JP2018531249A - ホスネツピタントの結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ホスネツピタントの結晶形、特にホスネツピタントの塩化塩酸塩に関する。本発明はまた、ホスネツピタントの結晶形、及びこれらの結晶形を利用する薬の剤形にも関する。
多形成とは、化合物が固体において少なくとも2つの結晶配置を取る能力を指す。医薬品産業において、医薬品有効成分(API)の多形相は、薬剤の溶解度及びバイオアベイラビリティに影響を及ぼし得るため関連性がある。多形成を考慮することはまた、大規模生産中における問題及びコストのリスクを軽減するためにも役立つ。
本発明は、ホスネツピタントの塩化塩酸塩の結晶形、ホスネツピタントの結晶形を製造する方法、及びこれらの結晶形を利用する薬の剤形に関する。
本発明は、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明、及びそこに含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
明細書及び特許請求の範囲にて使用されるように、単数形(a、an、及びthe)は、文脈上明確に指示されない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「医薬品賦形剤」とは、本開示の製剤及び方法に使用するための1つ以上の医薬品賦形剤を指す。
本発明は、ホスネツピタントとしても知られ、次の化学構造によって表される、4−(5−(2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N,2−ジメチルプロパンアミド)−4−(o−トリル)ピリジン−2−イル)−1−メチル−1−((ホスホノオキシ)メチル)ピペラジン−1−イウムの塩化物塩酸塩の結晶形に関する。
I型は、好ましくはX線回折スペクトルによって特徴付けられ、一実施形態において、I型は図1、図14、又は図15に示されるX線回折パターンによって実質的に特徴付けられる。
II型はX線回折スペクトルによって特徴付けられ、一実施形態において、I型は実質的に図6又は図16に示されたX線回折パターンによって実質的に特徴付けられる。
III型は、好ましくはX線回折スペクトルによって特徴付けられ、一実施形態において、III型は図11に示されるX線回折パターンによって実質的に特徴付けられる。
本発明のホスネツピタントの結晶形を製造する方法は、本発明の実施例にて解説している。特定の一実施形態において、本発明は、(a)ホスネツピタントの塩化物塩酸塩を酢酸メチル及びメタノールと接触させて、ダイ1の液体を形成すること;(b)ステップ(a)のホスネツピタントの塩化物塩酸塩から酢酸メチル及びメタノールを分離させること;(c)ステップ(b)に由来するホスネツピタントの塩化物塩酸塩をヘプタンと接触させて、第2の液体を形成すること;及び、(d)ステップ(c)のホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩から前記ヘプタンを分離することを含む、請求項1に記載のI型ホスネツピタントの製造方法を提供する。
本発明の結晶形は、医薬組成物又は剤形の形態にて投与することができる。これらの組成物は製薬分野にて周知の手段で調製することができ、局所的又は全身的治療が望まれるかどうか、及び治療される範囲に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所(眼、並びに鼻腔内、膣内、及び直腸内を含む粘膜への送達)、肺(例えば、噴霧器による送達を含む、散剤又はエアロゾルの吸入又は吹入による投与;気管内、鼻腔内、上皮、又は経皮による投与)、経口又は非経口の投与であってもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、又は注射若しくは点滴;又は頭蓋内(例えば、髄腔内若しくは脳室内)の投与が挙げられる。非経口投与は単一のボーラス投与の形態であってもよく、又は、例えば、連続還流ポンプによる形態であってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤、及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末、又は油性基剤、増粘剤、及び同様のものが、必要又は望ましいこともあり得る。
