TWI729009B

TWI729009B - 福奈孚匹坦的結晶形式

Info

Publication number: TWI729009B
Application number: TW105132292A
Authority: TW
Inventors: 盧卡費迪尼; 阿列斯修凡圖瑞尼
Original assignee: 瑞士商赫爾辛保健股份有限公司
Priority date: 2015-10-06
Filing date: 2016-10-06
Publication date: 2021-06-01
Also published as: WO2017060338A1; US20170096442A1; US20180291049A1; EP3359547A1; AU2016335060B2; CN108137626A; CN108137626B; EP3359547B1; TW201718538A; AU2016335060A1; KR102640775B1; KR20180064453A; CA2996466A1; US10005803B2; JP2018531249A; JP6880009B2

Abstract

本發明提供福奈孚匹坦的氯化物單鹽酸鹽之結晶形式、製備該結晶形式的方法、及利用該結晶形式的醫藥劑型。

Description

福奈孚匹坦的結晶形式

本發明係關於福奈孚匹坦的結晶形式，特別是福奈孚匹坦的氯化物單鹽酸鹽。本發明還關於製備福奈孚匹坦的結晶形式及利用這些結晶形式的醫藥劑型的方法。

多型性是指化合物在固態下呈現至少兩種結晶排列的能力。在製藥工業中，活性醫藥成分（API）的多型形式是關係重大的，因為多型形式會影響藥物的溶解度和生物可用度。多型性的考量也有助於降低在大規模生產期間發生問題和成本的風險。

福奈孚匹坦是一種由瑞士Lugano/Pazzallo的Helsinn Healthcare SA開發用於治療化療引發的噁心和嘔吐的神經激肽-1（「NK-1」）拮抗劑。此化合物化學上已知為4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦醯氧基)甲基)哌嗪，而且其酸性/游離鹼形式具有以下化學結構：

該氯化物單鹽酸鹽及其製備方法被描述於WO 2013/082102中。此鹽的化學結構被記述如下：

該分子的製造會是具有挑戰性的，尤其是以商業上可接受產率的高純度結晶形式。在產品的製造中使用的溶劑帶來了特殊的挑戰。現有技術的製程經由蒸發技術去除這些溶劑，由於過多的熱，蒸發技術會使福奈孚匹坦降解。

因此，本發明的一個目的是提供具有改善的純度、穩定性並易於製造的福奈孚匹坦的新穎結晶形式。

本發明的另一個目的是提供用於製備這些結晶形式的方法。

又另一個目的是提供利用這些新穎結晶形式的醫藥劑型，包括製備這種醫藥劑型的方法。

仍另一個目的是提供用於分離和純化福奈孚匹坦而不降解產物的改良方法。

本發明係關於福奈孚匹坦的氯化物單鹽酸鹽之結晶形式、製備福奈孚匹坦之結晶形式的方法、及利用這些結晶形式的醫藥劑型。

在一個態樣中，本發明提供一種(4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-1-基)甲基磷酸氫鹽（福奈孚匹坦）的氯化物鹽酸鹽之結晶形式，為形式I（「形式I福奈孚匹坦」），包含少於1.0或0.5重量％的福奈孚匹坦二聚物和少於1.0或0.5重量％的2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺（奈孚匹坦）。形式I可以藉由本文中更詳細描述的XRPD圖或本文描述的任何其他特徵化方法來特徵化。仍進一步的實施例係關於形式II和III福奈孚匹坦、以及製備這些結晶形式的方法，如本文中更詳細描述的。

從以下對本發明之較佳實施例的更具體描述中，本發明的前述和其他目的、特徵及優點將顯而易見。

藉由參照以下本發明較佳實施例的實施方式和其中包括的實例，可以更容易理解本發明。定義

如本說明書以及申請專利範圍中所使用，除非內文明確地另有所指，否則單數形「一(a/an)」以及「該(the)」包括複數個指稱物(referents)。例如，術語「醫藥賦形劑」是指用於目前揭示的製劑和方法的一種或更多種醫藥賦形劑。

當藉由分別指定範圍的下端與範圍的上端來給出範圍時，將理解的是，可以藉由選擇性地將任一個下端變數與在數學上可能的任一個上端變數組合來界定範圍。

當在本文中使用時，術語「約」將補償製藥工業中允許的和醫藥產品中固有的變化性，例如由於製造變化和時間引起的產物降解所導致的產品強度差異。該術語允許在藥物的實施中允許將評估的產品視為與所述強度生物等效的任何變化。論述

本發明係關於(4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦醯氧基)甲基)哌嗪（亦習知為福奈孚匹坦）的氯化物鹽酸鹽之結晶形式，可由以下化學結構表示：

本文中將術語「福奈孚匹坦」用來指(4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦醯氧基)甲基)哌嗪以及(4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦醯氧基)甲基)哌嗪的氯化物鹽酸鹽，取決於具體的上下文。

典型上，相同物質的不同結晶形式會具有與例如吸濕性、溶解性、穩定性等相關的不同整體性質。具有高熔點的形式往往具有良好的熱力學穩定性，此舉有利於延長含有固體形式的藥物製劑的保質期。具有較低熔點的形式往往是熱力學上較不穩定的，但有利的是具有增加的水溶性，從而轉化為提高的藥物生物可用度。弱吸濕性的形式對於對熱和濕度的穩定性是理想的，而且在長期儲存期間可耐降解。無水的形式時常是理想的，因為可以被一致地製備，而不用考慮由於不同的溶劑或水含量所引起的重量或組成變化。另一方面，水合或溶劑化形式可以是有利的，因為較不可能是吸濕性的，而且可以在儲存條件下對濕度表現出改善的穩定性。

