DK169322B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 1-carboxymethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-2-oner eller salte deraf med syrer eller baser - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 1-carboxymethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-2-oner eller salte deraf med syrer eller baser Download PDFInfo
- Publication number
- DK169322B1 DK169322B1 DK130992A DK130992A DK169322B1 DK 169322 B1 DK169322 B1 DK 169322B1 DK 130992 A DK130992 A DK 130992A DK 130992 A DK130992 A DK 130992A DK 169322 B1 DK169322 B1 DK 169322B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tetrahydro
- carboxymethyl
- alcohol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 169322 B1
Den foreliggende opfindelse angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af l-carboxymethyl-3-amino-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-[1 ]-benzazepin-2-oner, som er angiotensin-5 omdannende enzyminhibitorer (ACE-inhibitorer), og som har formlen s \ ¥ is) i n (SV N—CH—CHz—CHj—(I)
Vy/ I· L ^
COOH
hvori r2 betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl eller salte deraf med syrer eller baser. Fremgangsmåden ifølge 10 opfindelsen gennemføres under anvendelse af billigere udgangsmaterialer og mindre toksiske reagenser end ved den nedennævnte kendte fremgangsmåde, og den gør det endvidere muligt at foretage en forenklet, effektiv og billigere diastereomeradskillelse. Gennemførelsen af fremgangsmåden 15 er muliggjort ved tilvejebringelse af hidtil ukendte 3-furylamino-l-benzazepiner, der anvendes som mellemprodukter.
Ovenfor og i det følgende har de anvendte definitioner følgende betydninger: 20 Ri og R^ betyder hver for sig carboxy eller lavalkoxycarbonyl .
Udtrykket "lav" definerer grupper med højst 7 carbon-atomer, fortrinsvis med højst 4 carbonatomer, især med et eller to carbonatomer.
25 Lavalkoxycarbonyl er f.eks. methoxycarbonyl, ethoxy- carbonyl, propoxycarbonyl eller butoxycarbonyl, såsom tert-butoxycarbonyl.
DK 169322 B1 2
Salte af forbindelserne med formlen I kan fremstilles med syrer eller baser og er fortrinsvis farmaceutisk anvendelige salte, såsom med hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. med 5 hydrogenchloridsyre, eller med de syrer og baser, som er anført i US-patentskrift nr. 4.410.520.
Det er kendt at fremstille de angiotensinomdannende enzyminhibitorer (ACE-inhibitorer) med formlen S\' \ ? <*> ,-v I II (SX ί—CH—CH2— CHj ' y (I) vy< 1 ch2
C00H
10 hvori betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, ved anvendelse af en bekostelig og tidskrævende fremgangsmåde med mange mellemtrin ud fra 3(S)-amino-l-ethoxycarbonyl-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]-benzazepin-2-on, dvs. en forbindelse med den i det følgende angivne formel (II), 15 som omsættes med ethyl-2-brom-4-phenylbutyrat i nærværelse af triethylamin under beskyttelsesgas og opvarmning til 70°C i 18 timer i dimethyl formamid. Efter oparbejdning af den dannede l-ethoxycarbonyl-3S-(1-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]-benz-20 azepin-2-on adskilles denne ved søjlekromatografi i de rene (S,S)- og (S,R)-enantiomere. (S,S)-Diastereomeren hydrolyseres til l-carboxymethyl-3S-(IS-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]-benzazepin- 2-on, som oparbejdes. Enkelthederne i denne fremgangsmåde 25 fremgår af US-patentskrift n. 4.410.520, eksemplerne 24 og 25. En specifik syntesevej er beskrevet i Drugs of the Future, bind 9, nr. 5, 1984.
Det er formålet med opfindelsen at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af angiotensinomdannende 30 enzyminhibitorer (ACEI) med formlen I og/eller salte DK 169322 B1 3 deraf, som er enklere og billigere end den kendte fremgangsmåde, og ved hvilken forbindelserne med formlen I opnås i et udbytte af den enantiomerrene forbindelse, der 5 er væsentligt større end udbyttet ved ovennævnte kendte fremgangsmåde.
Dette opnås med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved enten A, at a) en forbindelse med formlen S\' \ 10 vA (y—m‘ (II) hvori Ri er carboxy eller lavalkoxycarbonyl, omsættes med trans-2-oxo-4-phenyl-3-butensyre i nærværelse af en alkohol til dannelse af en forbindelse med formlen S\s---\ Ϊ i II (s) ·—N—·==.
