KR20010043558A - 감수분열 조절 화합물 - Google Patents

Abstract

어떤 신규한 스테롤 유도체는 난모세포 및 수컷 생식 세포의 감수분열 조절을 위해 사용될 수 있다.

Description

감수분열 조절 화합물{MEIOSIS REGULATING COMPOUNDS}

감수분열은 유성 생식이 기초가 되는 생식 세포의 유일하고도 근본적인 사건이다. 감수분열은 두번의 감수분열을 포함한다. 일차 분열 동안, 염색체 쌍이 두개의 딸세포로 분리되기 전에, 모성 및 부성 유전자 사이의 교환이 일어난다. 이들은 단지 반수(1n)의 염색체 및 2c DNA를 함유한다. 이차 감수분열은 DNA 합성 없이 진행된다. 따라서, 이 분열은 단지 1c DNA를 가지는 일배체 생식 세포의 형성을 초래한다.

감수분열 사건은 수컷 및 암컷 생식 세포에서 유사하지만, 난자 및 정자에서의 시간 계획 및 분화 과정은 매우 상이하다. 모든 암컷 생식 세포는 생명의 초기, 주로 출생 전에 최초 감수분열의 전기를 시작하지만, 사춘기 후 배란까지 전기(망사기)에서 그후의 난모세포로서 정지된다. 따라서, 생명의 초기로부터 암컷은 저장된 것이 고갈될때까지 이용되는 저장된 난모세포를 가진다. 암컷의 감수분열은 수정후, 생식 세포 당 단지 한개의 난자와 두개의 불현성 극세포가 생길때까지 완료된 것이 아니다. 반면, 단지 일부의 수컷 생식 세포만이 사춘기에 감수분열을 시작하며 일생 동안 간상부 집단의 생식 세포로 남아있다. 일단 시작된 후, 수컷 세포의 감수분열은 주목할만한 지연 없이 진행되며 네개의 정자를 생산한다.

수컷 및 암컷에서 감수분열의 시작을 조절하는 메카니즘에 대해서 단지 적은 부분만이 알려져있다. 난모세포에 있어서, 새로운 연구는 난포성 퓨린, 하이포크산틴 또는 아데노신이 감수성 정지를 초래할수 있다는 것을 나타낸다(Downs, S.M. et al. Dev.Biol. 82 (1985) 454-458; Eppig, J.J. et al. Dev.Biol. 119 (1986), 313-321; and Downs, S.M. Mol.Reprod.Dev. 35 (1993), 82-94). 확산성 감수분열 조절 물질의 존재가 태내 마우스 생식선에서 Byskov et al.에 의해 최초로 설명되었다(Byskov, A.G. et al. in Dev.Biol. 52 (1976), 193-200). 감수분열 활성 물질(MAS)이 감수분열이 진행되는 태내 마우스 난소에 의해 분비되었으며, 감수분열 방해 물질(MPS)이 휴지의 비-감수성 생식 세포를 가지는 형태학적으로 분화된 고환으로부터 방출되었다. MAS 및 MPS의 상대적인 농도가 수컷 및 암컷 생식 세포에서 감수분열의 시작, 정지 및 재개를 조절했다고 제안되었다(Byskov, A.G. et al. in The Physiology of Reproduction(eds. Knobil, E. and Neill, J.D., Raven Press, New York (1994)). 명백하게도, 감수분열이 조절될수 있다면, 생식도 조절될수 있다. 최근 논문(Byskov, A.G. et al. in nature 374 (1995), 559-562)은 황소 고환 및 난모세포 감수분열을 활성화하는 인간의 난포성 유체의 어떤 스테롤로부터의 분리주를 설명하고있다. 불행하게도, 이들 스테롤은 다소 불안정하며, 따라서 만약 더 안정한 감수분열 활성 화합물이 입수가능하다면, 관심의 발견의 이용이 매우 용이해질 것이다.

Aust.J.Chem. 35 (1982), 629-640, Horn et al.에서는 생물학적 활성을 가지는 가능한 화합물을 다루고 있다(곤충의 탈피 호르몬). 본원에 명확히 언급된 화합물의 예는 5-시아노-5β-콜레스트-7-엔-3-온; 5-시아노-5β-콜레스트-7-엔-3β-올; 5-메틸-5β-콜레스트-7-엔-3-온;5-메틸-5β-콜레스트-7-엔-3α-올; 및 5-메틸-5β-콜레스트-7-엔-3β-올이다.

Bull.Soc.Chim.Fr. (1971), 2037-2047, Levisalles et al.에는 콜레스타-4, 8(14)-디엔-3-온이 중간체로서 설명된다.

Just.Lieb.Ann.Chem. 542 (1939), 218-224, Windaus et al.에서는 중간체로서 콜레스타-4,7-디엔-3-온; 콜레스타-4,7-디엔-3α-올; 및 콜레스타-4,7-디엔-3-β-올을 언급한다.

Pham.Bull. 1 (1953), 224-227, Arima에서는 중간체로서 콜레스타-4,8-디엔-3-온을 언급한다.

Lipid 13 (1978), 704 et seq., Kandutsch et al.에서는 스테롤 합성의 유용한 억제제일수 있는 어떤 콜레스탄 유도체를 설명한다. 본원에 명확히 언급된 화합물은, 도 1의 3β,7α-디히드록시콜레스트-5-엔; 3β,7β-디히드록시콜레스트-5-엔; 3β-히드록시콜레스트-5-엔-7-온; 7α-히드록시콜레스트-4-엔-3-온; 도 2(화합물 1-5)의 콜레스트-3,6-디온; 3β-히드록시콜레스트-6-온; 3β,6β-디히드록시-콜레스탄; 콜레스트-4-엔-3,6-디온; 3β,5α,6β-트리히드록시콜레스탄; 도 3의 3β,5α-디히드록시콜레스탄; 3β,4β-디히드록시콜레스트-5-엔; 및 도 4(화합물 1, 3, 4 및 5)의 콜레스트-2-엔-6-온; 콜레스트-4,6-디엔-3-온; 콜레스트-4,7-디엔-3-온; 콜레스트-3,5-디엔-7-온이다.

공개 번호 130,992의 덴마크 특허 출원은 프로게스토모방성(progestomimet1c properties)을 가지는 가능한 화합물을 다루고 있다. 본원에 명확히 언급된 화합물의 예는 19-노르-21-메틸프레그나-4,9-디엔-17α-히드록시-3,20-디온; 19-노르-21-메틸프레그나-4,9-디엔-17α-아세톡시-3,20-디온; 19-노르-21,21-메틸프레그나-4,9-디엔-17α-히드록시-3,20-디온; 및 17α-21,21-디메틸-19-노르-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온이다.

공개 번호 136,909의 덴마크 특허 출원에는, 3α-아세톡시-24-노르-콜란-23-온; 3α-히드록시-26,27-디-노르-23-트랜스-5β-콜레스트-23-엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3α-히드록시-26,27-디-노르-5β-콜레스타-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3-케토-26,27-디-노르-5β-콜레스타-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3-케토-4-브로모-26,27-디-노르-5β-콜레스타-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3-케토-26,27-디-노르-콜레스트-4-엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3β-아세톡시-26,27-디-노르-콜레스타-3,5-디엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3β-히드록시-26,27-디-노르-콜레스타-5-엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3-케토-26,27-디-노르-콜레스트 -4,6-디엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3β-히드록시-26,27-디-노르-콜레스타-3,5,7-트리엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 및 3β-히드록시-26,27-디-노르-콜레스타-5,7-디엔-25-카르복실산 메틸 에스테르가 중간체로서 언급된다.

공개 번호 146,390의 덴마크 특허 출원은 제약학적 성질, 예를 들어 혈장 콜레스테롤 생성 억제 작용을 가지는 가능한 화합물을 다루고 있다. 본원에 명확히 언급된 화합물의 예는 3β,22-디아세톡시콜레스타-5-엔-25-올; 3β,22-디아세톡시-25-플루오로콜레스타-5-엔; 22-히드록시콜레스타-5-엔-25-플루오로-3β-헤미숙시네이트; 3β,22-디아세톡시-25-디클로로콜레스타-5-엔; 3β,22-디히드록시-25-클로로콜레스타-5-엔; 22-히드록시-25-클로로콜레스타-5-엔-3β-헤미숙시네이트; 3β,22-디히드록시-25-브로모콜레스타-5-엔; 및 3β,22-디히드록시-25-플루오로콜레스타-5-엔이다.

공개 번호 156,726 및 156,644의 덴마크 특허 출원에는, 콜렌산; 3β-아세톡시콜레스타-5-엔-25-데스-디메틸-24-온; 3,24-디아세톡시콜레스타-25-데스-디메틸-5,23-디엔;3β-아세톡시콜레스타-25-데스-메틸-5-엔-24-디플루오로-25-온; 및 3β-아세톡시-24-디플루오로콜레스타-5,7-디엔-25-올이 중간체로서 언급된다.

공개 번호 158,790의 덴마크 특허 출원에는, 3β-히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 3β-아세톡시콜레스트-5-엔-24-온; 5β-콜레스트-24-온; 5β-콜레스탄-24α- 호모-24-온; 3α,6α-디히드록시-5β-콜레스트-24-온; 3α,6α-디아세톡시-5β-콜레스트-24-온; 3α,6α-디아세톡시-5β-콜레스트-24α-호모-24-온; 3α,6α-디히드록시-5β-콜레스트-24α,24β-비스-호모-24-온; 3α-아세톡시-5β-콜레스트-24-온; 3α-벤조일옥시-5β-콜레스타-24-온; 3α-에틸옥시카르보닐옥시-5β-콜레스타-24-온; 3α-히드록시-5β-콜레스탄-24α-호모-24-온; 3α-히드록시-24α,24β-비스-호모-5β-콜레스탄; 3β-히드록시콜레스타-5,7-디엔-24-온; 3β-아세톡시-콜레스타-5,7-디엔-24-온; 1α,3β-디히드록시콜레스타-5,7-디엔-24-온; 및 1α,3-β-디아세톡시콜레스타-5,7-디엔-24-온이 중간체로서 언급된다.

공개 번호 159,456의 덴마크 특허 출원은 담즙 디스키네즈(diskinese)의 치료에 효능을 가지는 가능한 화합물을 다루고 있다. 본원에 명확히 언급된 화합물의 예는 케노데옥시콜산; 우르소데옥시콜산; 케노데옥시콜산의 트리메부틴염; 우르소데옥시콜산의 트리메부틴염이다.

공개 번호 162,648의 덴마크 특허 출원에는, 3β,25-디히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 3β-아세톡시콜레스트-5-엔-24-온; 3β-아세톡시-25-히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 3β,25-디히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 3β-히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 3β-히드록시-25-히드로퍼옥시콜레스트-5-엔-24-온; 3β,24,25-트리히드록시콜레스트-5-엔; 1α,3β-디히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 1α,3β,25-트리히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 1α,3β,24,25-테트라히드록시콜레스트-5-엔-24-온이 중간체로서 언급된다.

공개 번호 165,410의 덴마크 특허 출원에는, 3α-아세톡시-7α-브로모콜레스트-5-엔; 3α-아세톡시콜레스타-5,7-디엔; 및 3α-아세톡시-25-히드록시콜레스타-5,7-디엔이 중간체로서 언급된다.

공개 번호 165,695의 덴마크 특허 출원에는, 3α,25-디히드록시-26,27-헥사플루오로콜레스트-5-엔; 및 1α,3β,25-트리히드록시-26,27-헥사플루오로콜레스트-5-엔이 비타민 D 유사체의 제조를 위한 중간체로서 언급된다.

공개 번호 167,220의 덴마크 특허 출원은 간 질환의 치료에 효능을 가지는 가능한 화합물을 다루고 있다. 본원에 명확히 언급된 화합물의 예는 3α,7α,12α,24R,26,27-헥사히드록시콜레스탄이다.

미국 특허 번호 4,425,274에는, 화합물 3α-히드록시-7α-콜란산; 3α,7α-디히드록시콜란산; 3α,7β-디히드록시콜란산; 및 리튬 3α,7β-디히드록시콜라네이트가 중간체로서 언급된다.

공개 번호 144,264의 노르웨이 특허 출원에는, 콜레스타-1,4,6-트리엔-3-온; 콜레스트-5-엔-1α,3β-디올; 1α-히드록시콜레스타-4,6-디엔-3-온; 1α,3β-디히드록시콜레스트-5-엔; 25-히드록시콜레스타-1,4,6-트리엔-3-온; 및 1α,3β,25-트리히드록시콜레스트-5-엔이 콜레스탄 시리즈의 1α-히드록시 스테로이드의 제조를 위한 중간체로서 언급된다.

공개 번호 158,423의 노르웨이 특허 출원은 담도이상운동증의 치료에 효능을 가지는 가능한 화합물을 다루고 있다. 본원에 명확히 언급된 화합물의 예는 3α,7β-디히드록시데옥시콜산이다.

공개 번호 162,562의 노르웨이 특허 출원에는, 3α,7α-디히드록시데옥시콜산; 7-케토데옥시콜산; 3α,7β-디히드록시데옥시콜산; 콜산; 7-케토콜산; 3α,7β,12α-콜산; 및 12-케토콜산이 우르소데옥시콜란산 제조의 중간체로서 언급된다.

공개 번호 162,665의 노르웨이 특허 출원에는, 콜산; 3α-히드록시-7-케토콜산; 3α,7α-디아세톡시콜산; 3α,7α-디아세톡시-12-케토콜산; 3α,7α-디히드록시데옥시콜산; 7-케토데옥시콜산; 3α,7β-디히드록시데옥시콜산; 및 3α,7β-디히드록시-12-케토콜산이 우르소데옥시콜란산 제조의 중간체로서 언급된다.　

공개 번호 303,450의 노르웨이 특허 출원에는, 콜산; 콜산 메틸 에스테르; 3-아세틸콜산 메틸 에스테르; 3-(2-프로페닐)콜산 메틸 에스테르; 3-(3-히드록시프로필)콜산-3-메틸 에스테르;데스옥시콜산; 12-케토-데스옥시콜산; 3β-아세틸옥시-12-케토-데옥시콜산; 3β-(히드록시에틸옥시)콜산 에틸 에스테르; 3β-(히드록시프로필옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시부틸옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시펜틸옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시헥실옥시)콜산 메틸에-스테르; 3β-(히드록시데카노일옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시펜틸옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(2-히드록시에틸옥시에틸옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(2-히드록시프로필옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시에틸옥시)데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시프로필옥시)데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드-록시펜틸옥시)데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시데실옥시)데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(2-히드록시에틸옥시)케노데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(3-히드록시프로필옥시)케노데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(5-히드록시펜틸옥시)케노데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(10-히드록시데실옥시)케노데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(2-히드록시에틸옥시)리토콜산 메틸 에스테르; 3β-(2-히드록시프로필옥시)리토콜산 메틸 에스테르; 3β-(3-히드록시에틸옥시)리토콜산 메틸 에스테르; 3β-(5-히드록시펜틸옥시)리토콜산 메틸 에스테르; 3β-(10-히드록시데케일옥시)리토콜산 메틸 에스테르; 3β-(벤질옥시에틸옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(벤질옥시에틸옥시)콜산 삼차 부틸 에스테르; 3β-(2-히드록시에틸옥시)콜산 삼차 부틸 에스테르; 3β-(2-히드록시에틸옥시)-7α,12α-디아세틸옥시콜산 메틸 에스테르; 및 3β-(프로피오닐옥시)-7α,12α-디아세틸옥시-24-카르복실산 메틸 에스테르가 중간체로서 언급된다.

공개 번호 385,905의 스웨덴 특허 출원에는, 케노데옥시콜산이 담석증의 치로에 효능을 가진다고 언급되며, 콜산이 그것들의 제조를 위한 중간체로서 언급된다.

공개 번호 402,462의 스웨덴 특허 출원은 소장에서 콜레스테롤의 흡수를 방지 또는 감소시키기 위해 의학적으로 사용될수 있는 시토스테롤을 언급하며, 캄페스테롤이 시토스테롤의 효과를 낮춘다고 언급된다.

공개 번호 413,247의 스웨덴 특허 출원에는, 3α-히드록시콜레스탄 및 3β-히드록시콜레스탄이 항염증성 및 약간의 부작용을 가진다고 언급된다.

공개 번호 430,508의 스웨덴 특허 출원은 제약학적 성질, 즉 HMG-CoA 환원효소의 억제 및 혈청 콜레스테롤 형성 억제성을 가지는 가능한 화합물을 다루고 있다. 본원에 명확히 언급된 화합물의 예는 25-플루오로콜레스트-5-엔-3β,22-디올; 25-클로로콜레스트-5-엔-3β,22-디올; 22-히드록시-25-플루오로콜레스트-5-엔-3β-헤미숙시네이트; 및 콜레스타-5-엔-3β,22,25-트리올이다.

감수분열을 자극하는 것으로 알려지고 본 특허 출원에 청구된 화합물과 상이한 화합물이 번호 WO 96/27658(노보 노르디스크 에이/에스) 및 98/55498의 국제 특허 출원에 설명된다. 1998년 5월 11일 제출되고 1998년 11월 26일 공개된 번호 98/52965의 국제 특허 출원에는, 어떤 20-아르알킬-5α-프레그난 유도체가 수정능의 조절을 위한 약제의 제조에 사용될수 있다고 기술되며, 본원에 언급된 어떤 명확한 화합물은 (3β,5α,20R)-4,4,20-트리메틸-21-페닐프레그나-8,14-디-엔-3-올(실시예 1); (3β,5α,20R)-4,4,20-트리메틸-21-(3-메틸페닐)프레그나-8,14-디엔-3-올(실시예 2A); 및 (3β,5α,20R)-4,4-디메틸-23-페닐-24-노르콜라-8,14-디엔-3-올 (실시예 7A)이다.

본원에 설명된 화합물들은 알려진 화합물과 비교하여 이점을 가진다.

(발명의 개요)

본 발명의 주요 목적은 감수분열 조절에 사용될수 있는 화합물의 제공이다.

본 발명의 하나의 목적은 암컷 및 수컷, 특히 포유류, 더욱 특별히는 인간의 불임증을 완화하는데 유용한 화합물 및 방법의 제공이다.

더 이상의 목적으로, 본 발명은 암컷 및 수컷, 특히 포유류, 더욱 특별히는 인간의 불임증을 완화하기 위한 화학식 1c의 화합물(아래의 청구항에 기술된)의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 더 이상의 목적으로, 화학식 1의 화합물은 암컷 및 수컷, 특히 포유류, 더욱 특별히는 인간의 피임약으로 유용하다.

다른 구체예로서, 본 발명은 화학식 1a의 화합물의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 구체예로서, 본 발명은 약제로서, 화학식 1b의 화합물(아래의 청구항에 기술된) 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다.

더 이상의 바람직한 구체예로서, 본 발명은 감수분열 조절에 사용되는 약제의 제조에 있어서, 화학식 1c의 화합물(아래의 청구항에 기술된) 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다.

더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 약제, 특히 감수분열 조절에 사용되는 약제로서, 화학식 1b/1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다. 화합물은 당해 기술분야에 사용되는 종래의 보조 성분을 함유하는 액제 또는 고체 조성물의 형태로서 적절하게 사용될수 있다.

본 발명과 관련하여, 어구 "감수분열 조절"은 어떤 화학식 1a, 1b 또는 1c의 화합물이 시험관내, 생체내, 또는 생체외의 감수분열 자극에 사용될수 있다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 따라서, 자연적으로 발생하는 감수분열 활성 물질의 촉진제가 될수 있는 화학식 1a, 1b 또는 1c의 화합물은 암컷 및 수컷에서 감수분열의 불충분한 자극에 기인하는 불임증의 치료에 사용될수 있다. 자연적으로 발생하는 감수분열 조절 물질의 길항제가 될수 있는 화학식 1a, 1b 또는 1c의 다른 화합물은그것들을 피임약으로 적합하게 만드는 방법으로, 바람직하게는 생체내의 감수분열 조절에 사용될수 있다. 이 경우에 있어서, "조절"은 부분적인 또는 전체적인 억제를 의미한다.

더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 난모세포, 특히 포유류의 난모세포, 더욱 특별히는 인간의 난모세포의 감수분열 조절에 있어서, 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 난모세포, 특히 포유류의 난모세포, 더욱 특별히는 인간의 난모세포의 감수분열 자극에 있어서, 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 난모세포, 특히 포유류의 난모세포, 더욱 특별히는 인간의 난모세포의 감수분열 억제에 있어서, 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 수컷 생식 세포, 특히 포유류의 수컷 생식 세포, 더욱 특별히는 인간의 수컷 생식 세포의 감수분열 조절에 있어서, 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 수컷 생식 세포, 특히 포유류의 수컷 생식 세포, 더욱 특별히는 인간의 수컷 생식 세포의 감수분열 자극에 있어서, 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

더 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 수컷 생식 세포, 특히 포유류의 수컷 생식 세포, 더욱 특별히는 인간의 수컷 생식 세포의 감수분열 억제에 있어서, 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

더욱 이상의 바람직한 양태로서, 본 발명은 그러한 치료가 필요로 하는 바, 생식 세포에 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물을 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 생식 세포의 감수분열 조절 방법에 관한 것이다.

더 이상의 양태로서, 본 발명은 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물이 생식 세포의 숙주인 포유류에 화합물을 투여함에 의해 생식 세포에 투여되는 포유류의 생식 세포의 감수분열 조절 방법에 관한 것이다.

더 이상의 양태로서, 본 발명은 감수분열이 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물에 의해 조절되는 생식 세포가 난모세포인 방법에 관한 것이다.

더 이상의 양태로서, 본 발명은 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물이 생체외에서 난모세포에 투여되는 난모세포의 감수분열 조절 방법에 관한 것이다.

더 이상의 양태로서, 본 발명은 세포에 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물이 투여됨에 의한 수컷 생식 세포의 감수분열 조절 방법에 관한 것이다.

더 이상의 양태로서, 본 발명은 성숙한 수컷 생식 세포가 미숙한 세포를 함유하는 고환 조직에 화학식 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물을 생체내 또는 실험실내에서 투여함에 의해 생성되는 방법에 관한 것이다.