本文中使用的「結晶形式」意指結晶物質的某種晶格構型。相同物質的不同結晶形式通常具有不同的晶格（例如單位晶胞），這係歸因於每種結晶形式的不同物理性質的特徵。在一些情況下，不同的晶格構型具有不同的水或溶劑含量。不同的晶格可以藉由固態特徵化方法鑑定，例如藉由X射線粉末繞射（XRPD）。諸如示差掃描熱量法（DSC）、熱重分析（TGA）、動態蒸汽吸收（DVS）、固態NMR等其他特徵化方法可進一步協助鑑定結晶形式以及幫助測定穩定性和溶劑/水含量。

福奈孚匹坦的結晶形式包括溶劑化（例如水合）和非溶劑化（例如無水）形式。水合形式是在晶格中包括水的結晶形式。水合形式可以是化學計量的水合物，其中水以一定的水/分子比存在於晶格中，例如半水合物、一水合物、二水合物等。水合形式也可以是非化學計量的，其中水含量是可變的而且取決於外部的條件，例如濕度。

結晶形式最常藉由XRPD來特徵化。反射（峰）的XRPD圖通常被視為特定結晶形式的特徵。眾所周知的是，XRPD峰的相對強度尤其可以取決於樣品製備技術、晶體尺寸分佈、過濾器、樣品裝入程序、及採用的特定儀器而廣泛變化。在一些情況下，可能觀察到新的峰或者現有的峰可能會消失，取決於儀器的類型或設定（例如是否使用Ni過濾器）。本文中使用的術語「峰」是指相對高度/強度為最大峰高/強度的至少約4％的反射。此外，儀器變化和其他因素也會影響2θ值。因此，峰分配（例如本文記述的那些）可以改變加或減約0.2°（2θ），而且在本文的XRPD上下文中使用的術語「大致上」意指包括上述變化。或者，XRPD圖的2θ值可以藉由加或減約0.1°的變化來特徵化。

以相同的方式，與DSC、TGA、或其他熱實驗相關的溫度讀數可以變化約±4℃，取決於儀器、特定設定、樣品製備等。例如，使用DSC之下已知的是，觀察到的溫度將取決於溫度變化的速率以及樣品製備的技術和採用的具體儀器。因此，本文記述的、與DSC熱分析圖相關的值可以如上所指變化±4℃。因此，本文記述的、具有「大致上」如任一圖式中圖示的DSC熱分析圖的結晶形式被理解為包含這種變化。

福奈孚匹坦可以以許多結晶形式分離，包括無水、水合、非溶劑化或溶劑化的結晶形式。水合物的實例包括半水合物、一水合物、二水合物等。在一些實施例中，福奈孚匹坦的結晶形式是無水的和非溶劑化的。所謂「無水」意指福奈孚匹坦的結晶形式在晶格結構中基本上不含結合水，即化合物不形成結晶水合物。

福奈孚匹坦也可以被分離成為晶籠化合物，使得晶格中水與福奈孚匹坦的化學計量可以改變而不影響分子的晶體結構。水合度（即水與式I化合物的化學計量比）的範圍可以從大於0至多達3而不改變分子的結晶形式。在一些實施例中，福奈孚匹坦具有0.5至2.5的水合度。在其他實施例中，福奈孚匹坦的結晶形式具有1.0至2.0的水合度。此外，在任一個這些實施例中，結晶的晶籠化合物可以進一步包括有機揮發性雜質而不影響分子的結晶結構，例如甲醇、乙醇、乙酸甲酯或異丙醇。

在一些實施例中，本發明的結晶形式是大致上分離的。所謂「大致上分離的」是指福奈孚匹坦的特定結晶形式至少部分與雜質分離。例如，在一些實施例中，本發明的結晶形式包含少於約50％、少於約40％、少於約30％、少於約20％、少於約15％、少於約10％、少於約5％、少於約3％、少於約1％、或少於約0.5％的雜質。本文中將雜質定義為包括降解物、反應副產物、及其他相關化合物，但是排除水和有機揮發性雜質。

在一個具體實施例中，本發明提供福奈孚匹坦的結晶形式，包括利用這種結晶形式的醫藥劑型，該醫藥劑型含有少於1％、0.5％、或0.3％的福奈孚匹坦二聚物或母分子。

福奈孚匹坦二聚物是指4-(5-{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基丙醯胺基}-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-基)-1-[({[4-(5-{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基丙醯胺基}-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-1-基]甲基膦酸酯基}氧基)甲基]-1-甲基哌嗪氯化物，具有以下化學結構：

母分子是指奈孚匹坦或奈孚匹坦之鹽，化學上稱為2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺。

在一些實施例中，福奈孚匹坦的結晶形式大致上不含其他結晶形式。詞語「大致上不含其他結晶形式」是指福奈孚匹坦的特定結晶形式包含多於約80重量％、多於約90重量％、多於約95重量％、多於約98重量％、多於約99重量％、或多於約99.5重量％的特定結晶形式。然而，如本文的實例中所論述的，本發明的每種結晶形式通常是在一些量的非晶形形式存在下存在。形式 I XRPD 特徵分析

形式I較佳由XRPD光譜特徵化，而且在一個實施例中，形式I大致上由第1圖、第14圖、或第15圖描繪的XRPD圖特徵化。

在另一個實施例中，形式I的特徵為表現出表2.a或2.b中顯示的特徵峰中的三個、四個、五個、六個、七個、八個、或更多個特徵峰之任意組合。

在另一個實施例中，形式I的特徵為表現出以下特徵峰中的三個、四個、五個、六個、七個、八個、或更多個特徵峰之任意組合：4.5、9.0、10.1、12.7、13.5、14.2、16.3、17.9、18.6、22.5、23.4、27.1、及28.4。

在另一個實施例中，形式I的特徵為表現出以下特徵峰中的至少三個特徵峰：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3、及17.9。

在另一個實施例中，形式I的特徵為表現出以下特徵峰中的至少四個特徵峰：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3、及17.9。

在另一個實施例中，形式I的特徵為表現出以下特徵峰中的至少五個特徵峰：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3、及17.9。