式Iの結晶形は、サブスタンスP活性に関連する疾患の治療に対して特に有効である。哺乳類のタキキニンサブスタンスPの中枢作用及び末梢作用は、偏頭痛、間接リウマチ、喘息、及び炎症性腸疾患を含む数多くの炎症状態、並びに嘔吐反射の媒介、並びにパーキンソン病(Neurosci. Res., 1996, 7,187−214)、不安症(Can. J. Phys., 1997, 75, 612−621)、及びうつ病(Science, 1998,281, 1640−1645)といった中枢神経系(CNS)疾患の変調に関連している。疼痛、頭痛(特に、偏頭痛)、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ離脱の減弱、心血管変化、浮腫(熱障害による浮腫など)、慢性炎症性疾患(関節リウマチなど)、喘息/気管支過敏症及びアレルギー性鼻炎を含むその他の呼吸器障害、潰瘍性大腸炎及びクローン氏病を含む腸の炎症性疾患、眼外傷、並びに眼の炎症性疾患における、タキキニン受容体拮抗薬の有用性に対するエビデンスは充分に確立されている(“Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, J. Auton. Pharmacol., 13,23−93, 1993)。特に、NK−1受容体拮抗薬は、タキキニン、特にサブスタンスPの過剰又は不均衡に関連する、多くの生理学的障害の治療のために開発されている。サブスタンスPが関与している状態の例として、中枢神経系の障害(不安症、うつ病、及び精神病など)が挙げられる(国際公開第95/16679号、同第95/18124号、及び同第95/23798号)。
本発明の結晶形はまた、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤、間接リウマチ治療に使用される薬剤、中枢神経系の障害、及び同様のものといったあらゆる医薬品を含むことができる、1以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。特に好ましい実施形態において、本発明の結晶形は、治療有効量の塩酸パロノセトロンといった5−HT3拮抗薬で処方される。
1.実験方法
1.1 溶解度
溶解度試験からの情報を用いて、化合物を表Iに概説した溶媒、並びにさらに2つの水/MeOH(10:90)の混合物、及び水/アセトン(1:20)中にて、それぞれ40℃〜室温の温度サイクル(各温度で4時間)で48時間かけてスラリー化した。スラリー化の後、得られた固体を単離し、物理的形態におけるあらゆる変化に対してラマン法及びX線回折(充分な材料が利用可能であった場合)によって分析した。
その後、I型ホスネツピタントのあらゆる新規の潜在的な多形相を、PLM、SEM、DSC、TGA、GVS(X線回折後GVS)、及びNMRによってさらに特徴付けるため約500mgレベルまでスケールアップした。各多形相間における変換のさらなる研究もまた実施した。この情報から、多形空間の理解が達成された。
同定した多形を40℃/75%RH(オープンバイアル)にて保存した。各資料をキャップのないガラスバイアル中へ入れた。分析を、結晶構造におけるあらゆる潜在的な変化に対して、X線回折及びラマン法によって7日間実施した。
同定された多形を4つの溶媒中にてスラリー化して、室温(約25℃)にてどのI型が優位であるか判定した。分析はラマン法によって2日後に実施し、X線回折によって確認した。エナンチオマー的挙動の過安濃製もまた、実験を50℃で繰り返すことによって試験した。
I型ホスネツピタントの多形の水溶性を、HPLCによって飽和溶液中で判定した。
1.7.1 偏光顕微鏡(PLM)
分析計及び偏光子を備えたオリンパスBX50顕微鏡を使用して、偏光下において各試料を観察した。試料の顕微鏡写真は、QuickStartバージョン9.3.2を実行しているPCに接続したJVC−TKC1380デジタルカメラを用いて撮影した。20×/0.50(拡大鏡/開口数(NA)値)の対物レンズを使用して試料を観察し、画像を取得した。
試料は、Nicolet Almega XR Dispersive Raman Microscopeによりラマンスペクトルについて以下の条件を用いて分析した。
露光時間:1.0秒
露光時間:10
ピンホールサイズ:100μm
波長:4000〜46m-1
レーザー:633nm、出力100%
対物レンズ:20×/0.40
およそ2mgの試料を、X線回折ゼロバッググラウンド単一斜切断シリカ試料ホルダ(XRPD zero back ground single obliquely cut silica sample holder)上にて穏やかに圧縮した。その後、試料をPhilips X−Pert MPD回析計に充填し、以下の実験条件を用いて分析した。
管陽極:Cu
発生装置の電圧:40kV
管電流:40mA
波長アルファ1:1.5406Å
波長アルファ2:1.5444Å
スタートアングル(o):5.000
エンドアングル(o):50.000
ステップサイズ(o):0.0173
ステップごとの時間(秒):31秒
およそ2mgの各資料をアルミニウムDSCパンに秤量し、アルミニウムの蓋で非機密に密封した。その後、試料をPerkin−Elmer Diamond DSC(液体窒素製客装置を装備)へ充填し、冷却して、25℃で保持した。一度安定した熱流反応が得られたら、次いで試料を300℃まで200℃/分の走査速度で加熱し、得られた熱流反応を監視した。20cm3/分のヘリウムパージを使用して、加熱中の試料の熱誘発酸化を防止し、また試料の加熱遅れを減少させることで装置の感度を上昇させた。分析に先立ち、装置を温め、熱流はインジウム標準試料を用いて補正した。