더 이상의 양태로서, 본 발명은 개선된 안정성을 가지는 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물에 관한 것이다.

본 발명에 따라서, 관심의 제약학적 성질을 가지는 신규의 화학식 1a의 화합물(아래의 청구항 1에 기술된)이 제공된다. 본원에 설명된 화합물은 난모세포 및 수컷 생식 세포의 감수분열 조절에 유용하다.

본 발명은 어떤 제약학적 활성 화합물에 관한 것으로서, 활성 물질로서 어떤 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 약제로서 그것의 용도에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본원에 설명된 유도체가 감수분열을 조절하기 위해 사용될수 있다는 것이 알려져있다.

콜레스테롤 및 라노스테롤 측쇄와는 상이한 측쇄(R²²)를 가지는 화합물 또는 고리 구조에 어떤 특별히 선택된 치환체를 가지는 화합물이 보다 나은 성질을 가진다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 바람직한 화합물은 이중 결합을 가지는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹이 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹이 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹이 메틸인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹이 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹이 옥소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²가 R³과 함께 R²및 R³이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²가 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²가 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²가 C₁-C₃알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²가 C₁-C₃알콕시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²가 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 각각의 기가 총 10 탄소 원자, 바람직하게는 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 아르알킬옥시, 알콕시알콕시 또는 알칸오일옥시알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 C₁-C₄알콕시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 메톡시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 에톡시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 CH₃OCH₂O-인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 피발로일옥시메톡시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 아세톡시, 벤조일옥시, 피발로일옥시, 부티르일옥시, 니코티노일옥시, 이소니코티노일옥시, 헤미 숙시노일옥시, 헤미 글루타로일옥시, 부틸카르바모일옥시, 페닐카르바모일옥시, 부톡시카르보닐옥시 및 에톡시카르보닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택되는 아크일기인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 술포닐옥시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 포스포닐옥시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³및 R^,3이 함께 옥소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 =NOH기인 것들이다

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 화학식 =NOR³⁸기(여기에서 R³⁸은 C₁-C₃알킬이다)인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 할로겐이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 히드록시 및 스테롤 스켈레톤과 동일한 탄소 원자에 결합된 C₁-C₄알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R³이 퍼플루오로(저급 알킬), 바람직하게는 알킬기에 1-6, 바람직하게는 1-3 탄소 원자를 가지는 퍼플루오로(저급알킬), 더 바람직하게는 트리플루오로메틸인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁴및 R^,4가 모두 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁴및 R^,4중 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁴및 R^,4가 모두 메틸인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁴가 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 임으로 치환된 분지 또는 직쇄 C₁-C₆알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R^,4가 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 임으로 치환된 분지 또는 직쇄 C₁-C₆알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁴가 히드록시이고 R⁴가 수소 및 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 치환될수 있는 분지 또는 직쇄 C₁-C₆알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R^,4가 히드록시이고 R⁴가 및 수소 및 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 치환될수 있는 분지 또는 직쇄 C₁-C₆알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁴및 R^,4가 함께 메틸렌을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 그것들이 결합되는 탄소 원자와 함께 R⁴및 R^,4가 시클로프로판 고리를 형성하는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 그것들이 결합되는 탄소 원자와 함께 R⁴및 R^,4가 시클로펜탄 고리를 형성하는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 그것들이 결합되는 탄소 원자와 함께 R⁴및 R^,4가 시클로헥산 고리를 형성하는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁵가 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁵가 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁵가 1-3 탄소 원자, 바람직하게는 메틸, 시아노 또는 히드록시메틸이거나, 또는 R⁴및 R⁵가 메탄 다리 또는 R⁴및 R⁵가 추가의 결합인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁵가 카르복실산으로부터 유도된 일차 또는 이차 아미드인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁵가 C₁-C₆-알콜기를 가지는 에스테르인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁶이 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁶이 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁶이 옥소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁶이 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁵가 R⁶과 함께 R⁵및 R⁶이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 메틸렌인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 메톡시 또는 아세톡시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 옥소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 =NOH기인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 화학식 =NOR³⁶기(여기에서 R³⁶은 C₁-C₃알킬이다)인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 히드록시 및 스테롤 스켈레톨과 동일한 탄소 원자, 즉 7 위치에 결합되는 C₁-C₄알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 R⁹와 함께 R⁷및 R⁶이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁷이 R⁸과 함께 R⁷및 R⁸이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁸이 R⁹와 함께 R⁸및 R⁹이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁸이 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁸이 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁸이 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁹가 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁹가 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁹가 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹¹이 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹¹이 메틸렌인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹¹이 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹¹이 메톡시 또는 아세톡시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹¹이 옥소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹¹이 =NOH기인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹¹이 화학식 =NOR³⁷기(여기에서 R³⁷은 C₁-C₃알킬이다)인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹¹이 히드록시 및 스테롤 스켈레톨과 동일한 탄소 원자, 즉 11번 위치에 결합되는 C₁-C₄알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹¹이 R⁹와 함께 R¹¹및 R⁹가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹¹이 R¹²와 함께 R¹¹및 R¹²가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹²가 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹²가 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹²가 C₁-C₄알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹²가 메틸렌인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹²가 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹²가 메톡시 또는 아세톡시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹²가 옥소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹²가 =NOH기인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹²가 화학식 =NOR³³기(여기에서 R³³은 C₁-C₃알킬이다)인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁴가 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁴가 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁴가 R⁸과 함께 R¹⁴및 R⁸이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁵가 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁵가 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁵가 C₁-C₄알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁵가 메틸렌인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁵가 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁵가 메톡시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁵가 옥소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁵가 =NOH기인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁵가 화학식 =NOR³²기(여기에서 R³²은 C₁-C₃알킬이다)인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁵가 R¹⁴와 함께 R¹⁵및 R¹⁴가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁶이 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁶이 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁶이 C₁-C₃알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁶이 메틸렌인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁶이 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁶이 메톡시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁶이 옥소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁶이 =NOH기인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁶이 화학식 =NOR³⁴기(여기에서 R³⁴은 C₁-C₃알킬이다)인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁶이 R¹⁷과 함께 R¹⁶및 R¹⁷이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁷이 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁷이 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹⁷이 α 위치에 있는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²⁰이 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²⁰이 히드록시메틸인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R₂₀이 C₁-C₄알킬인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²⁰및 R^,20이 메틸렌을 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²⁰및 R^,20이 옥소를 나타내는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R^,20이 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R^,20이 할로겐인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R^,20이 메틸인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R^,20이 히드록시인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²²가 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥시, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 시클로헥실(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥시, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 시클로헥실알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥시, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥시, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 알켄일(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)이고, R³⁹는 저급 알킬 또는 아르알킬, 예를 들어 벤질을 나타낸다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²²가 페닐, 시클로헥실, 벤질, o-톨일, m-톨일, p-톨일, 부트-3-엔일, 3-메틸부트-3-엔일, 2-메틸프로필, 2-옥소-2-에톡시에틸, 2-옥소-2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 카르복시메틸, 3-히드록시-메틸부틸, 2-시아노에틸, 시클로헥실메틸, 3-클로로-3-메틸부틸, 2-(N,N-디메틸아-미노)-2-시아노에틸, 2-클로로에틸, 2-요도에틸, 에틸, 2-페닐에틸, 2-메틸옥시에-틸, 2-메톡시에틸, 2-벤질옥시에틸 또는 2-아세트옥시에틸인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R^,22가 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 17번 위치(즉 -C(R²⁰)(R^,20)-CH(R²²)(R,²²))의 측쇄가 β 위치에 있는 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R²가 R³와 함께 첨가 이중 결합이고, R^,3가 수소인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹이 수소, 할로겐, 메틸, 히드록시 또는 옥소이고; R²가 수소, 히드록시, C₁-C₃알킬, 비닐, C₁-C₃알콕시 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R²가 R³과 함께 R²및 R³가 위치한 탄소 원자 사이의 첨가 이중 결합을 나타내고; R³가 수소, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아실옥시, 술포닐옥시, 포스포닐옥시, 옥소, 할로겐, C₁-C₄알킬 및 화학식 =NOR³⁸기(여기에서 R³⁸은 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R³이 R²와 함께 R²및 R³이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R⁴및 R^4'가 수소, 할로겐, 히드록시 및 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 치환될수 있는 분지 또는 직쇄 C₁-C₆알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나(여기에서 R⁴및 R^4'는 상이하거나 동일하며, 모두 수소는 아니다), 또는 R⁴및 R^4'가 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내거나, 또는 그것들이 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리, 시클로펜탄 고리 또는 시클로헥산 고리를 형성하고; R⁵가 수소, 할로겐 또는 히드록시이거나, 또는 R⁵가 R⁶과 함께 R⁵및 R⁶이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R⁶이 수소, 히드록시, 할로겐 또는 옥소이거나, 또는 R⁵또는 R⁶이 R⁷과 함께 R⁶및 R⁵또는 R⁷이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R⁷이 수소, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 아세톡시, 옥소, 할로겐, C₁-C₄알킬 및 화학식 =NOR³⁶기(여기에서 R³⁶은 수소 또는 C₁-C3 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R⁶또는 R⁷이 R⁸과 함께 R⁷및 R⁶또는 R⁸이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R⁸이 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R⁷, R⁹또는 R⁸이 R¹⁴와 함께 R⁸및 R⁷, R⁹또는 R¹⁴가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R⁹가 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R⁸또는 R⁹가 R¹¹과 함께 R⁹및 R⁸또는 R¹¹이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R¹¹이 수소, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 아세톡시, 옥소, 할로겐, C₁-C₄알킬 및 화학식 =NOR³⁷기(여기에서 R³⁷은 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹¹이 R⁹또는 R¹²와 함께 R¹¹및 R⁹또는 R¹²가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R¹²가 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 아세톡시, 옥소 및 화학식 =NOR³³기(여기에서 R³³은 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹²가 R¹¹과 함께 R¹¹및 R¹²가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R¹⁴가 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R¹⁴가 R¹⁵와 함께 R¹⁴및 R¹⁵가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R¹⁵가 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 옥소 및 화학식 =NOR³²기(여기에서 R³²는 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵가 R¹⁴와 함께 R¹⁵및 R¹⁴가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R¹⁶이 수소, 할로겐, C₁-C₃알킬, 메틸렌, 히드록시, 메톡시, 옥소 및 화학식 =NOR³⁴기(여기에서 R³⁴는 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹⁶이 R¹⁷과 함께 R¹⁶및 R¹⁷이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R¹⁷이 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R¹⁷이 R¹⁶과 함께 R¹⁷및 R¹⁶이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고; R²⁰이 수소 C₁-C₄알킬 및 히드록시메틸을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R²⁰및 R^20'가 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내고; R^20'가 수소, 할로겐, 알킬 또는 히드록시이고, R^22'가 수소, 히드록시 또는 옥소이고; R²²가 히드록시, 알콕시, 할로겐(염소, 붕소 또는 요오드), 아미노, N-알-킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 페닐(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)이고; 히드록시, 알콕시, 할로겐(염소, 붕소 또는 요오드), 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 벤질(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)이고; 히드록시, 알콕시, 할로겐(염소, 붕소 또는 요오드), 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 시클로헥실(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)이고; 히드록시, 알콕시, 할로겐(염소, 붕소 또는 요오드), 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 시클로헥실알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)이고; 히드록시, 알콕시, 할로겐(염소, 붕소 또는 요오드), 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)이고; 히드록시, 알콕시, 할로겐(염소, 붕소 또는 요오드), 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 알켄일(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)이고; 그리고 그것들의 에스테르인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R¹, R², R^,4, R⁵, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R^,20및 R^,22가 각각 수소이고, R³이 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로(저급 알킬)이고, R^,3이 수소이거나, 또는 R³이 R^,3과 함께 옥소를 나타내고, R⁴가 수소이거나, 또는 R⁵와 함께 메탄 다리이거나, 또는 R⁵와 함께 추가의 결합이고, R⁵가 저급 알킬, 시아노, 히드록시메틸, 카르브알데하이드, 카르브알데하이드로부터 유도된 옥심, 카르복실산, 카르복실산으로부터 유도된 일차 또는 이차 아미드, C₁-C₆알콜기를 가지는 에스테르이거나, 또는 R⁴와 함께 메탄 다리이거나, 또는 R⁴와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁷이 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 또는 수소이고, R⁸및 R⁹또는 R⁸및 R¹⁴가 추가의 결합을 위해 서로 직립해 있는 경우, R⁸이 R⁷또는 R⁹또는 R¹⁴와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁹가 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나, 또는 수소 원자이고, R⁷및 R⁸또는 R⁸및 R¹⁴가 추가의 결합을 위해 서로 직립해 있는 경우, R¹⁴는 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 또는 수소 원자이고, R⁷및 R⁸또는 R⁸및 R⁹가 추가의 결합을 위해 서로 직립해 있는 경우, R¹⁷은 α 위치의 수소이고, R¹⁹는 β 위치의 메틸이고, R²⁰은 α 위치의 메틸이고, R²²는 3-메틸부틸이며; 그리고 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구 약물인 것들이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 다른 바람직한 화합물은 R⁵가 C₁-C₃-알킬기, 바람직하게는 메틸기, 시아노기, 히드록시메틸기 또는 R⁴와 함께 메탄 다리 또는 R⁴와 함께 추가의 결합인 것들이다.

상기 바람직한 치환체들은 서로 어떤 방법으로든 조합될수 있다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 관심의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:

(20R)-20-메틸-21-페닐-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(3-메틸페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올;(20R)-20-메틸-21-(3-히드록시페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(시클로펜틸)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; 24-노르-콜레스트-8,14-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(시클-로헥실)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; 23,24-디노르-콜레스트-8,14-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(시클로부틸)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-3-메틸-2-부텐일)안드로스타-8,14-디엔-3β-올;(20R)-20-메틸-23-디메틸아미노-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올;3β-히드록시-5α-시아노콜-8-엔-24-오산-N,N-디메틸 아미드; 5β-메타콜-8-엔-3-온-24-오산-N,N-디메틸 아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α,14β-콜라-8,15-디엔-24-오산-N,N-디메틸 아미드; 3β-히드록시-5α-시아노콜레스트-8-엔-24-온;5β-메틸콜-8-엔-3,24-디온; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α,14β-콜레스타-8,15-디엔-24-온; 3β-히드록시-5α-시아노콜-8-엔-24-오산 시클로헥실 에스테르; 5β-메틸콜-8-엔-3-온-24-오산 시클로헥실 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α,14β-콜라-8,15-디엔-24-오산 시클로헥실 에스테르; 3β-히드록시-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(4-메틸피페라진-일)아미드; 3β-히드록시콜라-5,7-디엔-24-오산-N-(4-메틸피페라진일)아미드; 3β-히드록시-5α-시아노콜-8-엔-24-오산-N-(4-메틸피페라진일)아미드; 5β-메틸콜-8-엔-3-온-24-오산-N-(4-메틸피페라진일)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α,14β-콜라-8,15-디엔-24-오산-N-(4-메틸피페라진일)아미드; (20R)-20-메틸-21-페닐-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(3-메틸페닐)-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(3-히드록시페닐)-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올;(20R)-20-메틸-21-(시클로펜틸)-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올;24-노르-콜레스트-5,7-디엔-3β-올;(20R)-20-메틸-21-(시클로헥실)-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-22-페닐-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; 23,24-디노르-콜레스트-5,7-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(시클로부틸)-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올;4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-3-메틸-2-부텐일)안드로스-타-5,7-디엔-3β-올;(20R)-20-메틸-23-디메틸아미노-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; 콜레스타-5,7-디엔-25-클로로-3β-올; 콜레스타-5,7-디엔-26-클로로-3β-올; 콜레스타-5,7-디엔-26-올; 노르-24-콜레스타-8,11-디엔-3β-올; 콜레스타-4,8-디엔-3β-올; 콜레스타-4,8-디엔-3α-올; 콜레스타-4,8(14)-디엔-3β-올;콜레스타-4,8(14)-디엔-3α-올; 5-시아노-5α-콜레스트-7-엔-3α-올; 5-시아노-5α-콜레스트-7-엔-3β-올; 5-시아노-5β-콜레스트-7-엔-3α-올; 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3α-올; 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔 -3β-올; 5-시아노-5β-콜레스트-8-엔-3β-올; 5-시아노-5α-콜레스트-8(14)-엔-3α-올; 5-시아노-5α-콜레스트-8(14)-엔-3β-올; 5-시아노-5β-콜레스트-8(14)-엔-3α-올;5-시아노-5β-콜레스트-8(14)-엔-3β-올;3',4α-디히드로시클로프로파[4,5]-5α-콜레스트-7-엔-3α-올;3',4α-디히드로시클로프로파[4,5]-5β-콜레스트-8-엔-3β-올; 3',4β-디히드로시클로프로파[4,5]-5α-콜레스트-8-엔-3α-올; 3',4α-디히드로시클로프로파[4,5]-5β-콜레스트-8(14)-엔-3β-올; 3',4β-디히드로시클로프로파[4,5]-5α-콜레스트-8(14)-엔-3α-올; 5-(히드록시메틸)-5α-콜레스트-7-엔-3β-올; 5-(히드록시메틸)-5β-콜레스트-7-엔-3α-올; 5-(히드록시메틸)-5α-콜레스트-8-엔-3β-올; 5-(히드록시메틸)-5β-콜레스트-8-엔-3α-올; 5-(히드록시메틸)-5α-콜레스트-8(14)-엔-3β-올; 5-(히드록시메틸)-5β-콜레스트-8(14)-엔-3α-올; 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3-온; 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3β-온; 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3α-온; 5-메틸-5β-콜레스트-8(14)-엔-3-온; 5-메틸-5β-콜레스트-8(14)-엔-3β-온; 5-메틸-5β-콜레스트-8(14)-엔-3α-온; 3α-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,7-디엔-3β-올; 3β-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,7-디엔-3α-올; 3α-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8-디엔-3β-올; 3β-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8-디엔-3α-올; 3α-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8(14)-디엔-3β-올; 3β-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8(14)-디엔-3α-올; 5-메틸-24-노르-5β-콜레스트-8(14)-엔-3-온; (20R)-5,20-디메틸-21-페닐-5β-프레그-8(14)-엔-3-온; (20R)-21-시클로헥실-5,20-디메틸-5β-프레그-8(14)-엔-3-온; 5-메틸-24-노르-5β-콜레스타-8(14),23-디엔-3-온; 4,4-디메틸-24-벤조일아미도-5β-콜라-8,14-디엔-3β-올; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-페닐알라닌 아미드; 모노(3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔)-24-숙시네이트;3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(1-메틸-4-히드록시피페리딘일)에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(노르루신)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(아르지닌)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(글루탐산)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(루신)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-오산 메틸 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산 메틸 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-오산 에틸 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 시클로헥실 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-24-온; 3β-히드록시-4,4,24-트리메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-온; 3β-히드록시-4,4-디메틸-24-페닐-5α-콜라-8,14-디엔-24-온; 3β-히드록시-4,4-디메틸-24-(3-펜틸)-5α-콜라-8,14-디엔-24-온;3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-페닐 아미드; 3β-히드록-시-4,4- 디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 아미드; 4,4-디메틸-24-페닐아미노-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-24-아미노-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올;4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-3β,24-디올;3β-히드록-시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-알데히드; 4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-메틸-3-펜텐일)-안드로스타-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-5α-콜레스타-14,16,24-트리엔-3β-올;4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-3-메틸-2-부텐일)안드로스타-8,14-디엔-3β-올;(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(2-메틸페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; (20R)-4,4,20-트리메틸-21-(시클로헥실)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; (20R)-4,4,20-트리메틸-21-(3-히드록시페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; (20R)-4,4,20-트리메틸-22-(시클로헥실)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; 24-노르-4,4-디메틸-5α-콜레스트-8,14-디엔-3β-올; 27-노르-4,4-디메틸-5α-콜레스트-8,14,25-트리엔-3β-올; (20R)-4,4,20-트리메틸-21-(시클로펜틸)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올;25-클로로-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-24-(N,N-디메틸아미노)-24-시아노-5α-콜레스트-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸콜레스트-8,14,25-트리엔-3β-올; 4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-요도부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올;4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-시아노부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올;4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-시아노부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올;27-노르-3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26-오산 벤질 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메티오닌 메틸 에스테르)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메티오닌)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(4-메틸피페라진일)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-삼차-부틸아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(이소니페코트산 에틸 에스테르)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(이소니페코트산)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(페닐알라닌 메틸에스테르)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산; 3β-히드록시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산-N-디메틸 아미드; 4,4-디메틸-24-아세트아미도-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-24-아세톡시-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-24-메톡시-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-24-벤질옥시-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 벤질 에스테르; 26,27-디에틸-3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26,27-디오에이트; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26,27-디오산; 및 27-노르-3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26-오산.

화학식 1a, 1b 및 1c의 바람직한 화합물은 아고니스트성에 대하여 아래에 설명된 방법에 의해 시험되는 경우(실시예 71)에 최소한 50, 바람직하게는 최소한 80의 상대 활성을 나타내거나, 또는 항아고니스트성에 대하여 아래에 설명된 방법에 의해 시험되는 경우(실시예 72)에 10 이하, 바람직하게는 2 이하의 IC₅₀값을 나타내는 것들이다.

다른 바람직한 화합물의 예는 에스트로겐 수용체에서 활성이 아닌 것들, 및 바람직하게는 다른 호르몬 수용체에서도 활성이 아닌 화합물이다.

