CZ213399A3

CZ213399A3 - Sloučeniny regulující meiózu

Info

Publication number: CZ213399A3
Application number: CZ19992133A
Authority: CZ
Inventors: Christian Grondahl; Frederik Christian Dronvald; Peter Faarup; Anthony Murray; Jan Lund Ottesen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-19
Publication date: 2000-01-12
Also published as: BR9713762A; PL335408A1; ZA9711426B; CZ291308B6

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se vztahuje k farmakologicky aktivním sloučeninám a jejich použití jako léčiv. Přesněji bylo zjištěno, že zde popsané sterolové deriváty mohou být použity k regulování meiózy.

Dosavadní stav techniky

V publikaci autorů L.F. Fieser & M. Fieser: Steroids, Reinhold Publishing Corporation, 1967 jsou v předmětném seznamu uvedeny 5a-bromcholestan-3p,6p-diol, 7a-bromcholestan3p,6a-diol, 7a-bromcholestan-3p,6p-diol, 7a-bromcholestan-3p,5a-diol-6-on, 7βbromcholestan-3p,5a-diol-6-on, 3p-bromcholestan-2(x-ol, 5a-chlorcholestan-3p,6a-diol, 5achlorcholestan-3p,6p-diol, 6p-chlorcholestan-3p,5a-diol, cholesta-7,9(l l)-dien-3p,6a-diol, cholesta-7,9(ll)-dien-3p,6p-diol, cholestan-2a,3a-diol, cholestan-2a,3P-diol, cholestan-2p,3adiol, cholestan-2p,3P-diol, cholestan-3a,4a-diol, cholestan-3a,4P-diol, cholestan-3p,43-diol, cholestan-3a,5a-diol, cholestan-3p,5a-diol, cholestan-3p,6a-diol, cholestan-3p,6p-diol, cholestan-3p,22a-diol, cholestan-3p,22p-diol, cholestan-3p,7a,8a-triol, 5-cholesten-3p,4a-diol,

5-cholesten-3p,4p-diol, 5-cholesten-3p,20a-diol, 5-cholesten-3p,22a-diol, 5-cholesten-3p,22pdiol, 5-cholesten-3p,24a-diol, 5-cholesten-3p,24p-diol, 6-cholesten-3p,5a-diol, 8(14)cholesten-3p,9a-diol, 1 l-cholesten-3a,24-diol, 5-cholesten-3p,6-diol-7-on, 5-cholesten-4a-ol-3on, 5-cholesten-3p,4p,7a-triol, koprostan-3a,5p-diol, koprostan-3p,5p-diol, koprostan-3p,6pdiol, koprostan-4p,5p-diol-3-on a 20p-hydroxy-20-isocholesterol.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 1 183 079 je v příkladu 5 uveden způsob přípravy 4a-hydroxy-5a-cholestan-3-onu. O této sloučenině se neprohlašuje, že má jiné využití, než jako intermediát.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 1 224 738 jsou v uvedeném pořadí v příkladech 1 až 5 uvedeny cholestan-3p,5a,6p-triol-3p-hemisukcinat, cholestan-3p,5a,6p-triol3p-hemisukcinat-6P-acetat, cholestan-3p,5a,6p-triol-3p-hemisukcinat-6p-formiat, cholestan2 ···· ···· · · · · ·· ····· · ·

3p,5a,6p-triol-3p-sulfat a cholestan-3p,5a,6p-triol-3p-fosfat. O sloučeninách tam popsaných se uvádí, že mohou být použity pro léčbu arteriosklerózy.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 201 991 C2 je popsán způsob přípravy insekticidů jako je 2p,3p,14a,(22R),25-pentahydroxycholest-7-en-6-onu.

Německá patentová přihláška s číslem publikace 2 236 778 B2 se vztahuje k novému insekticidu, to je cholest-7-en-2p,3p,5p,l la,14a,(20R),(22R)-heptahydroxy-6-onu.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 409 971 B2 jsou v příkladu 1,1,2, 3, 3 a 6 v uvedeném pořadí uvedeny cholesta-5,24-dien-3p-ol, 5-cholesten-3P,24,25-triol-3Pacetat, 5-cholesten-3 P,24,25-triol-3 p,24-diacetat, cholesta-5,25-dien-3β-ol-acetat, 5-cholesten3p,25,26-triol-3p-acetat a 5-cholesten-3p,25,26-triol. O tam uvedených sloučeninách je uvedeno, že jsou cennými intermediáty pro technickou přípravu 24,25(nebo 25,26)dihydroxycholekalciferolu.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 453 648 B2 jsou ve sloupci 6 uvedeny jako intermediáty 5a-cholestan-3p,6a-diol, 5p-cholestan-3p,6p-diol, 5a-cholestan-3,6dion, 5a-cholestan-6p-ol-3-on a 5a-cholestan-2a-brom-6p-ol-3-on.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 415 676 jsou postupně jako sloučeniny III, IV, X, XI, XII a XIII uvedeny cholestan-3p,25-diol-3P-acetat, cholestan3p,5a,25-triol-3P-acetat, cholestan-3p,5a,25-triol, cholestan-5a,25-diol-3-on, 4-cholesten-25ol-3-on a cholesta-4,6-dien-25-ol-3-on. O tam popsaných sloučeninách je uvedeno, že mohou být podstatně silnější než vitamín D3.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 546 715 AI je v příkladu 1 (sloučeniny V a II) uveden způsob přípravy la,3P-dihydroxy-5-cholestenu a la,3P-dihydroxy-6 cholestenu. O tam popsaných sloučeninách je uvedeno, že jsou výhodnými aditivy do potravin a mohou být užity ve vitamínových přípravcích.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 822 486 jsou v příkladu 3, 4, 5a a 6c a jako vzorec VII uvedeny postupně 3a,6a-dihydroxy-5p-cholestan-24-on, 3α,6a,24trihydroxy-5p-cholestan, 3-chlorcholesta-5,24-dien, 3p-hydroxy-5-cholesten-24-on-acetat a 3chlor-5-cholesten-24-on. V práci se tvrdí, že tam popsané sloučeniny mohou být použity jako intermediáty pro přípravu desmosterinu, jeho derivátů a dalšího aktivního vitamínu D.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 3 241 172 AI jsou postupně v nárocích 2, 3, 5, 6 a 7 uvedeny 25-fluorcholestan-3p,(22S)-diol, 25-chlorcholestan-3p,(22S)-

diol, 25-methylcholestan-3p,22-diol, 25-methylcholestan-3p,22-diol-3-hydrogenbuíandioat a 25methylcholestan-3p,22-diol-bis-hydrogenbutandioat. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny inhibují aktivitu HMGCOA reduktasy a tvorbu cholesterolu v krvi.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 3 390 016 C2 je popsán způsob přípravy la,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluor-5-cholestenu. V práci je uvedeno, že tato sloučenina může být snadno převedena na sloučeninu, která má podobnou aktivitu jako vitamín D₃.

V dánské patentové přihlášce s číslem publikace 123 767 je uveden způsob přípravy 2p,3p,14a,22,25-pentahydroxy-5p-cholest-7-en-6-onu. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají vliv na centrální nervovou soustavu.

V evropské patentové přihlášce s číslem publikace 15 122 B1 jsou postupně v příkladech 1, 1, 4,4, 5ii, 5(1), 6i, 7, 7(2), 8iii, 8iv, 8iv, 9iii a 9iv uvedeny 25-hydroxy-3p-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy]-5-cholesten-24-on, 3P-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5-cholesten-24-on, 25hydroxy-24-oxocholesterol-3 β-acetat, 24-oxocholesterol-3 β-acetat, 25-hydroxy-24oxocholesterol, 24,25-dihydroxycholesterol, 3a,6a,25-trihydroxy-24-oxo^-cholestan, la,25dihydroxy-24-oxocholesterol, la,24,25-trihydroxycholesterol, 33-hydroxy-24-oxocholesta-5,7dien, 3β,25^ϋ^πυ^-24-οχοο1ιοΐ68ίη-5,7^Ϊ6η, 3β-hydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien, 1α,3βdihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien a la^,25-trihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny jsou výhodné intermediáty převeditelné na aktivní vitamín d₃.

V evropské patentové přihlášce s číslem publikace 63 678 B1 jsou postupně v příkladech le, 3e a 4f uvedeny (24R)-3p,24,25-trihydroxy-5-cholesten, (24RS)-33,24,25-trihydroxy-5cholesten a (24R)-^^,24,25-tetrahydroxy-5-cholesten. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mohou být použity jako intermediáty v přípravě derivátů vitamínu D₃.

V evropské patentové přihlášce s číslem publikace 322 036 AI jsou v tabulkách I (1 +2), II (5 až 9) a III (11 až 14) popsány 4,4-dimethyl-24-methylen-3β-sulfoxy-12α-acetoxycholesta8,14-dien-2a,l Ιβ-diol, 4,4-dimethyl-24-methylen^-sulfoxy-12a-acetoxycholest-8-en-2a,l 1 βdiol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-dien-2a^,l 1 β-triol, 4,4-dimethyl24-methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-ύΐεη-3β, 11 β-diol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12aacetoxycholest-8-en-2a^,l 1 β-triol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholest-8-en3β,1 Ιβ-diol, 4,4-dimethyl-24-methylencholest-8-en-2^,l ^,12a-tetraol, 4,4-dimethyl-244 methylen-3 p-sulfoxycholesta-8,14-dien-2a, 11 β, 12a-triol, 4,4-dimethyl-24-methylencholesta8,14-dien-2a,3β, 11 β, 12a-tetraol, 4,4-dimethyl-24-methylen-3β-sulfoxy-12a-acetoxycholest-8en-2-ol-l 1-on a mono(4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-dien-2a,l Ιβ-diol)3β-Ξΐι1«;ΐη3ί. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají protizánětlivé účinky.

V evropské patentové přihlášce s číslem publikace 349 869 A2 jsou postupně v příkladu 1 a 2 uvedeny la^-dihydroxy-5-cholesten a la,3p,24-trihydroxy-5-cholesten. V práci je uvedeno, že v pořadí druhá sloučenina je vhodná pro výrobu la,24-dihydroxyderivátu vitamínu D₃.

V britské patentové přihlášce s číslem publikace 2 089 810 A jsou v příkladu 1 uvedeny cholesta-5,7-dien^,(23R),25-triol a cholesta-5,7-dien^,(23S),25-triol. V práci je uvedeno, že tyto popsané sloučeniny by mohly najít uplatnění při různých terapeutických aplikacích jako náhrada 25-hydroxyderivátu vitamínu D3.

V norské patentové přihlášce s číslem publikace 144 264 jsou v příkladu 1 a 3 postupně popsány la^-dihydroxy-5-cholesten a la^,25-trihydroxy-5-cholesten. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny lze použít ve veterinární oblasti.

Ve švédské patentové přihlášce s číslem publikace 314 978 je popsán v příkladu 3 způsob využívající jako výchozí materiál (pro přípravu 7-koprosten-2p,3p,14a-triol-6-onu) 7ο1ιο1ε5ΐεη-2β,3β-ύίο1-6-οη. Poslední sloučenina je účinná proti metamorfózním hormonům hmyzu.

Ve švédské patentové přihlášce s číslem publikace 330 883 jsou postupně v příkladu 4 a 5 popsány 2β,3β,14α,(22Κ),25-ρεηΐ3ΐ^π^-5β-ο1ιοΐ68ί-7-6η-6-οη a 2β,3β,14α,(22δ),25pentahydroxy^-cholest-7-en-6-on. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, avšak žádná není specifikována.

Ve švédské patentové přihlášce s číslem publikace 430 508 jsou v uvedeném pořadí v příkladě 5, 8, 9, 11 a 12 popsány 5-ο^1ε8ίεη-3β,(22Κ,8),25-ίπο1, 5-cholesten-25-fluor3β,(22Κ,δ)^ϊο1, 5-cholesten-25-fluor-(22R,S)-ol-3β-semisukcinat, 5-οΕο1ε8ίεη-25-ο1ι1θΓ-3β,22diol a 5-cholesten-25-chlor-22-ol^-hemisukcinat. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají farmaceutické účinky, například inhibují (HMG-CoA) reduktasu.

V americkém popisu patentu číslo 3 931 403 jsou v příkladu I a II uvedeny 3a,7a,12a,24,25-pentahydroxykoprostan, 3a,7a,12a,25-tetrahydroxykoprostan, 3a,7a,25trihydroxykoprostan, 3a,7a,24,25-tetrahydroxykoprostan, 5p-cholestan-3a,7a, 12a,24a,255 pentol, 5p-cholestan-3a,7a,12a,24p,25-pentol, 5p-cholestan-3a,7a,12a,25,26-pentol a 5βcholestan-3a,7a,12a,25-tetrol. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny lze použít k přípravě přípravku, který má antimikrobiální, antibiotické a bakteriostatické vlastnosti.

V americkém popisu patentu číslo 4 011 250 jsou v uvedeném pořadí v příkladu 1 a 3 popsány jako intermediáty la,2a,3p-trihydroxycholesta-5,7-dien a la,2a-dihydroxy-3pacetoxy-5-cholesten.

V americkém popisu patentu číslo 4 254 045 je jako sloučenina 3 uveden 5-cholesten2p-fluor-la,3p-diol. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají aktivitu podobnou vitamínu D.

V americkém popisu patentu číslo 4 329 295 je v příkladech 3 až 6 v uvedeném pořadí popsána příprava 24-cyklopropyl-5-cholen-3p,(22S)-diol-3-acetatu, 24-cyklopropyl-5-cholen3p,(22S)-diolu, 24-cyklopropylchol-5-en-3p,(22S)-diol-3-hydrogenbutandioatu a 24cyklopropyl-5a-cholan-3p,(22S)-diolu. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny inhibují aktivitu HMG CoA reduktasy.