およそ2mgの試料をセラミックパンに入れ、室温で保持したPerkinElmer STA 6000に充填した。その後、試料を10℃/分の速度で300℃まで加熱し、その間に重量の変化を監視した。その上、DTA(示差熱分析)(DSCと同様の機能)を同時に監視した。使用したパージガスは、流速20cm3/分の窒素であった。分析に先立ち、装置は100mgの標準重量を用いて重量補正し、インジウム標準試料を用いて温度を上昇させた。
およそ20mgの試料を金網の蒸気吸着バランスパンに入れ、「IgaSorp」蒸気吸着バランス(Hiden Analytical Instruments)へ充填した。その後、さらなる重量変化が記録されなくなるまで0%湿度環境を維持することによって、試料を乾燥させた。続いて、平衡が達成される(99.5%のステップが完了)まで各ステップにて試料を維持しながら、10%RH増分で0〜90%RHの欄ピングプロファイルに供した。平衡に達する際、装置内の%RHを次のステップに対して勾配させ、平衡手順を繰り返した。吸着サイクルの完了後、10%RH増分の同じ手順にて、85〜5%RHのプロファイルを用いて試料を乾燥させた。そして、さらなる重量変化が記録されなくなるまで0%湿度環境を維持することによって、試料を乾燥させた。その後、吸着/脱着サイクル間の重量変化を監視し、試料の吸湿性を判定した。
溶液(DMSO d6)1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、それぞれ400.13MHzで動作するBruker Avance 400分光計により得た。DMSO−d6を使用してNMRのために試料を溶解した。
2.1 溶解度試験
1.1部に記載した方法を用いて、選択した溶媒における化合物の溶解度を概算し、表1.1に示した。
1.2部に記載された手順を用いるスラリー化の後、ラマン法及びX線回折(充分な材料が利用可能である場合)によりあらゆる新規の結晶形に対して、試料をまず確認した。急速冷却、逆溶媒添加(ペンタンを逆溶媒として使用)、及び蒸発を含む結晶化スクリーンから単離した固体材料もまた、ラマン法及びX線回折(充分な材料が利用可能である場合)によりあらゆる新規の結晶形に対して、確認した。結果を以下に示す表1.2に概説する。
二次多形成スクリーンをスケールアップして、さらなる性質決定のため一次スクリーンにおいて同定した潜在的な新規の形態を充分に生成した。すなわち、「調製したままの」I型ホスネツピタントを、アセトン/H2O(20/1)(II型を生成)及びシクロヘキサン(III型を生成)中でスラリー化した。次いで、スラリーによって調製したままの元のI型、II型、及びIII型を、真空下において40℃にて約72時間乾燥させた。比較のために、試料は多くの技術によって特徴付けられた。II型の水和版はI型又はIII型から種々の経路によって形成した。
次の観察により、実施した作業からI型について導くことができる。
X線回折及びラマン法による40℃/75%RHにてオープンバイアルに保存された各形態の試料の7日間の分析は、I型及びIII型の結晶構造における変化を示したが、II型では示さなかった(1.4部に記載の安定性試験)。
I型、II型、及びIII型の混合物を、それぞれEtOH、EtOAc、iPA、及び1,4−ジオキサン中において室温及び50℃でスラリー化した。分析は2日後にラマン法及びX線回折によって実施した(必要であれば、ラマン法にて変化が確認された後)。結果を表2.5にて概説する。
I型及びII型の水溶性を表2.6に概説する。
I型及びII型のさらなるX線回折性質決定は、次の実験詳細に従って行われた。図14及び図15は、I型からのX線回析パターンを図示する;図16は、II型からのX線回析パターンを図示する。表2.A及び表2.Bは、I型から得られた代表的なX線回折ピークを列挙する;表2.Cは、II型から得られた代表的なX線回折ピークを列挙する。
2.1 粉末X線回折(X線回折)
計測器タイプ:X’Pert PRO PANalytical
・X’Pert PROシステムの作業環境を提供するコンソール;マイクロプロセッサーシステム及び高電圧発生装置を用いる、測定及び制御エレクトロニクスが含まれる。
・セラミック回折X線管(電子管遮蔽内の角度計に取り付け);角度計は4.1.1部にて解説する。
・角度計(回折器の中心部);角度計は4.1.2部にて解説する。
・入射線及び回折X線ビーム用光学モジュール。これらのモジュールは角度計のアーム上に位置するPreFIXに取り付けることができる。