/ i \ ’ </v <m>.
γΗ 2 0 R} 15 b) forbindelsen med formlen III hydrogeneres katalytisk i nærværelse af en alkohol, c) det dannede hydrogeneringsprodukt omkrystalliseres fra acetonitril eller opslæmmes i acetonitril til opnåelse af en forbindelse med formlen I 1|(sVnH-CH-CH2-CH,-. (IV)
20 C00H 2W
ch2 έ1 DK 169322 B1 4 hvorpå d) hydrogenchloridsyre tilsættes, såfremt R^- er lavalkoxycarbonyl, til dannelse af en forbindelse med formlen 5 I, hvor r2 betyder COOH, medens e) når der ønskes en forbindelse med formlen I, hvori r2 betyder lavalkoxycarbonyl, det ovenfor i trin c) fremstillede produkt omsættes med en lavalkanol i nærværelse af thionylchlorid, hvorpå det således fremstillede produkt
10 - såfremt R1 betyder lavalkoxycarbonyl - omsættes med 4 N
saltsyre eller 1 N natriumhydroxid- eller kaliumhydroxidopløsning til selektiv hydrolyse af lavalkoxycarbonyl-gruppen R^·, eller B, at en forbindelse med den almene formel III hydrogeneres 15 katalytisk i nærværelse af en alkohol, hvorpå det dannede hydrogeneringsprodukt videreforarbejdes som angivet ovenfor under pkt. c)-e).
Trin a) gennemføres som nævnt i en alkohol og fortrinsvis i en lavalkanol, især ethanol.
20 En fremgangsmåde, hvor der i stedet for en forbindelse med formlen II anvendes aniliner er beskrevet i J.Org.Chem.
33, 3991-3993 (1968).
Den katalytiske hydrogenering i trin b) af mellemproduktet med formlen III gennemføres som nævnt i nærværelse af en 25 alkohol og fortrinsvis i en lavalkanol, især ethanol.
Hydrogeneringsreaktionen mætter dobbeltbindingen i 2,5-dihydrofuranringen og oplukker lactonbindingen, hvorved ringen åbnes. Da der derved dannes en benzylisk hydroxyfunktion, fortsætter hydrogeneringen til dannelse 30 af forbindelsen med formlen IV. Selv om de fleste hydrogeneringskatalysatorer principielt kan anvendes, foretrækkes især en palladium-kul-katalysator.
DK 169322 B1 5
Et overraskende og vigtigt aspekt af opfindelsen er den omstændighed, at adskillelsen af den S,SR racemiske blanding i de ønskede S,S forbindelser med formlen I kan 5 gennemføres enkelt og hurtigt ved at omkrystallisere blandingen fra acetonitril eller ved at opslæmme den deri.
S,S-Diastereomeren opnås sædvanligvis i en renhed på mere end 98%.
Når r2 i den ønskede forbindelse med formlen I betyder 10 carboxy, og R^ i udgangsforbindelsen med formlen II betyder carboxy, er fremgangsmåden tilendebragt efter gennemførelsen af trin c). Når imidlertid R^ i udgangsforbindelsen med formlen II betyder lavalkoxycarbonyl, fører omsætningen med hydrogenchlorid til det ønskede 15 produkt. Når r2 i det ønskede produkt skal betyde lavalkoxycarbonyl, omsættes produktet fra krystallisations- eller opslæmningstrinnet med den ønskede lavalkanol, især med ethanol, i nærværelse af thionyl-chlorid. Yderligere behandling af dette produkt med 4 N 20 saltsyre eller med 1 N natrium- eller kaliumhydroxidopløsning ved ca. 50°C i omtrent mindst 1 time frigør selektivt R1 - c arboxygr uppen, uden at R^-esteren påvirkes derved. Yderligere behandling med syrer eller baser frigør derefter også R^-carboxygruppen. Som syrer eller baser kan 25 også her anvendes saltsyre eller alkalimetalhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid.
Når der ønskes en forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder en fri carboxygruppe, er alle alkoholer egnede til dannelse af den midlertidige esterificeringsgruppe R^, som 30 ikke på et andet sted reagerer med resten af molekylet, og som på kendt måde let kan fjernes igen. Da forbindelsen med formlen I skal indeholde en fri carboxygruppe, kan der i udgangsmaterialet anvendes en vilkårlig esterifi-cerende gruppe for R^-carboxygruppen, når blot den let 35 atter kan fjernes. Dette gælder også, selv om sådanne grupper ikke er omtalt nærmere her.