더 이상의 바람직한 구체예가 첨부된 청구범위에 언급된다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 저급 알킬기-단독 또는 조합으로 사용되는 경우-는 직쇄 또는 분지 알킬기일수 있다. 바람직하게는, 상기 알킬기는 6 탄소 원자 이하를 함유한다. 바람직한 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 삼차-부틸, 펜틸 및 헥실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 삼차-부틸, 더욱 더 바람직하게는 메틸 및 에틸이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 알킬기는 4 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 3 이하의 탄소 원자를 함유한다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 알콕시는 직쇄 또는 분지 알콕시기를 나타내며, 바람직하게는 6 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4 이하의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3 이하의 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시, 더 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, N-알킬아미노는 아미노기와 관련된 알킬기이다. 바람직하게는, 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이다. 바람직한 N-알킬아미노기는 메틸아미노 및 에틸아미노이다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, N,N-알킬아미노는 아미노기와 관련된 동일한 또는 상이한 두 개의 알킬기이다. 바람직하게는, 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이다. 바람직한 N,N-알킬아미노기는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노이다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 어구 알켄일은 바람직하게는 6 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 3 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지 알켄일기를 나타낸다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 어구 할로겐은 바람직하게는 염소, 붕소 또는 요오드를 나타낸다. 바람직한 할로겐의 다른 기는 불소 및 염소, 바람직하게는 불소이다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 용어 C₃-C₆시클로알킬은 고리에 3-6 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬기를 나타낸다. 바람직한 예는 시클로프로필 및 시클로펜틸이다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 용어 아실옥시는 예를 들어 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티르일옥시, 이소부티르일옥시, 피발로일옥시, 발레릴옥시, 벤조일 등과 같은 카르보닐옥시기와 결합된 임의로 치환된 C₁-₆-알킬 또는 페닐기를 포함하는 일가 치환체를 나타낸다. 임의의 상기 아실옥시기는 히드록시 및/또는 카르복시기를 함유할수 있다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 예를 들어 R¹은 옥소라는 문장은 옥소(=O)가 1번 위치에 존재하며, 결론적으로, 1번 위치에 수소 원자가 없음을 의미한다. 상사의 고찰이 유사한 상태에 대해서도 적용된다. 다른 예에서, 두개의 기호, 예를 들어 R³및 R^,3가 함께 옥소를 나타낼수 있다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 예를 들어 R¹²는 메틸렌이라는 문장은 메틸렌(=CH₂)이 12번 위치에 존재하며, 결론적으로, 이 위치에 수소 원자가 없음을 의미한다. 상사의 고찰이 유사한 상태에 대해서도 적용된다. 다른 예에서, 두개의 기호, 예를 들어 R⁴및 R^,4가 함께 메틸렌을 나타낼수 있다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 알콕시는 임의로 치환된다(R³)라는 문장은 알콕시기가 히드록시 또는 카르복시와 같은 편리한 치환체로 치환됨을 의미한다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 치환체 R⁵에 대하여 사용된 어구 "카르복실산으로부터 유도된 일차 또는 이차 아미드"는 화학식 -CONHR⁴⁰기(여기에서 R⁴⁰은 수소 또는 저급 알킬이다)이다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 치환체 R⁵에 대하여 사용된 어구 C₁-C₆-알콜기를 가지는 에스테르"는 화학식 -COOR⁴¹기(여기에서 R⁴¹은 알킬 또는 아르알킬이다)이다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 어구 아르알킬은 아릴기, 예를 들어 벤질에 의해 치환된 알킬을 나타낸다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물의 염은 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염, 특히 유기산 및 미네랄산의 염을 포함하는 산-첨가 염이다. 그러한 염의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 벤조산, 살리실산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기 산-첨가 염은 염화수소, 염화붕소, 황 및 인산 등의 염을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 첨가 염의 더 이상의 예는 Journal of Pharmaceut1cal Science, 66 (1977), 2 et seq.에 열거된 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물의 에스테르는 예를 들어 숙신산 및 다른 지방족 디카르복실산, 니코틴산, 이소니코틴산, 에틸카르본산, 인산, 황산, 술팜산, 벤조산, 아세트산, 프로피온산 및 다른 지방족 모노카르복실산을 포함하는 군으로부터 선택될수 있는 산을 가지는 각각의 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물의 하나 이상의 히드록실기의 에스테르화반응에 의해 정식으로 유도된다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물의 "대사물"은 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물이 대사되는 경우 생성된 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물의 활성 대사물이다. 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물의 대사물은 숙주에 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물의 투여 및 숙주로부터 혈청 샘플의 분석에 의하거나, 또는 실험실내에서 간장 세포로 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물의 배양 및 배양물의 분석에 의해 확인될수 있다.

"전구 약물"은 생체내에서 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물로 전환되거나, 또는 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물과 동일한 활성 대사물을 가지는 화합물이다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물은 분자내에 다수의 키랄 중심을 가지며, 따라서 몇개의 이성질체를 나타낸다. 모든 이들 이성질체 및 그것들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물은 공지의 화합물의 제조와 유사하게 제조될수 있다. 따라서, 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물의 합성은 포괄적인 스테롤 및 스테로이드 문헌에 설명된 잘 수립된 합성 경로를 따른다. 다음의 책이 합성에서 중요하게 사용된다: L.F. Fieser ＆ M. Fieser: Steroids: Reinhold Publishing Corporation, NY 1959; Rood's Chemistry of Carbon Compound (editor: S. Coffrey): Elsevier Pubilshing Company, 1971; J. Fried and J.A. Edwards: Organ1c Reaction in Steroid Chemistry, Vol.Ⅰand Ⅱ, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972; 및 특히 D1ctionary of Sterioks (editors: R.A. Hill; D.N. Kirk; H.L.J. Makin and G.M. Murphy): Chapmann ＆ Hall. 마직막의 것은 1990까지를 망라하는 원 논문 인용의 광범위한 리스트를 포함한다. 마지막에 언급된 인용을 포함하는 모든 이들 책들은 참고자료로서 수록된다. 여기에 더하여, 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물과 유사한 화합물의 제조를 다루는 모든 상기 공보(특허 명세서를 포함하는)대한 정보가 참고자료로서 수록된다.

특히, 본 발명의 화합물은 다음의 일반적인 과정에 따라 합성될수 있다.

문헌[J.Lip.Res. 37, 1529, (1996)]에 설명된 바에 따라 합성된 콜레스타-5,8-디엔-3-올(1)이 콜레스타-4,8-디엔-3-온(2)을 얻기 위해 Oppenauer 반응으로 산화된다(반응식 1). 이 반응에서, 스테롤은 알루미늄 이소프로폭시드 또는 알루미늄 삼차-부톡시드의 존재 하에서 아세톤, 퀴논 또는 시클로헥사논과 같은 케톤 처리된다[예를 들어 J.Chem.Soc.Perkin Ⅰ2667 (1994)]. 스테롤은 또한 피리디늄 디크로메이트로 산화될수 있다[vide Synth.Commun. 20 (1990), 1167]. 동일한 산화 반응이 콜레스타-5,8(14)-디엔-3-온을 얻기 위해, 또한 문헌 [J.Lip.Res. 37, 1529, (1996)]에 설명된 바에 따라 합성된 콜레스타-5,8(14)-디엔-3β-올을 가지고 수행된다. 이 케톤에 대하여, 실험실 합성이 문헌[Bull.Soc.Chim.Fr. 2037, (1971)]에 설명된다. 콜레스타-4,7-디엔-3-온은 문헌의 과정[Liebigs Ann.Chem. 542 (1993), 218,]에 따라 합성된다(반응식 1에서, Δ⁸-이중 결합을 가지는 시리즈를 예로서 나타내었다, 유사한 반응이 Δ⁷- 및 Δ⁸⁽¹⁴⁾-시리즈에 대해서 수행되어야 한다).

다음으로, Δ⁸⁽¹⁴⁾-시리즈에 대한 합성이 설명된다. Δ⁷- 및 Δ⁸⁽¹⁴⁾-시리즈의 유도체는 동일한 방법으로 상응하는 출발 물질로부터 당업자에 의해 합성된다.

엔온(2)은 칼럼 크로마토그래피에 의해 쉽게 분리되는 두개의 입체이성질체 알콜(3 및 4)(R³=C₁-C₆-알킬을 가지는)을 얻기 위해 상이한 C₁-C₆-그리나드 시약으로 처리된다[예를 들어 J.Med.Chem. 40 (1997). 61].

콜레스타-4,8-디엔-3-온(2)은 공지의 문헌상의 과정에 따라 환원된다. 리튬 알루미늄 수산화물, 나트륨 붕소수산화물 및 디이소부틸알루미늄 수산화물이 특히 유용하다[예를 들어 Liebigs Ann.Chem. 542 (1993), 218]. 제조물(3 및 4)(R³=수소를 가지는)의 두개의 입체이성질체가 얻어지며, 칼럼 크로마토그래피로 쉽게 분리된다.

위치 3번의 퍼플루오로알킬 치환체의 도입을 위해서, 콜레스타-4,8-디엔-3-온(2)이 테트라부틸-암모늄 플루오리드 또는 세슘 플루오리드와 같은 플루오리드 원의 존재 하에서 퍼플루오로알킬드리알킬실란으로 처리된다. 트리플루오로메틸기는 트리메틸실일플루오로메탄 또는 트리에틸실일플루오로메틴과 같은 시약으로 바람직하게 도입된다[J.Org.Chem. 56 (1991), 984; J.Org.Chem. 54 (1989), 2873].

다시 제조물(3 및 4)(R³=퍼플루오로알킬, 바람직하게는: 트리플루오로메틸을 가지는)의 두개의 입체이성질체 알콜이 얻어지며, 칼럼 크로마토그래피에 의해 쉽게 분리된다.

시아노케톤(5 및 6)이 시아나이드의 결합 첨가에 대하여 콜레스타-4,8-디엔-3-온으로부터의 출발로 이용가능하다(반응식 2). 디에틸알루미늄 시아나이드 [J.Org.Chem. 59 (1994), 2766] 및 어떤 알칼리 및 알칼리 토금속 시아나이드 [Tetrahedron Lett. 28 (1987), 4189; Can.J.Chem. 59 (1981), 1641]와 같은 상이한 시약이 이 반응에 사용된다.

쉽게 분리된 시아노케톤(5 및 6)이 공지의 문헌상의 과정에 따라 환원된다. 리튬 알루미늄 수산화물, 나트륨 붕소수산화물 및 디이소부틸알루미늄 수산화물이 특히 유용하다[예를 들어 Aust..J.Chem. 35 (1982), 629]. 환원 반응에서, 두개의 입체이성질체 알콜(7 및 8)(R³=H), 각각의, (9 및 10)(R³=H)가 얻어진다.

제조물(5 및 6)의 시아노케톤이 또한 두개의 입체이성질체 삼차 알콜(7 및 8 또는 9 및 10)(R³=C₁-C₆-알킬을 가지는) 각각을 얻기 위해 그리나드 시약[예를 들어 Chem.Pham.Bull. 9 (1961), 854]으로 처리된다.

제조물(12 및 14)의 히드록시메틸 유도체가 각각의 시아노알콜(8 및 9)로부터 두개의 순차적인 단계로 합성된다(반응식 3). 일차로 시아노기가 상응하는 이민을 얻기 위해 디이소부틸알루미늄 수소화물과 같은 친전자성 시약으로 환원되고, 이것은 카르브알데히드(11 및 13)로 인시투로 가수분해된다. 이차 단계에서, 카르브알데히드는 바람직한 히드록시메틸 유도체로 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 붕소수소화물 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물과 같은 공지의 환원 시약으로 더 환원된다[예를 들어 J.Med.Chem. 39 (1996), 5092].

제조물(15 및 16)의 메탄 유도체가 각각의 알릴 알콜(3 및 4)로부터 합성된다. Simmons-Smith 반응의 상이한 변형이 사용된다. 시약으로서, 디에틸아연 용액의 존재 하에서 클로로요도메탄[J.Am.Chem.Soc. 108 (1986), 6343] 및 아연/구 리-커플의 존재 하에서 디요도메탄[예를 들어 J.Org.Chem. 31 (1966), 3869; J.Med.Chem. 39 (1996), 4218]이 이 시클로프로판화 반응에 사용된다.

5β-메틸콜레스트-8-엔-3-온(17)이 결합 첨가 반응에 의하여 콜레스타-4,8-디엔-3-온으로부터 합성된다(반응식 5). 메틸기가 리튬 디메틸쿠프레이트[예를 들어 Aust.J.Chem. 35 (1982), 629] 또는 니켈 촉매의 존재 하에서 메틸-Grignard 화합물 또는 트리메틸알루미늄[예를 들어 Tetrahedron Lett. 35 (1994), 6075; Synthesis 3 (1995), 317]을 가지고 도입된다.

5β-메틸케톤(17)의 순차적인 환원이 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 붕소수소화물 및 디이소부틸알루미늄 수소화물과 같은 상이한 공지의 환원 시약으로 달성된다[예를 들어 Aust.J.Chem. 35 (1982), 629]. 두개의 입체이성질체 알콜(18 및 19)(R³=수소)이 얻어지고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 쉽게 분리된다.

만약 5β-메틸케톤(17)이 그리나드 시약으로 처리된다면, 두개의 입체이성질체 삼차 알콜(18 및 19; R³=C₁-C₆-알킬)이 얻어지고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 쉽게 분리된다.

5-시아노-치환체를 상이한 스테로이달 측쇄에 결합시킨 유사체가 다음의 일반적인 순서에 의해 합성된다(반응식 6 참조): 문헌[J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 (1981), 2125]에 설명된 바에 따라 합성된 리케스테롤로부터 출발하여, 엔온이 오펜아우어 산화에 의해 발생된다[예를 들어 J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 (1994), 2667]. 시아노기가 결합 첨가에 의해 도입된다[J.Org.Chem. 59 (1994), 2766]. 케탈로 3-케톤의 보호 후에, 측쇄가 오존분해 및 연속적인 반응 워크업에 의해 분열된다[Synthesis 3 (1990), 193]. 22-알콜이 그리나드 시약의 구리 촉매 첨가를 위한 적합한 이탈기를 발생시키기 위해 상응하는 토실레이트로 전환된다. 여기에 더하여, 상이한 알킬- 및 아릴 측쇄가 도입된다[Chem.Pharm.Bull. 28 (1980), 606]. 케톤의 디프로텍션 후에, 후자가 표준 방법에 의하여 상응하는 α- 및 β-알콜로 환원된다.

본 발명의 화합물은 난모세포 및 수컷 생식 세포의 감수분열에 영향을 준다.

사실상 기질을 포함하는 감수분열의 존재는 오랫동안 공지되어왔다. 그러나, 최근까지 감수분열 유도 물질 또는 물질들의 확인은 알려지지 않았다.

감수분열에 영향을 줄수 있다는 예상이 몇가지있다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물이 감수분열을 자극하기 위해 사용될수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따라서, 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구 약물이 인간의 감수분열을 자극하기 위해 사용될수 있다. 따라서, 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물은 에스트로겐 및/또는 게스타겐을 기초로하는 지금까지 사용된 호르몬 피임약으로부터 알려진 신체의 세포에 대한 통상의 부작용이 없는 신규의 수정능력 조절 시약으로서 장래성이 있다.

암컷의 피임약으로서의 용도에 대하여, 배란 최상점에서 성선자극호르몬이 발생하기 전에, 감수분열 유도 기질이 아직 성장하고 있는 난포인 난모세포의 감수분열의 재개를 서둘러 유도하기 위해서 투여될수 있다. 여성에게서, 감수분열의 재개는 예를 들어 진행중인 생리가 멈춘후에 약하게 유도된다. 배란되는 경우, 결과의 과성숙 난모세포는 가장 수정되지 않는것 같다. 정상 생리 주기는 영향을 주지 않는것 같다. 이러한 관계에 있어서, 지금까지 사용된 호르몬 피임약에 사용된 에스트로겐 및 게스타겐이 프로게스테론의 생합성에 부작용을 가지는 것과는 달리, 배양된 인간 과립세포(난포의 신체 세포)의 프로게스테론의 생합성은 감수분열 포함 기질의 존재에 의해 영향을 받지 않는다.

본 발명의 다른 양태에 따라서, 화학식 1a, 1b 및 1c 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 감수분열 유도 물질은 스스로 충분한 감수분열 활성 물질을 생성할수 없기 때문에 성숙한 난모세포를 생성할수 없는 암컷에게 그것들을 투여함에 의해, 여성를 포함하는 암컷의 불임 치료에 사용될수 있다. 또한, 시험관내 수정이 수행되는 경우에, 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물을 난모세포가 배양되는 배지에 첨가함으로서 보다 나은 결과가 달성될수 있다.

남성를 포함하는 수컷 불임의 경우에, 스스로 충분한 감수분열 활성 물질을 생성할수 없기 때문에 성숙한 정자 세포가 부족하며, 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 투여가 이 문제를 완화시킬수 있다.

상기 설명된 방법과는 달리, 암컷의 피임이 또한 감수분열을 억제하고, 따라서 성숙한 난모세포가 생성되지 않게 하는 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 투여에 의해 달성될수 있다. 유사하게, 수컷의 피임이 감수분열을 억제하고, 따라서 성숙한 정자 세포가 생성되지 않게 하는 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물의 투여에 의해 달성될수 있다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물을 함유하는 조성물의 투여 루트는 그것의 작용 자리로 활성 화합물을 효과적으로 이동시키는 어떤 루트일수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물이 포유류에게 투여되는 경우, 그것들은 최소한 제약학적으로 허용되는 담체와 관련된 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물 중 최소한 하나를 포함하는 제약학적 조성물의 형태로 편리하게 제공된다. 경구용에 있어서, 그러한 조성물은 바람직하게는 캡슐 또는 정제의 형태이다.

상기로부터, 요구되는 투여 방법이 치료되는 조건에 의존한다는 것을 알수있다. 따라서, 불임의 치료에 사용되는 경우, 투여는 제한된 기간, 예를 들어 임신이 달성될수 있는 기간 동안 단지 한번 수행되어야 한다. 피임약으로서 사용되는 경우, 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물은 연속하여 또는 주기적으로 투여되여야 한다. 암컷에 의해 피임약으로 사용되는 경우에는 연속적으로 사용되지 않으며, 배란과 관련된 투여의 시기가 중요하다.

제약학적 조성물

화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 또는 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 또는 전구약물을 포함하는 제약학적 조성물은 담체, 희석제, 흡수제, 증강제, 방부제, 완충액, 삼투압 조절제, 정제 분해제 및 당해 기술분야에 편리하게 사용되는 다른 성분을 더 포함할수 있다. 고체 담체의 예는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 덱스트린, 락토즈, 당, 활석, 젤라틴, 펙틴, 트래커캔스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저녹는점 왁스 및 코코아 완충액이다.

액체 조성물은 스테릴 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 그러한 액체 조성물은 생체외 및 생체내 수정과 관련한 주입 또는 사용에 적합할수 있다. 액체 조성물은 상기 리스트에 언급된 것중 어떤것으로서, 당해 기술분야에 편리하게 사용되는 다른 성분을 함유할수 있다.

더 이상으로, 본 발명의 화합물의 혈관 투여용 조성물은 반의 형태로 제공되며, 비강 투여용 조성물은 액체 또는 가루 형태의 비강 스프레이의 형태로 제공된다.

사용되는 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물의 용량은 의사에 의해 결정될 것이며, 그 중에서도, 특히 사용되는 화합물, 투여 루트 및 사용 목적에 의존할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 보조 성분과 함께 관련된 활성 화합물을 직접적으로 만들고, 다음 필요한 경우, 생성물을 바람직한 제조물로서 형성함에 의해 제조된다.

보통, 화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물은 일일당 1000mg 이하, 바람직하게는 100mg 이하, 그리고 어떤 바람직한 예로서 10mg 이하로 포유류, 예를 들어 남성에게 투여된다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물 중 어느것도 일일당 1000mg의 양으로 남성에게 투여되는 경우 녹성을 나타내지 않았다.

화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물은 이미 공지의 방법에 의해 합성될수 있다.

본 발명은 다음의 실시예들을 더 설명하지만, 그러나 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 전술한 설명 및 다음의 실시예들에서 개시되는 특징은, 그것들의 어떤 조합으로도, 그것들의 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 물질일수 있다.

(실시예 1)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 메틸 에스테르

4,4-디메틸-3-옥소콜-5-엔-24-오산 메틸 에스테르(19.8g)(G.Aranda et al., Tetrahedron 43 (1987), 4714)를 실온에서 1900㎖ 메탄올 중의 나트륨 붕소수소화물(9.9g)로 환원시킨다. 용액을 20시간 동안 교반한다. 수성 워크업한 후에, 3β-히드록시-4,4-디메틸콜-5-엔-24-오산 메틸 에스테르(19.2g)를 분리한다. 녹는점: 136-138℃.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.55(1H, m); 3.67(3H, s); 3.23(1H, m).

3β-히드록시-4,4-디메틸콜-5-엔-24-오산 메틸 에스테르(19.1g)를 N,N-디메틸포름아미드(이후 DMF로 나타냄) 390㎖에 현탁하고, 이미다졸 39g과 t-부틸디메틸실일 클로라이드 34.6g을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 수성 워크업한 후에, 미정제 생성물 23.9g을 분리한다. 테트라히드로퓨란/메탄올(이후 테트라히드로퓨란 및 메탄올을 THF 및 MeOH로 나타낸다)로부터 결정화하여 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸콜-5-엔-24-오산 메틸 에스테르(19.55g)를 수득한다. 녹는점: 144-146℃.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.52(1H, m); 3.66(3H, s); 3.18(1H, m); 0.89(9H, s); 0.02(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸콜-5-엔-24-오산 메틸 에스테르(9.75g) 를 벤젠 122㎖와 n-헥산 475㎖의 중온 혼합물에 용해하고, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(3.95g)을 가한 후, 혼합물은 15분 동안 환류한다. 갑압하에서 건조하기 위해 냉각 및 증발시킨 후, o-크실렌 475㎖와 퀴날단 21.7㎖를 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류한다. 수성 워크업한 후, 메탄올로 분쇄하고 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산 메틸 에스테르(8.22g)를 분리한다. 녹는점: 116-124℃.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.88(1H, m); 5.22(1H, m); 3.65(3H, s); 3.32(1H, m); 0.89(9H, s); 0.04(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산 메틸 에스테르 (1.0g)를 메탄올 25㎖와 진한 염화수소산 3.4㎖에 현탁하고 하룻밤 환류한다. 감압하에서 건조하기 위해 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 적정하고, 다음에 표제 화합물(0.47g)을 얻기 위해 메탄올/물로 재결정화한다. 녹는점: 156-157℃.¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz): δ = 5.36(1H, m); 3.67(3H, s); 3.23(1H, m). MS(질량분광법): 이론치: 414.6. 실측치: 414.3.