在另一個實施例中，形式I的特徵為表現出以下特徵峰：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3、及17.9。

前述特徵峰（包括第1圖、第14圖、及第15圖中描繪的那些）中的每個特徵峰較佳有等於+/- 0.2度或+/- 0.1度的變異性水平變化。

在特別較佳的實施例中，形式I的福奈孚匹坦包含少於1.0、0.5、或0.3重量％的福奈孚匹坦二聚物和少於0.5重量％的2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺。

在仍另一個實施例中，形式I的福奈孚匹坦被部分水合約0.3至約0.7重量％、或約0.5重量％的量。形式 II XRPD 特徵分析

形式II較佳由XRPD光譜特徵化，而且在一個實施例中，形式I大致上由第6圖或第16圖描繪的XRPD圖特徵化。

在另一個實施例中，形式I的特徵為表現出表2.c中顯示的特徵峰中的三個、四個、五個、六個、七個、八個、或更多個特徵峰之任意組合。

在另一個實施例中，形式II的特徵為表現出以下特徵峰中的三個、四個、五個、六個、七個、八個、或更多個特徵峰之任意組合：6.0、6.7、7.0、7.6、8.6、9.7、11.3、11.8、12.0、12.5、12.9、13.2、14.1、15.3、16.0、16.5、17.9、18.4、18.9、19.4、20.0、20.6、21.4、21.7、22.7、23.2、23.8、24.4、25.1、26.0、27.4、28.3、29.2、30.6、31.8、33.4、36.3、37.2、38.3。

在另一個實施例中，形式II的特徵為表現出以下特徵峰中的三個、四個、五個、六個、七個、八個、或更多個特徵峰之任意組合：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4。

在另一個實施例中，形式II的特徵為表現出以下特徵峰中的至少三個特徵峰：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4。

在另一個實施例中，形式II的特徵為表現出以下特徵峰中的至少四個特徵峰：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4。

在另一個實施例中，形式II的特徵為表現出以下特徵峰中的至少五個特徵峰：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4。

在另一個實施例中，形式II的特徵為表現出以下特徵峰：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4。

在另一個實施例中，形式II的特徵為表現出以下特徵峰中的至少三個特徵峰：6.0、7.6、14.1、17.9、19.4、20.6、及21.4。

在另一個實施例中，形式II的特徵為表現出以下特徵峰中的至少四個特徵峰：6.0、7.6、14.1、17.9、19.4、20.6、及21.4。

在另一個實施例中，形式II的特徵為表現出以下特徵峰中的至少五個特徵峰：6.0、7.6、14.1、17.9、19.4、20.6、及21.4。

在另一個實施例中，形式II的特徵為表現出以下特徵峰：6.0、7.6、14.1、17.9、19.4、20.6、及21.4。

前述特徵峰（包括第6圖和第16圖中顯示的那些）中的每個特徵峰較佳有等於+/- 0.2度或+/- 0.1度的變異性水平變化。

在特別較佳的實施例中，形式II的福奈孚匹坦包含少於1.0、0.5、或0.3重量％的福奈孚匹坦二聚物和少於0.5重量％的2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺。

在仍另一個實施例中，形式II的福奈孚匹坦被部分水合並作為單水合物存在。形式 III XRPD 特徵分析

形式III較佳由XRPD光譜特徵化，而且在一個實施例中，形式III大致上由第11圖描繪的XRPD圖特徵化。

第11圖中的每個特徵峰較佳有等於+/- 0.2度或+/- 0.1度的變異性水平變化。

在特別較佳的實施例中，形式III的福奈孚匹坦包含少於1.0、0.5、或0.3重量％的福奈孚匹坦二聚物和少於0.5重量％的2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙醯胺。製備福奈孚匹坦的結晶形式的方法

製備本發明的福奈孚匹坦的結晶形式的方法被描述於本文的實例中。在一個具體實施例中，本發明提供一種製備請求項1的形式I福奈孚匹坦的方法，包含以下步驟：（a）使福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽與乙酸甲酯和甲醇接觸以形成第一液體；（b）從步驟（a）的福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽分離乙酸甲酯和甲醇；（c）使來自步驟（b）的福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽與庚烷接觸以形成第二液體；以及（d）從步驟（c）的福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽分離庚烷。

在各種子實施例中，步驟（a）進一步包含使福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽與鹽酸接觸，步驟（b）包含從步驟（a）的該第一液體產物蒸發該甲醇，而且步驟（d）包含在低於大氣壓的壓力和20至50℃的溫度下從該第二液體蒸發該庚烷。

仍其他實施例係關於用於製造形式II和III的方法。因此，在一個實施例中，本發明提供用於製備形式II福奈孚匹坦的方法，包含以下步驟：（a）將福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽與包含丙酮和水的溶液混合以提供混合物；（b）將該混合物製漿；（c）過濾該成漿混合物；以及（d）分離形式II福奈孚匹坦的結晶固體。

在另一個實施例中，本發明提供一種用於製備形式III福奈孚匹坦的方法，包含以下步驟：（a）將福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽與包含環己烷的溶液混合以得到混合物；（b）將該混合物製漿；（c）過濾該成漿混合物；以及（d）分離結晶固體。醫藥組合物和製備方法

本發明的結晶形式可以以醫藥組合物或劑型的形式給藥。這些組合物可以以製藥技術領域中熟知的方式製備，而且可以藉由各種途徑給藥，取決於是否需要局部或全身治療以及待治療的區域。給藥可以是局部（包括眼部和黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送）、肺部（例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由霧化器；氣管內、鼻內、表皮及經皮的）、口服或胃腸外的。腸胃外給藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內肌內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內給藥。腸胃外給藥可以是單推注劑的形式，或者可以是例如藉由連續灌注泵。用於局部給藥的醫藥組合物和製劑可以包括經皮貼劑、軟膏、洗劑、霜劑、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉劑。傳統的醫藥載體、水性、粉末或油性基質、增稠劑等可能是必需的或理想的。