DK 169322 B1 6
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1
5 a) Fremstilling af ethyl-3-f (2,S-dihydro^-oxo-S-phenyl-SS-S-furanyl )amino 1-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)-F1 1-benz-azepin-1-acetat med formlen III
Til en opløsning af 0,935 g (0,0055 mol) 2-oxo-4-phenyl-trans-3-butensyre i 8-10 ml koldt ethanol sættes ved 0°C 10 dråbevis under omrøring en ethanolisk opløsning af 1,3 g (0,005 mol) ethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)-[ 1 ]-benzazepin-l-acetat. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i 1 time ved 20°C, hvorefter den henstår til opvarmning til stuetemperatur. Efter 20-48 timer udfældes 15 produktet, som derefter kan frafiltreres. Man opnår således mellem 60 og 90% af det ønskede produkt alt efter reaktionstid og temperatur. Produktet har et smeltepunkt på 144-146°C (rå) eller 146-148°C efter omkrystallisering.
20 b) Fremstilling af forbindelsen med formlen IV, hvori R^ betyder COOC^H^.
25 g (0,06 mol) af den umættede aminolacton med formlen III suspenderes i 1500 ml ethanol. Derpå tilsættes 50 g 4 Å molekylsi og 5 g 5%'s palladium-på-kul. Blandingen 25 hydrogeneres ved stuetemperatur i ca. 20 timer, indtil den teoretiske mængde hydrogen er forbrugt. Reaktionsblandingen filtreres til fjernelse af katalysatoren og molekyl-sien, og filterkagen vaskes med ca. 1000 ml frisk ethanol.
De sammenblandede filtrater filtreres på ny over "Celite"® 30 og inddampes, således at der fås 25 g af et hvidt fast stof (råprodukt). Råproduktet omkrystalliseres fra acetonitril (ca. 200 ml, 80°C) og afkøles, således at der fås 8,3 g (første produkt) af S,S-diastereomeren med DK 169322 B1 7 formlen IV, hvori R1 betyder COOC2H5.
25
Smeltepunkt 185-186°C, specifik drejning [a]D = -156,87° (1% i ethanol).
5 c) Fremstilling af ethylesteren af forbindelsen med formlen IV, hvori er COOC^H^
Til en suspension af 8,0 g (0,0188 mol) af forbindelsen fremstillet ovenfor under b) i ca. 80 ml ethanol, afkølet til 6°C, sættes dråbevis 3,2 ml (4,88 g, 0,41 mol) 10 thionylchlorid. Der dannes derved en klar opløsning. Blandingen opvarmes i ca. 40 timer under tilbagesvaling. Dernæst undersøges blandingen tyndtlagskromatografisk med toluen/ethylacetat (1:1) og ethylacetat, methanol, ammoniumhydroxidopløsning (17:3:3). Omsætningen viser sig 15 at være mere end 90%. Blandingen inddampes til tørhed. Der fås et råprodukt, som ifølge HPLC-analyse indeholder mere end 91% rent S,S-diastereomer ethylester af forbindelsen med formlen IV, hvori R^ betyder COOC2H5.
d) Fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvori R^ 20 betyder COOC3H5 (basiske betingelser)
Til en opløsning af 1 g (0,002 mol) af den under c) fremstillede diester i 10 ml ethanol sættes en opløsning af 212 mg (0,002 mol) natriumc ar bonat i 8 ml vand og derefter en 1-molær opløsning af 1,8 ml (0,0018 mol) 25 natriumhydroxid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur og kontrolleres ved hjælp af HPLC (Cig-søjle ved anvendelse af en vand -» methanol gradient i løbet af 20 minutter).
Når reaktionen er afsluttet, fjernes ethanolet under vakuum, og den vandige remanens ekstraheres to gange med 30 diethylether (for at fjerne ureageret udgangsmateriale), og den vandige fase indstilles derefter med 12 N saltsyre på pH-værdien 4,3. Den vandige fase ekstraheres intensivt med dichlormethan. Ekstrakterne blandes, tørres med DK 169322 B1 8 natriumsulfat og koncentreres. Man får på denne måde ca.