(실시예 2)

3β-히드록시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산 메틸 에스테르

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산 메틸 에스테르 (0.50g)을 건조 THF 5㎖에 용해하고, t-부틸암모늄플루오리드 수화물 0.48g과 분쇄된 분자 시브 0.4g을 가한 후, 혼합물을 4일 동안 교반한다. 칼럼 크로마토그래피한 후, 메탄올/물 및 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(195mg)을 분리한다. 녹는점: 124-128℃.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.91(1H, m); 5.53(1H, m); 3.67(3H, s); 3.4(1H, m). MS: 이론치: 414.6. 실측치: 414.3.

(실시예 3)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 에틸 에스테르

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산 메틸 에스테르 (4.0g)을 96% 에탄올 60㎖, 벤젠 10.1㎖ 및 진한 염화수소산 10.1㎖의 혼합물에 현탁하고, 3.5시간 동안 환류한다. 수성 워크업한 후, 칼럼 크로마토그래피하고, 이어서 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(1.37g)을 분리한다. 녹는점: 122-124℃.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 4.13(2H, q); 3.25(1H, m); 1.25(3H, t). MS: 이론치: 428.7. 실측치: 428.3.

(실시예 4)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 에틸 에스테르(1.9g)을 96% 에탄올 190㎖와 1M 나트륨히드록시드 63㎖의 혼합물에 현탁한다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 환류한다. 수성 워크업한 후, 에탄올/물로부터 결정화하여 표제 화합물(1.48g)을 분리한다.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.36(1H, s); 3.22(1H, m); 1.03(3H, s); 1.01(3H, s); 0.97(3H, d); 0.83(3H, s); 0.81(3H, s). MS: 이론치: 400.6. 실측치: 400.3

(실시예 5)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 시클로헥실 에스테르

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(0.2g)을 시클로헥산올 10㎖에 현탁하고, 보론 트리플루오리드 디에틸 에테레이트 0.1㎖를 가한 후, 혼합물을 55-60℃에서 20시간 동안 교반한다. 감압하에서 건조하기 위해 증발한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 표제 화합물(49mg)을 얻기 위해 메탄올로부터 결정화한다. 녹는점: 130-132℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ = 5.35(1H, s); 4.75(1H, q); 3.24(1H, m). MS: 이론치: 482.8. 실측치: 482.4.

(실시예 6)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-24-온

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 메틸 에스테르(18.2g)를 DMF 400㎖에 현탁하고, 이미다졸 14.8g과 t-부틸디메틸실일클로라이드 13.0g을 가한다. 반응물을 65℃에서 20시간 동안 교반한다. 수성 워크업한 후, 에테르/메탄올로부터 결정화하여 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 메틸 에스테르(12g)를 획득한다. 녹는점: 124-125℃.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.34(1H, s); 3.68(3H, s); 3.2(1H, m); 0.9(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 메틸 에스테르(12g)를 THF 500㎖와 에탄올 400㎖의 혼합물에 현탁한다. 1M 나트륨 히드록시드 60㎖를 가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 수성 워크업한 후, 에탄올/물로부터 결정화하여 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(11.26g)을 획득한다. 녹는점: 181-184℃.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.34(1H, s); 3.19(1H, m); 0.9(9H, s); 0.04(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(5.0g)을건조 디클로로메탄 250㎖에 용해한다. -15℃로 냉각한 후, N-메틸모르폴린 2.14㎖와 이소부틸클로로포르메이트 1.27㎖를 가하고, 혼합물을 -15℃에서 20분 동안 교반하고, 다음에 N,O-디메틸히드록시/아민 0.98g, HCl을 가한 후, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 온도를 실온으로 서서히 상승시킨다. 수성 워크업한 후에, 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-메톡시-N-메틸아미드(5.37g)를 획득한다. 녹는점: 134-135℃.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 3.69(1H, s); 3.2(1H, m); 3.18(3H, s); 0.9(9H, s); 0.04(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-메톡시-N-메틸 아미드(0.57g)를 건조 THF 10㎖에 용해하고, 10㎖ THF 중의 10mmol 이소프로필마그네슘 브로마이드 용액에 가한 후, 얼음조에서 냉각한다. 혼합물을 얼마동안 교반하고 5℃에서 하룻밤 둔다. 수성 워크업한 후, 칼럼 크로마토그래피하고, 메탄올로부터 결정화하여, 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-24-온(238mg)를 획득한다. 녹는점: 120-122℃.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 3.2(1H, m); 2.61(1H, m); 0.9(9H, s); 0.04(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-온(0.1g)을 에탄올 5㎖에 용해하고, 6N 염화수소 0.2㎖를 가한 후, 혼합물을 2일 동안 교반한다. 수성 워크업한 후, 칼럼 크로마토그래피하고, 에탄올/물로부터 결정화하여 표제 화합물(64mg)을 획득한다.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.35(1H, s); 3.24(1H, m); 2.62(1H, m). MS: 이론치: 426.7. 실측치: 426.3.

(실시예 7)

3β-히드록시-4,4,24-트리메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-온

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-메톡시-N-메틸 아미드(0.57g)를 메틸마그네슘브로마이드와 반응시키고, 에탄올/HCl로 가수분해하고, 다음에 표제 화합물 (0.20g)을 얻기 위해 실시예 6에 개설된 과정을 행한다. 녹는점: 183-185℃.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 3.24(1H, m); 2.17(3H, s). MS: 이론치: 398.6. 실측치: 398.3.

(실시예 8)

3β-히드록시-4,4-디메틸-24-페닐-5α-콜라-8,14-디엔-24-온

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-메톡시-N-메틸 아미드(0.57g)를 페닐마그네슘브로마이드와 반응시키고, 에탄올/HCl로 가수분해하고, 다음에 표제 화합물 (0.31g)을 얻기 위해 실시예 6에 개설된 과정을 행한다. 녹는점: 196-199℃.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=8.0-7.4(5H, m); 5.35(1H, s); 3.24(1H, m); 3.0(2H, m). MS: 이론치: 460.7. 실측치: 460.3.

(실시예 9)

3β-히드록시-4,4-디메틸-24-(3-펜틸)-5α-콜라-8,14-디엔-24-온

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-메톡시-N-메틸 아미드(0.57g)를 3-펜틸마그네슘브로마이드와 반응시키고, 에탄올/HCl로 가수분해하고, 다음에 표제 화합물(13mg)을 얻기 위해 실시예 6에 개설된 과정을 행한다.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 3.23(1H, m). MS: 이론치: 454.7. 실측치: 454.3.

(실시예 10)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-펜틸 아미드

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(0.50g)을건조 디클로로메탄 15㎖에 용해한다. -15℃로 냉각한 후, N-메틸모르폴린 0.188㎖와 이소부틸클로로포르메이트 0.153㎖를 가하고, 혼합물을 -15℃에서 20분 동안 교반하고, 다음에 아닐린 0.44㎖를 가한다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 온도를 실온으로 서서히 상승시킨다. 수성 워크업한 후, 메탄올로부터 결정화하여 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-펜틸아미드(0.431g)를 획득한다.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 7.53(2H, d); 7.34(2H, t); 7.17(1H, s); 7.12(1H, t); 5.35(1H, s); 3.21(1H, m); 0.9(9H, s); 0.04(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-펜틸아미드(50mg)를 에탄올 5㎖에 용해하고, 6N 염화수소 0.2㎖를 가한 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 수성 워크업한 후, 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(36mg)을 획득한다.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 7.53(2H, d); 7.33(2H, t); 7.18(1H, s); 7.12(1H, t); 5.36(1H, s); 3.26(1H, m). MS: 이론치: 475.7. 실측치: 475.4.

(실시예 11)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 아미드

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(1.0g)을암모니아와 반응시키고, 에탄올/HCl로 가수분해하고, 다음에 표제 화합물(147mg)을 얻기 위해 실시예 10에 개설된 과정을 행한다. 녹는점: 233-235℃.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.36(1H, s); 5.45-5.2(2H, 넓은 d); 3.25(1H, m). MS: 이론치: 399.6. 실측치: 399.3.

(실시예 12)

4,4-디메틸-24-페닐아미노-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(0.15g)을아닐린과 반응시키고, 다음에 실시예 10에 개설된 과정을 행한 후, 실온에서 THF 중의 리튬 알루미늄 하이드리드(0.15g)와 반응시킨다. 수성 워크업한 후, 메탄올로부터 결정화하여 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-24-페닐아미노-5α-콜라-8,14-디엔(106mg)을 얻는다.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 7.17(2H, t); 6.69(1H, t); 6.6(2H, d); 5.35(1H, s); 3.6(1H, s); 3.2(1H, m); 3.09(2H, m); 0.9(9H, s); 0.04(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-24-페닐아미노-5α-콜라-8,14-디엔(100mg)을 50℃에서 에탄올/HCl로 가수분해한다. 수성 워크업한 후, 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(53mg)을 얻는다. 녹는점: 178-180℃.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 7.19(2H, t); 6.7(1H, t); 6.63(2H, d); 5.36(1H, s); 3.6(1H, s); 3.26(1H, m); 3.1(2H, m). MS: 이론치: 461.7. 실측치: 461.3

(실시예 13)

4,4-디메틸-24-아미노-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올

화합물을 합성하고, 실시예 12에 개설된 과정을 행한다.¹H-NMR(DMSO-d₆, D₂O+HCl): δ = 5.3(1H, s); 3.03(1H, m); 2.77(2H, m). MS: 이론치: 385.6. 실측치: 385.3.

(실시예 14)

4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-3β,24-디올

4,4-디메틸-3-옥소콜-5-엔-24-오산 메틸 에스테르(6.0g)(G.Aranda et al., Tetrahedron 43 (1987), 4147)을 THF(600㎖) 중의 리튬 알루미늄 수소화물(3.3g)로 환원시킨다. 수성 워크업한 후, 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 4,4-디메틸-5-엔-3β,24-디올(5.21g)을 획득한다. 녹는점: 201-202℃.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.55(1H, m); 3.61(2H, m); 3.23(1H, m). MS: 이론치: 388.6. 실측치: 388.4.

DMF 중의 4,4-디메틸콜-5-엔-3β,24-디올(57g), 이미다졸(125g) 및 t-부틸디메틸실일 클로라이드(110.5g)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 수성 워크업한 후, 메탄올로부터 결정화하여 3β,24-비스(t-부틸디메틸실일옥시)-4,4-디메틸콜-5-엔(87.7g)을 획득한다. 녹는점: 161-162℃.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.53(1H, m); 3.58(2H, m); 3.21(1H, m); 0.9(18H, m); 0.03(12H, m).

3β,24-비스(t-부틸디메틸실일옥시)-4,4-디메틸콜-5-엔(44g)을 헥산(2ℓ)과 벤젠(540㎖)의 중온 혼합물에 용해한다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(15.32g)을 가하고 혼합물을 20분 동안 환류한 후, 실온으로 급속 냉각하고, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여과물을 감압하에서 농축하고, o-크실렌(2ℓ)과 퀴날딘(84㎖)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류한다. 수성 워크업한 후, 메탄올로 적정하고, 3β,24-비스(t-부틸디메틸실일옥시)-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔(39g)을 분리한다. 녹는점: 98-106℃.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.9(1H, m); 5.54(1H, m); 3.58(2H, m); 3.35(2H, m); 0.91(18H, s); 0.05(12H, m).

99% 에탄올(375㎖) 중의 3β,24-비스(t-부틸디메틸실일옥시)-4,4-디메틸콜 라-5,7-디엔(18.8g), 벤젠(55㎖) 및 진한 염화수소산(55㎖)의 혼합물을 4시간 동안 환류하여 가열한다. 실온에서 하룻밤 동안 둔 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축한다. 에탄올/물로부터 잔류물을 결정화하여 표제 화합물 8.44g을 획득한다. 녹는점: 203-208℃.¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.36(1H, s); 3.62(2H, m); 3.23(1H, m).

(실시예 15)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-알데히드

4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-3β,24-디올(0.21g)을 벤젠(21㎖)에 용해한다. 트리스(트리페닐포스핀)루테늄(Ⅱ) 클로라이드(1.04g)을 가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(129mg)을 획득한다.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 9.79(1H, s); 5.36(1H, s); 1.05(3H, s); 1.01(3H, s), 0.95(3H, d); 0.82(3H, s); 0.80(3H, s).

(실시예 16)

4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-메틸-3-펜텐일)안드로스타-8,14-디엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.35(1H, s); 5.18(1H, t); 3.24(1H, dd); 1.7(3H, s), 1.6(3H, s).

(실시예 17)

4,4-디메틸-5α-콜레스타-14,16,24-트리엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.98(1H, m); 5.8(1H, m); 5.12(1H, t); 3.24(1H, m), 1.7(3H, s); 1.58(3H, s).

(실시예 18)

4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-3-메틸-2-부텐일)안드로스타-8,14-디엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.35(1H, s); 4.93(1H, d); 3.24(1H, m); 1.69(3H, s), 1.65(3H, s).

(실시예 19)

(20R)-4,4,20-트리메틸-21-페닐-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올

19A: Steroids 26 (1975), p.339-357에 따라서, 4,4-디메틸스티그마스테롤을 합성한다.

19B: -70℃에서 O₃를 서서히 도입하여 화합물 19A를 오존분해하고, 다음에 -70℃에서 나트륨-비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물로 환원하고, 약 -30℃에서 리튬 알루미늄 수소화물로 더 환원한 후, 이것을 아세트산 무수물(1B)로 피리딘 중에서 디아세틸화했다.

19C: 화합물 19B를 23-노르-4,4-디메틸-5α-콜레스트-8,14-디엔-3β,22-올을 얻기 위해 에탄올/6M 염화수소산 중에서 환류하여 이성질체화했다.

19D: 화합물 19C를 실온에서 하룻밤 동안 피리딘 중에서 p-톨루엔 술포닐 클로라이드로 처리하여 선택적으로 C-22 토실레이트화했다.

NMR: H ppm: 0.78 s CH₃;0.82 s CH₃;0.98 d CH₃; 1.02 s CH₃; 2.46 s CH₃-방향족; 3.22 m H 3a; 5.83 s H15; 7.33 d 2H; 7.78 d 2H.

중간체 19D는 다음 실시예 중 몇개에 사용된다.

19D: 화합물 19D를 표제 화합물을 얻기 위해 Li₂CuCl₄에 의해 촉매되는 페닐마그네슘 브로마이드와 반응시켰다(Chem.Pharm.Bull. 28 (1980), p.606-611; Masuo Monsaki et al.).

NMR: H ppm: 0.82 d CH₃;0.83 s CH₃;1.02 s CH₃; 1.03 s CH₃; 2.55 m 1H; 2.91 dd 1H; 3.25 m 3 a H; 5.4 s 1H(15); 7.17 m 2H; 7.28 m 3H.

(실시예 20)

(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(3-메틸페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올

실시예 19에 따라서 (화합물 19D)를 표제 화합물을 얻기 위해 3-메틸페닐 마그네슘 브로마이드 및 Li₂CuCl₄와 반응시켰다.

NMR: H ppm: 0.80 d CH₃;0.82 2s 2CH₃;1.0 2s 2CH₃; 2.33 s CH₃-방향족; 3.27 m H3 a; 5.40 s 1H; 6.98 m 3H; 7.17 1H.

(실시예 21)

(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(4-메틸페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올

실시예 19에 따라서 (화합물 19D)를 표제 화합물을 얻기 위해 4-메틸페닐 마그네슘 브로마이드 및 Li₂CuCl₄와 반응시켰다.

NMR: H ppm: 0.84 s, 2d 3 CH₃; 1.04 2s 2CH₃;2.33 s CH₃-방향족; 3.25 m H3 a; 5.40 s 1H; 7.05 m 4H.

(실시예 22)

(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(2-메틸페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올

실시예 19에 따라서 (화합물 19D)를 표제 화합물을 얻기 위해 2-메틸페닐 마그네슘 브로마이드 및 Li₂CuCl₄와 반응시켰다. NMR: H ppm: 0.84 s+2d, 3 CH₃;1.04 2s 2CH₃;2.32 s CH₃-방향족; 3.25 m H3 a; 5.40 s 1H; 7.10 m 4H.

(실시예 23)

(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(시클로헥실)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올

실시예 19에 따라서 (화합물 19D)를 표제 화합물을 얻기 위해 시클로헥실 마그네슘 브로마이드 및 Li₂CuCl₄와 반응시켰다.

NMR: H ppm: 0.81 s CH₃;0.82 s CH₃;0.90 d CH₃; 1.03 s CH₃; 1.04 s CH₃; 3.24 s H3 a; 5.37 s H.

MS: 424.4

(실시예 24)

(20R)-4,4,20-트리메틸-22-(페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올

실시예 19에 따라서 (화합물 19D)를 표제 화합물을 얻기 위해 톨일 마그네슘 브로마이드 및 Li₂CuCl₄와 반응시켰다.

NMR: H ppm: 0.80 s CH₃;0.82 s CH₃;1.02 s CH₃; 1.04 s CH₃; 1.06 d CH₃; 3.25 m H3 a; 5.35 s H; 7.18 m 3H; 7.27 m 2H.

(실시예 25)

(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(3-히드록시페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올

실시예 19에 따라서 (화합물 19D)를 표제 화합물을 얻기 위해 3-트리메틸실일옥시페닐 마그네슘 브로마이드 및 Li₂CuCl₄와 반응시켰다.

NMR: H ppm: 0.80 d CH₃;0.83 s CH₃;0.84 s CH₃; 1.01 s CH₃; 1.03 s CH₃; 3.26 m H3 a; 5.40 s H; 6.66 m 2H; 6.76 m H; 7.16 m H.

MS: 434.4

(실시예 26)

(20R)-4,4,20-트리메틸-22-(시클로헥실)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올

실시예 19에 따라서 (화합물 19D)를 표제 화합물을 얻기 위해 시클로헥실메틸 마그네슘 브로마이드 및 Li₂CuCl₄와 반응시켰다.

NMR: H ppm: 0.80 s CH₃;0.83 s CH₃; 0.91 d CH₃; 1.01 s CH₃; 1.03 s CH₃; 3.24 m H3 a; 5.35 s H.

MS: 483.3

(실시예 27)

(20R)-노르-4,4-디메틸-5α-콜레스트-8,14-디엔-3β-올

실시예 19에 따라서 (화합물 19D)를 표제 화합물을 얻기 위해 이소부틸 마그네슘 브로마이드 및 Li₂CuCl₄와 반응시켰다. NMR: H ppm: 0.80 s CH₃;0.84 s CH₃;0.86 d CH₃; 0.88 d CH₃; 0.91 d CH₃; 1.02 s CH₃; 1.04 s CH₃; 3.25 m H3 a; 5.35 s H.

(실시예 28)

(20R)-노르-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,25-트리엔-3β-올

실시예 19에 따라서 (화합물 19D)를 표제 화합물을 얻기 위해 시클로프로필메틸 마그네슘 브로마이드 및 Li₂CuCl₄와 반응시켰다.

NMR: H ppm: = 0.82 s CH₃;0.84 s CH₃;0.95 d CH₃; 1.02 s CH₃; 1.04 s CH₃; 3.24 H3 a; 4.97 dd 2H; 5.37 s 1H; 5.82 m 1H.

(실시예 29)

(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(시클로부틸)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올

실시예 28의 반응에 있어서, 표제 화합물로 확인된 화합물을 더 분리했다.

NMR: H ppm: = 0.80 s CH₃;0.84 s CH₃;0.89 d CH₃; 1.01 s CH₃; 1.03 s CH₃; 3.25 m H3 a; 5.35 s 1H.

(실시예 30)

(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(시클로펜틸)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올

실시예 19에 따라서 (화합물 19D)를 표제 화합물을 얻기 위해 시클로펜틸 마그네슘 브로마이드 및 Li₂CuCl₄와 반응시켰다.

NMR: H ppm: = 0.80 s CH₃;0.82 s CH₃;0.94 d CH₃; 1.01 s CH₃; 1.03 s CH₃; 3.25 m H3 a; 5.35 s H.

(실시예 31)

25-클로로-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-3β-올

3β-(t-부틸디메틸실일올)-4,4-디메틸콜레스타-5,7,25-트리엔(50mg), 벤젠(5㎖), 에탄올(5㎖) 및 진한 HCl(2㎖)의 혼합물을 4시간 동안 환류하며 가열했다. 반응물을 갑압하에서 부피의 반으로 농축하고 물(5㎖)을 가했다. 디클로로메탄으로 수성층을 추출하고 감압하에서 농축하여 잔류물을 획득하고, 이것을 프레쉬 크로마토그래피로 정제했다. 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체 (35mg)로 표제 화합물을 획득했다.

녹는점: 131-133℃

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 0.78(s), 0.80(s, 3H), 0.92(d), 0.99(s), 1.02(s), 1.52(s), 1.55(s), 3.22(dd), 5.33에서 특성적인 신호를 나타냈다.

질량 스펙트럼은 446.3(M⁺)에서 특성적인 피크를 나타냈다.

(실시예 32)

4,4-디메틸-24-(N,N-디메틸아미노)-24-시아노-5α-콜레스타-8,14-디엔-3β-올

메탄올(2㎖) 중의 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-알데히드 (10mg, 0.03mmol), 디메틸아민 염화수소(18mg), 나트륨 아세테이트(16mg) 및 분자 시브(100mg)의 혼합물을 나트륨 시아노붕소수소화물(8mg)에 가하고 반응물을 1.5시간 동안 교반했다. 묽은 HCl(0.2㎖)을 가한 후, 나트륨 바이카르보네이트 용액(0.3㎖)을 가하고 시브를 여과하여 제거했다. 잔류 용액을 농축하여 잔류물을 획득하고, 이것을 표제 화합물(5mg)을 얻기 위해 프레쉬 크로마토그래피하여 정제했다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 0.80(s, 3H), 0.82(s, 3H), 0.95(d), 0.01(s, 3H), 0.02(s, 3H), 2.30(s, 6H), 3.20(dd, 1H), 3.39-3.49(m, 1H), 5.32(s, 1H)에서 특성적인 신호를 나타냈다.¹³C-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 151.3, 142.3, 123.2, 117.5, 117.4, 79.1에서 특성적인 신호를 나타냈다.