本發明還包括含有作為活性成分的本發明結晶形式與一種或更多種醫藥上可接受的載體（賦形劑）組合的醫藥組合物。在製備本發明的組合物中，活性成分通常與賦形劑混合、被賦形劑稀釋或被包封在處於例如膠囊、小藥囊、紙或其他容器的形式的這種載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，賦形劑可以是固體、半固體、或液體材料，並作為活性成分的媒液、載體或介質。因此，組合物可以處於片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠（作為固體或在液體介質中）、含有例如多達10重量％的活性結晶形式的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液、及無菌包裝粉末的形式。

可以將組合物配製成單位劑型，每個劑量含有約5至約1000 mg（1 g）、更通常約100至約500 mg的活性成分。術語「單位劑型」是指適合作為人受試者和其他哺乳動物的單位劑量的物理離散單位，每個單位含有經計算產生所需治療效果的預定量活性材料及適當的醫藥賦形劑。

在特別較佳的實施例中，使用本發明的結晶形式來製造作為液體溶液的可注射劑型或由液體溶液產生的凍乾粉末。本發明的結晶形式可以完全溶於液體溶液中、或可以繼續以結晶形式存在、或上述兩者之組合。液體溶液通常將包含水和一種或更多種醫藥上可接受的賦形劑。這些賦形劑的實例包括除氣劑、防腐劑、緩衝劑、抗氧化劑、及pH調整劑。因此，在一個實施例中，本發明提供一種製備醫藥劑型的方法，包含將本發明的結晶形式與水和一種或更多種醫藥上可接受的賦形劑混合以形成液體溶液，並可選地凍乾該液體溶液。治療方法

式I的結晶形式對於治療與P物質活性相關的疾病特別有用。哺乳動物速激肽物質P的中樞和周邊作用已經與許多炎性病症相關，包括偏頭痛、類風濕性關節炎、氣喘、及炎性腸病以及嘔吐反射的調介和中樞神經系統（CNS）病症的調節，中樞神經系統病症例如帕金森氏症（Neurosci. Res., 1996, 7,187-214）、焦慮（Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621）及憂鬱症（Science, 1998,281, 1640-1645）。速激肽受體拮抗劑在疼痛、頭痛（尤其是偏頭痛）、阿茨海默症、多發性硬化、嗎啡戒斷減弱、心血管變化、水腫（例如由熱損傷引起的水腫）、慢性炎性疾病（例如類風濕性關節炎）、氣喘/支氣管高反應性及其他呼吸道疾病包括過敏性鼻炎、腸道炎性疾病包括潰瘍性結腸炎和克隆氏病、眼睛損傷及眼部炎性疾病的有用性證據被良好建立（「速激肽受體和速激肽受體拮抗劑（Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists）」，J. Auton. Pharmacol., 13,23-93, 1993）。尤其，NK-1受體拮抗劑正被開發用於治療與速激肽（特別是物質P）過量或不平衡相關的許多生理疾病。其中涉及物質P的病症之實例包括中樞神經系統疾病，例如焦慮、憂鬱症及精神病（WO 95/16679、WO 95/18124及WO 95/23798）。

NK-1受體拮抗劑還可用於治療動暈症和用於治療誘發的嘔吐。1999年新英格蘭醫學雜誌第340卷第3冊190-195描述了藉由選擇性神經激肽-1受體拮抗劑減少順鉑誘發的嘔吐。US 5,972,938描述一種藉由投予諸如NK-1受體拮抗劑的速激肽受體來治療精神免疫或精神官能症的方法。此外，本發明的結晶形式作為對抗頭痛、焦慮、多發性硬化、嗎啡戒斷減弱、心血管變化、水腫（例如由熱損傷引起的水腫）、慢性炎性疾病（例如類風濕性關節炎）、氣喘/支氣管高反應性和其他呼吸道疾病包括過敏性鼻炎、腸道炎性疾病包括潰瘍性結腸炎和克隆氏病、眼睛損傷及眼部炎性疾病的試劑是有用的。

根據本發明的一些適應症是包括中樞神經系統疾病的那些適應症，例如藉由投予NK-1受體拮抗劑來治療或預防某些抑鬱障礙、焦慮或嘔吐的適應症。嚴重憂鬱發作被定義為至少兩個星期的一段時間，在這段時間中，在一天的大部分時間和幾乎每天，對於所有或幾乎所有活動都存在憂鬱情緒或喪失興趣或樂趣。

NK-1相關疾病的進一步實例包括誘發的嘔吐和噁心，包括化療誘發的噁心和嘔吐（CINV），這是許多癌症治療的常見副作用。NK-1-相關疾病的進一步實例包括膀胱過動症（OAB或尿失禁），在一些情況下膀胱過動症是由膀胱壁中的肌肉突然、不自主收縮所引起的。組合給藥

本發明的結晶形式還可以與一種或更多種另外的活性成分組合配製，該活性成分可以包括任何藥劑，例如抗體、免疫抑製劑、消炎劑、用於治療類風濕性關節炎、中樞神經系統疾病等的藥物。在特別較佳的實施例中，將本發明的結晶形式與治療有效量的5-HT3拮抗劑（例如帕洛諾司瓊鹽酸）一起配製。實例

在所有記述的實例中，除非另有記述，否則起始化合物皆為大致上依據WO 2013/082102中描述的方法製造的4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦醯氧基)甲基)哌嗪之形式I氯化物鹽酸鹽。實例1：福奈孚匹坦 的特徵分析 1. 實驗方法 1.1溶解度