400 mg (ca. 46%) af forbindelsen med formlen I, hvori R2 betyder ethoxycarbonyl, dvs. l-carboxymethyl-3S-(lS-5 ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1Η-[ 1 ]-benzazepin-2-on.
e) Fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvori R2 betyder COOC^Hc; (sure betingelser)
En suspension af 0,5 g (0,01 mol) af den ovenfor under c) 10 fremstillede diester i 10 ml 4 N saltsyre opvarmes i ca. 4 timer til 50°C. Derefter bliver blandingen homogen, og omsætningen følges ved hjælp af HPLC (vand/methanol 25:75). Man får således mere end 88,5% af den ønskede monoester med formlen I. Blandingen afkøles, og produktet 15 udkrystalliserer. Krystallerne filtreres fra og tørres.
Man får således som råprodukt forbindelsen med formlen I, hvori R2 betyder ethoxycarbonyl, dvs. l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxyoarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-[ 1 ]-benzazepin-2-on, som ifølge HPLC er mere end 20 96% rent (urenheder er ca. 1% disyre og 2% diester).
f) Fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvori R2 betyder COOH, som hydrochloridsalt.
Til en suspension af 1 g (0,002 mol) af den ovenfor under d) fremstillede forbindelse i ca. 10 ml ethanol sættes 25 4 ml af en 1,9 N opløsning af kaliumhydroxid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, opvarmes i 10 minutter til 50°C og afkøles derefter. Ethanolet fjernes under vakuum, og pH-værdien i den resterende vandige opløsning indstilles med 12 N saltsyre til 1. Det ønskede produkt 30 udfældes fra opløsningen. Produktet filtreres fra, vaskes med acetone og tørres. Man får således 600 mg hydrochlorid af forbindelsen med formlen I, hvori R2 betyder carboxy, smp. 278-280°C.
DK 169322 B1 9
Eksempel 2-4
Eksempel 1 gentages med den undtagelse, at R^ betyder methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl eller carboxy i 5 forbindelsen med formlen II. I dette tilfælde, hvor r! er carboxy, fører hydrogeneringen af forbindelsen med formlen III og omkrystalliseringen fra acetonitril direkte til disyren.
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-carboxy- methyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]-benzazepin-2-oner 5 med den almene formel W\ ( )· (I) COOH hvori r2 betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, eller salte deraf med syrer eller baser, kendetegnet ved enten A, at 10 a) en forbindelse med formlen S\/ \ i " i S)—nh2 __/ (II) I·· hvori Ri er carboxy eller lavalkoxycarbonyl, omsættes med trans-2-oxo-4-phenyl-3-butensyre i nærværelse af en alkohol til dannelse af en forbindelse med formlen /\ / \ y i « (sf>—i—.==. , _ / i i ^ \ 15 ΐ \ o^V \«.' (III). CHz K1 b) forbindelsen med formlen III hydrogeneres katalytisk i nærværelse af en alkohol, DK 169322 B1 11 c) det dannede hydrogeneringsprodukt omkrystalliseres fra acetonitril eller opslæmmes i acetonitril til opnåelse af en forbindelse med formlen UV) CH? Ri hvorpå d) hydrogenchloridsyre tilsættes, såfremt R1 er lav-alkoxycarbonyl, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor betyder COOH, medens 10 e) når der ønskes en forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder lavalkoxycarbonyl, det ovenfor i trin c) fremstillede produkt omsættes med en lavalkanol i nærværelse af thionylchlorid, hvorpå det således fremstillede produkt - såfremt R1 betyder lavalkoxycarbonyl - omsættes med 4 N 15 saltsyre eller 1 N natriumhydroxid- eller kaliumhydroxidopløsning til selektiv hydrolyse af 1avalkoxycarbony1-gruppen R^·, eller B, at en forbindelse med den almene formel III hydrogeneres katalytisk i nærværelse af en alkohol, hvorpå det dannede 20 hydrogeneringsprodukt videreforarbejdes som angivet ovenfor under pkt. c)-e).