질량 스펙트럼은 438.4(M⁺)에서 특성적인 피크를 나타냈다.

(실시예 33)

4,4-디메틸콜레스트-8,14,25-트리엔-3β-올

단계 1

(25R)-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-3β,26-디올(69mg, 0.16mmol), 톨루엔 술포닐 클로라이드(45mg, 2.4mmol) 및 피리딘 1.5㎖의 용액을 얼음조에서 6시간 동안, 그리고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에서 농축하고 프레쉬 크로마토그래피로 여과하여 (25R)-(26-토실옥시)-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-3β-올(61mg)을 획득했다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 0.75(s), 0.82(s), 0.84(s), 0.86(s), 1.00(s), 1.03(s), 1.20(s), 2.42(s, 3H), 3.23-3.30(m, 1H), 3.62-3.80(m, 2H), 5.33(s, 1H), 7.32(d, 2H), 7.75(d, 2H)에서 특성적인 신호를 나타냈다.

단계 2

(25R)-(26-토실옥시)-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-3β-올(61mg), 나트륨 요디드(150mg) 및 디메틸포름아미드(2㎖)를 60℃에서 4시간 동안 가열했다. 물을 가하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출한 후, 감압하에서 농축하여 (25R)-26-요도-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-3β-올을 획득하고, 이것을 클로로포름(5㎖)에 용해했다. 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언데크-7-엔을 가하고 용액을 5시간 동안 환류하며 가열한 후, 갑압하에서 농축하고 프레쉬 크로마토그래피로 정제했다. 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(5mg)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 0.80(s), 0.82(s), 0.93(d), 1.00(s), 1.02(s), 1.51(s), 1.71(s), 3.20-3.30(m, 1H), 4.62(d, 2H), 5.33(s, 1H)에서 특성적인 신호를 나타냈다.

(실시예 34)

4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-클로로부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올

단계 1

피리딘(20㎖) 중의 4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-3β,24-디올(900mg, 23mmol)과 토실 클로라이드(470mg, 24mmol)을 얼음조에서 6시간 동안 교반한 후, 물을 따라내고 디에틸 에테르로 추출했다. 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압하에서 농축한 후, 프레쉬 크로마토그래피로 정제하여 24-톨루엔-술포닐옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-3-올(1.1g)을 획득했다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 0.79(s, 3H), 0.83(s, 3H), 0.90(d, 3H), 1.01(s, 3H), 1.02(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.21(dd, 1H), 3.52(m, 2H), 4.01(t, 2H), 5.33(s, 1H), 7.35(d, 2H), 7.80(d, 2H)에서 특성적인 신호를 나타냈다.

단계 2

디메틸포름아미드(1.5㎖) 중의 24-톨루엔-술포닐옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-3-올(45mg, 0.8mmol)과 리튬 클로라이드(0.6mmol)의 혼합물을 질소 하에서 60℃로 2시간 동안 가열했다. 다음에 반응물에 물을 붓고 디에틸 에테르로 추출했다. 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축한 후, 프레쉬 크로마토그래피로 정제하고 이어서 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 12mg을 획득했다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 0.80(s, 3H), 0.82(s, 3H), 0.97(d, 3H), 1.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 3.25(dd, 1H), 3.52(m, 2H), 5.36(s, 1H)에서 특성적인 신호를 나타냈다.

질량 스펙트럼은 404.2(M⁺)에서 특성적인 피크를 나타냈다.

(실시예 35)

4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-요도부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올

디메틸포름아미드(2㎖) 중의 24-톨루엔-술포닐옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-3-올(100mg, 0.18mmol)과 나트륨 요디드(0.9mmol)의 혼합물을 질소 하에서 60℃로 3시간 동안 가열했다. 다음에 반응물에 물을 붓고 디에틸 에테르로 추출했다. 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축한 후, 프레쉬 크로마토그래피로 정제하고 이어서 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(40mg)을 획득했다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 0.80(s, 3H), 0.82(s, 3H), 0.95(d, 3H), 1.01(s, 3H), 1.02(s, 3H), 3.10-3.31(m, 2H), 5.35(s, 1H)에서 특성적인 신호를 나타냈다. 질량 스펙트럼은 496.1(M⁺)에서 특성적인 피크를 나타냈다.

(실시예 36)

4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올

디에틸에테르(25㎖) 중의 24-톨루엔-술포닐옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-3-올(100mg, 0.18mmol) 용액에 리튬 알루미늄 수소화물(40mg, 1.1mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 다음에 반응물에 물을 붓고 디에틸 에테르로 추출했다. 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축한 후, 프레쉬 크로마토그래피로 정제하고 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(41mg)을 획득했다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 0.80(s, 3H), 0.82(s, 3H), 0.87(t, 3H), 0.95(d, 3H), 1.00(s, 3H), 1.02(s, 3H), 3.20-3.31(m, 1H), 5.35(m, 1H)에서 특성적인 신호를 나타냈다.¹³C-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 79.1, 117.8(C-15), 123.2(C-14), 142.1(C-9), 151.4(C-8)에서 특성적인 신호를 나타냈다. 질량 스펙트럼은 370.3(M⁺)에서 특성적인 피크를 나타냈다.

(실시예 37)

4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-시아노부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올

디메틸술폭시드(2㎖) 중의 24-톨루엔-술포닐옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-3-올(500mg, 0.5mmol)과 나트륨 시아나이드(90mg, 2mmol)의 혼합물을 질소 하에서 140℃로 2.5시간 동안 가열했다. 다음에 반응물에 물을 붓고 디에틸 에테르로 추출했다. 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축한 후, 프레쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(240mg)을 획득했다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, d)은 0.81(s, 3H), 0.83(s, 3H), 0.97(d, 3H), 1.00(s, 3H), 1.02(s, 3H), 3.18-3.31(m, 1H), 5.35(m, 1H)에서 특성적인 신호를 나타냈다. 질량 스펙트럼은 395.3(M⁺)에서 특성적인 피크를 나타냈다.

(실시예 38)

27-노르-3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26-오산 벤질 에스테르

화합물을 합성하고 다음에 실시예 52에 개설된 과정을 행한다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 7.35(5H, m); 5.34(1H, s); 5.11(2H, s); 3.23(1H, m).

(실시예 39)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메티오닌 메틸 에스테르)아미드

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 메틸 에스테르(18.0g)을 DMF 300㎖에 현탁하고, 이미다졸 14.8g, 및 t-부틸디메틸실일클로라이드 13g을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 수성 워크업한 후, 디에틸 에테르/메탄올로부터 결정화하고 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 메틸 에스테르 21.0g을 분리한다. 녹는점: 124-125℃.

¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.34(1H, s); 3.67(3H, s); 3.19(1H, m); 0.9(9H, s); 0.03(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 메틸 에스테르(3.6g)를 THF 150㎖, 에탄올 120㎖ 및 1M 나트륨 히드록시드 18㎖의 혼합물에 용해한다. 혼합물을 실온에서 20시간, 그리고 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 수성 워크업한 후, 에탄올/물로부터 결정화하여 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 2.48g을 분리한다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.33(1H, s); 3.19(1H, m); 0.9(9H, s); 0.03(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(0.5g)을 건조 디클로로메탄 10㎖와 N-메틸모르폴린 0.213㎖에 용해한다. -15℃로 냉각한 후, 이소부틸클로로포르메이트 0.132㎖을 가하고 혼합물을 -15℃에서 20분 동안 교반한 후, 이어서 L-메티오닌메틸 에스테르 0.232g, 염화수소를 가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, 온도를 실온까지 서서히 상승시킨다. 수성 워크업한 후, 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메티오닌 메틸 에스테르)아미드(0.60g)을 획득한다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 6.12(1H, d); 5.34(1H, s); 4.73(1H, m); 3.76(3H, s); 3.2(1H, m); 2.1(3H, s); 9.0(9H, s); 0.03(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메티오닌 메틸 에스테르)아미드(0.20g)를 메탄올 20㎖에 현탁하고, 6M 염화수소 0.1㎖를 가한 후, 혼합물을 50℃에서 1.5시간, 그리고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 물을 가하여 결정화한 후, 표제 화합물(165mg)을 획득한다. 녹는점: 138-141℃

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 6.12(1H, d); 5.35(1H, s); 4.73(1H, m); 3.76(3H, s); 3.23(1H, m); 2.1(3H, s). MS: 이론치: 545.8. 실측치: 545.3.

(실시예 40)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메티오닌)아미드

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메티오닌 메틸 에스테르)아미드(75mg)를 메탄올 10㎖, THF 5㎖, 물 1㎖, 및 1M 나트륨 히드록시드 0.6㎖의 혼합물에서 하룻밤 동안 감화시킨다. 수성 워크업한 후, 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(56mg)을 획득한다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 6.35(1H, d); 5.35(1H, s); 4.7(1H, m); 3.25(1H, m); 2.12(3H, s). MS: 이론치: 531.8. 실측치: 531.8.

(실시예 41)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메틸피페라진일)아미드

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(0.40g)을 N-메틸피페라진과 반응시키고 HCl/에탄올로 가수분해한 후, 표제 화합물(80mg)을 얻기 위해 실시예 39에 개설된 과정을 행한다. 녹는점: 189-191℃

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 3.63(2H, m); 3.48(1H, m); 2.31(3H, s). MS: 이론치: 482.8. 실측치: 482.3.

(실시예 42)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메틸피페라진일)아미드

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(0.40g)을 N-메틸피페라진과 반응시키고 HCl/에탄올로 가수분해한 후, 표제 화합물(80mg)을 얻기 위해 실시예 39에 개설된 과정을 행한다. 녹는점: 189-191℃

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 3.63(2H, m); 3.48(1H, m); 2.31(3H, s). MS: 이론치: 482.8. 실측치: 482.3.

(실시예 43)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(이소니페코트산 에틸 에스테르)아미드

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(0.50g)을 에틸이소니페코테이트와 반응시키고 HCl/에탄올로 가수분해한 후, 표제 화합물 (85mg)을 얻기 위해 실시예 39에 개설된 과정을 행한다. 녹는점: 116-119℃

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 4.43(1H, m); 4.15(2H, q); 3.82(1H, m); 3.25(1H, m); 3.11(1H, m); 2.8(3H, t). MS: 이론치: 539.8. 실측치: 539.4.

(실시예 44)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(이소니페코드산)아미드

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(이소티페코드산 에틸 에스테르)아미드(36mg)를 에탄올 3㎖와 1M 나트륨 히드록시드 0.2㎖의 혼합물에 하룻밤 동안 현탁한다. 수성 워크업한 후, 에탄올/물로부터 결정화하여 표제 화합물(10mg)을 획득한다. 녹는점: 228-231℃

¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.36(1H, s); 4.45(1H, m); 3.84(1H, m); 3.27(1H, m); 3.16(1H, m); 2.88(1H, m). MS: 이론치: 497.7. 실측치: 497.6.

(실시예 45)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(페닐알라닌 메틸 에스테르)아미드

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(0.40mg)을 페닐알라닌 메틸 에스테르와 반응시키고 HCl/메탄올로 가수분해한 후, 표제 화합물(86mg)을 얻기 위해 실시예 39에 개설된 과정을 행한다. 녹는점: 158-160℃

¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 7.27(3H, m); 7.09(2H, m); 5.86(1H, d); 5.35(1H, s); 4.89(1H, m); 3.73(3H, s); 3.25(1H, m); 3.13(2H, m). MS: 이론치: 561.8. 실측치: 561.5.

(실시예 46)

3β-히드록시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산

3β-히드록시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산(120mg)를 50℃의 메탄올 15㎖, THF 15㎖ 및 1M 나트륨 히드록시드 0.7㎖의 혼합물에서 감화시킨다. 수성 워크업한 후, 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(76mg)을 분리한다. 녹는점: 210-213℃

¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.92(1H, d); 5.55(1H, m); 3.38(1H, m). MS: 이론치: 400.6. 실측치: 400.2.

(실시예 47)

3β-히드록시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산-N-디메틸 아미드

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산 메틸 에스테르 (3.5g)를 감화시키고 디메틸아민과 반응시킨 후, 실시예 39에 개설된 과정을 행했다. t-부틸디메틸실일 보호기를 표제 화합물을 얻기 위해 실시예 2에 개설된 과정에 따라 테트라-부틸암모늄플루오리드 수화물로 처리하여 분리시켰다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.92(1H, d); 5.54(1H, m); 3.4(1H, m); 3.03(3H, s); 2.96(3H, s). MS: 이론치: 427.7. 실측치: 427.4.

(실시예 48)

4,4-디메틸-24-아세트아미도-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(5.0g)을 암모니아와 반응시키고 이어서 실시예 39에 개설된 과정을 행한 후, 실온에서 THF 중의 리튬 알루미늄 수소화물와 반응시킨다. 수성 워크업한 후, 메탄올로부터 결정화하여 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-24-아미노-5α-콜라-8,14-디엔 2.6g을 획득한다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.34(1H, s); 3.2(1H, m); 3.0(2H, 넓은 s); 2.7(1H, m); 0.9(9H, s); 0.03(6H, m). MS: 이론치: 499.9. 실측치: 499.4.

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-24-아미노-5α-콜라-8,14-디엔(0.50g)을 피리딘 20㎖와 아세트 무수물 7㎖의 혼합물에서 아세틸화하고 HCl/에탄올로 가수분해한다. 수성 워크업한 후, 에탄올/물로부터 결정화하고, 표제 화합물(0.24g)을 분리한다. 녹는점: 219-221℃

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.43(1H, s); 5.35(1H, s); 3.23(3H, m); 1.98(3H, s). MS: 이론치: 427.7. 실측치: 427.4.

(실시예 49)

4,4-디메틸-24-아세톡시-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 메틸 에스테르(5.29g)를 실온에서 THF 300㎖ 중의 리튬 알루미늄 수소화물(1.75g)와 반응시킨다. 수성 워크업한 후, 에탄올/물로부터 결정화하고, 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-올 4.58g을 분리한다.

¹H-NMR(CDCl₃, 400MHz): δ = 5.35(1H, s); 3.65(2H, m); 3.2(1H, m); 0.9(9H, s); 0.03(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-올(150mg)을 피리딘 2㎖와 아세트 무수물 1㎖의 혼합물에서 아세틸화한다. t-부틸디메틸실일 보호기를 실시예 2에 개설된 과정에 따라 테트라-부틸암모늄 플루오리드 수화물로 처리하여 분리시킨다. 칼럼 크로마토그래피한 후, 아세톤/물로부터 결정화하여 표제 화합물(36mg)을 획득한다.¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 4.05(2H, m); 3.23(1H, m); 2.04(3H, s). MS: 이론치: 428.7. 실측치: 428.3.

(실시예 50)

4,4-디메틸-24-메톡시-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-올(100mg)을 DMF 1㎖ 중의 나트륨 수소화물 60%와 메틸 요딘(0.125㎖)으로 메틸화한다. t-부틸디메틸실일 보호기를 HCl/에탄올로 처리하여 분리시킨다. 수성 워크업한 후, 메탄올/물로부터 결정화하고, 표제 화합물(5mg)을 분리한다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 3.36(2H, m); 3.32(3H, s); 3.23(3H, m). MS: 이론치: 400.7. 실측치: 400.3.

(실시예 51)

4,4-디메틸-24-벤질옥시-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올

화합물을 합성하고 실시예 50의 과정을 행한다. 녹는점: 114-115℃.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 7.38-7.23(5H, m); 5.35(1H, s); 4.51(2H, s); 3.45(2H, m); 3.24(1H, m). MS: 이론치: 476.7. 실측치: 476.3.

(실시예 52)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 벤질 에스테르

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(100mg)을 건조 DMF 5㎖에 현탁한다. 세슘 카르보네이트 811mg과 벤질 클로라이드 0.29㎖를 가하고 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 수성 워크업한 후, 칼럼 크로마토그래피하고 아세톤/물로 결정화하여 표제 화합물 55mg을 획득한다. 녹는점: 118-119℃

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 7.35(5H, m); 5.35(1H, s); 5.12(2H, s); 3.23(1H, m). MS: 이론치: 490.7. 실측치: 490.3.

(실시예 53)

26,27-디에틸-3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26,27-디오에이트

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-올(4.0g)을 0℃에서 건조 피리딘 80㎖에 용해한다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 3.04g을 가하고 혼합물을 5℃에서 20시간, 그리고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 수성 워크업한 후, 메탄올로부터 결정화하고, 3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-24-p-톨루엔술포닐옥시-5α-콜라-8,14-디엔 3.01g을 획득한다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 7.79(2H, d); 7.34(2H, d); 5.33(1H, s); 4.02(2H, m); 3.19(1H, m); 2.43(3H, s); 0.9(9H, s); 0.03(6H, m).

3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-24-p-톨루엔술포닐옥시-5α-콜라-8,14-디엔(0.50g)을 -70℃에서 디메틸 말로네이트 0.58㎖와 건조 THF 10㎖ 중의 나트륨 수소화물(60%) 137mg의 혼합물에 가한다. -70℃에서 15분 동안 교반한 후, 온도를 상승시키면서 9시간 동안 환류한다. 수성 워크업한 후, 에탄올/물로부터 결정화하고, 26,27-디에틸-3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26,27-디오에이트 0.432g을 획득한다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.33(1H, s); 4.21(4H, q); 3.32(1H, m); 3.2(1H, m); 0.9(9H, s); 0.03(6H, m). MS: 이론치: 643.0. 실측치: 642.4.

26,27-디에틸-3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26,27-디오에이트(0.41g)를 에탄올 40㎖와 6M 염화수소에 용해한다. 실온에서 48시간, 그리고 40℃에서 1시간 교반한다. 생성물을 물을 가하여 결정화하고 표제 화합물 141mg을 얻기 위해 에탄올로부터 재결정화한다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 5.35(1H, s); 4.2(4H, q); 3.33(1H, t); 3.25(1H, m); 1.25(6H, t). MS: 이론치: 528.8. 실측치: 528.3.

(실시예 54)

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26,27-디오산

26,27-디에틸-3β-t-부틸디메틸실일옥시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26,27-디오에이트(95mg)를 실온에서 96% 에탄올 5㎖, THF 5㎖ 및 1M 나트륨 히드록시드 5㎖의 혼합물에서 감화시킨다. 수성 워크업한 후, 표제 화합물(60mg)을 분리한다. 녹는점: 188-190℃.

¹H-NMR(DMSO-d₆, 400MHz): δ = 12.63(2H, s); 5.3(1H, s); 4.37(1H, s); 3.2(1H, t); 3.03(1H, m). MS: 이론치: 472.7. 실측치: 473.2[M+H]⁺.

(실시예 55)

27-노르-3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26-오산

3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26,27-디오산(535mg)을 o-크실렌 30㎖에 현탁하고 하룻밤 동안 환류시킨다. o-크실렌을 증발시킨 후, 표제 화합물을 메탄올/에테르로부터 결정화하여 분리한다. 수득량: 338mg.

¹H-NMR(DMSO-d₆, 400MHz): δ = 11.95(1H, s); 5.28(1H, s); 4.35(1H, m). MS: 이론치: 428.7. 실측치: 428.2.

(실시예 56)

중간체 콜레스타-4,8-디엔-3-온의 합성

톨루엔 27㎖와 시클로헥사논 6㎖ 중의 콜레스타-5,8-디엔-3β-올 2.20g 용액을 Dean-Stark 장치에서 10분 동안 환류한다. 알루미늄 이소프로폭시드 0.57g을 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 환류한다. 냉각한 후, 황산(2N)을 가하고, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액과 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 콜레스타-4,8-디엔-3-온 1.53g을 얻기 위해 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 크로마토그래피한다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.68(s, 3H, H-18); 0.87(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.94(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.35(s, 3H, H-19); 5.77(s, 1H, H-4).

콜레스타-4,8(14)-디엔-3-온을 콜레스타-5,8(14)-디엔-3β-올로부터 같은 방법으로 합성한다. 콜레스타-4,7-디엔-3-온을 문헌상의 과정에 따라 합성한다 [Just.Liebigs Ann.Chem. 542 (1939), 218].

(실시예 57)(반응식 1)

콜레스타-4,8-디엔-3α-올 및 콜레스타-4,8-디엔-3β-올

테트라히드로퓨란 45㎖ 중의 콜레스타-4,8-디엔-3-온 520mg 용액에 L-Selectride 용액(1N, 테트라히드로퓨란 중)을 -75℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 4시간 내에서 실온으로 가온하고, 염화수소산(1N)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 백색 고체로 콜레스타-4,8-디엔-3β-올 286mg 및 콜레스타-4,8-디엔-3α-올 20mg 얻기 위해 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 크로마토그래피한다.

콜레스타-4,8-디엔-3α-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.63(s, 3H, H-18); 0.86(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.92(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.11(s, 3H, H-19); 4.04(m, 1H, H-3); 5.47(d, H=5Hz, 1H, H-4).

콜레스타-4,8-디엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.64(s, 3H, H-18); 0.86(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.93(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.23(s, 3H, H-19); 2.47(m, 1H); 4.19(m, 1H, H-3); 5.32(s, 1H, H-4).

콜레스타-4,7-디엔-3α-올 및 콜레스타-4,7-디엔-3β-올을 문헌상의 과정에 따라 합성한다[Just.Liebigs Ann.Chem. 542 (1939), 218].

(실시예 58)(반응식 2)

a) 5-시아노-5β-콜레스트-8-엔-3-온 및 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3-온

디에틸알루미늄 시아나이드 용액(1N, 톨루엔 중) 30㎖를 0℃에서 테트라히드로퓨란 60㎖ 중의 콜레스타-4,8-디엔-3-온 3.82g 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 가온하고 4시간 동안 교반한다. 나트륨 히드록시드 용액(1N) 20㎖를 가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 분리하고 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 5-시아노-5β-콜레스트-8-엔-3-온 1.46g 및 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3-온 1.76g을 얻기 위해 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 크로마토그래피한다.

5-시아노-5β-콜레스트-8-엔-3-온

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.69(s, 3H, H-18); 0.87(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.95(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.43(s, 3H, H-19); 2.63(m, 1H).