V americkém popisu patentu číslo 4 670 190 jsou v uvedeném pořadí v příkladech la, lc, 2b', 3c, 4c, 9b a 9c popsány cholesta-l,4,6-trien-3-on, la,3p-dihydroxy-5-cholesten, 1α,3βdihydroxy-5a-cholestan, la,3p-dihydroxycholesta-5,7-dien, la,3p,25-trihydroxy-5-cholesten, loc,25-dihydroxycholesterol a la,25-dihydroxycholesterol-3-benzoat. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají terapeutické aplikace.

Dalšími známými sloučeninami jsou 5-cholesten-3p,(20S)-diol (Sigma, St. Louis, Mo, USA, katalogové číslo H 6378), 5-cholesten-3p,(22S)-diol (Sigma, St. Louis, Mo, USA, katalogové číslo H 5884), 5-cholesten-3p,4p-diol (Steraloid lne., Wilton, NH, USA, katalogové číslo C 6410, várka L 1066), 5-cholesten-3p,(22R)-diol (Sigma, St. Louis, Mo, USA, katalogové číslo H 9384) a 2p,3p,14a,(22R),25-pentahydroxycholest-7-en-6-on.

V žádné z výše uvedených publikací není jakákoliv zmínka o sloučeninách, které mají schopnost regulovat meiózu. Obsah výše uvedených publikací je zahrnut v referencích.

Meióza je jedinou a konečnou činností zárodečných buněk, na kterých j/ založena sexuální reprodukce. Meióza zahrnuje dvě meiotická dělení. Během prvního dělení se uskutečňuje výměna mezi geny matky a otce, před tím, než se páry chromozomů oddělí do dvou dceřiných buněk. Tyto buňky obsahují pouze poloviční množství (ln) chromozomů a 2c DNA. Druhé meiotické dělení probíhá bez syntézy DNA. Výsledkem tohoto dělení je proto tvorba

haploidních zárodečných buněk s pouze lc DNA. Meiotické procesy jsou podobné v samčích a samičích zárodečných buňkách, ale časový rozvrh a diferenciační procesy, které vedou k vajíčku a spermiím, se hluboce liší. Všechny samičí zárodečné buňky vstupují do profáze prvého meiotického dělení brzy v životě, často před narozením, ale jsou později drženy jako vaječné zárodečné buňky v profázi (klidové stadium meiózy) až do ovulace po pubertě. Tak má žena (samice) od časného života zásobu ženských (samičích) zárodečných buněk, která je používána, dokud se zásoba nevyčerpá. Meióza není u samic dokončena až do oplodnění a jejím výsledkem je pouze jedno vajíčko a dvě nezralá polární tělíska na zárodečnou buňku. Naproti tomu pouze některé z mužských (samčích) zárodečných buněk projdou od puberty meiózou a během života opustí kmenovou populaci zárodečných buněk. Meióza v mužské (samčí) buňce probíhá po iniciaci bez podstatného zpoždění a dává vznik 4 semenným buňkám.

O mechanizmu, který kontroluje iniciaci meiózy v samci a samici, je známo pouze málo. Nové studie ukazují, že za zbrždění meiózy v samičí zárodečné buňce mohou být zodpovědné folikulámí puriny, hypoxanthin nebo adenosin (Downs, S.M. et al Dev. Biol. 82,454 až 458 (1985), Eppig, J.J. et al Dev. Biol. 119, 313 až 321 (1986) a Downs, S.M. Mol. Reprod. Dev. 35, 82 až 94 (1993)). Přítomnost difuzibilní látky, která reguluje meiózu, byla poprvé popsána Byskovem et al v kultivačním systému plodových zárodečných gonád myši (Byskov, A.G. et al Dev. Biol. 52, 193 až 200 (1976). Látka aktivující meiózu (MAS) byla uvolňována zárodečným vaječníkem myši, kde probíhala meióza a látka zabraňující meióze (MPS) byla uvolňována z morfologicky diferencovaných varlat s nemeiotickými zárodečnými buňkami v klidové fázi.

Bylo navrženo, že relativní koncentrace MAS a MPS regulovaly započení, zbrždění a opětovné zahájení meiózy v samčích a samičích zárodečných buňkách (Byskov, A.G. et al v The Physiology of Reproduction (Knobil, E. aNeill, J.D., editoři, Raven Press, New York (1994)).

Je jasné, že jestliže může být meióza regulována, může být kontrolována reprodukce. Nedávný článek (Byskov, A.G. et al Nátuře 374, 559 až 562 (1995)) popisuje izolaci určitých sterolů z býčích varlat a lidské folikulámí tekutiny, které aktivují meiózu vaječných zárodečných buněk. Bohužel tyto steroly jsou dosti nestálé a využití tohoto zajímavého poznatku by se tak vysoce urychlilo, kdyby byly k dispozici stabilnější sloučeniny aktivující meiózu.

Sloučeniny, o kterých je známo, že stimulují meiózu a liší se od sloučenin nárokovaných v předložené patentové přihlášce, jsou popsány ve WO 96/27658.

Zde popsané sloučeniny mají výhody ve srovnání se známými sloučeninami.

Podstata vynálezu

Účelem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeniny a způsoby vhodné pro zbavení se neplodnosti u samic a samců, zvláště u savců, konkrétněji u lidí.

Dalším účelem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeniny a způsoby vhodné jako antikoncepční prostředky u samic a samců, zvláště u savců, konkrétněji u lidí.

Podle předloženého vynálezu jsou poskytnuty nové sloučeniny se zajímavými farmakologickými vlastnostmi. Zvláště sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou vhodné pro regulaci meiózy ve vaječných zárodečných buňkách a v samčích zárodečných buňkách.

V jednom aspektu se předložený vynález vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce Ia v níže uvedeném nároku 1.

V jiném ztělesnění se vynález vztahuje k esterům sloučenin obecného vzorce Ia. Tyto estery se formálně odvodí esterifikací jedné nebo více hydroxylových skupin sloučeniny vzorce Ia s kyselinou, která může být například vybrána ze skupiny kyselin zahrnující jantarovou kyselinu a jiné alifatické dikarboxylové kyseliny, nikotinovou kyselinu, isonikotinovou kyselinu, kyselinu ethyluhličitou, kyselinu fosforečnou, sulfonovou kyselinu, sulfamovou kyselinu, benzoovou kyselinu, octovou kyselinu, propionovou kyselinu a další alifatické monokarboxylové kyseliny.

V ještě dalším zvýhodněném ztělesnění se předložený vynález vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce Ib a jejich esterům jako léčivům.

V ještě dalším zvýhodněném ztělesnění se předložený vynález vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce Ic nebo jejich esterům ve výrobě léčiva pro použití v regulaci meiózy.

V dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru jako léčiva, zvláště jako léčiva pro použití v regulaci meiózy. Sloučenina může být použita v čisté formě nebo ve formě kapalného nebo pevného přípravku obsahujícího pomocné látky, v oboru konvenčně používané.

Ve zde uvedeném kontextu se výraz regulující meiózu používá k vyjádření toho, že určité sloučeniny vynálezu mohou být použity ke stimulaci meiózy in vitro, in vivo nebo ex vivo. Tak sloučeniny, které mohou být agonisté přirozeně se vyskytující látky aktivující meiózu, lze použít v léčbě neplodnosti, která je způsobena nedostatečnou stimulací meiózy u samic a u samců. Další sloučeniny vynálezu, které mohou být antagonisté přirozeně se vyskytující látky aktivující meiózu, lze použít k regulaci meiózy, s výhodou in vivo, a to způsobem, který je dělá • · · vhodnými jako antikoncepční prostředky. V tomto případě znamená regulace částečnou nebo úplnou inhibici.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru v regulaci meiózy vaječné zárodečné buňky, zvláště savčí vaječné zárodečné buňky, konkrétněji lidské vaječné zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru ve stimulaci meiózy vaječné zárodečné buňky, zvláště savčí zárodečné vaječné buňky, konkrétněji lidské vaječné zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru v inhibici meiózy vaječné zárodečné buňky, zvláště savčí vaječné zárodečné buňky, konkrétněji lidské vaječné zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru v regulaci meiózy samčí zárodečné buňky, zvláště savčí samčí zárodečné buňky, konkrétněji lidské samčí zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru ve stimulaci meiózy samčí zárodečné buňky, zvláště savčí samčí zárodečné buňky, konkrétněji lidské samčí zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru v inhibici meiózy samčí zárodečné buňky, zvláště savčí samčí zárodečné buňky, konkrétněji lidské samčí zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu regulace meiózy v savčí zárodečné buňce, kterýžto způsob zahrnuje podání účinného množství výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru zárodečné buňce, která takové působení potřebuje.

V ještě dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu regulace meiózy v savčí zárodečné buňce, kde výše uvedená sloučenina vzorce Ic nebo její ester se přivede do zárodečné buňky podáním této sloučeniny uvedené buňce savčího hostitele.

V ještě dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu, kde zárodečnou buňkou, jejíž meióza se má regulovat prostřednictvím výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru, je vaječná zárodečné buňka.

• · • · ····· · ·

V ještě dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu regulace meiózy ve vaječné buňce, kde výše uvedená sloučenina vzorce Ic nebo její ester se zavede do vaječné zárodečné buňky ex vivo.

V ještě dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu regulace meiózy samčí zárodečné buňky přivedením výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru do buňky.

V ještě dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu, kde zralé samčí zárodečné buňky jsou produkovány in vivo nebo in vitro podáním výše uvedené sloučeniny vzorce Ic nebo jejího esteru do tkáně varlat která obsahující nezralé buňky.

Zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupiny R¹ a R²jsou obě vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R aR je vodík, zatímco druhá je methylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupiny R¹ a R jsou obě methylové skupiny.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹ je rozvětvená nebo nerozvětvená Cj až alkylová skupina, výhodně substituovaná halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R² je rozvětvená nebo nerozvětvená Ci až Cé alkylová skupina, výhodně substituovaná halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹ je ₄ hydroxyskupina a skupina R se vybere ze skupiny sestávající z vodíku a rozvětvené nebo nerozvětvené Ci až C₆ alkylové skupiny, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R² je hydroxyskupina a skupina R¹ se vybere ze skupiny sestávající z vodíku a rozvětvené nebo nerozvětvené Ci až Cď alkylové skupiny, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupiny R¹ a

R společně tvoří methylenovou skupinu.

• · • · • ·

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupiny R* a R² společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupiny R¹ a R² společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklopentanový kruh.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupiny R¹ a R² společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklohexanový kruh.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je methoxyskupina nebo acetoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je skupina =NOR²⁶, kde R²⁶ je Ci až C3 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je hydroxyskupina a Ci až C4 alkylová skupina vázaná ke stejnému uhlíkovému atomu sterolové kostry.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³tvoří společně se skupinou R⁹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R³ a

R⁹.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³tvoří společně se skupinou R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R³ a R¹⁴.

»»·· ♦ · · fc · *. « · • * * * · · » · · · · »·» ··» ♦ · · · · · · · «

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je methoxyskupina nebo acetoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je skupina =NOR , kde R je Ci až C3 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je hydroxyskupina a Cj až C4 alkylová skupina vázaná ke stejnému uhlíkovému atomu sterolové kostry.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴tvoří společně se skupinou R¹³ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R⁴ a R¹³.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴tvoří společně se skupinou R¹⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R⁴ a R¹⁵.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je Cj až C4 alkylová skupina.

»« ·« ύ* • · · · » » » · t · • « «·· · · • · > · * · · * t ·» ·« ··

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je methoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je skupina =NOR²², kde R²² je Ci až C₃ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵tvoří společně se skupinou R⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R⁵ a R⁶.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁶ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁶ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁶tvoří společně se skupinou R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R⁶ a R¹⁴.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁹ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁹ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁹ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁹ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁹tvoří společně se skupinou R¹⁰ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R⁹ a

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁰je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁰je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁰je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R*¹je alkoxyskupina, aralkyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina nebo alkanoyloxyalkylová skupina, přičemž každá skupina obsahuje celkem až do 10 uhlíkových atomů, s výhodou do 8 uhlíkových atomů.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je Ci až C4 alkoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je methoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, íb a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je ethoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je skupina CH3OCH2O-.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je pivaloyloxymethoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je acyloxyskupina odvozená od kyseliny s 1 až 20 uhlíkovými atomy.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je acyloxyskupina vybraná ze skupiny zahrnující acetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, pivaloyloxyskupinu, butyryloxyskupinu, nikotinoyloxyskupinu, isonikotinoyloxyskupinu, hemisukcinoyloxyskupinu, hemiglutaroyloxyskupinu, butylkarbamoyloxyskupinu,

fenylkarbamoyloxyskupinu, butoxykarbonyloxyskupinu, terc.butoxykarbonyloxyskupinu a ethoxykarbonyloxyskupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je sulfonyloxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je fosfonyloxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je skupina =NOR²⁸, kde R²⁸ je Ci až C3 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹je hydroxyskupina a Ci až C4 alkylová skupina vázaná ke stejnému uhlíkovému atomu sterolové kostry.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹tvoří společně se skupinou R¹² další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou R¹¹ a R¹²umístěny.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹²je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R je Ci až C3 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹²je Ci až C3 alkoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹² je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹³ je vodík.

