰。(图9)

GVS表明一种吸湿(在80％RH下15％＞Wt增加＞2％)物料，其总吸湿从0％到90％RH(相对湿度)大约12.75％，从0到70％RH大约4.12％。在吸收时，在10％RH下的重量锐增为约2.92％w/w，表明形成的潜在水合作用或所吸附的大量的‘bulk’水。从20％到70％RH观察到共约1.2％w/w的逐步重量增加，表明表面润湿。约8.63％w/w的最大重量增加是从70％到90％RH，表明更多水分被物料吸收。GVS数据还表明在吸收过程中在60％RH下重量的少量减轻(～0.2％w/w)。(图10)

III型观察资料

III型是白色固体粉状物料。

XRPD表明该物料是晶体，但具有一些由其‘hallo’型基线表明的非晶形含量。通过XRPD在原样样品和干燥样品间未发现显著改变。XRPD数据还显示I型和III型晶体结构之间的相似性。(图11)

Raman显示物料具有低于大约1800的Raman指纹(FP)。该物料显示弱Raman信号和强荧光。Raman数据还显示I型和III型晶体结构之间的相似性。(图12)

PLM显示小的不规则晶体颗粒，这也与初次筛选的结果一致。

作为原样样品和干燥样品的TGA显示在最初加热时三(或二)步的重量(Wt)减轻。准确地讲，每步的重量减轻分别从对于制备样品的三步的约6.46(＝5.04+1.42)％和8.79％到对于干燥样品的两步的约2.76％和8.82％变化。前药向母体药物的转化从约146-150℃开始接着在约247-250℃下降解。同期DTA数据显示在降解前的1个或2个吸热事件和1个放热事件、约91-75℃的吸热峰、第二吸热峰(开始约146-150℃)和放热事件(峰约203-204℃)。(图13)

对干燥样品的DSC显示在降解前分别在65℃、开始约153℃和在约200℃下的2个吸热事件和1个放热事件。

GVS表明一种极吸湿(＞15％在80％RH下)物料，其从0％到90％RH(相对湿度)的总吸湿约25％。从0到50％RH观察到共约5.19％w/w的逐步重量增加，表明表面湿润。约8.63％w/w的最大重量增加是从70％到90％RH，表明更多水分被物料吸收。GVS数据还表明在吸收过程中在80％RH下重量大大减轻(～5.82％w/w)。

2.4稳定性研究

通过XRPD和Raman对在40℃/75％RH开放小瓶中储存的各晶型样品7天的分析显示I型和III型而非II型的晶体结构的变化(稳定性研究如第1.4节所述)。

结果概括于表2.4。

表2.4(稳定性研究)

稳定性研究

2.5竞争性浆料

在室温和50℃下，将I型、II型和III型的混合物分别在EtOH、EtOAc、iPA和1，4-二噁烷中调成浆料。在2天后通过Raman和XRPD进行分析(如有必要再次在Raman中鉴定变化)。结果概括于表2.5。

表2.5(竞争性浆料的结果)

a)I型+II型

b)I型+III型

c)II型+III型

2.6 I型Fosnetupitant的2种多晶形式的水溶性

I型+II型的水溶性概括于表2.6

表2.6.b(在pH 12下I型+II型的溶解度)

实施例2.I型+II型的进一步表征

I型+II型的进一步XRPD表征按照下列实验细节进行。图14和15表示由I型获取的X射线衍射图案；图16表示由II型获取的X射线衍射图案。表2.A和2.B列出获自I型的代表性XRPD峰；表2.C列出获自II型的代表性XRPD峰。

表2.A

表2.B

Pos.[°2Th.]	高[cts]	FWHM[°2Th.]	d-间距[A]	相对强度[％]
					4,4924	2879,78	0,1004	19,67022	100,00
8,9576	1628,49	0,1171	9,87241	56,55
					10,0851	150,79	0,2342	8,77108	5,24
12,6985	417,76	0,1338	6,97123	14,51
					13,4695	603,40	0,1338	6,57384	20,95
14,1892	218,36	0,2007	6,24199	7,58
					14,8619	64,56	0,2676	5,96093	2,24
16,3235	248,83	0,4684	5,43035	8,64
					17,1318	74,59	0,2007	5,17591	2,59
17,9344	1230,04	0,1673	4,94606	42,71
					18,6393	150,56	0,2007	4,76056	5,23
20,1276	110,84	0,2007	4,41179	3,85
					22,4907	130,37	0,2676	3,95330	4,53
23,4186	162,98	0,1004	3,79872	5,66
					25,5651	70,26	0,4684	3,48444	2,44
27,1138	221,65	0,1004	3,28883	7,70
					28,3574	146,19	0,1004	3,14736	5,08
32,8604	77,87	0,4015	2,72563	2,70

表2.C

2仪器详情

2.1 X射线粉末衍射(XRPD)

仪器类型：X’Pert PRO PANalytical

X’Pert PRO X射线衍射系统包括以下各项：

-为X’Pert PRO系统提供工作环境的控制台；它包括使用微处理器系统的测量和控制电子设备和高压发生器。

-陶瓷衍射用X射线管，安装在电子管屏蔽中的测角仪上；测角仪描述于第4.1.1节。

-测角仪，衍射计的中心部分；测角仪描述于第4.1.2节。

-入射和衍射的X射线束的光学模块。这些模块可安装在测角仪臂的PreFIX位置上。

-安装样品使得可以测量其特征的样品载物台。样品载物台是样品安装在其上面使得可被测量或分析的任何装置的指定的通用名称。X’Pert PRO系统上使用的样品载物台是取样旋转器。旋转的目的是将更多晶粒带到衍射位置从而降低颗粒统计数据对测量值的影响。旋转的转动速度可设置在2、1、1/2、1/4、1/8和1/16转速/秒。

