CZ20004566A3 - Nové sloučeniny, jejich použití, způsob regulace meiózy a nový znak - Google Patents
Nové sloučeniny, jejich použití, způsob regulace meiózy a nový znak Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004566A3 CZ20004566A3 CZ20004566A CZ20004566A CZ20004566A3 CZ 20004566 A3 CZ20004566 A3 CZ 20004566A3 CZ 20004566 A CZ20004566 A CZ 20004566A CZ 20004566 A CZ20004566 A CZ 20004566A CZ 20004566 A3 CZ20004566 A3 CZ 20004566A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- hydroxy
- lower alkyl
- halogen
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Sterolové deriváty, které nevykazují žádnou hydroxyskupinu v
poloze 3 a které se mohou použít při regulaci meiózy u oocytů
a u samčích zárodečných buněk.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, nových jistých nových farmaceuticky aktivních farmaceutických kompozic, které obsahují jako aktivní látku jisté sloučeniny, a nového použití jistých sloučenin jako léků. Zvláště se zjistilo, že zde popsané sloučeniny se mohou použit při regulaci miozy.
Dosavadní stav techniky
Mióza je jedinečný a mezní rys zárodečných buněk, na kterém je založena pohlavní reprodukce. Mióza zahrnuje dvě miotická dělení. Během prvního dělení dochází k záměně mateřských a otcovských genů dříve ^než dojde k separaci chromozomů do dvou dceřiných buněk. Tyto buňky obsahují pouze polovina počtu (la) chromozomů a 2c DNA. Druhé miotické dělení probíhá bez syntézy DNA. Při tomto dělení dochází k vytvoření haploidních zárodečných buněk s pouze lc DNA.
Mio^tické rysy jsou u samčích a samičích zárodečných buněk podobné, ale průběh a způsob diferenciace, který vede ke vzniku vajíček a spermatozoí se zcela liší. Všechny samičí zárodečné buňky vstupují do profáze prvního mioetického dělení na začátku svého života, často ještě před narozením. Všechny -z se ale zablokují jako oocyty v pozdější profá^y (až do období ovulace po pubertě. Tak ženy mají z období počátku života zásobu oocytů, ze které se čerpá až do úplného vyčerpání. Mióza u žen není dokončena až do oplodnění a výsledkem je pouze jedno vajíčko dvě abortivní polární těla jedné zárodečné buňky. Naopak pouze některé ze samčích zárodečných buněk vstupují do stádia miózy ve fázi puberty a ponechávají si kmenovou populaci zárodečných buněk po celý život. Po
iniciaci mióza u samčích buněk probíhá bez přerušení a produkují se 4 spermatozoa.
mechanizmech, které řídí iniciaci miózy u samců a samic, je známo pouze málo. U oocytů nové studie indikují, že folikulární puriny, hypoxanthiny nebo adenosiny mohou být odpovědné za zablokování miózy (Downs, S.M., et al., in Dev. Biol. 82 (1985), 454-458, Eppig, J.J. et al., in Dev. Biol.
119 (1986), 313-321 a Downs, S.M., in Mol. Reprod. Dev. 35 (1993), 82-94). Přítomnost látky regulující difúzibilní miózu se poprvé popsala v publikaci Byskov, A, G et al., Dev. Biol. 52 (1976), 193-200) v kultivačním sytému fetálních myších gonád. Látka aktivující miózu (MAS) se vylučovala ve vaječnících fetálních myší, ve kterých probíhá mióza a látky bránící mióze (MPS) se uvolnily z morfologicky diferenciovaných varlat s klidovými nemyotickými zárodečnými buňkami. To naznačuje, že relativní koncentrace MAS a MPS reguluje začátek, blokování a obnovení miózy u samčích a samičích zárodečných buněk (popisuje se v publikaci Byskov, A.G. et al., The Physiology of Reproduction (ed. Knobil, E., and Neill, J.D., Raven Press, New York (1994)). Je zřejmé, že jestliže se reguluje miózamůže se řídit rozmnožování. V publikaci Nátuře 374 (1995), 559-562, Byskov et al., popisuje izolaci jistých sterolů z varlat býka a z lidské folikulární tekutiny, které aktivují miózu oocytů. Naneštěstí tyto steroly jsou spíše nestálé a využití zajímavých zjištění bude jednoduší, jestliže jsou dostupné stabilnější sloučeniny aktivující miózu.
Publikace Biochim. Biophys. Acta 1299 (1996), 313 popisuje mechanizmus a strukturní požadavky pro transformaci substrátů specifickou transferázou a zmiňuje se například Cholest4,8,2,4-trien a 25-azacholest-5-en (sloučeniny 21 a 42 na obrázku č. 2) .