• · ····« · ·

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina Rⁱ³ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹³ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹³společně se skupinou R¹⁴ tvoří další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou R¹³ a R¹⁴umístěny.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁴je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁴je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁴je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵je Ci až C4 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵je methoxyskupina nebo acetoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je skupina =NOR²³, kde R²³ je Ci až C3 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶je Ci až C3 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶je methoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶je skupina =NOR²⁴, kde R²⁴ je Ci až C3 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶společně seskupinou R¹⁷ tvoří další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na které jsou R¹⁶ a R¹⁷umístěny.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁷je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁷je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupiny R¹⁸ a R¹⁹ jsou obě vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je methoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je fluor a druhá je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupiny R a R¹⁹ společně tvoří oxoskupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁵je hydroxymethylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁵je Ci až C4 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupiny R²⁵ a R³¹ společně tvoří methylenovou skupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupiny R²⁵ a R³¹ společně tvoří oxoskupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁹je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁹je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁹je methylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁹je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁹je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³⁰je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³⁰je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³⁰ je methylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³⁰ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³¹je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³¹je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³¹je methylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde skupina R³¹je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁷ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁷ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁷ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R společně se skupinou R tvoří další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na kterých 7 8 jsouR aR umístěny.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový o

atom a skupina R je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R je Ci až C4 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový

Q atom a skupina R je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je kyanoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²⁰ je Ci až C4 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²⁰ je trifluormethylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²⁰ je C3 až Có cykloalkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R je Ci až C4 hydroxyalkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R je Ci až C4 halogenalkylová skupina obsahující do tří halogenových atomů.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R je methoxymethylová nebo acetoxymethylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R je C3 až Có cykloalkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupiny R²⁰ a R²¹ společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří C3 až Có cykloalkylový zbytek kruhu, s výhodou cyklopropylový zbytek kruhu, cyklopentylový zbytek kruhu nebo cyklohexylový zbytek kruhu.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom a skupina R⁸ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom a skupina R⁸ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom a skupina R⁸ je Ci až C4 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom a skupina R⁸ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom a skupiny R a R se nezávisle vyberou ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny vzorce Ia, Ib a Ic jsou takové sloučeniny, kde dlouhý postranní řetězec v poloze 17 je v β poloze.

Rozumí se, že výše uvedené zvýhodněné substituenty lze kombinovat jakýmkoliv způsobem mezi sebou.

Další zvýhodněná ztělesnění vynálezu jsou uvedena v připojených nárocích.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz Cj až C3 alkylová skupina znamená alkylovou skupinu, která má jeden až tři uhlíkové atomy, přičemž zvýhodněnými příklady jsou methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupina, výhodněji methylová skupina a ethylová skupina. Podobně výraz Ci až C4 alkylová skupina znamená alkylovou skupinu, která má jeden až čtyři uhlíkové atomy, přičemž zvýhodněnými příklady jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina a butylová skupina, výhodněji methylová skupina a ethylová skupina. Výraz Ci až C₆ alkylová skupina znamená alkylovou skupinu, která má jeden až šest uhlíkových atomů, přičemž zvýhodněnými příklady jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terc.butylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina, výhodněji methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina a terc.butylová skupina, ještě výhodněji methylová skupina a ethylová skupina.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz Ci až C3 alkoxyskupina znamená alkoxyskupinu, která má jeden až tři uhlíkové atomy, přičemž zvýhodněnými příklady jsou methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupina, výhodněji methoxyskupina a ethoxyskupina.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz halogen s výhodou označuje fluor a chlor, výhodněji fluor.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz C| až C4 alkandiylová skupina označuje rozvětvený nebo nerozvětvený alkan, ze kterého byly odstraněny dva vodíkové atomy. Pohledem na vzorec I lze vidět, že v těchto alkandiylových skupinách jsou dvě volné vazby napojeny na tentýž uhlíkový atom sterolové kostry. Obecné termíny pro alkandiylovou skupinu jsou alkylidenová a alkylenová skupina. Příklady zvýhodněných alkandiylových skupin jsou

methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, propylidenová skupina, isopropylidenová skupina, sek.butylidenová skupina a 1,4-butylenová skupina.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz C3 až Cé cykloalkylová skupina označuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v řetězci. Zvýhodněnými příklady jsou cyklopropylová skupina a cyklopentylová skupina.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz acyloxyskupina označuje jedno vazný substituent obsahující případně substituovanou Ci až C(, alkylovou nebo fenylovou skupinu spojenou s karbonyloxyskupinou, jako je například acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, isobutyryloxyskupina, pivaloyloxyskupina, valeryloxyskupina, benzoylskupina a podobně.

Sloučeniny nároku 1 mají mnoho chirálních center v molekule a tak existují v několika isomemích formách. Všechny tyto isomemí formy a jejich směsi patří do oblasti vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny analogicky s přípravou známých sloučenin. Syntéza sloučenin vzorce I může sledovat dobře zavedené syntetické reakční postupy popsané v obsáhlé literatuře o sterolech a steroidech. Následující knihy mohou být použity jako klíčový zdroj pro syntézu: L.F. Fieser & M. Fieser: Steroids, Reinhold Publishing Corporation, NY 1959, Rooďs Chemistry of Carbon Compounds (S. Coffrey, editor), Elsevier Publishing Company, 1971 a zvláště Dictionary of Steroids (R.A. Hill, D.N. Kirk, H.L.J. Makin a G.M. Murphy, editoři), Chapman & Halí. Poslední knížka obsahuje rozsáhlý seznam odkazů na originální články, které pokrývají časový úsek do roku 1990. Všechny tyto knihy, v to zahrnujíc i poslední zmíněné citace, jsou zahrnuty v odkazech.

Sloučeniny předloženého vynálezu ovlivňují meiózi ve vaječných zárodečných buňkách stejně jako v samčích zárodečných buňkách.

Existence přírodní sloučeniny, která indukuje meiózu, je známa již nějaký čas. Avšak až do nedávná byla identita sloučeniny nebo sloučenin indukujících meiózu neznáma.

Šancí k možnosti ovlivnění meiózy je několik. Podle zvýhodněné konkrétní formy předloženého vynálezu může být ke stimulaci meiózy použita sloučenina nároku 1 nebo její ester. Podle další zvýhodněné konkrétní formy předloženého vynálezu může být ke stimulaci meiózy u lidí použita sloučenina nároku 1 nebo její ester. Sloučeniny nároku 1 a jejich estery jsou slibné jako nová, plodnost regulující činidla, bez obvyklých postranních účinků na tělní A?

buňky, jež jsou známy z dosawd používaných hormonálních antikoncepčních prostředků, které jsou založeny na estrogenech a/nebo gestagenech.

Pro použití jako antikoncepčních prostředků u samic lze podat látku indukující meiózu tak, aby se předčasně indukovalo pokračování meiózy ve vaječných zárodečných buňkách, dokud jsou ještě v rostoucím folikulu, ještě před tím, než se objeví ovulační pík gonadotropinů. U žen lze pokračování meiózy například vyvolat po týdnu od ukončení předchozí menstruace. Při ovulaci potom nejsou výsledné přezrálé vaječné zárodečné buňky s největší pravděpodobností oplodněny. Normální menstruační cyklus není pravděpodobně ovlivněn. V tomto spojení je důležité si povšimnout, že biosyntéza progesteronu v kultivovaných lidských granulosových buňkách (tělních buňkách folikulu) není ovlivněna přítomností látky indukující meiózu, zatímco estrogeny a gestageny v dosavad používaných hormonálních antikoncepčních prostředcích mají nepříznivý vliv na biosyntézu progesteronu.

Podle další zvýhodněné konkrétní formy tohoto vynálezu může být sloučenina nároku 1 nebo její ester použita formou podání těchto látek při léčbě určitých případů neplodnosti samic, v to zahrnujíc žen, které vzhledem k nedostatečné vlastní tvorbě látky aktivující meiózu nejsou schopné vyprodukovat zralé vaječné buňky. Také když se provádí oplodnění in vitro, může být dosaženo lepších výsledků, když se sloučenina nároku 1 nebo její ester přidá do prostředí, ve kterém jsou vaječné zárodečné buňky uchovávány.

Když je neplodnost samců, v to zahrnujíc muže, způsobena nedostatečnou vlastní produkcí látky aktivující meiózu a tím nedostatkem zralých spermiových buněk, podání sloučeniny nároku 1 nebo jejího esteru může tento problém zmírnit.

Jako alternativa k výše popsanému způsobu lze také u samic dosáhnout ochrany před otěhotněním podáním sloučeniny nároku 1 nebo jejího esteru, která inhibuje meiózu, takže nevznikají žádné zralé vaječné zárodečné buňky. Podobně lze dosáhnout antikoncepce u samců podáním sloučeniny nároku 1 nebo jejího esteru, která inhibuje meiózu, takže nevznikají žádné zralé spermie.

Cesta podání prostředků obsahujících sloučeninu nároku 1 nebo jejího esteru může být jakákoliv cesta, která účinně transportuje aktivní sloučeninu na místo její činnosti.

Když se tak sloučeniny tohoto vynálezu podávají savci, jsou tyto pohodlně poskytovány ve formě farmaceutického přípravku, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu nároku 1 nebo jej ester ve spojení s farmaceuticky přiatelným nosičem. Pro orální použití jsou takové přípravky s výhodou ve formě kapslí nebo tablet.

Z výše uvedeného se rozumí, že žádaný režim podávání bude záviset na léčeném stavu. Tak když se používá v léčbě neplodnosti, může se podání uskutečnit pouze jednou nebo po

9

Jedteomezenou periodu času, například do dosažení otěhotnění. Když se sloučenina nároku 1 nebo její ester používá jako antikoncepční prostředek, musí být podávána buď kontinuálně nebo cyklicky. Když se používá jako antikoncepční prostředek u samic a nebere se průběžně, potom bude důležitá doba podání vzhledem k ovulaci.

Níže jsou uvedeny příklady zvýhodněných sloučenin podle tohoto vynálezu:

5-Cholesten-3a,ip-diol, 5-cholesten-3a,Ια-diol, 5-cholesten-3a,2p-diol, 5-cholesten-3a,2adiol, 5-cholesten-3a,4p-diol, 5-cholesen-3a,4a-diol, 5-cholesten-3a,7p-diol, 5-cholesten3a,7a-diol, 5-cholesten-3a,llp-diol, 5-cholesten-3a,lla-diol, 5-cholesten-3a,12P-diol, 5cholesten-3a,12a-diol, 5-cholesten-3a,15p-diol, 5-cholesten-3a,15a-diol, 5-cholesten-3a,16pdiol, 5-cholesten-3a,16a-diol, 5-cholesten-3a,17p-diol, 5-cholesten-3a,17a-diol, 5-cholesten3a,(20R)-diol, 5-cholesten-3a,(20S)-diol, 5-cholesten-3a,21-diol, 5-cholesten-3a,(22R)-diol, 5cholesten-3a,(22S)-diol, 5-cholesten-3a,(23R)-diol, 5-cholesten-3a,(23S)-diol, 5-cholesten3 a,(24R)-diol, 5-cholesten-3 a,(24S)-diol, 5-cholesten-3 a,25 -dio 1, (25R)-5 -cholesten-3 a,26-diol, (25S)-5-cholesten-3a,26-diol, 5-cholesten-3p,ip-diol, 5-cholesten-3p, la-diol, 5-cholesten3p,2p~diol, 5-cholesten-3p,2a-diol, 5-cholesten-3p,4p-diol, 5-cholesten-3p,4a-diol, 5cholesten-3p,7p-diol, 5-cholesten-3p,7a-diol, 5-cholesten-3p,l ip-diol, 5-cholesten-3p,l ladiol, 5-cholesten-3p,12p-diol, 5-cholesten-3p,12a-diol, 5-cholesten-3p,15P-diol, 5-cholesten3p,15a-diol, 5-cholesten-3p,16p-diol, 5-cholesten-3p,16a-diol, 5-cholesten-3p,17p-diol, 5cholesten-3p,17a-diol, 5-cholesten-3p,(20R)-diol, 5-cholesten-3p,(20S)-diol, 5-cholesten3p,21 -diol, 5-cholesten-3p,(22S)-diol, 5-cholesten-3p,(23R)-diol, 5-cholesten-3p,(23S)-diol, 5cholesten-3p,(24R)-diol, 5-cholesten-3p,(24S)-diol, 5-cholesten-3p,25-diol, (25S)-5-cholesten3p,26-diol, cholesta-5,24-dien-3a,ip-diol, cholesta-5,24-dien-3 a, la-diol, cholesta-5,24-dien3a,2p-diol, cholesta-5,24-dien-3a,2a-diol, cholesta-5,24-dien-3a,4p-diol, cholesta-5,24-dien3a,4a-diol, cholesta-5,24-dien-3a,7p-diol, cho!esta-5,24-dien-3a,7a-diol, cholesta-5,24-dien3a, 1 ip-diol, cholesta-5,24-dien-3a,l la-diol, cholesta-5,24-dien-3a,12p-diol, cholesta-5,24dien-3a,12a-diol, cholesta-5,24-dien-3a,15p-diol, cholesta-5,24-dien-3a,15a-diol, cholesta5,24-dien-3a,16P-diol, cholesta-5,24-dien-3a,16a-diol, cholesta-5,24-dien-3a,17P-diol, cholesta-5,24-dien-3a,17a-diol, cholesta-5,24-dien-3a,(20R)-diol, cholesta-5,24-dien-3a,(20S)diol, cholesta-5,24-dien-3a,21-dioI, cholesta-5,24-dien-3a,(22R)-diol, cholesta-5,24-dien3a,(22S)-diol, cholesta-5,24-dien-3a,(23R)-diol, cholesta-5,24-dien-3a,(23S)-diol, cholesta24

5.24- dien-3a,26-diol, cholesta-5,24-dien-3p,l β-diol, cholesta-5,24-dien-3p, Ια-diol, cholesta5.24- dien-3p,2p-diol, cholesta-5,24-dien-3p,2a-diol, cholesta-5,24-dien-3p,4p-diol, cholesta5.24- dien-3p,4a-diol, cholesta-5,24-dien-3p,7p-diol, cholesta-5,24-dien-3p,7a-diol, cholesta5.24- dien-3p,l 1 β-diol, cholesta-5,24-dien-3p,l Ια-diol, cholesta-5,24-dien-3p,12p-diol, cholesta-5,24-dien-3β, 12a-diol, cholesta-5,24-dien-3β, 15β-diol, cholesta-5,24-dien-3β, 15adiol, cholesta-5,24-dien-3p,16P-diol, cholesta-5,24-dien-3p,16a-diol, cholesta-5,24-dien3β, 17P-diol, cholesta-5,24-dien-3p,17a-diol, cholesta-5,24-dien-3p,(20R)-diol, cholesta-5,24dien-3p,(20S)-diol, cholesta-5,24-dien-3P,21-diol, cholesta-5,24-dien-3p,(22R)-diol, cholesta5.24- dien-3p,(22S)-diol, cholesta-5,24-dien-3p,(23R)-diol, cholesta-5,24-dien-3p,(23S)-diol, cholesta-5,24-dien-3p,26-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,l β-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten3a,la-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,2p-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,2a-diol, 4,4dimethyl-5-cholesten-3a,7p-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,7a-diol, 4,4-dimethyl-5cholesten-3a,l 1 β-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,l la-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten3α,12β-άϊο1,4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,12a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a, 15β-diol, 4,4dimethyl-5-cholesten-3a,15a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,16p-diol, 4,4-dimethyl-5cholesten-3a,16a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,17p-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten3a,17a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,(20R)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,(20S)-diol,