・試料の特性を測定できるように試料を乗せるための、試料ステージ。試料ステージとは、測定又は分析を行うことができるように試料が乗せられる、あらゆる装置に与えられる一般的な名称である。X’Pert PROシステムに使用した試料ステージは、試料スピナである。スピンの目的は、測定の際に粒子統計の影響を低減するため、回折位置へより多くの微結晶を移動させることである。スピン回転速度は、毎秒2、1、1/2、1/4、1/8、及び1/16回転に設定することができる。
・回折したX線ビームの強度を測定する検出器;角度計は4.1.3部にて解説する。
一般的な管設計
・焦点タイプ:LFF(ロングファインフォーカス)
・焦点寸法:12mm×0.4mm
・焦点品質:COCIR設計
・取出し角:(範囲を超える強度損失なし)
―線焦点:0°〜12°(また、シャッター開口に依存でもある)
―点焦点:0°〜20°(また、シャッター開口に依存でもある)
・窓直径:14mm
・窓厚さ:300μm
・銅陽極を用いた高出力セラミック回折X線管
・最大出力:2.2kW
・最大高電圧:60kV
・最大陽極電流:55mA
・推奨出力設定:最大出力の80%〜85%
・推奨スタンバイレート:30〜40kV、10〜20mA
・Kα線に対し40kVにてβフィルターで測定した外線(foreign line):伝達中1%以下
・管寿命の1000時間毎の増加:Cu陽極の管について1%以下
・試験温度:+5℃〜+40℃
・保存温度:−40℃〜+70℃
・電気保安:IEC1010−1
・品質:飲料水
・流速:3.5〜5l/分
・最高圧:0.8MPa
・3.5l/分での圧力低下:0.2±0.04MPa
・最高温度:35℃
・最低温度:大気の露点に応じる
X’Pert PRO X線回折システムは、PW3065/6倍角度計に基づく。角度計は、X線回折測定の基本軸である、θ軸及び2θ軸を含有する。
・操作モード:水平又は垂直、θ〜θ又はθ〜2θモード
・再現性:0.0001°
―0.001°(アタッチメントあり)
・スキャン速度:0.000001〜1.27°/秒
・旋回速度:12°/秒(アタッチメントあり)
・最小ステップサイズ:0.001°
・2θ範囲:−40°〜+220°
・θ範囲:−15°〜+181°
・2θ測定範囲:光学、幾何学、及び試料ステージに応じる
・回折計半径:130〜240mm(X’Pert PRO MPDシステム);240mmが標準設定値。
・距離角度計
―表面開設面:150mm
・次を使用:線焦点及び点焦点
・次において使用:全システム
・放射線種類:Cu照射に最適化
・直線性範囲99%:全体0〜900kcps、局所0〜7000cps
・最大計数率:全5000kcps、局所250kcps
・最小暗雑音:0.1cps以下
・CuKα照射に対する典型的エネルギー分解能:25%
・CuKαに対する効率:93%
・検出器窓サイズ:線焦点へ平行に15mm、線焦点に対して垂直に9mm
・有効長:9mm(角度計半径240mmにて2.2°;角度計半径320mmにて1.6°)
・最小ステップサイズ:角度計半径240mmにて0.0021°、角度計半径320mmにて0.0016°
・操作モード:走査モード、受取スリットモード
上述の説明から、変形及び改変が、本明細書に記載された本発明を種々の用途及び条件に採用するために行われてよいことは明らかであろう。そのような実施形態はまた、以下の請求項の範囲内でもある。
Claims (38)
- I型(“I型ホスネツピタント”)である(4−(5−(2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N,2−ジメチルプロパンアミド)−4−(o−トリル)ピリジン−2−イル)−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル)リン酸水素メチル(ホスネツピタント)の塩化塩酸塩(chloride hydrochloride salt)の結晶形であって、1.0重量%未満の前記ホスネツピタントの二量体、及び1.0重量%未満の2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N,2−ジメチル−N−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(o−トリル)ピリジン−3−イル)プロパンアミドを含む、結晶形。
- 4.5、9.0、12.7、13.5、16.3、及び17.9°±0.2°からなる群から選択される2θに関して、少なくとも3個のピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載のI型ホスネツピタント。
- 4.5、9.0、10.1、12.7、13.5、14.2、16.3、17.9、18.6、22.5、23.4、27.1、及び28.4°±0.2°からなる群から選択される2θに関して、少なくとも3個のピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1又は2に記載のI型ホスネツピタント。