5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3-온

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.64(s, 3H, H-18); 0.87(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.95(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.37(s, 3H, H-19); 2.52(m, 2H).

5-시아노-5β-콜레스트-7-엔-3-온[문헌에 알려져있다: Aust.J.Chem. 35 (1982), 629], 5-시아노-5α-콜레스트-7-엔-3-온, 5-시아노-5β-콜레스트-8(14)- 엔-3-온 및 5-시아노-5α-콜레스트-8(14)-엔-3-온을 동일한 방법으로 상응하는 출발 물질로부터 합성한다.

b) 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3β-올 및 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3α-올

나트륨 붕소수소화물 327mg을 실온에서 에탄올 200㎖ 중의 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3-온 1.76g 용액에 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 염화수소산(1N)을 가한 후, 결과의 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3β-올 0.36mg 및 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3α-올 1.00g을 얻기 위해 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 크로마토그래피한다.

5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.59(s, 3H, H-18); 0.86(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.92(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.08(s, 3H, H-19); 4.12(bm, 1H, H-3).

5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3α-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.63(s, 3H, H-18); 0.89(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.94(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.06(s, 3H, H-19); 4.11(bm, 1H, H-3).

5-시아노-5α-콜레스트-7-엔-3β-올, 5-시아노-5α-콜레스트-7-엔-3α-올, 5-시아노-5β-콜레스트-7-엔-3α-올, 5-시아노-5β-콜레스트-8-엔-3β-올, 5-시아노-5β-콜레스트-8-엔-3α-올, 5-시아노-5α-콜레스트-8(14)-엔-3β-올, 5-시아노-5α-콜레스트-8(14)-엔-3α-올, 5-시아노-5β-콜레스트-8(14)-엔-3β-올 및 5-시아노-5β-콜레스트-8(14)-엔-3α-올을 동일한 방법으로 합성한다.

(실시예 59)(반응식 3)

a) 3β-히드록시-5α-콜레스트-8-엔-5-카르브알데히드

디이소부틸알루미늄 수소화물 용액(1.2N, 톨루엔 중) 4.66㎖를 -10℃에서 톨루엔 18㎖ 중의 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3β-올 230mg 용액에 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 황산(1N) 3.6㎖를 가한다. 1시간 동안 환류하고 결과의 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 백색 고체로 3β-히드록시-5α-콜레스트-8-엔-5-카르브알데히드 220mg을 획득한다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.63(s, 3H, H-18); 0.86(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.94(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.17(s, 3H, H-19); 2.23(m, 2H); 3.61(m, 1H, H-3); 9.86(s, 1H, 5-CHO).

b) 5-(히드록시메틸)-5α-콜레스트-8-엔-3β-올

테트라히드로퓨란 5㎖ 중의 리튬알루미늄 수소화물 56mg 현탁액을 실온에서 테트라히드로퓨란 20㎖ 중의 3β-히드록시-5α-콜레스트-8-엔-5-카르브알데히드 200mg 용액에 가한다. 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한다. 물 0.06㎖, 나트륨 히드록시드 용액(1N) 0.06㎖ 및 물 0.18㎖를 연속적으로 가한다. 결과의 현탁액을 15분 동안 교반하고 무수 나트륨 술페이트로 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 백색 고체로 5-(히드록시메틸)-5α-콜레스트-8-엔-3β-올 80mg을 얻기 위해 잔류물을 에틸아세테이트로부터 결정화한다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.63(s, 3H, H-18); 0.87(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.93(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.16(s, 3H, H-19); 3.58(s, 2H, 5-CH₂OH); 3.97(m, 1H, H-3).

5-(히드록시메틸)-5α-콜레스트-7-엔-3β-올, 5-(히드록시메틸)-5β-콜레스트-8-엔-3α-올 및 5-(히드록시메틸)-5α-콜레스트-8(14)-엔-3β-올을 동일한 방법으로 합성한다.

(실시예 60)(반응식 4)

3',4α-디히드로시클로프로파[4,5]-5β-콜레스트-8-엔-3β-올

아연 가루 300mg과 차가운 아세트산 0.03㎖을 실온에서 디메톡시에탄 1.2㎖ 중의 쿠프릭 아세테이트 5.4mg 용액에 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 트리에틸아민 0.01㎖를 가한다. 5분 후에 디메톡시에탄 0.4㎖ 중의 콜레스타-4,8-디엔-3b-올 100mg 용액을 가한다. 다음에 반응 온도가 40℃ 이상으로 올라가지 않는 속도로 디요도메탄 0.24㎖를 가한다. 포화 암모늄 클로라이드를 가한 후, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 백색 고체로 3',4α-디히드로시클로프로파[4,5]-5β-콜레스트-8-엔-3β-올 32mg을 얻기 위해 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 크로마토그래피한다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.25(dd, J=9Hz, 5Hz, 1H, 4,5-CH₂); 0.63(s, 3H, H-18); 0.76(dd, J=5Hz, 5Hz, 1H, 4,5-CH₂); 0.87(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.94(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.11(s, 3H, H-19); 4.23(m, 1H, H-3).

(실시예 61)(반응식 5)

a) 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3-온

메틸리튬 용액(1.6N, 디에틸 에테르 중) 0.85㎖를 -0℃에서 디에틸 에테르 중의 쿠프러스 요디드 130mg 현탁액에 가한다. 결과의 혼합물을 1시간 동안 교반하고 디에틸 에테르 1㎖ 중의 콜레스타-4,8-디엔-3-온 130mg 용액을 가한다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 백색 고체로 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3-온 80mg을 얻기 위해 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 크로마토그래피한다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.63(s, 3H, H-18); 0.86(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.90(s, 3H, 5-CH₃); 0.93(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.06(s, 3H, H-19); 2.42(m, 1H).

b) 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3α-올 및 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3β-올

K-Selectride 용액(1N, 테트라히드로퓨란 중) 0.31㎖를 -65℃에서 테트라히드로퓨란 4.4㎖ 중의 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3-온 63mg 용액에 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 가온하고 포화 암모늄 클로라이드에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 백색 고체로 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3α-올 26mg 및 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3β-올 21mg을 얻기 위해 잔류물을 디클로로메탄과 아세톤의 혼합물로 크로마토그래피한다.

5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3α-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.59(s, 3H, H-18); 0.85(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.86(s, 3H); 0.90(s, 3H); 0.92(d, J=7Hz, 3H, H-21); 3.82(m, 1H, H-3).

5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.63(s, 3H, H-18); 0.87(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.89(s, 3H, 5-CH₃); 0.93(d, J=7Hz, 3H, H-21); 0.99(s, 3H, H-19); 0.87(m, 1H, H-3).

5-메틸-5β-콜레스트-8(14)-엔-3-온, 5-메틸-5β-콜레스트-8(14)-엔-3β-올 및 5-메틸-5β-콜레스트-8(14)-엔-3α-올을 동일한 방법으로 합성한다.

(실시예 62)(반응식 1)

3β-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8-디엔-3α-올 및 3α-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8-디엔-3β-올

트리에틸실일플루오로메탄 0.2㎖와 테트라부틸암모늄 플루오리드 삼수화물 328mg을 실온에서 테트라히드로퓨란 10㎖ 중의 콜레스타-4,8-디엔-3-온 200mg 용액에 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 간수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 백색 고체로 3β-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8-디엔-3α-올 45mg 및 3α-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8-디엔-3β-올 170mg을 얻기 위해 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 크로마토그래피한다.

3β-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8-디엔-3α-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.65(s, 3H, H-18); 0.87(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.93(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.18(s, 3H, H-19); 2.41(m, 1H); 5.39(s, 1H, H-4).

3α-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8-디엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.64(s, 3H, H-18); 0.87(2x d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0.93(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.25(s, 3H, H-19); 2.43(m, 1H); 5.25(s, 1H, H-4).

(실시예 63+64)

(20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3β-올 및 (20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3α-올

a) 에르고스타-4,8,22-트리엔-3-온

에르고스타-5,8,22-트리엔-3β-올(리케스테롤) 1.90g을 실시예 56에 설명한 바와 같이 알루미늄-트리스-이소-프로필레이트 0.50g으로 처리했다. 칼럼 크로마토그래피하여 백색 고체로 에르고스타-4,8,22-트리엔-3-온 1.54g을 획득했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.69(s, 3H, H-18); 0.82-1.05(4x d, 4x Me); 1.36(s, 3H, H-19); 5.22(m, 2H, H-22/23); 5.77(s, 1H, H-4).

b) 5-시아노-5α-에르고스타-8,22-디엔-3-온

에르고스타-4,8,22-트리엔-3-온 1.54g을 실시예 58에 설명한 바와 같이 디에틸알루미늄 시아나이드 용액(1N, 톨루엔) 11.73㎖로 처리했다. 수성 워크업한 후, 크로마토그래피하여 백색 고체(상응하는 5β-시아노-화합물에 비해서)로 5-시아노-5α-에르고스타-8,22-디엔-3-온 0.90g을 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.66(s, 3H, H-18); 0.82-1.05(4x d, 4x Me); 1.28(s, 3H, H-19); 5.21(m, 2H, H-22/23).

c) 5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-에르고스타-8,22-디엔

톨루엔 20㎖ 중의 5-시아노-5α-에르고스타-8,22-디엔-3-온 900mg, 에틸렌 글리콜 0.97㎖, p-톨루엔술폰산 25mg의 혼합물을 2시간 동안 딘-스타크-트랩(dean-stark-trap)에서 환류시켰다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카르보네이트에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 물로 세척했다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 백색 고체로 5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-에르고스타-8,22-디엔 900mg을 얻기 위해 증발시켰다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.63(s, 3H, H-18); 0.82-1.05(4x d, 4x Me); 1.11(s, 3H, H-19); 3.90-4.15(m, 4H, 3-케탈); 5.20(m, 2H, H-22/23).

d) (20R)-5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔-20-메탄올

5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-에르고스타-8,22-디엔 450mg을 실시예 19b에 설명된 바와 같이 오존으로 처리했다. 환원성 워크업한 후, 백색 고체로 (20R)-5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-

엔-20-메탄올 172mg을 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.65(s, 3H, H-18); 1.06(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.10(s, 3H, H-19); 3.35(m, 1H, H-22); 3.66(m, 1H, H-22); 3.90-4.12(m, 4H, 3-케탈).

e) (20R)-5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔-20-메탄올-4-메틸벤젠 술포네이트

(20R)-5-시아노-5α-프레그-8-엔-20-메탄올 1.13g을 실시예 19d에 설명한 바와 같이 p-톨루엔술포닐 클로라이드 869mg으로 처리했다. 수성 워크업한 후, 칼럼 그로마토그래피하여 (20R)-5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔-20-메탄올-4-메틸벤젠 술포네이트 1.19g을 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.59(s, 3H, H-18); 1.00(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.10(s, 3H, H-19); 3.40-4.12[m, 4H(3-케탈) + 2H(H-22)].

f) (20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔

(20R)-5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔-20-메탄올-4-메틸벤젠 술포네이트 258mg을 실시예 19e와 유사하게 시클로헥실 마그네슘 브로마이드로 처리했다. 칼럼 그로마토그래피한 후, 엷은 황색 고체로 (20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔 147mg을 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.62(s, 3H, H-18); 0.90(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.10(s, 3H, H-19); 3.90-4.12(m, 4H, 3-케탈).

g) (20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3-온

(20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔 128mg, 암베릴스트 15 31mg 및 아세톤 8㎖의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 여과한 후, 용매를 증발시키고 (20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3-온 94mg를 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.67(s, 3H, H-18); 0.90(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.27(s, 3H, H-19); 2.55(pseudo-s, 2H).

h) (20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3β-올 및 (20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3α-올

(20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3-온 90mg을 실시예 58b에 설명한 바와 같이 나트륨 붕소수소화물 33mg으로 처리했다. 칼럼 크로마토그래피한 후, (20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3β-올 15mg 및 (20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3α-올 25mg을 분리했다.

(20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.63(s, 3H, H-18); 0.93(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.11(s, 3H, H-19); 4.11(넓은-m, 1H, H-3).

(20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3α-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.62(s, 3H, H-18); 0.92(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.06(s, 3H, H-19); 4.12(좁은-m, 1H, H-3).

(실시예 65+66)

(20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3β-올 및 (20R)-5-시아-노-21-페닐-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3α-올

a) (20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔

(20R)-5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔-20-메탄올-4-메틸벤젠 술포네이트(실시예 63e) 400mg을 실시예 63f와 유사하게 페닐 마그네슘 브로마이드로 처리했다. 칼럼 크로마토그래피한 후, 백색 고체로 (20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔 190mg을 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.65(s, 3H, H-18); 0.84(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.21(s, 3H, H-19); 2.90(dd, J=12hz, J=3Hz, 1H, H-21); 3.90-4.12(m, 4H, 3-케탈); 7.12-7.30(m, 5H, ph).

b) (20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3-온

(20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-프레그-8-엔 180mg을 실시예 63g에 설명한 바와 같이 암베릴스트 15로 처리했다. 여과한 후, 용매를 증발시키고 (20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3-온 164mg을 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.68(s, 3H, H-18); 0.84(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.27(s, 3H, H-19); 2.55(pseudo-s, 2H); 2.90(dd, J=12hz, J=3Hz, 1H, H-21); 7.12-7.30(m, 5H, ph).

c) (20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3β-올 및 (20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3α-올

(20R)-5-시아노-21-시클로헥실-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3-온 152mg을 실시예 58b에 설명한 바와 같이 나트륨 붕소수소화물 50mg으로 처리했다. 칼럼 크로마토그래피한 후, (20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3β-온 36mg 및 (20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3α-온 46mg을 분리했다.

(20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.67(s, 3H, H-18); 0.85(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.10(s, 3H, H-19); 2.90(dd, J=12hz, J=3Hz, 1H, H-21); 4.15(넓은-m, 1H, H-3); 7.12-7.30(m, 5H, ph).

(20R)-5-시아노-21-페닐-20-메틸-5α-프레그-8-엔-3α-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.65(s, 3H, H-18); 0.84(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.05(s, 3H, H-19); 2.90(dd, J=12hz, J=3Hz, 1H, H-21); 4.12(좁은-m, 1H, H-3); 7.12-7.30(m, 5H, ph).

(실시예 67+68)

5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3β-올 및 5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3α-올

a) 5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-24-노르-5α-콜레스트-8-엔

(20R)-5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-콜레스트-8-엔-20-메탄올-4-메틸벤젠 술포네이트(실시예 63e) 400mg을 실시예 63f와 유사하게 이소부틸 마그네슘 브로마이드로 처리했다. 칼럼 크로마토그래피한 후, 백색 고체로 5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-24-노르-5α-콜레스트-8-엔 2.6mg을 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.62(s, 3H, H-18); 0.85-0.95(3x d, J=7Hz); 1.10(s, 3H, H-19); 3.88-4.10(m, 4H, 3-케탈).

b) 5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3-온

5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-24-노르-5α-콜레스트-8-엔 188mg을 실시예 63g에 설명된 바와 같이 암베릴스트 15로 처리했다. 여과한 후, 용매를 증발시키고 5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3-온 175mg를 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.65(s, 3H, H-18); 0.85-0.95(3x d, J=7Hz); 1.27(s, 3H, H-19); 2.55(pseudo-s, 2H).

c) 5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3β-올 및 5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3α-올

5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3-온 173mg을 실시예 58b에 설명된 바와 같이 나트륨 붕소수소화물 67mg으로 처리했다. 칼럼 크로마토그래피한 후, 5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3β-올 35mg 및 5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3α-올 64mg을 분리했다.

5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.60(s, 3H, H-18); 0.85-0.95(3x d, J=7Hz); 1.10(s, 3H, H-19); 4.13(넓은-m, 1H, H-3).

5-시아노-24-노르-5α-콜레스트-8-엔-3α-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.62(s, 3H, H-18); 0.85-0.95(3x d, J=7Hz); 1.05(s, 3H, H-19); 4.10(넓은-m, 1H, H-3).

(실시예 69+70)

5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3β-올 및 5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3α-올

a) 5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔

(20R)-5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-5α-콜레스트-8-엔-20-메탄올-4-메틸벤젠 술포네이트(실시예 63e) 400mg을 실시예 63f와 유사하게 1-브로모-2-메틸프로펜으로부터의 그리나드 시약으로 처리했다. 칼럼 크로마토그래피한 후, 백색 고체로 5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔 206mg을 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.62(s, 3H, H-18); 0.92(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.10(s, 3H, H-19); 1.59, 1.70(2x s, 2x 3H); 3.90-4.10(m, 4H, 3-케탈); 5.12(t, J=7Hz, 1H, H-23).

b) 5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3-온

5-시아노-3-(스피로-2',5'-디옥사-시클로펜틸)-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔 190mg을 실시예 63g에 설명된 바와 같이 암베릴스트 15로 처리했다. 여과한 후, 용매를 증발시키고 5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3-온 170mg를 분리했다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.60(s, 3H, H-18); 0.90(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.10(s, 3H, H-19); 1.61, 1.72(2x s, 2x 3H); 2.55(pseudo-s, 2H); 5.12(t, J=7Hz, 1H, H-23).

c) 5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3β-올 및 5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3α-올

5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3-온 170mg을 실시예 58b에 설명된 바와 같이 나트륨 붕소수소화물 67mg으로 처리했다. 칼럼 크로마토그래피한 후, HPLC로 정제하고 5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3β-올 8mg 및 5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3α-올 19mg을 분리했다.

5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3β-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.60(s, 3H, H-18); 0.90(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.10(s, 3H, H-19); 1.59, 1.72(2x s, 2x 3H); 4.13(넓은-m, 1H, H-3); 5.12(t, J=7Hz, 1H, H-23).

5-시아노-24-노르-5α-콜레스타-8,23-디엔-3α-올

¹H-NMR(CDCl₃): δ = 0.61(s, 3H, H-18); 0.90(d, J=7Hz, 3H, H-21); 1.05(s, 3H, H-19); 1.59, 1.72(2x s, 2x 3H); 4.11(좁은-m, 1H, H-3); 5.12(t, J=7Hz, 1H, H-23).

(실시예 71)

아고니스트 난모세포 검정을 다음과 같이 수행할수 있다:

난모세포를 13-16g 중량의 미성숙 암컷 마우스(C57BL/6J×DBA/2J F1, Bomholtgaard, Denmark)들로부터 획득하고, 그것들을 제어된 온도(20-22℃), 빛(노출 06.00-10.00) 및 상대 습도(50-70%) 하에 두었다. 마우스들에게 20 IU FSH를 함유하는 성선자극호르몬(Gonal-F, Serono) 0.2㎖를 복막-내 주입하고, 48시간 후 동물을 경관 전위하여 죽였다.

난소를 절개하여 난모세포를 입체 현미경 아래서 한쌍의 27 게이지 바늘을 사용하여 난포를 손으로 파열시킴에 의해 Hx-배지(아래 참조) 중에 분리했다. 완전한 배아소포(이후 GV로 나타냄)를 나타내는 구형의 난모세포를 닫힌 난모세포더미(이후 CEO로 나타냄)와 나출 난모세포(이후 NO로 나타냄)로 분할하고, 3mg/㎖ 소 혈청 알부민(BSA, Sigma Cat. No. A-7030), 5mg/㎖ 인간 혈청 알부민(HSA, Statens Seruminstitute, Denmark), 0.23mM 피루베이트(Sigma, Cat. No. S-8636), 2mM 글루타민(Flow Cat. No. 16-801), 100IU/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(Flow Cat. No. 16-700)으로 보충된 α-최소 필수 배지(리보뉴클레오시드가 없는 α-MEM, G1bco BRL, Cat. No. 22561)에 두었다. 이 배지를 3mM 하이포크산틴(Sigma Cat. No. H-9377)으로 보충하면 나타낸 Hx-배지이다.

나출 난모세포(NO)를 Hx-배지 중에서 3회 세척하고 균일한 크기의 난모세포를 CEO 및 NO 군으로 분할했다. CEO 및 NO를 각 웰이 Hx-배지 0.4㎖를 함유하는 4-웰 멀티디쉬(Nunclon, Denmark)에서 배양했다. 하나의 대조표준 웰(즉, 시험 화합물이 첨가되지 않은 동일한 배지 중에서 배양된 35-45 난모세포)을 3 개의 시험 웰(시험 화합물로 보충된 웰 당 35-45 난모세포)과 항상 동시에 배양한다.

난모세포를 37℃에서 24시간 동안 공기중 5% CO₂로 습화된 분위기 중에서 배양했다. 배양 기간의 마지막에, 배아소포(이후 GV로 나타냄), 파괴된 배아소포(이후 GVB로 나타냄) 및 극체(이후 PB로 나타냄)를 가지는 난모세포의 수를 각각 입체현미경(Wildt, Le1ca MZ 12)를 사용하여 세었다. 웰에 존재하는 난모세포의 총수 당 GVB 난모세포의 백분율로서 정의되는 백분율 GVB는 다음과 같이 계산되었다.

%GVB = (GVB의 수 + PB의 수/난모세포의 총수) × 100

%PB는 웰에 존재하는 난모세포의 총수 당 하나의 돌출된 극체를 나타내는 난모세포의 백분율로서 정의되었다.

시험된 화합물의 효과는 대조표준 수준 및 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올(이후 FF-MAS로 나타냄)에 대해 인덱스되며, 여기에서 대조표준 및 FF-MAS는 각각 0 및 100의 효과로 인덱스된다. 시험된 화합물의 상대 효과는 다음과 같이 계산된다:

상대 효과 = ((시험 GVB% - 대조표준 GVB%)/(FF-MAS GVB% - 대조표준 GVB%))

× 100

결과

(실시예 72)

항아고니스트 난모세포 검정을 다음과 같이 수행할수 있다.

동물

난모세포를 미성숙 암컷 마우스들(C57BL/6J×DBA/2J F1-hybrids, Bomholtgaard, Denmark)들로부터 획득하고, 그것들을 제어된 빛과 온도 하에 두었다. 마우스들에게 성선자극호르몬(20 IU FSH를 함유하는, Gonal-F, Serono, Solna, Sweden, 또는 달리 20 IU FSH를 함유하는, Puregon, Organon, Swords, Ireland) 0.2㎖를 주입하고, 48시간 후 동물을 경관 전위하여 죽였다.