4.4- dimethyl-5-cholesten-3a,21 -diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,(22R)-diol, 4,4-dimethyl-5cholesten-3a,(22S)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,(23R)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten3a,(23S)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,(24R)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,(24S)-diol,

4.4- dimethyl-5-cholesten-3a,25-diol, (25R)-4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,26-diol, (25S)-4,4dimethyl-5-cholesten-3a,26-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,l β-diol, 4,4-dimethyl-5cholesten-3p,la-diol, 4,4-dimethyl-5-choleslen-3p,2P-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,2adiol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,7p-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,7a-diol, 4,4-dimethyl-5cholesten-3p,l 1 β-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,l la-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,12p diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3β, 12a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3β, 15β-diol,

4.4- dimethyl-5-cholesten-3p,15a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3P,16p-diol, 4,4-dimethyl-5cholesten-3p, 16a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3β, 17β-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3β, 17a diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,(20R)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,(20S)-diol, 4,4dimethyl-5-cholesten-3p,21-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,(22R)-diol, 4,4-dimethyl-5cholesten-3p,(22S)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,(23R)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten25

3p,(23S)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,(24R)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,(24S)-diol,

4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,25-diol, (25R)-4,4-dimethyl-5-cholesten-3p,26-diol, (25S)-4,4dimethyl-5-cholesten-3p,26-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,l β-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a, 1 α-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,2p-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,2a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,7p-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,7a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,l 1 β-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,l la-diol, 4,4^ίπΐ6ΐ1^1ο1ιοΐ68ΐ3-5,24^Ϊ6η-3α,12β^ϊο1,4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,12a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,^-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a, 15a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a, 1 όβ-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a, 16a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a, 17 β-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,17a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(20R)-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(20S)-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,21 -diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(22R)-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(22S)-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(23R)-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(23S)-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,26-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien^,l β-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3 β, 1 a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3β,2β-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien^,2a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien^^-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien^,7a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien^,l 1 β-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien^,l la-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien^,123-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien^,12a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien^,^-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3 β, 15a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3 β, 16 β -diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien^,16a-diol, 4/ΜΪΓηεΐ1^1ο1ιο1ε8ί3-5,24^Ϊ6η-3β,17β^ΐο1, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien^,17a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien^,(20R)-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien^,(20S)-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-33,2l-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien^,(22R)-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien^,(22S)-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien^,(23R)-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-33,(23S)-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien^,26-diol, spiro[5-cholesten-3a^-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5 cholesten-3a,7a-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,l 1 β-diol-4,Γ-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,lla-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,^-diol-4,l'cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,12a-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,^-diol4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,15a-diol-4,l'-cyklopropan], 8ρΐΓθ[5-ε1ιο1ε5ίεη-3α,16β26 diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a, 16a-diol-4,1 ’-cyklopropan], spiro[5-cholesten3α, 17p-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro [5 -cholesten-3a, 17a-diol-4,1 ’-cyklopropan] , spiro [5cholesten-3a,(20R)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,(20S)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro [5-cholesten-3 a,21 -diol-4,1 ’-cyklopropan], spiro [5-cholesten-3 a,(22R)-diol-4,1 'cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,(22S)-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,(23R)diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,(23S)-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten3a,(24R)-diol-4,1 ’-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,(24S)-diol-4,1 ’-cyklopropan], spiro[5cholesten-3a,25-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[(25R)-5-cholesten-3a,26-diol-4,1 -cyklopropan], spiro[(25S)-5-cholesten-3a,26-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,7P-diol-4,l'cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,7a-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,l Ιβ-diol4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,l la-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,12pdiol-4,1 ’-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3 β, 12a-diol-4,1 -cyklopropan], spiro[5-cholesten3β,15β^ϊο1-4,1 ’-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,15a-diol-4,l’-cyklopropan], spiro[5cholesten-3 β, 16 β -diol-4,1 ’-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3 β, 16a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,17P-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,17a-diol-4,l'cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,(20R)-diol-4,l’-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,(20S)diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3 β,21 -diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten3β,(22R)-diol-4,Γ-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,(22S)-diol-4,r-cyklopropan], spiro[5cholesten-3p,(23R)-diol-4,l’-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,(23S)-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,(24R)-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,(24S)-diol-4,l'cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,25-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[(25R)-5-cholesten-3P,26diol-4,1 ’-cyklopropan], spiro [(25 S)-5-cholesten-3 β ,26-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta5,24-dien-3a,7P-diol-4,l’-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,7a-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,l 1 β-άίο1-4,1'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,l la-diol4,1'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3α,12β-diol-4,l’-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24dien-3a, 12a-diol-4,1 -cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a, 15β-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a, 15a-diol-4,1 -cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a, 1 όβ-diol4,1 ’-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a, 16a-diol-4,1 ’-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24dien-3a,17p-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,17a-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,(20R)-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,(20S)diol-4,1 ’-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3a,21 -diol-4,1 ’-cyklopropan], spiro [cholesta27

5.24- dien-3a,(22R)-diol-4,1 -cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,(22S)-diol-4,1 'cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 a,(23 R)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta- 5,24dien-3a,(23S)-diol-4,1 -cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,26-diol-4,1 -cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3p,7p-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3p,7a-diol-4,l' cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3p,l 1β-άΐο1-4,1'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien 3β, 11 a-diol-4,1 -cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3β, 12β-ίίο1-4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 β, 12a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 β, 15 β-diol4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 β, 15a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24dien-3 β, 16 β-di o 1-4,1 -cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 β, 16a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 β, 17β^ΐο1-4,1 -cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 β, 17a-diol4,1 -cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 β,(20Κ)^ίο1-4,1 -cyklopropan], spiro [cholesta5.24- dien-3 β ,(20S)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 β ,21 -diol-4,1 'cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 β,(22R)-diol-4,1 -cyklopropan], spiro [cholesta-5,24dien-3 β ,(22S)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3 β ,(23 R)-diol-4,1 '-cyklopropan] spiro[cholesta-5,24-dien^,(23S)-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3p,26-diol4,1'-cyklopropan], 3a-hydroxy-5-cholesten-l-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-2-on, 3a-hydroxy-5cholesten-7-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-l 1-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-12-on, 3a-hydroxy-5cholesten-15-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-16-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-22-on, 3a-hydroxy-5cholesten-23-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-24-on, 3β-1^π^-5-ο1ιο1β8ΐ6η-1-οη, 3β-hydroxy-5cholesten-2-on, 3β-1^κ^-5-οΗοΐ63ΐεη-7-οη, 3β-1^κ^-5-ο1ιο1ε8ίεη-11-on, 3β-1ηκ1π^-5cholesten-12-on, 3β-1^κ^-5-ο1ιο1ε3ΐεη-15-οη, 3β-1^π^5~cholesten-16-on, 3β-1^κ^-5cholesten-22-on, 3β-1υ>ύπ^-5-ε1ιο1ε3ίεη-23-οη, 3β-hydroxy-5-cholesten-24-on, 3αhydroxycholesta-5,24-dien-l-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-2-on, 3a-hydroxycholesta-5,24· dien-7-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-l 1-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on, 3ahydroxycholesta-5,24-dien-15-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-16-on, 3a-hydroxycholesta5.24- dien-22-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-23-on, 3β-1^π^ο1ιο1ε5ίη-5,24^Ϊ6η-1-οη, 3βhydroxycholesta-5,24-dien-2-on, 3β-1^κ^ο1ιοΐ68ίη-5,24^Ϊ6η-7-οη, 3β-hydroxycholesta-5,24 dien-11-on, 3β-1^π^ε1ιο1ε8ίη-5,24^ίεη-12-οη, 3β-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on, 3βhydroxycholesta-5,24-dien-16-on, 3β-ΗγάΓοχγοΙιοΙεΒίη-δ,24-dien-22-on, 3β-hydroxycholesta5.24- dien-23-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5-cholesten-l -on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5cholesten-2-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5-cholesten-7-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-528 cholesten-11-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5-cholesten-12-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5cholesten-15-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5-cholesten-16-on, 4,4-dimethyl-3 a-hydroxy-5 cholesten-22-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5-cholesten-23-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5cholesten-24-on, 4,4-dimethyl-3P-hydroxy-5-cholesten-1 -on, 4,4-dimethyl-3P-hydroxy-5cholesten-2-on, 4,4-dimethyl-3p-hydroxy-5-cholesten-7-on, 4,4-dimethyl-3 p-hydroxy-5cholesten-11-on, 4,4-dimethyl-3p-hydroxy-5-cholesten-12-on, 4,4-dimethyl-3p-hydroxy-5cholesten-15-on, 4,4-dimethyl-3P-hydroxy-5-cholesten-16-on, 4,4-dimethyl-3 β-hydroxy-5cholesten-22-on, 4,4-dimethyl-3p-hydroxy-5-cholesten-23-on, 4,4-dimethyl-3p-hydroxy-5cholesten-24-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-1 -on, 4,4-dimethyl-3ahydroxycholesta-5,24-dien-2-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on, 4,4dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-ll-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-12on, 4,4-dimethyl-3 a-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24dien-16-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on, 4,4-dimethyl-3ahydroxycholesta-5,24-dien-23-on, 4,4-dimethyl-3p-hydroxycholesta-5,24-dien-l-on, 4,4dimethyl-3p-hydroxycholesta-5,24-dien-2-on, 4,4-dimethyl-3p-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on

4,4-dimethyl-3p-hydroxycholesta-5,24-dien-l 1-on, 4,4-dimethyl-3p-hydroxycholesta-5,24-dien 12-on, 4,4-dimethyl-3P-hydroxycholesta-5,24-dien-l5-on, 4,4-dimethyl-3P-hydroxycholesta5,24-dien-16-on, 4,4-dimethyl-3P-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on, 4,4-dimethyl-3phydroxycholesta-5,24-dien-23-on, spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-7-on-4,l'-cyklopropan], spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-l l-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-12-on4,1 '-cyklopropan], spiro [3 a-hydroxy-5 -cholesten-15-on-4,1 '-cyklopropan], spiro [3a-hydroxy-5 cholesten-16-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-22-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-23-on-4,1 '-cyklopropan], spiro [3 a-hydroxy-5 -cholesten-24-on4,1 '-cyklopropan], spiro [3 β -hydroxy-5 -cholesten-7-on-4,1 '-cyklopropan], spiro [3 β -hydroxy-5 cholesten-11 -on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3 β-Ιτ/άΓοχγ^-εΙιοΙεεΙεη-12-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3β-ΐ^η^-δ-οΐιοίεείεη-15-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3β-Ι^κ^^-εΙιοΙβΞίεη-16-on4,l'-cyklopropan], spiro^-hydroxy-5-cholesten-22-on-4,l'-cyklopropan], spiro(^-hydroxy-5cholesten-23-on-4,1 -cyklopropan], spiro[3β-1^η^-5-ε1ιοΐ65ίεη-24-οη-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxycholesta-5,24dien-11 -on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3 a-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on-4,l'-cyklopropan], spiro[3a-hydroxycholesta-5,2429 dien-16-on-4,1 -cyklopropan], spiro [3 a-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on-4,1 -cyklopropan], spiro[3p-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on-4,l'-cyklopropan], spiro [3 β-hydroxycholesta-5,24dien-11 -on-4,1 -cyklopropan], spiro [3 β -hydroxycholesta-5,24-dien-12-on-4,1 -cyklopropan], spiro[3p-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on-4,l'-cyklopropan], spiro[3p-hydroxycholesta-5,24dien-16-on-4,1 '-cyklopropan], spiro [3 P-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on-4,1 '-cyklopropan],

4.4- dimethyl-5-cholesten-l,3-dion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,7-dion, 4,4-dimethyl-5cholesten-3,11-dion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,12-dion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,15-dion,

4.4- dimethyl-5-cholesten-3,16-dion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,22-dion, 4,4-dimethyl-5cholesten-3,23-dion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,24-dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-l ,3dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3,7-dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3,l 1-dion, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3,12-dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3,15-dion, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3,16-dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3,22-dion, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3,23-dion, spiro[5-cholesten-3,7-dion-4,l'-cyklopropan], spiro[5cholesten-3,1 l-dion-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3,12-dion-4,l'-cyklopropan], spiro[5cholesten-3,15-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3,16-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro[5cholesten-3,22-dion-4,1 -cyklopropan], spiro[5-cholesten-3,23-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro [5 cholesten-3,24-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3,7-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3,11 -dion-4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3,2-dion-4,1 'cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3,15-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien3,16-dion-4,1 -cyklopropan], spiro [cholesta-5,24-dien-3,22-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3,23-dion-4,l'-cyklopropan], 4,4-dimethyl-ip-hydroxy-5-cholesten-3on, 4,4-dimethyl-la-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-2p-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-2a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-7p-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-7a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-l ip-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-1 la-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-12p-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-l 2a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-l53-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-l 5a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-l 6p-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-l 6a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-l 7p-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-17a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(20R)-hydroxy-5-cholesten-3 -on, 4,4dimethyl-(20S)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-21 -hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-(22R)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(22S)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,49 « • ·

dimethyl-(23R)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(23S)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-(24R)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(24S)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-25-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(25R)-26-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4dimethyl-(25S)-26-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-l P-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on