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]-benzazepin-25 2-on.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86822786A | 1986-05-28 | 1986-05-28 | |
| US86822786 | 1986-05-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK130992A DK130992A (da) | 1992-10-27 |
| DK130992D0 DK130992D0 (da) | 1992-10-27 |
| DK169322B1 true DK169322B1 (da) | 1994-10-10 |
Family
ID=25351280
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK271087A DK167018B1 (da) | 1986-05-28 | 1987-05-27 | 3-furylamino-1-benzazepiner samt fremgangsmaade til fremstillig deraf |
| DK130992A DK169322B1 (da) | 1986-05-28 | 1992-10-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-carboxymethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-2-oner eller salte deraf med syrer eller baser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK271087A DK167018B1 (da) | 1986-05-28 | 1987-05-27 | 3-furylamino-1-benzazepiner samt fremgangsmaade til fremstillig deraf |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT395008B (da) |
| CA (1) | CA1284499C (da) |
| DD (2) | DD278787A5 (da) |
| DK (2) | DK167018B1 (da) |
| ES (1) | ES2005880A6 (da) |
| FI (1) | FI88723C (da) |
| GR (1) | GR870819B (da) |
| HU (2) | HU199832B (da) |
| NO (1) | NO170489C (da) |
| PT (1) | PT84947B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010043558A (ko) | 1998-05-13 | 2001-05-25 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 감수분열 조절 화합물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
-
1987
- 1987-05-25 FI FI872306A patent/FI88723C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-25 GR GR870819A patent/GR870819B/el unknown
- 1987-05-26 DD DD32522387A patent/DD278787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-26 CA CA000537949A patent/CA1284499C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-26 DD DD30316087A patent/DD263771A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-26 PT PT8494787A patent/PT84947B/pt unknown
- 1987-05-27 HU HU244487A patent/HU199832B/hu unknown
- 1987-05-27 DK DK271087A patent/DK167018B1/da active IP Right Grant
- 1987-05-27 NO NO872226A patent/NO170489C/no unknown
- 1987-05-27 HU HU657987A patent/HU199807B/hu unknown
- 1987-05-27 AT AT135787A patent/AT395008B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-28 ES ES8701572A patent/ES2005880A6/es not_active Expired
-
1992
- 1992-10-27 DK DK130992A patent/DK169322B1/da active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT395008B (de) | 1992-08-25 |
| DD263771A5 (de) | 1989-01-11 |
| NO872226D0 (no) | 1987-05-27 |
| FI88723B (fi) | 1993-03-15 |
| FI872306A0 (fi) | 1987-05-25 |
| FI88723C (fi) | 1993-06-28 |
| FI872306A (fi) | 1987-11-29 |
| DK271087D0 (da) | 1987-05-27 |
| DK167018B1 (da) | 1993-08-16 |
| GR870819B (en) | 1987-09-25 |
| PT84947B (pt) | 1990-02-08 |
| HUT44534A (en) | 1988-03-28 |
| NO170489B (no) | 1992-07-13 |
| DK130992A (da) | 1992-10-27 |
| ES2005880A6 (es) | 1989-04-01 |
| HU199832B (en) | 1990-03-28 |
| DK130992D0 (da) | 1992-10-27 |
| NO170489C (no) | 1992-10-21 |
| HU199807B (en) | 1990-03-28 |
| DK271087A (da) | 1987-11-29 |
| NO872226L (no) | 1987-11-30 |
| ATA135787A (de) | 1992-01-15 |
| DD278787A5 (de) | 1990-05-16 |
| CA1284499C (en) | 1991-05-28 |
| PT84947A (en) | 1987-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en octa-hydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol-2-carboxylsyreforbindelse | |
| US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
| US4297282A (en) | Resolution of mercaptopropionic acids | |
| EP0223744B1 (en) | Flavone derivatives | |
| DK169322B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-carboxymethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-2-oner eller salte deraf med syrer eller baser | |
| JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
| CS274502B2 (en) | Method of glutaramide's derivatives' s-enantiomers production | |
| CS199693B2 (cs) | Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| US4353911A (en) | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow | |
| SU1486057A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С ,,-С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2—ОН—1— ИЛУКСУСНОЙ кислоты. | |
| SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| US5280122A (en) | Resolution of 2-benzyl-4-piperidone-succinic acid | |
| US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| KR960016525B1 (ko) | 디히드로피리딘 화합물 또는 그 염류의 제조 방법 | |
| SU1174430A1 (ru) | Способ получени метиловых эфиров @ 2-алкил(аралкил)тио-4-пиримидинилокси @ уксусных кислот | |
| US5106970A (en) | Optically active 4-morpholino-2-(1-naphthylmethyl)-4-oxobutyric acid 2'-hydroxy-1,1'binaphthalen-2-yl | |
| US4918187A (en) | [2,5-Dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl]amines | |
| DE3906460C1 (da) | ||
| SU1250170A3 (ru) | Способ получени дихлоргидрата пирбутерола | |
| US5028704A (en) | (2,5-dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl)amines, methods of manufacture, and use thereof in the production of angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US4482561A (en) | Therapeutically effective piperidyl N-(4-quinolyl)-anthraniloyloxyalkanoates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) |