在25種不同極性的醫藥上可接受溶劑（第II類和第III類）中測定起始化合物的溶解度。程序如下：

稱出約20 mg的材料到每個玻璃小瓶中。

在攪拌下分別加入5體積等份的每種溶劑（即1體積 = 20 µl；因此，5體積 = 100 µl（5 × 20 µl））。

將混合物在室溫下攪拌5-10分鐘。隨後目視檢查溶解度。

假使沒有獲得溶解度，則重複步驟（ii）和（iii），直到得到溶解度或加入50體積等份的該溶劑。

隨後大致估計溶解度。

最後在升高的溫度（40℃）下檢查溶解度。 1.2 多型體篩選（包括漿料研究）

使用來自溶解度研究的資訊將化合物在表I概述的溶劑及另外兩種分別為水/MeOH（10：90）和水/丙酮（1：20）的混合物中製漿，並在40℃與室溫之間（每個溫度下4小時）溫度循環。製漿之後，分離所得固體並藉由拉曼和XRPD（其中有足夠的材料可用）分析物理形式的任何變化。

將化合物亦溶解在所列的溶劑和另外兩種水/有機溶劑的混合物中以產出飽和溶液，並藉由以下步驟誘導結晶：驟冷（在約-18℃下）；蒸發（在室溫下）；及添加反溶劑。隨後分離所產生的固體材料並藉由拉曼和XRPD（其中有足夠的材料可用）檢查。 1.3 任何新多型形式的放大

隨後將形式I福奈孚匹坦的任何新的潛在多型形式按比例放大至〜500 mg的水平，以藉由PLM、SEM、DSC、TGA、GVS（XRPD後GVS）及NMR進行進一步特徵化。還進行了每種多型形式之間的進一步轉化研究。從這個資訊可實現對多型空間的理解。 1.4 穩定性研究

將鑑定過的多型體儲存在40℃/75％相對溼度下（開放小瓶）。將每個樣品放入未封蓋的玻璃小瓶中。在7天時藉由XRPD和拉曼對結晶結構中的任何電位變化進行分析。 1.5 競爭性漿料

將鑑定過的多型體在4種溶劑中製漿以判斷在室溫（約25℃）下哪種形式佔有優勢。2天後藉由拉曼進行分析並藉由XRPD確認。藉由在50℃下重複實驗也檢查出可能的雙變性行為。 1.6 形式 I 福奈孚匹坦 的多型形式之水溶解度

在飽和溶液中藉由HPLC測定形式I福奈孚匹坦的多型體之水溶解度。 1.7 分析技術 1.7.1 偏振光顯微鏡（ PLM ）

使用配備有分析器和偏振器的Olympus BX50顯微鏡在偏振光下觀察每個樣品。藉由使用連接到運行Studio QuickStart版本9.3.2的個人電腦的JVC-TKC1380數位相機來拍攝樣品的顯微照片。使用20×/0.50（放大鏡/數值孔徑（NA）值）的物鏡來觀察樣品和擷取影像。 1.7.2 拉曼

藉由Nicolet Almega XR分散式拉曼顯微鏡使用以下條件分析樣品的拉曼光譜：曝光時間：1.0 s 曝光次數：10 針孔尺寸：100 μm 波長範圍：4000〜46 m^-1 雷射：633 nm 100％功率物鏡：20×/0.40

隨後使用OMNICTM v7.3軟體藉由基線扣除校正量測的拉曼光譜。 1.7.3 X- 射線粉末繞射（ XRPD ）

在XRPD零背磨單斜切二氧化矽樣品架上輕輕地壓縮約2 mg的樣品。隨後將樣品載入飛利浦X-Pert MPD繞射儀中並使用以下實驗條件進行分析。陽極管：Cu 發電機電壓：40 kV 管電流：40 mA 波長α1：1.5406 Å 波長α2：1.5444 Å 起始角（o）：5.000 結束角（o）：50.000 步長（o）：0.0173 每步的時間（秒）：31秒 1.7.4 示差掃描熱量法（ DSC ）

將大約2 mg的每個樣品稱重到鋁DSC盤中，並用鋁蓋非密封地封住。隨後將樣品裝入被冷卻並保持在25℃的Perkin-Elmer Diamond DSC（裝備有液態氮冷卻單元）中。一旦獲得了穩定的熱流響應，則將樣品以200℃/min的掃描速率加熱到300℃，並監測所得的熱流響應。使用20 cm³ /min的氦氣吹掃來防止在加熱過程中熱誘導樣品氧化，而且還減少通過樣品的熱滯後以提高儀器靈敏度。在分析之前，使用銦參考標準校準儀器的溫度和熱流。 1.7.5 同步熱分析（ STA ）

將約2 mg的樣品放入陶瓷盤中並裝載到保持在室溫的PerkinElmer STA 6000中。隨後將樣品以10℃/min的速率加熱到300℃，在此期間監測重量的變化。此外，同時監測DTA（差熱分析）（與DSC的功能相同）。使用的吹掃氣體是流速20 cm³ /min的氮氣。在分析之前，將儀器使用100 mg的參考重量校準重量並使用銦參考標準評估溫度。 1.7.6 重量蒸汽吸收（ GVS ）

將約20 mg的樣品置於金屬絲網蒸汽吸收平衡盤中並載入‘IgaSorp’蒸汽吸收平衡（Hiden分析儀器）中。隨後藉由保持0％濕度環境來將樣品乾燥，直到沒有記錄到進一步的重量變化。隨後，使樣品以10％的相對溼度增量經受0-90％相對溼度的升溼變化，在每個步驟保持樣品直到達到平衡（99.5％步驟完成）。在達到平衡時，將設備內的相對溼度％升到下一個步驟，並重複平衡程序。在吸收循環完成之後，使用85-5％的相對溼度變化以10％的相對溼度減量、相同的程序將樣品乾燥。最後，藉由保持0％濕度環境來將樣品乾燥，直到沒有記錄到進一步的重量變化。隨後監測在吸收/解吸循環期間的重量變化，從而允許決定樣品的吸濕性質。 1.7.7 核磁共振（ NMR ）

使用分別在400.13 MHz下操作的Bruker Avance 400光譜儀獲得溶液（DMSO d6）1H核磁共振（NMR）光譜。使用DMSO-d6溶解用於NMR的樣品。 2 結果 2.1 溶解度研究