- 図1、図14、及び図15に記載の前記X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか1項に記載のI型ホスネツピタント。
- 無水物である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のI型ホスネツピタント。
- 147.1±4℃の吸熱量によって特徴付けられる示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のI型ホスネツピタント。
- 図4にて実質的に示される通りの示差走査熱量測定サーモグラム(DSC)を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のI型ホスネツピタント。
- 図3にて実質的に示される通りの熱重量測定(TGA)を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載のI型ホスネツピタント。
- 実質的に単離されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載のI型ホスネツピタント。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のI型ホスネツピタント及び非晶質ホスネツピタントを備える、組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のI型ホスネツピタント及び1以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- I型ホスネツピタント及び1以上の薬学的に許容可能な賦形剤を投与することを含む、医薬組成物を製造する方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のI型ホスネツピタントを製造する方法であって、
a.ホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩を酢酸メチル及びメタノールと接触させて、第1の液体を形成すること;
b.ステップ(a)のホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩から前記酢酸メチル及びメタノールを分離させること;
c.ステップ(b)に由来するホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩をヘプタンと接触させて、第2の液体を形成すること;及び、
d.ステップ(c)のホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩から前記ヘプタンを分離すること、
を含む、方法。 - a.ステップ(a)が、ホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩を塩化水素と接触させることをさらに含み;
b.ステップ(b)が、ステップ(a)の前記第1の液状生産物に由来する前記メタノールを蒸発させることを含み;
c.ステップ(d)が、大気圧未満及び温度20〜50℃において前記第2の液体から前記ヘプタンを蒸発させることを含む、請求項13に記載の方法。 - ステップ(a)の前に、ホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩をメタノール中に溶かして溶液を形成し、メタノールを前記溶液から蒸留し、そして酢酸メチルを前記溶液へ加えて前記第1の液体を形成する、請求項13又は14に記載の方法。
- II型(“II型ホスネツピタント”)である、(4−(5−(2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N,2−ジメチルプロパンアミド)−4−(o−トリル)ピリジン−2−イル)−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル)リン酸水素メチルの前記塩化物塩酸塩の結晶形。
- 2θに関して、6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、23.2、25.1、26.0、28.3、29.2、33.4°±0.2°からなる群から選択される少なくとも3個のピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項16に記載の結晶形II。
- 2θに関して、6.0、6.7、7.0、7.6、8.6、9.7、11.3、11.8、12.0、12.5、12.9、13.2、14.1、15.3、16.0、16.5、17.9、18.4、18.9、19.4、20.0、20.6、21.4、21.7、22.7、23.2、23.8、24.4、25.1、26.0、27.4、28.3、29.2、30.6、31.8、33.4、36.3、37.2、38.3°±0.2°からなる群から選択される少なくとも3個のピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項16又は17に記載の結晶形II。