시험용 난모세포에 대한 감수분열-억제 물질의 시험

난소를 절개하여 난모세포를 입체 현미경 아래서 한쌍의 27 게이지 바늘을 사용하여 난포를 손으로 파열시킴에 의해 Hx-배지(아래 참조) 중에 분리했다. 완전한 배아소포(이후 GV로 나타냄)를 나타내는 구형, 나출 난모세포(NO)를 3mM 하이포크산틴(Sigma Cat. No. H-9377), 8mg/㎖ 인간 혈청 알부민(HSA, Statens Seruminstitute, Denmark), 0.23mM 피루베이트(Sigma, Cat. No. S-8636), 2mM 글루타민(Flow Cat. No. 16-801), 100IU/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(Flow Cat. No. 16-700)으로 보충된 α-최소 필수 배지(리보뉴클레오시드가 없는 α-MEM, G1bco BRL, Cat. No. 22561)에 두었다. 이 배지가 나타낸 Hx-배지이다.

난모세포를 Hx-배지 중에서 3회 세척했다. 4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14,24-트리엔-3β-올(FF-MAS)은 이전에 생체내에서 NO의 감수분열을 유도한다고 알려졌다(Byskov, A.G. et al. Natrue 374 (1995), 559-562). NO를 각 웰이 배지 0.4㎖와 35-45 난모세포를 함유하는 4-웰 멀티디쉬(Nunclon, Denmark)에서 상이한 농도의 시험 화합물을 가지는 공-배양물의 5μM FF-MAS로 보충된 Hx-배지 중에서 배양했다. 하나의 대조표준 웰(즉, 시험 화합물이 첨가되지 않은 동일한 배지 중에서 배양된 35-45 난모세포)을 시험 배양물과 항상 동시에 작업하고, 이것을 상이한 농도의 시험되는 화합물로 보충했다. 여기에 더하여, 하나의 음성 대조표준(Hx-배지에서만 배양된 35-45 난모세포)과 양성 대조표준을 함께 작업했다.

난모세포의 시험

배양 기간의 마지막에, 배아소포(GV), 파괴된 배아소포(GVB) 및 극체(PB)를 가지는 난모세포의 수를 입체현미경 또는 상이한 간섭 대비 장치를 가지는 전화 현미경을 사용하여 세었다. 난모세포의 총수 당 GVB+PB를 가지는 난모세포의 백분율을 시험 화합물 및 대조표준(양성 및 음성) 배양 군에 대해 계산했다. 시험 화합물의 상대 억제를 다음 식으로 계산했다.

시험 화합물의 억제(백분율) =

100 - [(GVB_{시험 화합물}- GVB_{음성 대조표준}) × 100/(GVB_{양성 대조표준}- GVB_{음성 대조표준})]

용량 반응 곡선의 경우에서, IC₅₀(50% 억제를 가져오는 용량)이 계산되었다.

Claims (30)

1. 화학식 1의 신규한 화합물.

   (상기 식에서 R¹은 수소, 할로겐, 메틸, 히드록시 또는 옥소이고;

   R²는 수소, 히드록시, C₁-C₃알킬, 비닐, C₁-C₃알콕시 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R²는 R³과 함께 R²및 R³가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R³은 수소, 임의로 치환된 알콕시, 아실옥시, 술포닐옥시, 포스포닐옥시, 할로겐, 저급 알킬 또는 퍼플루오로(저급 알킬)기를 포함하는 군으로부터 선택되거나; 또는 R³은 R²와 함께 R²및 R³가 위치한 두개의 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내거나; 또는 R³은 R^,3과 함께 옥소 또는 화학식 =NOR³⁸기(여기에서 R³⁸은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고;

   R^,3은 수소 또는 히드록시를 나타내고(여기에서 R³및 R^,3은 동시에 수소가 아니다);

   R⁴및 R^,4는 상이하거나 동일하나, 모두 히드록시는 아니며, 수소, 할로겐, 히드록시 그리고 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 치환될수 있는 C₁-C₆알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, R⁴및 R^,4는 또는 R⁴및 R^,4는 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내거나, 또는 그것들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리, 시클로펜탄 고리, 또는 시클로헥산 고리를 형성하거나; 또는 R⁴는 R^,4및 R⁵와 함께 R⁴는 4 및 5 위치의 탄소 원자 사이의 메탄 다리 또는 4 및 5 위치의 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁵는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 시아노, 히드록시메틸, 카르브알데히드, 카르브알데히드로부터 유도된 옥심, 카르복실산, 카르복실산으로부터 유도된 일차 또는 이차 아미드, C₁-C₆-알콜기를 가지는 에스테르이거나; 또는 R⁵는 R⁶과 함께 R⁵및 R⁶이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁶은 수소, 히드록시, 할로겐 또는 옥소이거나, 또는 R⁶은 R⁵또는 R⁷과 함께 R⁶및 R⁵또는 R⁷이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁷은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나; 또는 R⁷은 R⁶또는 R⁸과 함께 R⁷및 R⁶또는 R⁸이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R^,7은 수소이거나, 또는 R⁷이 저급 알킬인 경우, R^,7은 수소 또는 히드록시이거나; 또는 R⁷은 R^,7과 함께 메틸렌, 옥소 또는 화학식 =NOR³⁶기(여기에서 R³⁶은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고;

   R⁸은 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R⁸은 R⁷, R⁹또는 R¹⁴와 함께 R⁸및 R⁷, R⁹또는 R¹⁴가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁹는 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R⁹는 R⁸또는 R¹¹과 함께 R⁹및 R⁸또는 R¹¹이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹¹은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹¹은 R⁹또는 R¹²와 함께 R¹¹및 R⁹또는 R¹²가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R^,11은 수소이거나, 또는 R¹¹이 저급 알킬인 경우, R^,11은 수소 또는 히드록시이거나; 또는 R¹¹은 R^,11과 함께 메틸렌, 옥소 또는 화학식 =NOR³⁷기(여기에서 R³⁷은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고;

   R¹²는 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 옥소 및 화학식 =NOR³³기(여기에서 R³³은 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹²는 R¹¹과 함께 R¹¹및 R¹²가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁴는 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R¹⁴는 R¹⁵와 함께 R¹⁴및 R¹⁵가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁵는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR³²기(여기에서 R³²는 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵는 R¹⁴와 함께 R¹⁵및 R¹⁴가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁶은 수소, 할로겐, C₁-C₃알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR³⁴기(여기에서 R³⁴은 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹⁶은 R¹⁷과 함께 R¹⁶및 R¹⁷이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁷은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R¹⁷은 R¹⁶과 함께 R¹⁷및 R¹⁶이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R²⁰은 수소, 저급 알킬 및 히드록시메틸을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R²⁰및 R^,20은 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내고;

   R^,20은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 히드록시이고;

   R^,22는 수소, 히드록시 또는 옥소이고;

   R²²는 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 페닐(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 벤질(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 시클로헥실(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 시클로헥실알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-아실아미노, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 또는

   히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 알켄일(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)을 나타내고;

   그리고 R³⁹는 저급 알킬 또는 아르알킬을 나타내며,

   그리고 여기에 더하여, R¹, R², R^,4, R⁵, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R^,20및 R^,22가 각각 수소인 경우, R³은 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로(저급 알킬)이고, R^,3은 히드록시이거나, 또는 R³은 R^,3과 함께 옥소를 나타내고, R⁴는 수소이거나 또는 R⁵와 함께 메탄 다리 또는 R⁵와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁵는 저급 알킬, 시아노, 히드록시메틸, 카르브알데히드, 카르브알데히드로부터 유도된 옥심, 카르복실산, 카르복실산으로부터 유도된 일차 또는 이차 아미드, C₁-C₆-알콜기를 가지는 에스테르이거나 또는 R⁴와 함께 메탄 다리 또는 R⁴와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁷은 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 수소이고, R⁸및 R⁹또는 R⁸및 R¹⁴가 추가의 결합을 위해 서로 직립해있는 경우, R⁸은 R⁷또는 R⁹또는 R¹⁴와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁹는 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 수소 원자이고, R⁷및 R⁸또는 R⁸및 R¹⁴가 추가의 결합을 위해 서로 직립해있는 경우, R¹⁴는 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 수소 원자 이고, R⁷및 R⁸또는 R⁸및 R⁹가 추가의 결합을 위해 서로 직립해있는 경우, R¹⁷은 알파 위치에 있는 수소이고, R¹⁹는 베타 위치에 있는 메틸이고, 그리고 R²⁰은 알파 위치에 있는 메틸이고, R²²는 3-메틸부틸이며;

   다음 화합물들은 청구되지 않는다: 콜레스타-4,7-디엔-3-온; 콜레스타-4,8-디엔-3-온; 콜레스타-4,8(14)-디엔-3-온; 콜레스타-4,7-디엔-3α-올; 콜레스타-4,7-디엔-3β-올; 5-시아노-5β-콜레스트-7-엔-3-온; 5-시아노-5β-콜레스트-7-엔-3β-올; 5-메틸-5β-콜레스트-7-엔-3-온; 5-메틸-5β-콜레스트-7-엔-3α-올;5-메틸-5β-콜레스트-7-엔-3β-올; 3β,7α-디히드록시콜레스트-5-엔; 3β,7β-디히드록시콜레스트-5-엔; 3β-히드록시콜레스트-5-엔-7-온; 3β-히드록시콜레스트-7-온; 7α-히드록시콜레스트-4-엔-3-온; 콜레스트-3,6-디온; 3β-히드록시콜레스트-6-온; 3β,6β-디히드록시콜레스탄; 콜레스트-4-엔-3,6-디온; 3β,5α,6β-트리히드록시콜레스탄; 3β,5α-디히드록시콜레스탄; 3β,4β-디히드록시콜레스트-5-엔; 콜레스트-2-엔-6-온; 콜레스트-4,6-디엔-3-온; 콜레스트-4,7-디엔-3-온; 콜레스트-3,5-디엔-7-온; 19-노르-21-메틸프레그나-4,9-디엔-17α-히드록시-3,20-디온; 19-노르-21-메틸프레그나-4,9-디엔-17α-아세톡시-3,20-디온; 19-노르-21,21-디메틸프레그나-4,9-디엔-17α-히드록시-3,20-디온; 17α-21,21-디메틸-19-노르-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 3α-아세톡시-24-노르-콜란-23-온; 3α-히드록시-26,27-디-노르-23-트랜스-5β-콜레스트-23-엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3α-히드록시-26,27-디-노르-5β-콜레스타-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3-케토-26,27-디-노르-5β-콜레스타-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3-케토-4-브로모-26,27-디-노르-5β-콜레스타-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3-케토-26,27-디-노르-콜레스트-4-엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3β-아세톡시-26,27-디-노르-콜레스타-3,5-디엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3β-히드록시-26,27-디-노르-콜레스트-5-엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3-케토-26,27-디-노르-콜레스트-4,6-디엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3β-히드록시-26,27-디-노르-콜레스타-3,5,7-트리엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 및 3β-히드록시-26,27-디-노르-콜레스타-5,7-디엔-25-카르복실산 메틸 에스테르; 3β,22-디아세톡시-콜레스타-5-엔-25-올; 3β,22-디아세톡시-25-플루오로콜레스타-5-엔; 22-히드록시콜레스타-5-엔-25-플루오로-3β-헤미숙시네이트; 3β,22-디아세톡시-25-디클로로콜레스타-5-엔; 3β,22-디히드록시-25-클로로콜레스타-5-엔; 22-히드록시-25-클로로콜레스타-5-엔-3β-헤미숙시네이트; 3β,22-디히드록시-25-브로모콜레스타-5-엔; 3β,22-디히드록시-25-플루오로콜레스타-5-엔; 콜렌산; 3β-아세톡시콜레스타-5-엔-25-데스-디메틸-24-온; 3,24-디아세톡시콜레스타-25-데스-디메틸-5,23-디엔;3β-아세톡시콜레스타-25-데스-메틸-5-엔-24-디플루오로-25-온; 3β-아세톡시-24-디플루오로콜레스타-5,7-디엔-25-올; 3β-히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 3β-아세톡시콜레스트-5-엔-24-온; 5β-콜레스트-24-온; 5β-콜레스탄-24α-호모-24-온; 3α,6α-디히드록시-5β-콜레스트-24-온; 3α,6α-디아세톡시-5β-콜레스트-24-온; 3α,6α-디아세톡시-5β-콜레스트-24α-호모-24-온; 3α,6α-디히드록시-5β-콜레스트-24α,24β-비스-호모-24-온; 3α-히드록시-5β-콜레스트-24-온; 3α-아세톡시-5β-콜레스타-24-온; 3α-벤조일옥시-5β-콜레스타-24-온; 3α-에틸옥시카르보닐옥시-5β-콜레스타-24-온; 3α-히드록시-5β-콜레스탄-24α-호모-24-온; 3α-히드록시-24α,24β-비스-호모-5β-콜레스탄; 3β-히드록시콜레스타-5,7-디엔-24-온; 3β-아세톡시콜레스타-5,7-디엔-24-온; 1α,3β-디히드록시콜레스타-5,7-디엔-24-온; 1α,3β-디아세톡시콜레스타-5,7-디엔-24-온; 케노데옥시콜산; 우르소데옥시콜산; 케노데옥시콜산의 트리메부틴염; 우르소데옥시콜산의 트리메부틴염; 3β,25-디히드록시콜레스트-5-엔-24-온;3β-아세톡시콜레스트-5-엔-24-온; 3β-아세톡시-25-히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 3β,25-디히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 3β-히드록시콜레스트-5-엔-24-온;3β-히드록시-25-히드로퍼옥시콜레스트-5-엔-24-온; 3β,24,25-트리히드록시콜레스트-5-엔; 1α,3β-디히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 1α,3β,25-트리히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 1α,3β,24,25-테트라히드록시콜레스트-5-엔-24-온; 3α-아세톡시-7α-브로모콜레스트-5-엔; 3α-아세톡시콜레스타-5,7-디엔; 3α-아세톡시-25-히드록시콜레스타-5,7-디엔; 3β,25-디히드록시-26,27-헥사플루오로콜레스트-5-엔; 1α,3β,25-트리히드록시-26,27-헥사플루오로콜레스트-5-엔; 3α,7α,12α,24R,26,27-헥사히드록시콜레스탄; 3α-히드록시-7-콜란산; 3α,7α-디히드록시콜란산; 3α,7β-디히드록시콜란산; 및 리튬 3α,7β-디히드록시콜라네이트; 콜레스타-1,4,6-트리엔-3-온; 콜레스타-5-엔-1α,3β-디올; 1α-히드록시콜레스타-4,6-디엔-3-온; 1α,3β-디히드록시콜레스트-5-엔; 25-히드록시콜레스타-1,4,6-트리엔-3-온;1α,3β-25-트리히드록시콜레스트-5-엔; 3α,7β-디히드록시데옥시콜산;3α,7α-디히드록시데옥시콜산; 7-케토데옥시콜산; 3α,7β-디히드록시데옥시콜산; 콜산; 7-케토콜산; 3α,7β,12α-콜산; 12-케토콜산; 콜산; 3α-히드록시-7-케토콜산; 3α,7α-디아세톡시콜산; 3α,7α-디아세톡시-12-케토콜산; 3α,7α-디히드록시데옥시콜산; 7-케토데옥시콜산; 3α,7β-디히드록시데옥시콜산; 3α,7β-디히드록시-12-케토콜산; 콜산; 콜산 메틸 에스테르; 3-아세틸콜산 메틸 에스테르; 3-(2-프로펜일)콜산 메틸 에스테르; 3-(3-히드록시프로필)콜산-3-메틸 에스테르; 데스옥시콜산; 12-케토데스옥시콜산; 3β-아세틸옥시-12-케토-데스옥시콜산; 3β-(히드록시에틸옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시프로필옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시부틸옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시펜틸옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시헥실옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시데칸오일옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(2-히드록시에틸옥시에틸옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(2-히드록시프로필옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시에틸옥시)데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시프로필옥시)데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시펜틸옥시)데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(히드록시데실옥시)데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(2-히드록시에틸옥시)케노데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(3-히드록시프로필옥시)케노데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(5-히드록시펜틸옥시)케노데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(10-히드록시데실옥시)케노데스옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(2-히드록시에틸옥시)리토콜산 메틸 에스테르; 3β-(3-히드록시프로필옥시)리토콜산 메틸 에스테르; 3β-(5-히드록시펜틸옥시)리토콜산 메틸 에스테르; 3β-(10-히드록시데카일옥시)리토콜산 메틸 에스테르; 3β-(벤질옥시에틸옥시)콜산 메틸 에스테르; 3β-(벤질옥시에틸옥시)콜산 t-부틸 에스테르; 3β-(2-히드록시에틸옥시)콜산 t-부틸 에스테르; 3β-(2-히드록시에틸옥시)-7α,12α-디아세틸옥시콜산 메틸 에스테르; 3β-(프로피오닐옥시)-7α,12α-디아세틸옥시-24-카르복실산 메틸 에스테르; 케노데옥시콜산; 시토스테롤; 3α-히드록시콜레스탄; 3β-히드록시콜레스탄; 25-플루오로콜레스트-5-엔-3β,22-디올; 25-클로로콜레스트-5-엔-3β,22-디올; 22-히드록시-25-플루오로콜레스트-5-엔-3β-헤미숙시네이트;22-히드록시-25-클로로콜레스트-5-엔-3β-헤미숙시네이트; 콜레스타-5-엔-3β,22,25-트리올; (3β,5α,20R)-4,4,20-트리메틸-21-페닐프레그나-8,14-디엔-3-올; (3β,5α,20R)-4,4,20-트리메틸-21-(3-메틸페닐)프레그나-8,14-디엔-3-올;및 (3β,5α,20R)-4,4-디메틸-23-페닐-24-노르콜라-8,14-디엔-3-올; 그리고 그것들의 에스테르, 염, 활성 대사물 및 전구약물)
2. 제 1 항에 있어서, R²²가 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 페닐(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 벤질(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 시클로헥실(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 시클로헥실알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 옥소 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 알켄일(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)을 나타내고, 나머지 치환체가 제 1 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제 1 항 및 제 2 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 (20R)-20-메틸-21-페닐-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올;(20R)-20-메틸-21-(3-메틸페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(3-히드록시페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(시클로펜틸)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올;24-노르-콜레스트-8,14-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(시클-로헥실)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; 23,24-디노르-콜레스트-8,14-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(시클로부틸)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-3-메틸-2-부텐일)안드로스타-8,14-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-23-디메틸아미노-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; 3β-히드록시-5α-시아노콜-8-엔-24-오산-N,N-디메틸 아미드; 5β-메타콜-8-엔-3-온-24-오산-N,N-디메틸 아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α,14β-콜라-8,15-디엔-24-오산-N,N-디메틸 아미드; 3β-히드록시-5α-시아노콜레스트-8-엔-24-온; 5β-메틸콜-8-엔-3,24-디온; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α,14β-콜레스타-8,15-디엔-24-온;3β-히드록시-5α-시아노콜-8-엔-24-오산 시클로헥실 에스테르;5β-메틸콜-8-엔-3-온-24-오산 시클로헥실 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α,14β-콜라-8,15-디엔-24-오산 시클로헥실 에스테르; 3β-히드록시-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(4-메틸피페라진-일)아미드; 3β-히드록시콜라-5,7-디엔-24-오산-N-(4-메틸피페라진일)아미드; 3β-히드록시-5α-시아노콜-8-엔-24-오산-N-(4-메틸피페라진일)아미드; 5β-메틸콜-8-엔-3-온-24-오산-N-(4-메틸피페라진일)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α,14β-콜라-8,15-디엔-24-오산-N-(4-메틸피페라진일)아미드; (20R)-20-메틸-21-페닐-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(3-메틸페닐)-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(3-히드록시페닐)-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(시클로펜틸)-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; 24-노르-콜레스트-5,7-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(시클로헥실)-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올;(20R)-20-메틸-22-페닐-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; 23,24-디노르-콜레스트-5,7-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-21-(시클로부틸)-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-3-메틸-2-부텐일)안드로스-타-5,7-디엔-3β-올; (20R)-20-메틸-23-디메틸아미노-5α-프레그나-5,7-디엔-3β-올; 콜레스타-5,7-디엔-25-클로로-3β-올; 콜레스타-5,7-디엔-26-클로로-3β-올; 콜레스타-5,7-디엔-26-올; 노르-24-콜레스타-8,11-디엔-3β-올; 콜레스타-4,8-디엔-3β-올;콜레스타-4,8-디엔-3α-올; 콜레스타-4,8(14)-디엔-3β-올; 콜레스타-4,8(14)-디엔-3α-올;5-시아노-5α-콜레스트-7-엔-3α-올; 5-시아노-5α-콜레스트-7-엔-3β-올; 5-시아노-5β-콜레스트-7-엔-3α-올; 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3α-올; 5-시아노-5α-콜레스트-8-엔-3β-올; 5-시아노-5β-콜레스트-8-엔-3β-올; 5-시아노-5α-콜레스트-8(14)-엔-3α-올; 5-시아노-5α-콜레스트-8(14)-엔-3β-올; 5-시아노-5β-콜레스트-8(14)-엔-3α-올; 5-시아노-5β-콜레스트-8(14)-엔-3β-올; 3',4α-디히드로시클로프로파[4,5]-5α-콜레스트-7-엔-3α-올; 3',4α-디히드로시클로프로파[4,5]-5β-콜레스트-8-엔-3β-올; 3',4β-디히드로시클로프로파[4,5]-5α-콜레스트-8-엔-3α-올; 3',4α-디히드로시클로프로파[4,5]-5β-콜레스트-8(14)-엔-3β-올;3',4β-디히드로시클로프로파[4,5]-5α-콜레스트-8(14)-엔-3α-올; 5-(히드록시메틸)-5α-콜레스트-7-엔-3β-올; 5-(히드록시메틸)-5β-콜레스트-7-엔-3α-올;5-(히드록시메틸)-5α-콜레스트-8-엔-3β-올; 5-(히드록시메틸)-5β-콜레스트-8-엔-3α-올; 5-(히드록시메틸)-5α-콜레스트-8(14)-엔-3β-올; 5-(히드록시메틸)-5β-콜레스트-8(14)-엔-3α-올;5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3-온; 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3β-온; 5-메틸-5β-콜레스트-8-엔-3α-온; 5-메틸-5β-콜레스트-8(14)-엔-3-온;5-메틸-5β-콜레스트-8(14)-엔-3β-온; 5-메틸-5β-콜레스트-8(14)-엔-3α-온; 3α-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,7-디엔-3β-올; 3β-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,7-디엔-3α-올;3α-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8-디엔-3β-올; 3β-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8-디엔-3α-올; 3α-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8(14)-디엔-3β-올;3β-(트리플루오로메틸)콜레스타-4,8(14)-디엔-3α-올; 5-메틸-24-노르-5β-콜레스트-8(14)-엔-3-온;(20R)-5,20-디메틸-21-페닐-5β-프레그-8(14)-엔-3-온;(20R)-21-시클로헥실-5,20-디메틸-5β-프레그-8(14)-엔-3-온; 5-메틸-24-노르-5β-콜레스타-8(14),23-디엔-3-온; 4,4-디메틸-24-벤조일아미도-5β-콜라-8,14-디엔-3β-올; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-페닐알라닌 아미드; 모노(3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔)-24-숙시네이트; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산(1-메틸-4-히드록시피페리딘일)에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(노르루신)아미드;3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(아르지닌)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(글루탐산)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(루신)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-오산 메틸 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산 메틸 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-오산 에틸 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 시클로헥실 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-24-온; 3β-히드록시-4,4,24-트리메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-온; 3β-히드록시-4,4-디메틸-24-페닐-5α-콜라-8,14-디엔-24-온; 3β-히드록시-4,4-디메틸-24-(3-펜틸)-5α-콜라-8,14-디엔-24-온;3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-페닐 아미드; 3β-히드록-시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 아미드; 4,4-디메틸-24-페닐아미노-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-24-아미노-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-3β,24-디올; 3β-히드록-시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-알데히드;4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-메틸-3-펜텐일)-안드로스타-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-5α-콜레스타-14,16,24-트리엔-3β-올;4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-3-메틸-2-부텐일)안드로스타-8,14-디엔-3β-올;(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(2-메틸페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올;(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(시클로헥실)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올;(20R)-4,4,20-트리메틸-21-(3-히드록시페닐)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올;(20R)-4,4,20-트리메틸-22-(시클로헥실)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올; 24-노르-4,4-디메틸-5α-콜레스트-8,14-디엔-3β-올; 27-노르-4,4-디메틸-5α-콜레스트-8,14,25-트리엔-3β-올; (20R)-4,4,20-트리메틸-21-(시클로펜틸)-5α-프레그나-8,14-디엔-3β-올;25-클로로-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-3β-올;4,4-디메틸-24-(N,N-디메틸아미노)-24-시아노-5α-콜레스트-8,14-디엔-3β-올;4,4-디메틸콜레스트-8,14,25-트리엔-3β-올; 4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-요도부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올;4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-시아노부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올;4,4-디메틸-17β-((1R)-메틸-4-시아노부틸)안드로스타-8,14-디엔-3β-올;27-노르-3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26-오산 벤질 에스테르; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메티오닌 메틸 에스테르)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(메티오닌)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(4-메틸피페라진일)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-삼차-부틸아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(이소니페코트산 에틸 에스테르)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(이소니페코트산)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산-N-(페닐알라닌 메틸에스테르)아미드; 3β-히드록시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산; 3β-히드록시-4,4-디메틸콜라-5,7-디엔-24-오산-N-디메틸 아미드; 4,4-디메틸-24-아세트아미도-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-24-아세톡시-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-24-메톡시-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; 4,4-디메틸-24-벤질옥시-5α-콜라-8,14-디엔-3β-올; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜라-8,14-디엔-24-오산 벤질 에스테르; 26,27-디에틸-3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26,27-디오에이트; 3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26,27-디오산; 및 27-노르-3β-히드록시-4,4-디메틸-5α-콜레스타-8,14-디엔-26-오산인 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶및 R^,22가 각각 수소인 경우에, R^,3은 수소이고, R³은 히드록시, 알콕시, 아실옥시 또는 술포닐옥시이거나, 또는 R³은 R^,3과 함께 =NOR³⁸기(여기에서 R³⁸은 수소 또는 알킬이다)이고, R⁴및 R^,4는 수소 또는 알킬이고, R⁶과 R⁷, R⁷과 R⁸, R⁸과 R⁹, R⁸과 R¹⁴및/또는 R¹⁴와 R¹⁵는 첨가 이중 결합(들)이고, R²⁰및 R^,20은 수소 또는 알킬이며, R²²는 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노에 의해 임의로 치환되는 페닐, 또는 히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노에 의해 임의로 치환되는 벤질과는 상이한 것을 특징으로 하는 화합물.
5. 약제로서 화학식 1b의 화합물의 용도.