使用1.1節描述的方法大致估計化合物在選擇溶劑中的溶解度並顯示於表1.1中。表1.1

表I的數據顯示，除了MeOH之外，形式I的化合物在大多數溶劑中具有非常差的溶解度。 2.2 初級多型性篩選

在使用1.2節描述的程序製漿之後，首先藉由拉曼和XRPD（其中有足夠的材料可用）檢查樣品的任何新的結晶形式。從結晶篩選（包括驟冷、反溶劑添加（使用戊烷作為反溶劑）及蒸發）分離的固體材料也藉由拉曼和XRPD（其中有足夠的材料可用）檢查新的結晶形式。將結果總結在如下所示的表1.2中：表1.2（初級多型體篩選總結） a）製漿製漿（40℃/室溫循環）

¹ 獲得的形式I² 獲得的形式II³ 獲得的形式III b）蒸發蒸發（Evap）（在室溫下在N₂ 中）

¹ 獲得的形式I c）驟冷驟冷（-18℃）（CC）

¹ 獲得的形式I d）反溶劑添加反溶劑添加（AA）

¹ 獲得的形式I

表1.2的結果指出，在初級多型體篩選實驗中，從所選擇的溶劑產生形式I、II及III的福奈孚匹坦。 2.3 次要多型性篩選和物理特徵分析

按比例放大進行次級多型體篩選以產生足夠的、在初級篩選中鑑定的潛在新形式用於進一步特徵分析，亦即將「初製備的」形式I福奈孚匹坦在丙酮/H₂ O（20/1）（產生形式II）和環己烷（產生形式III）中製漿。隨後將藉由製漿製備的原始形式I、形式II及形式III在40℃的真空下乾燥約72小時。為了比較，藉由多種技術來將樣品特徵化。藉由各種途徑從形式I或III產生形式II的水合變體。形式 I 觀察

可以從所進行的工作中得出有關形式I的以下觀察：

形式I是白色的固體粉末材料。

XRPD指出該材料是結晶的，但由其「hallo」型基線表示有一些非晶形含量。（第1圖）

拉曼顯示該材料具有低於約1800的拉曼特徵（FP）。該材料顯現弱拉曼訊號和強螢光。（第2圖）。

PLM顯示小的不規則結晶顆粒具有一些相對較大顆粒的團塊，表示樣品是濕的。

在初接收和乾燥樣品上進行的TGA顯示在初始加熱時的三（或二）步驟重量（Wt）損失。隨後材料變成母藥，之後在進一步加熱時降解。具體來說，每個步驟的重量損失分別從初接收樣品的三步驟的約2.43（= 1.00 + 1.43）和8.56％變成乾燥樣品的二步驟的約3.55和8.71％。前藥到母藥的轉化從約152-154℃開始，之後在約242-251℃下降解。同步DTA數據顯示兩個吸熱事件（在約67℃和約152-154℃的峰）和一個放熱事件（在約204-207℃的峰）。（第3圖）

在原始形式I樣品上進行的DSC顯示在降解前有兩個吸熱事件（在約60℃和約147℃開始的峰）和一個放熱事件（在約202℃的峰）。（第4圖）

GVS顯示非常吸濕的（在80％相對濕度下＞ 15％）材料在高達90％相對濕度的整個研究的相對濕度範圍中具有約45％ w/w的總吸濕量，並且在0％至50％RH（相對濕度）範圍中具有約5％的總吸濕量。GVS未檢測到形式變化。（第5圖）形式 II 觀察

形式II是灰白色的固體粉末材料。

XRPD指出該材料是結晶的，但由其「hallo」型基線表示有一些非晶形含量。XRPD沒有在初接收樣品與乾燥樣品之間發現明顯的變化。（第6圖）

拉曼顯示該材料具有低於約1800的拉曼特徵（FP）以及在約3000 m^-1 範圍的O-H（C-H）鍵。該材料顯現弱拉曼訊號和強螢光。（第7圖）。

PLM顯示長的棒狀結晶顆粒，這也與初級篩選的結果一致。

在初接收和乾燥樣品上進行的TGA顯示在初始加熱時的三（或二）步驟重量（Wt）損失。隨後材料變成母藥，之後在進一步加熱時降解。具體來說，每個步驟的重量損失分別從初接收樣品的三步驟的約6.48（= 4.34 + 2.14）和7.67％變成乾燥樣品的二步驟的約4.22和7.54％。乾燥樣品的初始重量損失減少（從6.48到4.22％）表示在加熱時去除一些表面水分。第二重量損失可歸因於前藥轉化為其母藥。前藥到母藥的轉化從約138-141℃開始，之後在約240-246℃下降解。同步DTA數據顯示在降解前有兩個吸熱事件和一個放熱事件（第一個峰在約91-101℃；第二個峰在約138-141℃開始）。一個放熱事件在203-205℃發生。（第8圖）

在乾燥樣品上進行的DSC顯示在降解前有兩個吸熱事件和一個放熱事件，一個吸熱峰在約105℃，一個吸熱峰在約143-147℃開始，以及一個放熱峰在約200℃。（第9圖）

GVS顯示吸濕的（在80％相對濕度下，15％＞重量增加＞2％）材料在0％至90％ RH（相對濕度）下具有約12.75％的總吸濕量，並且在0％至70％ RH下具有約4.12％的總吸濕量。在吸收中，在10％RH下的急遽重量增加為約2.92％ w/w，表示形成的潛在水合或大量的「整體」水吸收。從20至70％ RH觀察到總共約1.2％的逐漸重量增加，表示表面潤濕。最多約8.63％的重量增加是從70％到90％ RH，表示較多水分被材料吸收。GVS數據還指出在吸收過程中在60％ RH下有少的重量損失（~0.2％ w/w）。（第10圖）形式 III 觀察