- 2θに関して、6.0、7.6、14.1、17.9、19.4、20.6、及び21.4°±0.2°からなる群から選択される少なくとも3個のピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項16〜18のいずれか1項に記載の結晶形II。
- 図6及び図16にて示される前記粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項16〜19のいずれか1項に記載の結晶形II。
- 一水和物である、請求項16〜20のいずれか1項に記載のII型ホスネツピタント。
- 142.9±4℃の吸熱量によって特徴付けられる示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、請求項16〜21のいずれか1項に記載のII型ホスネツピタント。
- 図9にて実質的に示される通りの示差走査熱量測定サーモグラム(DSC)を有する、請求項16〜22のいずれか1項に記載のII型ホスネツピタント。
- 図8にて実質的に示される通りの熱重量測定(TGA)を有する、請求項16〜23のいずれか1項に記載の結晶形II。
- 実質的に単離されている、請求項16〜24のいずれか1項に記載のII型ホスネツピタント。
- 請求項16〜25のいずれか1項に記載のII型ホスネツピタント及び非晶質ホスネツピタントを含む、組成物。
- 請求項16〜25のいずれか1項に記載のII型ホスネツピタント及び1以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項16〜25のいずれか1項に記載のII型ホスネツピタントと1以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
- 請求項16〜25のいずれか1項に記載のII型ホスネツピタントを調製する手法であって、
a.ホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩をアセトン及び水を含む溶液と合わせて、混合物を提供すること;
b.前記混合物をスラリー化(slurrying)させること;
c.前記スラリー化混合物を濾過すること;及び、
d.II型ホスネツピタントの結晶質固体を単離すること、
を含む、手法。 - III型(“III型ホスネツピタント”)である、(4−(5−(2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N,2−ジメチルプロパンアミド)−4−(o−トリル)ピリジン−2−イル)−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル)リン酸水素メチルの前記塩化物塩酸塩の結晶形。
- 図11にて示される前記粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項30に記載のIII型ホスネツピタント。
- シクロヘキサン一溶媒和物である、請求項30〜31のいずれか1項に記載のIII型ホスネツピタント。
- 153.0±4℃の吸熱量によって特徴付けられる示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、請求項30〜32のいずれか1項に記載のIII型ホスネツピタント。
- 図13にて実質的に示される通りの熱重量測定(TGA)を有する、請求項30〜33のいずれか1項に記載のIII型ホスネツピタント。
- 請求項30〜34のいずれか1項に記載のIII型ホスネツピタント及び非晶質ホスネツピタントを含む、組成物。
- 請求項30〜35のいずれか1項に記載のIII型ホスネツピタント及び1以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項30〜35のいずれか1項に記載のIII型ホスネツピタントと1以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを混合物することを含む、医薬組成物を製造する方法。
- 請求項30〜35のいずれか1項に記載のIII型ホスネツピタントを調製する手法であって、ホスネツピタントの前記塩化物塩酸塩を、シクロヘキサンを備える溶液と合わせて、混合物を得ることを含み;
a.前記混合物をスラリー化すること;
b.前記スラリー化混合物を濾過すること;及び、
c.前記結晶質固体を単離すること、
を含む、手法。
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