4,4-dimethyl-la-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-2p-hydroxycholesta-5,24-dien3-on, 4,4-dimethyl-2oc-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-7P-hydroxycholesta-5,24dien-3-on, 4,4-dimethyl-7a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-l 1βhydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-l la-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4dimethyl-12p-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-l 2a-hydroxycholesta-5,24-dien-3on, 4,4-dimethyl-15p-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-15a-hydroxycholesta-5,24dien-3-on, 4,4-dimethyl-l 6P-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-l 6ahydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-l7p-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4dimethyl-l 7a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-(20R)-hydroxycholesta-5,24-dien3-on, 4,4-dimethyl-(20S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-21 -hydroxycholesta5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-(22R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-(22S)hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-(23R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4dimethyl-(23S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-26-hydroxycholesta-5,24-dien-3on, spiro[7p-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[7a-hydroxy-5-cholesten-3-on4,l'-cyklopropan], spiro[l ip-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[l la-hydroxy5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[ 12p-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[ 12a-hydroxy-5-cholesten-3 -on-4,1 '-cyklopropan], spiro [ 15 β-hydroxy5-cholesten-3 -on4,l'-cyklopropan], spiro[15a-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l -cyklopropan], spiro[16p-hydroxy5-cholesten-3 -on-4,1 '-cyklopropan], spiro [ 16a-hydroxy-5 -cholesten-3 -on-4,1 '-cyklopropan], spiro[173-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[17a-hydroxy-5-cholesten-3-on4,1 '-cyklopropan], spiro[(20R)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(20S)hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[21 -hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 'cyklopropan], spiro[(22R)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[(22S)-hydroxy-5 cholesten-3 -on-4, Γ-cyklopropan], spiro[(23R)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[(23S)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[(24R)-hydroxy-5-cholesten-3on-4,l'-cyklopropan], spiro[(24S)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[25hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[(25R)-26-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'31 cyklopropan], spiro[(25S)-26-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[7phydroxycholesta-5,24-dien-3 -on-4,1 '-cyklopropan], spiro [7a-hydroxycholesta-5,24-dien-3 -on4,l'-cyklopropan], spirofl ip-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[l lahydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[ 12p-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on4,1 -cyklopropan], spiro[ 12a-hydroxycholesta-5,24-dien-3 -on-4,1 '-cyklopropan], spiro [ 15 β hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,l’-cyklopropan], spiro[15a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on4,1 '-cyklopropan], spirofl 6p-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[ 16ahydroxycholesta-5,24-dien-3 -on-4,1 '-cyklopropan], spiro [ 17p-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on4,1 '-cyklopropan], spiro [ 17a-hydroxycholesta-5,24-dien-3 -on-4,1 '-cyklopropan], spiro [(20R)hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 -cyklopropan], spiro[(20S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3on-4,1 '-cyklopropan], spiro[21 -hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,Γ-cyklopropan], spiro[(22R)hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[(22S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(23R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro [(23 S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3 -on-4,1 '-cyklopropan] a spiro [26-hydroxycholesta-5,24dien-3 -on-4,1 -cyklopropan].

Farmaceutické přípravky

Farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu nároku 1 nebo její ester mohou dále obsahovat nosiče, zřeďovadla, urychlovače vstřebávání, konzervační činidla, pufry, činidla pro nastavení osmotického tlaku, disintegrační činidla tablet a další součásti, které se běžně používají v oboru. Příklady pevných nosičů jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, dextrin, laktosa, cukr, mastek, želatina, pektin, tragant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, nízko tající vosky a kakaové máslo.

Kapalné přípravky zahrnují sterilní roztoky, suspenze a emulze. Tyto kapalné přípravky mohou být vhodné pro injekce nebo pro použití ve spojení s ex vivo a in vitro oplodněním. Kapalné přípravky mohou obsahovat jiné složky, které se běžně v oboru používají, z nichž některé jsou uvedeny ve výše uvedeném seznamu.

Dále je počítáno s přípravkem pro podání sloučeniny tohoto vynálezu kůží, a to ve formě náplasti a přípravek pro nosní podání ve formě nosního spreje v kapalné nebo práškové formě.

Dávka použité sloučeniny tohoto vynálezu je určena lékařem a mezi jiným závisí na konkrétní použité sloučenině, na cestě podání a na účelu použití.

Sloučeniny nároku 1 a jejich estery mohou být syntetizovány známými způsoby.

Předložený vynález je dále popsán následujícími příklady, které však nejsou chápány jako limitující sféru ochrany. Rysy popsané v předcházejícím popisu a v následujících příkladech mohou v jakékoliv jejich kombinaci být konkrétní formou realizace vynálezu v jeho různých formách.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Testování 5-cholesten-3p,4p-diolu jako látky aktivující meiózu v testu s vaječnou zárodečnou buňkou.

Živočichové

Vaječné zárodečné buňky byly získány z nedospělých samic myší (C57BI/6J x DBA/2J F1-hybridů, Bomholtgaard, Dánsko) o váze 13 až 16 gramů. Buňky byly drženy za kontrolovaného osvětlení a teploty. Myši dostaly intraperitoneální injekci 0,2 ml gonadotropinů (Gonal-F, Serono, Solná, Švédsko, obsahující 20 IU FSH nebo Puregon, Organon, Swords,

Irsko, obsahující 20 IU FSH) a po 48 hodinách byly živočichové usmrceni zlomením šíje.

Odběr a kultivace vaječných zárodečných buněk

Vaječníky byly vypreparovány a vaječné zárodečné buňky byly pod binokulárním mikroskopem izolovány do Hx prostředí (viz níže) manuálním natržením folikulu použitím páru jehel o velikosti 27. Kulovité vaječné zárodečné buňky, které měly netknutý zárodečný měchýřek (GV), byly rozděleny na vaječné zárodečné buňky uzavřené ve vyklenutí (CEO) a na holé vaječné zárodečné buňky (NO) a byly umístěny do a-minimálního základního prostředí (aMEM bez ribonukleosidů, Gibco BRL, katal. č. 22561) doplněného 3 mM hypoxanthinem (Sigma, katal. č. H-9377), 8 mg/ml lidského sérumalbuminu (HSA, State Sérum Institute, Dánsko), 0,23 mM pyruvatem (Sigma, katal. č. S-8636), 2mM glutaminem (Flow, katal. č. 16801), 100 IU/ml penicilinu a 100 μΐ/ml streptomycinu (Flow, katal. č. 16-700). Toto prostředí bylo označeno jako Hx prostředí.

Vaječné zárodečné buňky byly třikrát promyty Hx prostředím a vaječné zárodečné buňky o uniformní velikosti byly rozděleny do skupin CEO a NO. CEO a NO byly kultivovány ve vícečetných miskách se 4 jímkovými prostory (Nunclon, Dánsko), v nichž každý jímkový

prostor obsahoval 0,4 ml Hx prostředí a 35 až 45 vaječných zárodečných buněk. Jeden kontrolní pokus (to jest 35 až 45 vaječných zárodečných buněk kultivovaných v Hx prostředí bez přídavku testované sloučeniny) byl vždy prováděn simultánně s testovanými kulturami, které byly připraveny o různých koncentracích testovaných sloučenin, jak je vyznačeno v níže uvedených tabulkách.

Kultivace byly prováděny při 37 °C a 100 % vlhkosti s 5 % CO2 ve vzduchu. Doba kultivace byla 22 až 24 hodin.

Prohlídka vaječných zárodečných buněk

Po ukončení kultivační periody byl při použití binokulárního mikroskopu nebo invertního mikroskopu s diferenčním interferenčním kontrastním vybavením spočítán počet vaječných zárodečných buněk se zárodečným měchýřkem (GV) nebo odštěpeným zárodečným měchýřkem (GVB) a polárním tělískem (PB). Byla vypočtena procenta vaječných zárodečných buněk s GVB z celkového počtu vaječných zárodečných buněk a procenta vaječných zárodečných buněk s PB z celkového počtu vaječných zárodečných buněk v testovaných kulturách a srovnána s kontrolní kulturou.

Aktivace meiózy ve vaječných zárodečných buňkách použitím 5-cholesten-3p,4p-diolu

Zdroj sloučeniny: Steraloids lne., Wilton, NH, USA, katal. č. C 6410, várka č. L1066. Výsledky jsou uvedeny v níže uvedené tabulce:

NO:

% GVB	%PB	Testovaná koncentrace, μΜ
18,6	1,7	kontrolní vzorek
50,2	17,2	7,0

CEO:

% GVB	% PB	Testovaná koncentrace, μΜ
27,0	10,8	kontrolní vzorek
44,4	25,9	7,0

* *

Jak je vidět z tabulky, 5-cholesten-3p,4p-diol indukuje meiózu jak u holých vaječných zárodečných buněk, tak i u vaječných zárodečných buněk uzavřených ve vyklenutí, jsou-li kultivovány in vitro.

Příklad 2

Test látek inhibujících meiózu v testu vaječných zárodečných buněk

Vaječné zárodečné buňky se zárodečným měchýřkem (GV) byly získány z nedospělých samic myší, na které se působilo FSH stejnými způsoby, jak je popsáno v příkladu 1 (viz výše). Vaječné zárodečné buňky byly třikrát promyty v Hx prostředí a vaječné zárodečné buňky o uniformní velikosti byly rozděleny do skupin CEO a NO. Dříve bylo ukázáno, že 4,4dimethylcholesta-8,14,24-trien-3P-ol (FF-MAS) indukuje meiózu u CEO a NO buněk in vitro (Byskov A.G. et al Nátuře 374, 559 až 562 (1995)). CEO a NO byly kultivovány v Hx prostředí doplněném 0,7 až 7,0 μΜ FF-MAS v souběžné kultivaci s testovanými sloučeninami o různých koncentracích ve vícečetných miskách se 4 jímkovými prostory (Nunclon, Dánsko), v nichž každý jímkový prostor obsahoval 0,4 ml Hx prostředí a 35 až 45 vaječných zárodečných buněk. Jeden kontrolní pokus (to jest 35 až 45 vaječných zárodečných buněk kultivovaných v Hx prostředí obsahujícím FF-MAS bez přidání testované sloučeniny) byl vždy prováděn souběžně s testovanými kulturami, ke kterým byly přidány různé koncentrace testovaných sloučenin.

Výsledky testu inhibice meiózy ve vaječných zárodečných buňkách použitím 5cholesten-3p,(22R)-diolu (v následujícím textu označeném jako 22R) jsou uvedeny v níže uvedených tabulkách.

NO:

% GVB	% PB	Koncentrace FF-MAS, μΜ	Koncentrace 22R, μΜ	Poměr koncentrací FF-MAS : 22R
19,5	9,5	1,2	-	Kontrolní vzorek
4,6	0	1,2	25	1 : 20
33,0	7,8	0,7	-	Kontrolní vzorek
16,9	0	0,7	13	1 : 19
2,9	0	0,7	25	1 :36

CEO:

• · ♦ * · « * · 4 ·· · • · · · · ··· · »· · ·· · * · · · · ·

% GVB	% PB	Koncentrace FF-MAS, μΜ	Koncentrace 22R, μΜ	Poměr koncentrací FF-MAS : 22R
21,7	10,8	0,7	-	Kontrolní vzorek
6,9	3,4	0,7	25	1 : 36
39,0	18,9	7	-	Kontrolní vzorek
21	3,5	7	12,5	1 :2

Jak je z tabulek vidět, v závislosti na dávce 22R působí tato látka antagonisticky k FF-MAS indukovanému pokračování meiózy.

Tento vynález může být konkrétně ztělesněn jinými formami nebo proveden jinými cestami bez toho, aniž by se odbočilo od duchu nebo jeho základních charakteristik. Tento popis je proto ve všech svých zřetelích považován jako ilustrativní a nějako omezující, přičemž rozsah vynálezu je indikován v připojených nárocích a všechny změny, které se týkají významu a oblasti ekvivalence jsou zde zahrnuty.

Příklad 3

4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3-on

Dvojná vazba D-8 se vnese způsobem popsaným v literatuře (J. Lip. Res. 37, 1529 (1996)). Podle postupu z literatury se připraví cholesta-5,8-dien-3P-ol v sérii tří kroků. Tento alkohol se oxiduje klasickou Oppenauerovou oxidací (Helv. Chim. Acta 22, 1178 (1939)) za zisku cholesta-4,8-dien-3-onu. Tento keton se použije jako výchozí materiál pro některé z následujících sloučenin.

Terc.butylat draselný (550 mg) se rozpustí ve 13 ml terc.butanolu při 45 °C. Po kapkách se přidá roztok cholesta-4,8-dien-3-onu (470 mg) v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se přidá methyljodid (0,63 ml). Reakční směs se míchá jednu hodinu. Po promytí vodou a kolonové chromatografii se izoluje 4,4-dimethylcholesta-5,8-dien-3-on (310 mg).

*H NMR (CDC1₃): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,04 (s, 3H, H-19), 1,24 (s, 3H, 4-CH₃), 1,29 (s, 3H, 4-CH₃), 2,63 (m, 2H, H7), 5,69 (t, J = 3 Hz, 1H, H-6). C29H46 = MW (relativní molekulová hmotnost): 410,684.

Příklad 4

4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3p-ol

4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3-on (100 mg) se redukuje hydridem lithno-hlinitým (5 mg) ve 2 ml tetrahydroíuranu při laboratorní teplotě. Roztok se míchá jednu hodinu. Po promytí vodou a kolonové chromatografii se izoluje 4,4-dimethylcholesta-5,8-dien-3p-ol (60 mg).