形式III是白色的固體粉末材料。

XRPD指出該材料是結晶的，但由其「hallo」型基線表示有一些非晶形含量。XRPD沒有在初接收樣品與乾燥樣品之間發現明顯的變化。XRPD數據還顯示形式I和III的結晶結構之間的相似性。（第11圖）

拉曼顯示該材料具有低於約1800的拉曼特徵（FP）。該材料顯現弱拉曼訊號和強螢光。拉曼數據還顯示形式I和III的結晶結構之間的相似性。（第12圖）

PLM顯示小的不規則結晶顆粒，這也與初級篩選的結果一致。

在初接收和乾燥樣品上進行的TGA顯示在初始加熱時的三（或二）步驟重量（Wt）損失。具體來說，每個步驟的重量損失分別從初接收樣品的三步驟的約6.46（= 5.04 + 1.42）和8.79％變成乾燥樣品的二步驟的約2.76和8.82％。前藥到母藥的轉化從約146-150℃開始，之後在約247-250℃下降解。同步DTA數據顯示在降解之前的一個或兩個吸熱事件和一個放熱事件，在約91-75℃的吸熱峰、第二吸熱峰（在約146-150℃開始）、以及放熱事件（在約203-204℃的峰）。（第13圖）

在乾燥樣品上進行的DSC顯示在降解前有兩個吸熱事件和一個放熱事件，分別在65℃、在約153℃開始、及在約200℃。

GVS顯示非常吸濕的（在80％相對濕度下＞15％）材料在0％至90％ RH（相對濕度）下具有約25％的總吸濕量。從0至50％ RH觀察到總共約5.19％ w/w的逐漸重量增加，表示表面潤濕。最多約8.63％ w/w的重量增加是從70％到90％ RH，表示較多水分被材料吸收。GVS數據還指出在吸收過程中在80％ RH下有大的重量損失（~5.82％ w/w）。 2.4 穩定性研究

在第7天藉由XRPD和拉曼分析儲存在40℃/75％ RH開放小瓶中的每種形式的樣品，顯示形式I和III有結晶結構的變化，而形式II沒有（穩定性研究如1.4節所述）。

將結果總結在表2.4中。表 2.4 （穩定性研究） 穩定性研究

2.5 競爭性製漿

在室溫和50℃下分別將形式I、II及III的混合物在EtOH、EtOAc、iPA及1,4-二㗁烷中製漿。2天後藉由拉曼和XRPD進行分析（一旦以拉曼鑑定的變化需要的話）。將結果總結在表2.5中。表2.5（競爭性製漿的結果） a）形式I+II

b）形式I+III

c）形式II+III

2.6 形式 I 福奈孚匹坦 的兩種多型形式之水溶解度

將形式I和II的水溶解度總結在表2.6中。表2.6.b（形式I和II在pH 12下的溶解度）

實例2.形式 I 和 II 的進一步特徵分析

依據以下實驗細節進行形式I和II的進一步XRPD特徵分析。第14圖和第15圖描繪取自形式I的X射線繞射圖；第16圖描繪取自形式II的X射線繞射圖。表2.A和2.B列出從形式I獲得的代表性XRPD峰；表2.C列出從形式II獲得的代表性XRPD峰。表2.A

表2.B

表2.C

2儀器細節 2.1X 射線粉末繞射（ XRPD ）儀器類型：X’Pert PRO PANalytical X’Pert PRO X射線繞射系統包括以下項目： -　為X'Pert PRO系統提供工作環境的控制台；該控制台包括使用微處理器系統量測和控制電子元件、以及高電壓發電機。 -　陶瓷繞射X射線管，被安裝到管屏蔽中的測角器上；測角器在4.1.1節中描述。 -　測角器，繞射儀的中心部分；測角器在4.1.2節中描述。 -　用於入射和繞射X射線束的光學模組。可以將這些模組安裝在測角器臂上的PreFIX位置。 - 　上面固定樣品以便可以量測樣品特性的樣品台。樣品台是給予任何上面固定樣品使得樣品可以被量測或分析的裝置的通用名稱。在X'Pert PRO系統上使用的樣品台是樣品旋轉器。旋轉的目的是使更多的微晶進入繞射位置，以便減少粒子統計對量測值的影響。可以將轉速設定為每秒2、1、¹ /₂ 、¹ /₄ 、1/8、及1/16轉。 -　用以量測繞射X射線束的強度的檢測器；測角器在4.1.3節中描述。 2.1.1陶瓷繞射 X 射線管 通用管規格 焦點類型：LFF（長細焦點）焦點尺寸：12 mm x 0.4 mm 焦點品質：符合COCIR規格出射角（沒有超過範圍的強度損失）線焦點：0° - 12°（也取決於快門開口）點焦點：0° - 20°（也取決於快門開口） Be窗口直徑：14 mm Be窗口厚度：300 μm 電源特性 具有銅陽極的高功率陶瓷繞射X射線管最大功率：2.2 kW 最大高壓：60 kV 最大陽極電流：55 mA 建議功率設置： 80％ - 85％的最大功率建議待機額定值：30 - 40 kV，10 - 20 mA 光譜純度 用β濾波器量測的外來線相對於Kα線在40 kV：輸送＜1％每1000小時管壽命的增加率：具有Cu陽極的管＜1％ 環境條件 操作溫度：+5℃至+40℃ 儲存溫度：-40℃至+70℃ 電安全性：IEC1010-1 冷卻水條件 品質：飲用水流速：3.5-5升/分鐘最大壓力：0.8 MPa 3.5升/分鐘的壓降：0.2 +/- 0.04 MPa 最高溫度：35℃ 最低溫度：取決於空氣的露點 2.1.2測角器 X'Pert PRO X'Pert PRO X射線繞射系統是基於PW3065/6x測角器。測角器包含X射線繞射儀中的基本軸：θ和2θ軸。 PW3050/60 X'Pert PRO標準解析度測角器：操作模式：水平或垂直，θ-θ或θ-2θ模式再現性：0.0001° 　　　　　　　　　　　　 0.001°（帶有附加物）掃描速度：0.000001-1.27 °/s 轉速：12°/s（帶有附加物）最小步長：0.001° 2θ範圍：-40° - + 220° θ範圍：-15° - + 181° 2θ量測範圍：取決於光學元件、幾何形狀及樣品台繞射儀半徑：130-240 mm（X'Pert PRO MPD系統）；240 mm是標準設置距離測角器面繞射平面：150 mm X’Celerator 用於：線焦點和點焦點用於：所有系統輻射類型：最佳化為Cu輻射 99％線性範圍：總計0 - 900 kcps 局部0-7000 cps 最大計數率：總計5000 kcps 局部250 kcps 最大背景噪聲＜0.1 cps 典型能量解析度用於Cu Kα輻射 25％ Cu Kα的效率93％檢測器窗口尺寸15 mm平行於線焦點 9 mm垂直於線焦點有效長度：9 mm （在240 mm測角器半徑處為2.2°；在320 mm測角器半徑處為1.6°）最小步長：在240 mm測角器半徑處為0.0021° 在320 mm測角器半徑處為0.0016° 操作模式：掃描模式　　　　　　　　　　　　　　　接收狹縫模式其他實施例