   (상기 식에서 R¹은 수소, 할로겐, 메틸, 히드록시 또는 옥소이고;

   R²는 수소, 히드록시, C₁-C₃알킬, 비닐, C₁-C₃알콕시 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R²는 R³과 함께 R²및 R³가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R³은 수소, 임의로 치환된 알콕시, 아실옥시, 술포닐옥시, 포스포닐옥시, 할로겐, 저급 알킬 또는 퍼플루오로(저급 알킬)기를 포함하는 군으로부터 선택되거나; 또는 R³은 R²와 함께 R²및 R³가 위치한 두개의 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내거나; 또는 R³은 R^,3과 함께 옥소 또는 화학식 =NOR³⁸기(여기에서 R³⁸은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고;

   R^,3은 수소 또는 히드록시를 나타내고(여기에서 R³및 R^,3은 동시에 수소가 아니다);

   R⁴및 R^,4는 상이하거나 동일하나, 모두 히드록시는 아니며, 수소, 할로겐, 히드록시 그리고 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 치환될수 있는 C₁-C₆알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, R⁴및 R^,4는 또는 R⁴및 R^,4는 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내거나, 또는 그것들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리, 시클로펜탄 고리, 또는 시클로헥산 고리를 형성하거나; 또는 R⁴는 R^,4및 R⁵와 함께 R⁴는 4 및 5 위치의 탄소 원자 사이의 메탄 다리 또는 4 및 5 위치의 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁵는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 시아노, 히드록시메틸, 카르브알데히드, 카르브알데히드로부터 유도된 옥심, 카르복실산, 카르복실산으로부터 유도된 일차 또는 이차 아미드, C₁-C₆-알콜기를 가지는 에스테르이거나; 또는 R⁵는 R⁶과 함께 R⁵및 R⁶이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁶은 수소, 히드록시, 할로겐 또는 옥소이거나, 또는 R⁶은 R⁵또는 R⁷과 함께 R⁶및 R⁵또는 R⁷이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁷은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나; 또는 R⁷은 R⁶또는 R⁸과 함께 R⁷및 R⁶또는 R⁸이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R^,7은 수소이거나, 또는 R⁷이 저급 알킬인 경우, R^,7은 수소 또는 히드록시이거나; 또는 R⁷은 R^,7과 함께 메틸렌, 옥소 또는 화학식 =NOR³⁶기(여기에서 R³⁶은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고;

   R⁸은 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R⁸은 R⁷, R⁹또는 R¹⁴와 함께 R⁸및 R⁷, R⁹또는 R¹⁴가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁹는 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R⁹는 R⁸또는 R¹¹과 함께 R⁹및 R⁸또는 R¹¹이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹¹은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹¹은 R⁹또는 R¹²와 함께 R¹¹및 R⁹또는 R¹²가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R^,11은 수소이거나, 또는 R¹¹이 저급 알킬인 경우, R^,11은 수소 또는 히드록시이거나; 또는 R¹¹은 R^,11과 함께 메틸렌, 옥소 또는 화학식 =NOR³⁷기(여기에서 R³⁷은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고;

   R¹²는 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 옥소 및 화학식 =NOR³³기(여기에서 R³³은 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹²는 R¹¹과 함께 R¹¹및 R¹²가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁴는 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R¹⁴는 R¹⁵와 함께 R¹⁴및 R¹⁵가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁵는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR³²기(여기에서 R³²는 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵는 R¹⁴와 함께 R¹⁵및 R¹⁴가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁶은 수소, 할로겐, C₁-C₃알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR³⁴기(여기에서 R³⁴은 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹⁶은 R¹⁷과 함께 R¹⁶및 R¹⁷이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁷은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R¹⁷은 R¹⁶과 함께 R¹⁷및 R¹⁶이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R²⁰은 수소, 저급 알킬 및 히드록시메틸을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R²⁰및 R^,20은 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내고;

   R^,20은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 히드록시이고;

   R^,22는 수소, 히드록시 또는 옥소이고;

   R²²는 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 페닐(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 벤질(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 시클로헥실(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 시클로헥실알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-아실아미노, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 또는

   히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 알켄일(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)을 나타내고;

   그리고 R³⁹는 저급 알킬 또는 아르알킬을 나타내며,

   그리고 여기에 더하여, R¹, R², R^,4, R⁵, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R^,20및 R^,22가 각각 수소인 경우, R³은 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로(저급 알킬)이고, R^,3은 히드록시이거나, 또는 R³은 R^,3과 함께 옥소를 나타내고, R⁴는 수소이거나 또는 R⁵와 함께 메탄 다리 또는 R⁵와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁵는 저급 알킬, 시아노, 히드록시메틸, 카르브알데히드, 카르브알데히드로부터 유도된 옥심, 카르복실산, 카르복실산으로부터 유도된 일차 또는 이차 아미드, C₁-C₆-알콜기를 가지는 에스테르이거나 또는 R⁴와 함께 메탄 다리 또는 R⁴와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁷은 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 수소이고, R⁸및 R⁹또는 R⁸및 R¹⁴가 추가의 결합을 위해 서로 직립해있는 경우, R⁸은 R⁷또는 R⁹또는 R¹⁴와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁹는 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 수소 원자이고, R⁷및 R⁸또는 R⁸및 R¹⁴가 추가의 결합을 위해 서로 직립해있는 경우, R¹⁴는 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 수소 원자 이고, R⁷및 R⁸또는 R⁸및 R⁹가 추가의 결합을 위해 서로 직립해있는 경우, R¹⁷은 알파 위치에 있는 수소이고, R¹⁹는 베타 위치에 있는 메틸이고, 그리고 R²⁰은 알파 위치에 있는 메틸이고, R²²는 3-메틸부틸이며;

   다음 화합물들은 청구되지 않는다: 3β,7α-디히드록시콜레스트-5-엔; 3β,7β-디히드록시콜레스트-5-엔; 3β-히드록시콜레스트-5-엔-7-온; 3β-히드록시콜레스트-7-온; 7α-히드록시콜레스트-4-엔-3-온; 콜레스트-3,6-디온; 3β-히드록시콜레스트-6-온; 3β,6β-디히드록시콜레스탄; 콜레스트-4-엔-3,6-디온; 3β,5α,6β-트리히드록시콜레스탄; 3β,5α-디히드록시콜레스탄; 3β,4β-디히드록시콜레스트-5-엔; 콜레스트-2-엔-6-온; 콜레스트-4,6-디엔-3-온; 콜레스트-4,7-디엔-3-온; 콜레스트-3,5-디엔-7-온; 19-노르-21-메틸프레그나-4,9-디엔-7α-히드록시-3,20-디온; 19-노르-21-메틸프레그나-4,9-디엔-17α-아세톡시-3,20-디온; 19-노르-21,21-디메틸프레그나-4,9-디엔-7α-히드록시-3,20-디온; 17α-21,21-디메틸-19-노르-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 3β,22-디아세톡시콜레스타-5-엔-25-올; 3β,22-디아세톡시-25-플루오로콜레스타-5-엔; 22-히드록시콜레스타-5-엔-25-플루오로-3β-헤미숙시네이트; 3β,22-디아세톡시-25-디클로로콜레스타-5-엔; 3β,22-디히드록시-25-클로로콜레스타-5-엔; 22-히드록시-25-클로로콜레스타-5-엔-3β-헤미숙시네이트; 3β,22-디히드록시-25-브로모콜레스타-5-엔; 3β,22-디히드록시-25-플루오로콜레스타-5-엔; 케노데옥시콜산; 우르소데옥시콜산; 케노데옥시콜산의 트리메부틴염; 우르소데옥시콜산의 트리메부틴염; α,7α,12α,24R,26,27-헥사히드록시콜레스탄; 3α,7β-디히드록시데옥시콜산; 케노데옥시콜산; 시토스테롤; 캄페스테롤; 3α-히드록시콜레스탄; 3β-히드록시콜레스탄; 25-플루오로콜레스트-5-엔-3β,22-디올; 25-클로로콜레스트-5-엔-3β-헤미숙시네이트;콜레스타-5-엔-3β,22,25-트리올; (3β,5α,20R)-4,4,20-트리메틸-21-페닐프레그나-8,14-디엔-3-올; (3β,5α,20R)-4,4,20-트리메틸-21-(3-메틸페닐)프레그나-8,14-디엔-3-올; 및 (3β,5α,20R)-4,4-디메틸-23-페닐-24-노르콜라-8,14-디엔-3-올)
6. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 2 항에 기술된 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
7. 전술한 두 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 3 항에 기술된 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
8. 전술한 세 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 4 항에 기술된 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
9. 감수분열의 조절에 사용하기 위한 화학식 1c의 화합물.

   (상기 식에서 R¹은 수소, 할로겐, 메틸, 히드록시 또는 옥소이고;

   R²는 수소, 히드록시, C₁-C₃알킬, 비닐, C₁-C₃알콕시 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R²는 R³과 함께 R²및 R³가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R³은 수소, 임의로 치환된 알콕시, 아실옥시, 술포닐옥시, 포스포닐옥시, 할로겐, 저급 알킬 또는 퍼플루오로(저급 알킬)기를 포함하는 군으로부터 선택되거나; 또는 R³은 R²와 함께 R²및 R³가 위치한 두개의 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내거나; 또는 R³은 R^,3과 함께 옥소 또는 화학식 =NOR³⁸기(여기에서 R³⁸은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고;

   R^,3은 수소 또는 히드록시를 나타내고(여기에서 R³및 R^,3은 동시에 수소가 아니다);

   R⁴및 R^,4는 상이하거나 동일하나, 모두 히드록시는 아니며, 수소, 할로겐, 히드록시 그리고 할로겐, 히드록시 또는 시아노에 의해 치환될수 있는 C₁-C₆알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, R⁴및 R^,4는 또는 R⁴및 R^,4는 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내거나, 또는 그것들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리, 시클로펜탄 고리, 또는 시클로헥산 고리를 형성하거나; 또는 R⁴는 R^,4및 R⁵와 함께 R⁴는 4 및 5 위치의 탄소 원자 사이의 메탄 다리 또는 4 및 5 위치의 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁵는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 시아노, 히드록시메틸, 카르브알데히드, 카르브알데히드로부터 유도된 옥심, 카르복실산, 카르복실산으로부터 유도된 일차 또는 이차 아미드, C₁-C₆-알콜기를 가지는 에스테르이거나; 또는 R⁵는 R⁶과 함께 R⁵및 R⁶이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁶은 수소, 히드록시, 할로겐 또는 옥소이거나, 또는 R⁶은 R⁵또는 R⁷과 함께 R⁶및 R⁵또는 R⁷이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁷은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나; 또는 R⁷은 R⁶또는 R⁸과 함께 R⁷및 R⁶또는 R⁸이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R^,7은 수소이거나, 또는 R⁷이 저급 알킬인 경우, R^,7은 수소 또는 히드록시이거나; 또는 R⁷은 R^,7과 함께 메틸렌, 옥소 또는 화학식 =NOR³⁶기(여기에서 R³⁶은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고;

   R⁸은 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R⁸은 R⁷, R⁹또는 R¹⁴와 함께 R⁸및 R⁷, R⁹또는 R¹⁴가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R⁹는 수소, 히드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R⁹는 R⁸또는 R¹¹과 함께 R⁹및 R⁸또는 R¹¹이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹¹은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹¹은 R⁹또는 R¹²와 함께 R¹¹및 R⁹또는 R¹²가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R^,11은 수소이거나, 또는 R¹¹이 저급 알킬인 경우, R^,11은 수소 또는 히드록시이거나; 또는 R¹¹은 R^,11과 함께 메틸렌, 옥소 또는 화학식 =NOR³⁷기(여기에서 R³⁷은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고;

   R¹²는 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 옥소 및 화학식 =NOR³³기(여기에서 R³³은 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹²는 R¹¹과 함께 R¹¹및 R¹²가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁴는 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R¹⁴는 R¹⁵와 함께 R¹⁴및 R¹⁵가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁵는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR³²기(여기에서 R³²는 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹⁵는 R¹⁴와 함께 R¹⁵및 R¹⁴가 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁶은 수소, 할로겐, C₁-C₃알킬, 메틸렌, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소 및 화학식 =NOR³⁴기(여기에서 R³⁴은 수소 또는 저급 알킬이다)를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹⁶은 R¹⁷과 함께 R¹⁶및 R¹⁷이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R¹⁷은 수소 또는 히드록시이거나, 또는 R¹⁷은 R¹⁶과 함께 R¹⁷및 R¹⁶이 위치한 탄소 원자 사이의 추가의 결합을 나타내고;

   R²⁰은 수소, 저급 알킬 및 히드록시메틸을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 R²⁰및 R^,20은 함께 메틸렌 또는 옥소를 나타내고;

   R^,20은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 히드록시이고;

   R^,22는 수소, 히드록시 또는 옥소이고;

   R²²는 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 페닐(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 벤질(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 시클로헥실(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 시클로헥실알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다);

   히드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-아실아미노, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 알킬(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다); 또는

   히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, 화학식 -COOR³⁹기, 옥소, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기에서 N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노 치환체는 카르복시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된다) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 알켄일(여기에서 치환체는 상이하거나 동일할수 있다)을 나타내고;

   그리고 R³⁹는 저급 알킬 또는 아르알킬을 나타내며,

   그리고 여기에 더하여, R¹, R², R^,4, R⁵, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R^,20및 R^,22가 각각 수소인 경우, R³은 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로(저급 알킬)이고, R^,3은 히드록시이거나, 또는 R³은 R^,3과 함께 옥소를 나타내고, R⁴는 수소이거나 또는 R⁵와 함께 메탄 다리 또는 R⁵와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁵는 저급 알킬, 시아노, 히드록시메틸, 카르브알데히드, 카르브알데히드로부터 유도된 옥심, 카르복실산, 카르복실산으로부터 유도된 일차 또는 이차 아미드, C₁-C₆-알콜기를 가지는 에스테르이거나 또는 R⁴와 함께 메탄 다리 또는 R⁴와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁷은 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 수소이고, R⁸및 R⁹또는 R⁸및 R¹⁴가 추가의 결합을 위해 서로 직립해있는 경우, R⁸은 R⁷또는 R⁹또는 R¹⁴와 함께 추가의 결합을 이루고, R⁹는 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 수소 원자이고, R⁷및 R⁸또는 R⁸및 R¹⁴가 추가의 결합을 위해 서로 직립해있는 경우, R¹⁴는 R⁸과 함께 추가의 결합을 이루거나 수소 원자 이고, R⁷및 R⁸또는 R⁸및 R⁹가 추가의 결합을 위해 서로 직립해있는 경우, R¹⁷은 알파 위치에 있는 수소이고, R¹⁹는 베타 위치에 있는 메틸이고, 그리고 R²⁰은 알파 위치에 있는 메틸이고, R²²는 3-메틸부틸이며;

   다음 화합물들은 청구되지 않는다: (3β,5α,20R)-4,4,20-트리메틸-21-페닐프레그나-8,14-디엔-3-올; (3β,5α,20R)-4,4,20-트리메틸-21-(3-메틸페닐)프레그나-8,14-디엔-3-올; 및 (3β,5α,20R)-4,4-디메틸-23-페닐-24-노르콜라-8,14-디엔-3-올)
10. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 2 항에 기술된 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
11. 전술한 두 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 3 항에 기술된 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
12. 전술한 세 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 4 항에 기술된 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
13. 감수분열 조절 약제를 제조하기 위한 상기 설명된 화학식 1c의 화합물의 용도.
14. 포유류, 바람직하게는 인간(수컷 및 암컷)의 불임 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 설명된 화학식 1c의 화합물의 용도.
15. 바람직하게는 인간의(수컷 및 암컷), 피임약을 제조하기 위한 상기 설명된 화학식 1c의 화합물의 용도.
16. 포유류의 생식 세포, 바람직하게는 인간의 세포를 함유하는 수정 배양 배지에서의 상기 설명된 화학식 1c의 화합물의 용도.
17. 전술한 용도 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 2 항에 기술된 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
18. 전술한 용도 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 3 항에 기술된 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
19. 전술한 용도 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 4 항에 기술된 화합물중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
20. 상기 설명된 화학식 1c의 화합물을 효과적인 양으로 감수분열 조절이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 감수분열 조절 방법.
21. 감수분열 조절이 필요한 생식 세포에 상기 설명된 화학식 1c의 화합물을 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 포유류의 생식 세포의 감수분열 조절 방법.
22. 상기 설명된 화학식 1c의 화합물을 포유류를 숙주로하는 세포에 투여함에 의해 생식 세포에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
23. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 감수분열이 조절되는 생식 세포가 난모세포인 것을 특징으로 하는 방법.
24. 전술한 방법 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 설명된 화학식 1c의 화합물을 생체외 또는 생체내에서 난모세포에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
25. 전술한 방법 항중 어느 한 항에 있어서, 감수분열이 조절되는 생식 세포가 수컷 생식 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
26. 전술한 방법 항중 어느 한 항에 있어서, 성숙한 수컷 생식 세포를 생체내, 생체외 또는 시험관내에서 고환 조직에 상기 설명된 화학식 1c의 화합물을 투여함에 의해 생성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
27. 전술한 방법 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 2 항에 기술된 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
28. 전술한 방법 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 3 항에 기술된 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
29. 전술한 방법 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제 4 항에 기술된 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
30. 본원에 설명된 어떤 신규한 특징 또는 특징의 조합.