‘H NMR (CDC1₃): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (s x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J =

Hz, 3H, H-21), 1,12 (s, 3H, H-19), 1,15 (s, 3H, 4-CH₃), 1,21 (s, 3H, 4-CH₃), 2,56 (m, 2H, H7), 3,82 (dd, J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3), 5,75 (t, J = 3 Hz, 1H, H-6). C₂9H₄₈O, MW: 412,700.

Příklad 5

I

Cholesta-5,8-dien-3p-yl-acetat ‘H NMR (CDCI3): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,20 (s, 3H, H-19), 2,03 (s, 3H, 3-OAc), 2,28 (m, 2H, H-4), 2,53 (m,

2H, H-7), 4,61 (m, 1H, H-3), 5,45 (m, 1H, H-6). C29H46O2, MW: 426,683. J. Lipid Res. 37, 1529 (1996).

Příklad 6

5p-Cholest-8-en-3p,5p-diol

Cholesta-5,8-dien-3-on se epoxidizuje v analogii k postupu z literatury (J. Med. Chem. 39, 5092 (1996) za zisku 4a,5-epoxy-5a-cholest-8-en-3-onu. Tato látka se zredukuje postupem popsaným níže. 4a-5-Epoxy-5cc-cholest-8-en-3-on (75 mg) se rozpustí ve 3 ml tetrahydroíuranu. Při laboratorní teplotě se přidá hydrid lithno-hlinitý (30 mg). Reakční směs se míchá 15 hodin. Po promytí vodou a kolonové chromatografii se izolují 5P-cholest-8-en-3p,53-diol (19 mg) a 5p-cholest-8-en-3a,5p-diol (24 mg).

’H NMR (CDCI3): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,06 (s, 3H, H-19), 2,53 (široký pás, 1H, OH), 4,09 (m, 1H, H-3). C27H46O2, MW: 402,661.

Příklad 7

5P-Cholest-8-en-3a,5p-diol ‘H NMR (CDC1₃): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 0,99 (s, 3H, H-19), 3,97 (m, 1H, H-3). C₂₇H46O₂, MW: 402,661.

Příklad 8

4,4-Dimethylcholesta-5,7,14-trien-3-on ’H NMR (CDCI3): δ = 0,87 ppm (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (s, H3), 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,09 (s, 3H), 1,17 (s, 3H, 4-CH₃), 1,36 (s, 3H, 4-CH₃), 5,69 (s, 1H, H-14), 6,05 (d, J = 10 Hz, 1H, H-7), 6,57 (d, J = 10 Hz, 1H, H-6), C₂₉H4₄O, MW: 408,668. J. Chem. Soc. P. T. 1,812(1977).

Příklad 9 β -(Acetoxy)-5 α-cholest- 8 -en-6a-ol

Cholesta-5,8-dien-3p-yl-acetat (1,0 g) se rozpustí ve 250 ml diethyletheru. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se 2,35 ml komplexu boran-dimethylsulfid (2 M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se během 2 hodin zahřeje na laboratorní teplotu. Poté se přidá 26 ml vody, 26 ml roztoku hydroxidu sodného (10 % vodný) a 3,65 ml peroxidu vodíku (30 %) při 0 °C. Po promytí vodou a kolonové chromatografii se izoluje 3p-(acetoxy)-5a-cholest-8-en6et-ol (140 mg).

*H NMR (CDCI3): δ = 0,59 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 0,99 (s, H3, H-19), 2,03 (s, 3H, 3-OAc), 2,26 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 3,72 (m, 1H, H-6), 4,69 (m, 1H, H-3), C₂₉H₄8O₃, MW: 444,698.

Příklad 10

5a-Cholest-7-en-3p,5a,6p-triol ’H NMR (CDCI3): δ = 0,59 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,08 (s, H3, H-19), 3,63 (m, 1H, H-6), 4,08 (m, 1H, H-3), 5,35 (m, 1H, H-7). C₂₇H46O₃, MW: 418,660. J. Org. Chem. 50, 1835 (1985).

··

Příklad 11

Cholesta-5,8,14-trien-3 β -ol

Cholesta-5,8-dien-3p-ol (1,54 g) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Při laboratorní teplotě se přidá roztok m-chlorperoxybenzoové kyseliny (1,04 g) v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 5 hodin. Po promytí vodou a následné kolonové chromatografii se izoluje 8a,9cí-epoxy-5-cholesten-3p-ol (740 mg).

8a,9a-Epoxy-5-cholesten-3p-ol (200 mg) se rozpustí v dichlormethanu a roztok se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá 1,5 ml roztoku diethylaluminumkyanidu (1 M roztoku v toluenu). Po přidání se reakční směs zahřeje na laboratorní teplotu a míchá dalších 18 hodin. Po základní úpravě a kolonové chromatografii se izoluje cholesta-5,8,14-trien-3p-ol (51 mg).

‘H NMR (CDCb): δ - 0,84 ppm (s, 3H, H-l 8), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,22 (s, H3, H-19), 2,59 (m, 1H, H-7), 2,88 (m, 1H, H-7), 3,57 (m, 1H, H-3), 5,38 (m, 1H, H-l5), 5,52 (m, 1H, H-6). C27H42O, MW: 382,630.

Příklad 12 la-Hydroxy-5p-cholestan-3-on 'H NMR (CDCb): δ = 0,68 ppm (s, 3H, H-l 8), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,21 (s, H3, H-19), 3,62 (m, 1H, H-l). C27H46O2, MW: 402,661. J. Chem. Soc. P. T. 1,2488 (1977).

Příklad 13

-Cholesten-3 β, 9 ct-dio 1

8a,9a-Epoxy-5-cholesten-3P-ol (200 mg) se rozpustí ve 13 ml diethylaminu při -20 °C. Po malých částech se přidá lithium (100 mg). Reakční směs se míchá 3 hodiny. Po úpravě vodou se izoluje surový produkt (207 mg). Krystalizací z diisopropyletheru se získá 5-cholesten-3β,9αdiol (62 mg).

’Η NMR (CDC1₃): δ = 0,68 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,15 (s, H3, H-19), 2,37 (m, 1H), 3,52 (m, 1H, H-3), 5,40 (m, 1H, H-6). C27H46O2, MW: 402,661.

Příklad 14

5a-Cholest-7-en-3p,5a-diol ’H NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,92 (s, 3H, H-19), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 2,24 (m, 1H), 4,05 (m, 1H, H-3), 5,08 (m, 1H, H-7). C27H46O2, MW: 402,661. Biochem. J. 105, 1194 (1967).

Příklad 15

5a-Cholestan-1 a,3a-diol la-Hydroxy-5p-cholestan-3-on (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 2488 (1977)) (110 mg) se rozpustí v 6 ml ethanolu. Najednou se při laboratorní teplotě přidá borohydrid sodný (52 mg). Reakční směs se míchá 4 hodiny. Po úpravě vodou a kolonové chromatografii se izoluje 5βcholestan-la,3cc-diol (75 mg).

'H NMR (CDCI3): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,88 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,12 (s, 3H, H-19), 3,29 (dd, J = 12 Hz, J = 3 Hz, 1H, H-l), 3,77 (m, 1H, H-3). C2₇H4₈O₂, MW: 404,677.

Příklad 16

5a-Cholestan-3 β ,5 β-diol *H NMR (CDCI3): δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 0,95 (s, 3H, H-19), 2,01 (m, 1H, H-4), 2,20 (dd, J = 15 Hz, J = 4 Hz, J =

Hz, 1H, H-4), 3,00 (široký pás, 1H, OH), 4,13 (m, 1H, H-3). C27H48O2, MW: 404,677. J. Org.

Chem. 27, 1433 (1962).

Příklad 17

β-Cholestan-3 α,5 β-diol ’Η NMR (CDC1₃): δ = 0,64 ppm (s, 3Η, H-18), 0,86 (2 x d, J - 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,89 (s, 3H, H-19), 0,91 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 4,02 (m, 1H, H-3). C27H48O2, MW: 404,677. J. Org. Chem. 27, 1433 (1962).

Příklad 18 a-Cholestan-3 a, 5 a-diol ^!H NMR (CDCI3): δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 0,95 (s, 3H, H-19), 3,25 (široký pás, 1H, OH), 4,10 (m, 1H, H-3). C27H4₈O₂, MW: 404,677. J. Org. Chem. 4482 (1961).

Příklad 19

3β-(Βεηζογ1οχγ)-22-1ΐ)χΐΓθχγ-4,4^ϊηΐ6ΐ1ιγ1-5α-€ΐιο1ε8ί-8(14)-6η-15,24 dion *H NMR (CDCI3): δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18), 0,96 až 1,16 (m, 18H, H-19, H-21, 2 x 4CH₃, H-26/27), 2,6 (m, 1H, H-25), 3,3 (d, J = 2 Hz, 1H, 22-OH), 4,06 (m, 1H, H-22), 4,22 (m,

IH, H-7), 4,8 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C₃6H₅o0₅, MW: 562,790. J. Am. Chem. Soc.

II, 278 (1989).

Příklad 20

3β-(Βεηζογ1οχγ)-4,4^ίηΐ6ί1ιγ1-5α-ο1ιοΐ68ΐ-8(14)-6η-15,24-άϊοη 'H NMR (CDCI3): δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18), 0,97 až 1,14 (m, 18H, 2 x 4-CH₃, H-19, H-21, H-26/27), 2,6 (m, 1H, H-25), 4,21 (m, 1H, H-7), 4,8 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C36H50O4, MW: 546,791. J. Am. Chem. Soc. 11, 278 (1989).

Příklad 21 β-(Βεηζογ1οχγ)-24-1^Γθχγ-4,4^ΐπΐ6ΐ1ιγ1-5α<1ιοΐ68ί-8( 14)-en-15-on *H NMR (CDC1₃): δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 až 1,04 (m, 18H, H-19, H-21, 2x4CH₃, H-26/27), 2,38 (m, 1H, H-16), 3,31 (m, 1H, H-24), 4,21 (m, 1H, H-7), 4,8 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C36H52O4, MW: 548,807. J. Am. Chem. Soc. 11,278 (1989).

Příklad 22 β -Cholest-7-en-3 β, 5 β -diol

5,6β-Εροχγ-5β-ο1ιοΐ68ΐ-7-6η-3β-ο1 (J. Org. Chem. 50,1835 (1985)) (150 mg) se rozpustí ve 2,5 ml roztoku hydroxidu draselného (5 % roztoku v methanolu). Reakční směs je jednu hodinu zahřívána pod refluxem. Po úpravě vodou, extrakci ethylacetatem a kolonové chromatografii se získá 5β-ε1ιοΐ68ΐ-7-6η-3β,5β^ΐο1 (54 mg).

*H NMR (CDCI3): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 9H, H-26/27), 0,92 (s, 3H, H-19), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 4,16 (m, 1H, H-3), 5,05 (m, 1H, H-7). C27H46O2, MW: 402,661.

Příklad 23 β-Οιοΐ68ΐ-6-εη-3 β ,5 β ,8 β -triol ’Η NMR (CDCI3): δ = 0,66 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (3 x d, J = 7 Hz, 9H, H-21/26/27), 1,28 (s, 3H, H-19), 2,24 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,48 (m, 1H, H-3), 5,64 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 11 Hz, 1H). C27H46O3, MW: 418,660. J. Org. Chem. 50,1835 (1961).

Příklad 24

5a-Cholest-8-en^,6a-diol 'H NMR (CDCI3): δ = 0,60 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 0,98 (s, 3H, H-19), 2,48 (m, 1H), 3,62 (m, 1H, H-3), 3,75 (m, 1H, H-6). C27H46O2, MW: 402,661. Proč. Chem. Soc. London 450 (1961).

Příklad 25

5β-Οιο1ε8ί-8-εη-3β,6β^ίο1

3p-(Acetoxy)-5a-cholest-8-en-6a-ol (124 mg) se rozpustí ve 20 ml ethanolu. Přidá se pevný hydroxid draselný (710 mg) a reakční směs se míchá 2 hodiny. Po úpravě vodou se izoluje 5p-cholest-8-en-3p,6p-diol (96 mg).

*H NMR (CDC1₃): δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,93 (d, J =

Hz, 3H, H-21), 1,14 (s, 3H, H-19), 2,33 (m, 2H), 3,83 (m, 2H, H-3/6). C27H46O2, MW: 402,661.

Příklad 26 (24R,S)-4,4-Dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p,24-diol *H NMR (CDCI3): 5,36 ppm (s, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,92 (m, 9H), 0,84 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).