從前面的描述顯而易見的是，可以對本文所述的發明進行變化和修改，以將本發明用於各種用途和條件。這些實施例也在以下申請專利範圍的範疇內。

本文中在變數的任何定義中的元素列表的列舉包括該變數作為任何單一元素或列出元素的組合（或子組合）的定義。本文實施例的列舉包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或部分實施例組合的實施例。

本文引用的所有參考文獻，包括專利、專利申請、及公開的專利申請，都被以引用方式全部併入本文中，無論各參考文獻是否被以引用方式進一步個別併入。

無

本專利申請文件包含至少一張彩色圖。

第1圖為依據實例1描述的程序產生的形式I之X射線粉末繞射（XRPD）圖。

第2圖為依據實例1描述的程序產生的形式I之拉曼光譜。

第3圖為依據實例1描述的程序產生的形式I之熱重分析（TGA）。

第4圖為依據實例1描述的程序產生的形式I之示差掃描熱量法（DSC）分析。

第5圖為依據實例1描述的程序產生的形式I之重力蒸汽吸收（GVS）分析。

第6圖為依據實例1描述的程序產生的形式II之X射線粉末繞射（XRPD）圖。

第7圖為依據實例1描述的程序產生的形式II之拉曼光譜。

第8圖為依據實例1描述的程序產生的形式II之熱重分析（TGA）。

第9圖為依據實例1描述的程序產生的形式II之示差掃描熱量法（DSC）分析。

第10圖為依據實例1描述的程序產生的形式II之重力蒸汽吸收（GVS）分析。

第11圖為依據實例1描述的程序產生的形式III之X射線粉末繞射（XRPD）圖。

第12圖為依據實例1描述的程序產生的形式III之拉曼光譜。

第13圖為依據實例1描述的程序產生的形式III之熱重分析（TGA）。

第14圖為依據實例2的程序產生的形式I之X射線粉末繞射（XRPD）光譜。

第15圖為依據實例2的程序產生的形式I之X射線粉末繞射（XRPD）光譜。

第16圖為依據實例2的程序產生的形式II之X射線粉末繞射（XRPD）光譜。

國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無

國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

(請換頁單獨記載) 無

Claims

一種製備(4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦醯氧基)甲基)哌嗪的氯化物鹽酸鹽之結晶形式的方法，該結晶形式為形式I，該結晶形式就2θ方面具有包含至少三個峰的X射線粉末繞射圖，該三個峰係選自由4.5°、9.0°、12.7°、13.5°、16.3°、及17.9°±0.2°所組成之群組，且該結晶形式包含少於0.5重量%的雜質，該方法包含以下步驟：a.使福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽與乙酸甲酯和甲醇接觸以形成一第一液體；b.從步驟(a)的福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽分離乙酸甲酯和甲醇；c.使來自步驟(b)的福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽與庚烷接觸以形成一第二液體；以及d.從步驟(c)的福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽分離庚烷。
如請求項1所述之方法，其中：a.步驟(a)進一步包含使福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽與鹽酸接觸；b.步驟(b)包含從步驟(a)的該第一液體產物蒸發該甲醇；c.步驟(d)包含在低於大氣壓的壓力下和20至50℃的溫度下從該第二液體蒸發該庚烷。
如請求項1所述之方法，其中在步驟(a)中，係將福奈孚匹坦的該氯化物鹽酸鹽溶於甲醇以形成一溶液，從該溶液中蒸餾出甲醇，並將乙酸甲酯加入該溶液中以形成該第一液體。
一種(4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦醯氧基)甲基)哌嗪的氯化物鹽酸鹽之結晶形式，該結晶形式為形式III，該結晶形式之特徵在於第11圖所示的X射線粉末繞射圖。
如請求項4所述之結晶形式，為環己烷單溶劑化物。
如請求項4所述之結晶形式，具有以153.0±4℃的吸熱為特徵的示差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。
如請求項4所述之結晶形式，具有大致上如第13圖所示的熱重分析(TGA)。
一種組合物，包含如請求項4所述之結晶形式及非晶形福奈孚匹坦。
一種醫藥組合物，包含如請求項4所述之結晶形式及一種或更多種醫藥上可接受的賦形劑。
一種製備醫藥組合物的方法，包含混合如請求項4所述之結晶形式及一種或更多種醫藥上可接受的賦形劑。
一種用於製備如請求項4所述之結晶形式的方法，包含將福奈孚匹坦的氯化物鹽酸鹽與包含環己烷的溶液混合以得到一混合物；a.將該混合物製漿；b.過濾該成漿混合物；以及c.分離結晶固體。