-测量衍射的X射线束的强度的检测器；测角仪描述于第4.1.3节。

2.1.1陶瓷衍射用X射线管

通用管规格

聚焦类型： LFF(长行聚焦Long Fine Focus)

焦点尺寸： 12mm x 0.4mm

焦点质量： 达到COCIR规格

离源角(无强度损失超量程)

行聚焦： 0°-12°(还取决于快门开角)

点聚焦 0°-20°(还取决于快门开角)

铍窗口直径： 14mm

铍窗口厚度： 300μm

功率特性

具有铜阳极的高功率陶瓷衍射用X射线管

最大功率： 2.2kW

最大高压： 60kV

最大阳极电流： 55mA

建议的功率设置： 最大功率的80％-85％

建议的备用额定值： 30-40kV，10-20mA

光谱纯度

用β-滤波器测量的外线

在相对于Kα线的40kV下：在传送时＜1％

管寿命每1000小时的增加：对具有Cu阳极的管＜1％

环境条件

操作温度： +5℃至+40℃

储存温度： -40℃至+70℃

电气安全： IEC1010-1

冷却水条件

质量： 饮用水

流速： 3.5-5 l/分钟

最大压力： 0.8MPa

在3.51/分钟下的压降： 0.2+/-0.04MPa

最高温度： 35℃

最低温度： 取决于空气露点

2.1.2测角仪X′Pert PRO

X’Pert PRO X射线衍射系统以PW3065/6x测角仪为基础。测角仪含有X射线衍射学中的基本轴：θ和2θ轴。

PW3050/60X’Pert PRO标准分辨率测角仪：

操作方式 水平或垂直，θ-θ或θ-2θ方式

再现性 0.0001°

0.001°(with attachments)

扫描速度： 0.000001-1.27°/s

扭转速度： 12°/s(with attachments)

最小步长： 0.001°

2θ范围： -40°-+220°

θ范围： -15°-+181°

2θ测量范围： 取决于光学、几何学和样品载物台

衍射计半径： 130-240mm(X’Pert PRO MPD系统)；240mm为标准设置

距离测角仪

面衍射平面： 150mm

X’Celerator

使用： 行聚焦和点聚焦

用于： 所有系统

辐射类型： 针对Cu辐射优化

99％线性范围： 0-900kcps总体

0-7000cps局部

最大计数率： 5000kcps总体

250kcps局部

最大背景噪音 ＜0.1cps

能量分辨率

对于Cu Kα辐射 25％

Cu Kα的效率 93％

检测器窗口大小 与行聚焦平行15mm

与行聚焦垂直 9mm

工作长度： 9mm

(在240mm测角仪半径下2.2°；在320mm测角仪半径下1.6°)

最小步长： 在240mm测角仪半径下0.0021°

在320mm测角仪半径下0.0016°

操作方式： 扫描方式

接收缝隙方式

其它实施方案

从前述描述来看，对本文所述发明进行的变化和修改以使之适应不同的应用和条件将是显而易见的。这类实施方案也在随附权利要求书的范围内。

在本文变量的任何定义中要素列表的描述包括该变量作为任何单一要素或所列要素的组合(或亚组合)的定义。本文实施方案的描述包括该实施方案作为任何单一实施方案或与任何其它实施方案或其部分的组合。

本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请和公开的专利申请，均通过引用以其整体并入本文，不论每一个是否进一步通过引用分别并入。

Claims (3)

1.一种制备I型fosnetupitant的方法，所述I型具有包含以2θ为单位的选自以下的至少3个峰的X射线粉末衍射图案：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3和17.9°±0.2°，所述方法包括：

a.使fosnetupitant的氯化物盐酸盐与乙酸甲酯和甲醇接触形成第一液体；

b.将乙酸甲酯和甲醇与步骤(a)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐分离；

c.使步骤(b)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐与庚烷接触形成第二液体；和

d.将庚烷与步骤(c)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐分离。

2.权利要求1的方法，其中：

a.步骤(a)进一步包括使所述fosnetupitant的氯化物盐酸盐与盐酸接触；

b.步骤(b)包括使所述甲醇从步骤(a)的所述第一液体产物中蒸发；

c.步骤(d)包括在小于大气压的压力和20-50℃的温度下使所述庚烷从所述第二液体中蒸发。

3.一种制备I型fosnetupitant的方法，所述I型具有包含以2θ为单位的选自以下的至少3个峰的X射线粉末衍射图案：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3和17.9°±0.2°，所述方法包括：

a.将所述fosnetupitant的氯化物盐酸盐溶于甲醇中形成溶液，将甲醇从所述溶液中馏出，将乙酸甲酯加入所述溶液中得到所述第一液体；

b.将乙酸甲酯与步骤(a)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐分离；

c.使步骤(b)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐与庚烷接触形成第二液体；和

d.将庚烷与步骤(c)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐分离。

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