Tato sloučenina byla rozseparována na (24R) a (24S) izomery.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny, vyznačující se tím, že mají obecný vzorec Ia, kde skupiny R¹ a R², které jsou různé nebo identické pod podmínkou, že nejsou obě hydroxyskupina, se vyberou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu a rozvětvenou nebo nerozvětvenou Ci až Có alkylovou skupinu, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou nebo kde skupiny R a R společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu nebo společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový kruh nebo cyklohexanový kruh, skupina R³se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu (vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry) a skupinu =NOR²⁶, kde skupina R²⁶ je vodík nebo Cj až C3 alkylová skupina nebo skupina R³ tvoří společně se skupinami R⁹ nebo R¹⁴další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R³ a R⁹ nebo R¹⁴ umístěny, skupina R⁴ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu (vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry) a skupinu =NOR²⁷, kde skupina R²⁷ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R⁴ tvoří společně se skupinami R¹³ nebo R¹⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁴ a R¹³ nebo R¹⁵ umístěny, skupina R⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR , kde skupina R je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R⁵ tvoří společně se skupinou R⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁶ je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina R⁶ tvoří společně se skupinou R⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁶ je vodík, hydroxyskupina, halogen, nebo oxoskupina nebo skupina R tvoří společně se skupinami R nebo R¹⁰ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁹ a R³ nebo R¹⁰ umístěny, skupina R¹⁰ je vodík, halogen, nebo hydroxyskupina nebo skupina R¹⁰ tvoří společně se skupinou R⁹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁰ a R⁹ umístěny, skupina R¹¹ se vybere ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, výhodně substituovanou alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, fosfonyloxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu (vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry) a skupinu =NOR , kde skupina R je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R

19 11 tvoří společně se skupinou R další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R a R umístěny, skupina R se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, Cj až C3 alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, Ci až C3 alkoxyskupinu a halogen nebo skupina R¹² tvoří společně se skupinou R¹¹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹² a R¹¹umístěny, skupina R je vodík, hydroxyskupina nebo halogen nebo skupina R tvoří společně se skupinami R⁴ nebo R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹³ a R⁴nebo R¹⁴ umístěny, skupina R¹⁴ je vodík, hydroxyskupina nebo halogen nebo skupina R¹⁴ tvoří společně se skupinami R³, R⁶ nebo R¹³ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁴ a R³ nebo R⁶ nebo R¹³ umístěny, skupina R¹⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Q až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²³, kde skupina R²³ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R¹⁵ tvoří společně se skupinou R⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁵ a R⁴ umístěny, skupina R¹⁶ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci až C3 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²⁴, kde skupina R²⁴ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R¹⁶ tvoří společně se skupinou R¹⁷ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁶ a R¹⁷ umístěny, skupina R¹⁷ je vodík nebo hydroxyskupina ···· · · · · • · · · · ·· · nebo skupina R¹⁷ tvoří společně se skupinou R¹⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁷ a R¹⁶ umístěny, skupiny R¹⁸ a R¹⁹ jsou obě vodík nebo jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je halogen, hydroxyskupina nebo methoxyskupina nebo skupiny R¹⁸a R¹⁹ společně tvoří oxoskupinu, skupina R²⁵ se vybere ze skupiny zahrnující C] až C₄ alkylovou skupinu a hydroxymethylovou skupinu nebo skupiny R a R společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu, skupina R²⁹ je vodík, halogen, methylová skupina, hydroxyskupina nebo oxoskupina, skupina R³⁰ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina, skupina R³¹ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina nebo skupina R³¹společně se skupinou R²⁵ tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu a A je uhlíkový atom nebo atom dusíku a když A je uhlíkový atom, skupina R⁷ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, o

hydroxyskupinu a halogen a skupina R se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu, Ci až C₄ alkylovou skupinu, methylenovou skupinu a oxoskupinu nebo skupina R tvoří společně se skupinou R další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou

7 c 70 umístěny skupiny R a R , skupina R se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C₄ alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a C3 až Cď cykloalkylovou skupinu, skupina R se vybere ze skupiny zahrnující Cj až C₄ alkylovou skupinu, Ci až C₄ hydroxyalkylovou skupinu, Ci až C₄halogenalkylovou skupinu obsahující až tři halogenové atomy, methoxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu a C3 až C(, cykloalkylovou skupinu nebo skupiny R a R společně s uhlíkovým atomem, na kterém jsou umístěny, tvoří C3 až cykloalkylový kruh a když A je dusíkový atom, skupina R tvoří volný elektronový pár a skupina R se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, Ci až C₄ alkylovou skupinu, kyanoskupinu a oxoskupinu a skupiny R a R jsou nezávisle Ci až C₄ alkylová skupina nebo C3 až Cg cykloalkylová skupina pod podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R¹, R², R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁸, R¹⁹, R²⁹,

R a R je hydroxyskupina nebo skupina R je hydroxymethylová skupina a s další obecnou podmínkou, že skupiny R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nejsou všechny hydroxyskupina a s další obecnou podmínkou, že to není 5a-bromcholestan-3 β,όβ-diol, 7a-bromcholestan-3p,6a-diol, 7abromcholestan-3 β,όβ-diol, 7a-bromcholestan-3p,5a-diol-6-on, 7p-bromcholestan-3p,5a-diol-6on, 3P-bromcholestan-2a-ol, 5a-chlorcholestan-3p,6a-diol, 5a-chlorcholestan-3 β,όβ-diol, 6βchlorcholestan-3p,5a-diol, cholesta-7,9(l l)-dien-3p,6a-diol, cholesta-7,9(l l)-dien-3β,όβ-diol, cholestan-2a,3a-diol, cholestan-2a,3p-diol, cholestan-2p,3a-diol, cholestan-2p,3p-diol, cholestan-3a,4a-diol, cholestan-3a,4p-diol, cholestan-3p,4p-diol, cholestan-3a,5a-diol, cholestan-3p,5a-diol, cholestan-3p,6a-diol, cholestan-3p,6p-diol, cholestan-3p,22a-diol, cholestan-3p,22p-diol, cholestan-3p,7a,8a-triol, 5-cholesten-3p,4a-diol, 5-cholesten-3p,4pdiol, 5-cholesten-3p,20a-diol, 5-cholesten-3p,22a-diol, 5-cholesten-3p,22p-diol, 5-cholesten3p,24a-diol, 5-cholesten-3p,24p-diol, cholest-6-en-3p,5oc-diol, cholest-8(14)-en-3p,9a-diol, cholest-ll-en-3a,24-diol, 5-cholesten-3p,6-diol-7-on, 5-cholesten-4a-ol-3-on, 5-cholesten3β,4β,7α-ίπο1, koprostan-3a^-diol, koprostan^^-diol, koprostan^^-diol, koprostan4β,5β^ίο1-3-οη, 20β-hydroxy-20-isocholesterol, 4a-hydroxy-5a-cholestan-3-on, cholestan3β,5α,6β-ίηο1-3β-Ηεπύ8ΐΑεΪΜζ cholestan^,5a^-triol^-hemisukcinat^-acetat, cholestan^,5a^-triol^-hemisukcinat^-formiat, cholestan^,5a^-triol^-sulfat, cholestan^,5a^-triol^-fosfat, 2β,3β,14α,(22R),25-pentahydroxycholest-7-en-6-on, (Τιο1ε8ΐ-7-εη-2β,3β,5β,1 la,14a,(20R), (22R)-heptahydroxy-6-on, cholesta-5,24-dien^-ol, 5cholesten^,24,25-triol^-acetat, 5-cholesten^,24,25-triol^,24-diacetat, cholesta-5,25dien^-ol-acetat, 5-cholesten^,25,26-triol^-acetat, 5-cholesten^,25,26-triol, 24,25(nebo 25,26)-dihydroxycholekalciferol, 5a-cholestan^,6a-diol, 5β-εΗο1ε8ί3η-3β,6β^ϊο1, 5αcholestan-3,6-dion, 5a-cholestan^-ol-3-on, 5a-cholestan-2a-brom^-ol-3-on, cholestan3β,25^ϊο1-3β-3οεί3ί, cholestan^,5a,25-trioi-^-acetat, cholestan^,5a,25-triol, cholestan5a,25-diol-3-on, cholest-4-en-25-ol-3-on, cholesta-4,6-dien-25-ol-3-on, la^-dihydroxy-5cholesten, la^-dihydroxycholest-6-en, 3a,6a-dihydroxy^-cholestan-24-on, 3α,6a,24trihydroxy^-cholestan, 3-chlorcholesta-5,24-dien, 3β4^π^-5-ε1ιο1ε8ΐεη-24-οη-αεείΗί, 3chlor-5-cholesten-24-on, 25-fluorcholestan^,(22S)-diol, 25-chlorcholestan^,(22S)-diol, 25methylcholestan^,22-diol, 25-methylcholestan-33,22-diol-3-hydrogenbutandioat, 25methylcholestan^,22-diol-bis-hydrogenbutandioat, la,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27hexafluor-5-cholesten, 2β,3β,14α,22,25-ρεηία1^Γ(^-5β-ε1ιο1ε8ί-7-εη-6-οη, 25-hydroxy^[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]5-cholesten-24-on, 3β-[(ίεΐΉΐιγόΐΌ-2Η-ργΓ3η-2-γ1)οχγ]5cholesten-24-on, 25-hydroxy-24-oxocholesterol^-acetat, 24-oxocholesterol^-acetat, 25hydroxy-24-oxocholesterol, 24,25-dihydroxycholesterol, 3a,6a,25-trihydroxy-24-oxo^cholestan, la,25-dihydroxy-24-oxocholesterol, la,24,25-trihydroxycholesterol, 3β-4^ΐΌχγ-24oxocholesta-5,7-dien, 3β,25-4ί1^Γ(^-24-οχοοΗο1ε8ίΗ-5,7-6ίεη, 3β-hydroxy-24-oxocholesta5,7-dien, la^-dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien, la^,25-trihydroxy-24-oxocholesta-5,7dien, (24R)^,24,25-trihydroxy-5-cholesten, (24RS)^,24,25-trihydroxy-5-cholesten, (24R)^^,24,25-tetrahydroxy-5-cholesten, 4,4-dimethyl-24-methylen^-sulfoxy-12aacetoxycholesta-8,14-dien-2a,l 1 β-diol, 4,4-dimethyl-24-methylen^-sulfbxy-12a47 acetoxycholest-8-en-2a, 11 β-diol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-dien2α,3β,11 β-triol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-dien^,l Ιβ-diol, 4,4dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholest-8-en-2cc^,l 1 β-triol, 4,4-dimethyl-24-methylen12a-acetoxycholest-8-en^,l 1 β-diol, 4,4-dimethyl-24-methylencholest-8-en-2^,l 1β,12αtetraol, 4,4-dimethyl-24-methylen^-sulfoxycholesta-8,14-dien-2a,l 1 β,12α-ίπο1, 4,4-dimethyl24- methylencholesta-8,14-dien-2a^,l 1 β,12α-ίβΐΓ3θ1,4,4-dimethyl-24-methylen^-sulfoxy12a-acetoxycholest-8-en-2-ol-11 -on, mono(4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholesta8,14-dien-2a,l ^-diol)^-sukcinat, la^-dihydroxy-5-cholesten, la,33,24-trihydroxy-5cholesten, cholesta-5,7-dien^,(23R),25-triol, cholesta-5,7-dien^,(23S),25-triol, 1α,3βdihydroxy-5-cholesten, la^,25-trihydroxy-5-cholesten, cholest-7-en-23,33-diol-6-on, 2β,3β,14α,(22R),25-pentahydroxy-5β-cholest-7-en-6-on, 2p,33,14a,(22S),25-pentahydroxy-5pcholest-7-en-6-on, 5-cholesten-3p,(22R,S),25-triol, 5-cholesten-25-fluor-3p,(22R,S)-diol, 5cholesten-25-fluor-(22R,S)-ol^-semisukcinat, 5-cholesten-25-chlor-33,22-diol, 5-cholesten25- chlor-22-ol^-hemisukcinat, 3a,7a,12a,24,25-pentahydroxykoprostan, 3α,7α,12α,25tetrahydroxykoprostan, 3a,7a,25-trihydroxykoprostan, 3a,7a,24,25-tetrahydroxykoprostan, 5βcholestan-3a,7a,12a,24a,25-pentol, 5β-ε1ιο1ε8ίΗη-3α,7α,12α,24β,25-ρεηίο1, 5β-ε1ιο1ε8ΐ3η3α,7α, 12a,25,26-pentol, 5β-cholestan-3α,7α, 12a,25-tetrol, 1 a,2a,3P-trihydroxycholesta-5,7dien, la,2a-dihydroxy-3β-acetoxy-5-cholesten, 5-cholesten^-fluor-la^-diol, 24cyklopropylchol-5-en^,(22S)-diol-3-acetat, 24-cyklopropylchol-5-en^,(22S)-diol, 24cyklopropylchol-5-en^,(22S)-diol-3-hydrogenbutandioat, 24-cyklopropyl-5a-cholan^,(22S)diol, cholesta-l,4,6-trien-3-on, la^-dihydroxy-5-cholesten, la^-dihydroxy-5a-cholestan, la^-dihydroxycholesta-5,7-dien, la^,25-trihydroxy-5-cholesten, la,25dihydroxycholesterol, la,25-dihydroxycholesterol-3-benzoat, 5-cholesten^,(20S)-diol, 2β,3β,14a,(22R),25-pentahydroxycholest-7-en-6-on a 5-cholesten^,(22S)-diol, 5-cholesten3β,(20δ)^ϊο1, 5-cholesten-3p,(22S)-diol, 5-cholesten-3p,4p-diol, 5-cholesten-3p,(22R)-diol a 2β,3β,14α,(22R),25-pentahydroxycholest-7-en-6-on.
2. Použití sloučenin, vyznačující se t í m, že tyto sloučeniny mají obecný vzorec Ib, kde skupiny R¹ a R², které jsou různé nebo identické pod podmínkou, že nejsou obě hydroxyskupina, se vyberou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu a rozvětvenou nebo nerozvětvenou Ci až Có alkylovou skupinu, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou nebo kde skupiny R a R společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu nebo společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou •J vázány, tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový kruh nebo cyklohexanový kruh, skupina R se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu (vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry) a skupinu =NOR , kde skupina R je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R³ tvoří společně se skupinami R⁹ nebo R¹⁴další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R³ a R⁹ nebo R¹⁴ umístěny, skupina R⁴ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu (vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry) a skupinu =NOR , kde skupina R je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R⁴ tvoří společně se skupinami R¹³ nebo R¹⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁴ a R¹³ nebo R¹⁵ umístěny, skupina R⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR , kde skupina R je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R⁵ tvoří společně se skupinou R⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁶ je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina R⁶ tvoří společně se skupinou R⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁹ je vodík, hydroxyskupina, halogen, nebo oxoskupina nebo skupina R⁹ tvoří společně se skupinami R³nebo R¹⁰ další vazbu mezi uhlíkovými atomy , na nichž jsou skupiny R⁹ a R³ nebo R¹⁰ umístěny, skupina R¹⁰ je vodík, halogen, nebo hydroxyskupina nebo skupina R¹⁰ tvoří společně se skupinou R⁹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁰ a R⁹ umístěny, skupina R¹¹ se vybere ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, výhodně substituovanou alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, fosfonyloxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu (vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry) a skupinu =NOR , kde skupina R je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R tvoří společně se skupinou R¹² další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹¹ a R¹² umístěny, skupina R¹² se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, Ci až C3 alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, C1 až C3 alkoxyskupinu a halogen nebo skupina R tvoří společně se skupinou R¹¹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹² a R¹¹umístěny, skupina R je vodík, hydroxyskupina nebo halogen nebo skupina R tvoří společně se skupinami R⁴ nebo R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹³ a R⁴nebo R¹⁴ umístěny, skupina R¹⁴ je vodík, hydroxyskupina nebo halogen nebo skupina R¹⁴ tvoří společně se skupinami R , R nebo R další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁴ a R³ nebo R⁶ nebo R¹³ umístěny, skupina R¹⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR , kde skupina R je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R¹⁵ tvoří společně se skupinou R⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou R¹⁵ a R⁴ umístěny, R¹⁶ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci až C3 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²⁴, kde skupina R²⁴ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R¹⁶tvoří společně se skupinou R¹⁷ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁶ a R¹⁷ umístěny, skupina R¹⁷ je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina R¹⁷ tvoří společně se ···· · · · · ···· • · · · · ··· · · · · skupinou R¹⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁷ a R¹⁶ umístěny, skupiny R¹⁸ a R¹⁹ jsou obě vodík nebo jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je halogen, hydroxyskupina nebo methoxyskupina nebo skupiny R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří oxoskupinu, skupina R se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkylovou skupinu a hydroxymethylovou skupinu nebo skupiny R²⁵ a R³¹ společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu, skupina R je vodík, halogen, methylová skupina, hydroxyskupina nebo oxoskupina, skupina R³⁰ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina, skupina R³¹ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina nebo skupina R³¹ společně se skupinou R tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu a A je uhlíkový atom nebo atom dusíku a když A je uhlíkový atom, skupina R⁷ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, n

hydroxyskupinu a halogen a skupina R se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu, Ci až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu a oxoskupinu nebo skupina R tvoří společně se skupinou R další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny skupiny R⁷ a R⁸, skupina R²⁰ se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a C3 až Ce cykloalkylovou skupinu, skupina R²¹ se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkylovou skupinu, Ci až C4 hydroxyalkylovou skupinu, Ci až C4 halogenalkylovou skupinu obsahující až tři halogenové atomy, methoxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu a C3 až Ce cykloalkylovou skupinu nebo skupiny R²⁰ a R²¹ společně s uhlíkovým atomem, na kterém jsou umístěny, tvoří C3 až Cf, cykloalkylový kruh a když A je dusíkový atom, skupina R⁷ tvoří volný elektronový pár a skupina R⁸ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, Ci až C4 alkylovou skupinu, kyanoskupinu a oxoskupinu a skupiny R a R jsou nezávisle Ci až C4 alkylová skupina nebo C3 až C6 cykloalkylová skupina pod podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R¹, R², R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁸, R¹⁹, R²⁹, R³⁰ a R³¹ je hydroxyskupina nebo skupina R²⁵ je hydroxymethylová skupina a s další obecnou podmínkou, že skupiny R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nejsou všechny hydroxyskupina a s další obecnou podmínkou, že to není cholestan-3p,5a,6p-triol-3p-hemisukcinat, cholestan-3p,5a,6p-triol-3phemisukcinat-6p-acetat, cholestan-3p,5a,6p-triol-3p-hemisukcinat-6p-formiat, cholestan3p,5a,6p-triol-3p-sulfat, cholestan-3p,5a,6p-triol-3p-fosfat, cholestan-3p,25-diol-3p-acetat, cholestan-3p,5a,25-triol-3p-acetat, cholestan-3p,5a,25-triol, cholestan-5a,25-diol-3-on, cholest-4-en-25-ol-3-on, cholesta-4,6-dien-25-ol-3-on, l<x,3p-dihydroxy-5-cholesten, 1α,3βdihydroxy-cholest-6-en, 3a,6a-dihydroxy-5p-cholestan-24-on, 3cc,6a,24-trihydroxy-5pcholestan, 3-chlorcholesta-5,24-dien, 3p-hydroxy-5-cholesten-24-on-acetat, 3-chlor-5-cholesten51

24-on, 25-fluorcholestan-3p,(22S)-diol, 25-chlorcholestan-3p,(22S)-diol, 25-methylcholestan3p,22-diol, 25-methylcholestan-3p,22-diol-3-hydrogenbutandioat, 25-methylcholestan-3p,22diol-bis-hydrogenbutandioat, 2p,3P,14a,22,25-pentahydroxy-5p-cholest-7-en-6-on, (24R)3p,24,25-trihydroxy-5-cholesten, (24RS)-3p,24,25-trihydroxy-5-cholesten, (24R)-1 β,3β,24,25tetrahydroxy-5-cholesten, 4,4-dimethyl-24-methylen-3β-sulfoxy-12a-acetoxycholesta-8,14-dien2α,1 Ιβ-diol, 4,4-dimethyl-24-methylen-3β-sulfoxy- 12a-acetoxycholest-8-en-2a,l Ιβ-diol, 4,4dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-dien-2a,3β, 11 β-triol, 4,4-dimethyl-24methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-dien^,l 1 β-diol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12aacetoxycholest-8-en-2a^,l 1 β-triol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholest-8-en3 β, 1 Ιβ-diol, 4,4-dimethyl-24-methylencholest-8-en-2^,l ^,12a-tetraol, 4,4-dimethyl-24methylen^-sulfoxycholesta-8,14-dien-2a,l 1 β,12α-ίπο1,4,4-dimethyl-24-methylencholesta8,14^ϊεη-2α,3β,11 β,12α-ίεύΉθ1, 4,4-dimethyl-24-methylen-3β-sulfoxy-12a-acetoxycholest-8en-2-ol-l 1-on, mono(4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-dien-2a,l Ιβ-diol)3β-8η1«πΜί, cholesta-5,7-dien^,(23R),25-triol, cholesta-5,7-dien^,(23S),25-triol, 2β,3β,14a,(22R),25-pentahydroxy-5β-cholest-7-en-6-on, 2β,3β,14a,(22S),25-pentahydroxy-5βcholest-7-en-6-on, 5-cholesten^,(22R,S),25-triol, 25-fluor-5-cholesten^,(22R,S)-diol, 25fluor-5-cholesten-(22R,S)-ol^-semisukcinat, 25-chlor-5-cholesten^,22-diol, 25-chlor-5cholesten-22-ol^-hemisukcinat, 3a,7a,12a,24,25-pentahydroxykoprostan, 3a,7a,l 2a,25tetrahydroxykoprostan, 3a,7a,25-trihydroxykoprostan, 3a,7a,24,25-tetrahydroxykoprostan, 5βcholestan-3a,7a,12a,24a,25-pentol, 5β-<±ο1β8ΐ3η-3α,7α,12α,24β,25-ρεηίο1, 5β-ο1ιο1ε8ί3η3a,7a,12a,25,26-pentol, 5β-οΗο1ε8ΐ3η-3α,7α,12α,25-ί6ίΓθ1, 23-fluor-5-chotest8n-la,33-diol, 24-cyklopropylchol-5-en^,(22S)-diol-3-acetat, 24-cyklopropylchol-5-en^,(22S)-diol, 24cyklopropylchol-5-en^,(22S)-diol-3-hydrogenbutandioat, 24-cyklopropyl-5a-cholan^,(22S)diol, cholesta-l,4,6-trien-3-on, la^-dihydroxy-5-cholesten, la^-dihydroxy-5a-cholestan, la^-dihydroxycholesta-5,7-dien, la^,25-trihydroxy-5-cholesten, la,25dihydroxycholesterol a la,25-dihydroxycholesterol-3-benzoat jako léčivo.
3. Sloučeniny, vyznačující se tím, že mají obecný vzorec Ic,

1 2 kde skupiny R a R , které jsou různé nebo identické pod podmínkou, že nejsou obě hydroxyskupina, se vyberou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu a rozvětvenou nebo nerozvětvenou Cj až C₆ alkylovou skupinu, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou nebo kde skupiny R a R společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu nebo společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový kruh nebo cyklohexanový kruh, skupina R³se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu (vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry) a skupinu =NOR²⁶, kde skupina R²⁶ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R³ tvoří společně se skupinami R⁹ nebo R¹⁴další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R³ a R⁹ nebo R¹⁴ umístěny, skupina R⁴ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu (vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry) a skupinu =NOR²⁷, kde skupina R²⁷ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R⁴ tvoří společně se skupinami R¹³ nebo R¹⁵další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁴ a R¹³ nebo R¹⁵ umístěny, skupina

R⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²², kde skupina R²² je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R⁵ tvoří společně se skupinou R⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁶ je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina R⁶ tvoří společně se skupinou R⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁹ je vodík, hydroxyskupina, halogen, nebo oxoskupina nebo skupina R⁹ tvoří společně se skupinami R³nebo R¹⁰ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁹ a R³ nebo R¹⁰ umístěny, skupina R¹⁰ je vodík, halogen, nebo hydroxyskupina nebo skupina R¹⁰ tvoří společně se skupinou R⁹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁰ a R⁹ umístěny, skupina R¹¹ se vybere ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, výhodně substituovanou alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, fosfonyloxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu (vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry) a skupinu =NOR²⁸, kde skupina R²⁸ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R¹¹tvoří společně se skupinou R další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R a R umístěny, skupina R se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, Ci až C3 alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, Ci až C3 alkoxyskupinu a halogen nebo skupina R¹² tvoří společně se skupinou R¹¹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupina R¹² a R¹¹umístěny, skupina R¹³ je vodík, hydroxyskupina nebo halogen nebo skupina R¹³ tvoří společně se skupinami R⁴ nebo R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹³ a R⁴nebo R¹⁴ umístěny, skupina R¹⁴ je vodík, hydroxyskupina nebo halogen nebo skupina R¹⁴ tvoří společně se skupinami R³, R⁶ nebo R¹³ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁴ a R³ nebo R⁶ nebo R¹³ umístěny, skupina R¹⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²³, kde skupina R²³ je vodík nebo C, až C3 alkylová skupina nebo skupina R¹⁵ tvoří společně se skupinou R⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁵ a R⁴ umístěny, skupina R¹⁶ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci až C3 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²⁴, kde skupina R²⁴ je vodík nebo Ci až C₃alkylová skupina nebo skupina R¹⁶ tvoří společně se skupinou R¹⁷ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁶ a R¹⁷ umístěny, skupina R¹⁷ je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina R tvoří společně se skupinou R další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž • · • · jsou skupiny R¹⁷ a R¹⁶ umístěny, skupiny R¹⁸ a R¹⁹ jsou obě vodík nebo jedna ze skupin R¹⁸ a

R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je halogen, hydroxyskupina nebo methoxyskupina nebo skupiny R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří oxoskupinu, skupina R²⁵ se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C₄ alkylovou skupinu a hydroxymethylovou skupinu nebo skupiny R a R společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu, skupina R²⁹ je vodík, halogen, methylová skupina, hydroxyskupina nebo oxoskupina, skupina R³⁰ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina, skupina R³¹ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina nebo skupina R³¹ společně se skupinou R²⁵ tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu a A je uhlíkový atom nebo atom dusíku a když A je uhlíkový atom, skupina R⁷ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu a halogen a skupina R⁸ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu, Cj až C₄ alkylovou skupinu, methylenovou skupinu a oxoskupinu nebo skupina R⁷ tvoří společně se skupinou R⁸ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny skupiny R⁷ a R⁸, skupina R²⁰ se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C₄ alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a C3 až Có cykloalkylovou skupinu, skupina R²¹ se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C₄ alkylovou skupinu, Ci až C₄ hydroxyalkylovou skupinu, Ci až C₄ halogenalkylovou skupinu obsahující až tři halogenové atomy, methoxymethylovou skupinu, • . 20 21 acetoxymethylovou skupinu a C3 až Ce cykloalkylovou skupinu nebo skupiny R a R společně s uhlíkovým atomem, na kterém jsou umístěny, tvoří C3 až Ce cykloalkylový kruh a když A je dusíkový atom, skupina R tvoří volný elektronový pár a skupina R se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, Ci až C₄ alkylovou skupinu, kyanoskupinu a oxoskupinu a skupiny R a R jsou nezávisle Ci až C₄ alkylová skupina nebo C3 až Cé cykloalkylová skupina pod obecnou podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R¹, R², R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁸, R¹⁹, R²⁹, R³⁰ a R³¹ je hydroxyskupina nebo skupina R²⁵ je hydroxymethylová skupina a s další obecnou podmínkou, že skupiny R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nejsou všechny hydroxyskupina a s další obecnou podmínkou, že tomu tak není, pro použití v regulaci meiózy.
4. Použití výše popsané sloučeniny obecného vzorce Ic, vyznačující se tím, že sloučenina se použije pro přípravu léčiva pro použití v regulaci meiózy.
5. Způsob regulace meiózy savčích zárodečných buněk, vyznačující se tím, že zahrnuje poskytnutí účinného množství výše popsané sloučeniny obecného vzorce Ic zárodečné buňce, která potřebuje takové působení.

• · • · ···· 9 ·· ·· ·«, ·· ····· ·
6. Způsob, vyznačující se tím, že výše popsaná sloučenina obecného vzorce Ic se poskytne zárodečné buňce jejím podáním uvedené savčí hostitelské buňce.
7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 5 a 6, v y z n a č u j í c í se t í m, že zárodečnou buňkou, jejíž meióza se má regulovat, je vaječná zárodečná buňka.
8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nárokovaných způsobů nároků 5 až 7, vyznačující se t í m, že sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích látkových nároků 1 až 4 se poskytne vaječné zárodečné buňce ex vivo.
9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nárokovaných způsobů nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že zárodečnou buňkou, jejíž meióza se má regulovat, je samčí zárodečná buňka.
10. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nárokovaných způsobů nároků 5 až 9, vyznačující se t í m, že zralé samčí zárodečné buňky jsou produkovány po poskytnutí sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích látkových nároků 1 až 4 do tkáně varlat in vivo nebo in vitro.