• · • · »·· · · · « • · · ·
Publikace Bull. Chem. Soc. Belg. 92 (1983), 731 popisuje spektra magnetické rezonance některých steroidů, například cholestanu (sloučenina g v tabulce č. V).
Publikace Collect. Czech. Chem. Comm. 63 (1998), 549 popisuje přípravu některých steroidů, například cholest-3,5-dienu, cholest-2-en a cholest-5-en (sloučeniny 2, 5 a 7).
Publikace Environ. Sci. Tech. 23 (1989), 688 popisuje chemickou sloučeninu prostředí kuřáku tabáku a zmiňuje například cholesta-3,5-dien, 24-methylcholesta-3,5-díen,
24-ethylcholesta-3, 5, 22-dien a 24-ethylcholest-3,5-dien (sloučeniny e, f, g a h na obrázku č. 6).
Publikace Geochim. Cosmochim. 51 (1987), 3051 popisuje steroidní geochemii v zóně s minimálním kyslíkem východní oblasti tropického severního tichého oceánu a zmiňuje například cholest-2-en a cholest-3,5-dien (sloučeniny 5 a 8 v tabulce 6).
Publikace Geochim. Cosmochim. 55 (1991), 1065 popisuje analýzu a výskyt C26~steranů v ropě a v horninách a zmiňuje se například 24-nor-5a-cholestan a 24-nor-5p-cholestan (sloučeniny lBb a lBa na obrázku č. 3).
Publikace Geochim. Cosmochim. Acta 57 (1993), 4539 popisuje norcholestan v křemičitých sedimentech Myoceen Onnagawy v Japonsku a zmiňuje se například (20R)-5β,14α,17α(H)-cholestan, (20R)-5a, 14α, 17α(H)-cholestan, (20R)-5β,14α,17α(Η)-24-methylcholestan, (20R)-5β,14α,17α(Η)-24-ethylcholestan a (20R)-5α,14α,17α(Η)-24-ethylcholestan (maximum 3a, 3b, 6,8,10 a 13) .
Publikace Initial Reports of the Deep Sea Drilling Project 62, 923 popisuje lipidy horní albového vápence a zmiňuje například 4-methyl-5a-24-norcholestanu, 5a-cholestanu, δβ-cholestanu, cholest-4-enu, cholest-5-enu a 4-methylcholestanu (sloučeniny L, O a A v tabukce č. 1, sloučeniny XlVa a XVa v tabulce 3 a sloučenina 9 v tabulce č. 14).
• · • · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · ·· ·· ··
Publikace Initial Reports of the Deep Sea Drilling Project 63, 763 popisuje předcházející analýzu lipidů sedimentů oblasti tropického severního tichého oceánu a zmiňuje se například (20S)-5a,14a,17a-cholestan, 19-nor-5a-cholestanu, 5β-ούοlestanu, 5a-cholestan, cholest-2-en, cholesta-3,5-dien, cholest-4-en a cholest-5-en (sloučeniny Vili a Vlij v tabulce č. 1, sloučeniny Xvj, Vlij a Vlij v tabulce č. 2, sloučeniny Xij a XlVj v tabulce 3 a sloučeniny Xllj a Xllj v tabulce č. 5) .
Publikace Initial Reports of the Deep Sea Drilling Project 63, 837 popisuje organickou chemii sedimentů příhraniční oblasti jižní Kalifornie a zmiňuje norcholestan, 5α,8β,14p-cholestan a 5β,8β,143-cholestan (sloučeniny IX a X).
Publikace Initial Reports of the Deep Sea Drilling Project 64, 837 popisuje organickou petrografii a extrahovatelné uhlovodíky sedimentu z Kalifornské zátoky a zmiňuje se 5a-norcholestan, 5β-ηοηο1ιο1θ3ΐ3η, cholest-4-en, cholest-5-en a 5a-cholestan (maximum e, f, h, i a j v tabulce č. 2).
Publikace J. Chromatog. 116 (1976), 207 popisuje chromatografií saturovaných steroidních uhlovodíků na hliníku a zmiňuje například 5β-ο1ιοΐΘ3ΐ3η, 5α, 14β-ο1ιο1β3ΐ3η, 5α,17β(Η)-cholestan, (20S)-5α, 17β (Η)-cholestan, (24R)-24-ιηθ11^1-5β-οΗοlestan, (24S) -24-ιτιείΐγ-δβ-οΐιοίεείθη, 5α, 8α, 14β-οΗο1β3ΐ3η, (20S)-5a-cholestan, (24R)-24-methyl-5a-cholestan, (24S)-24-ethyl-5a-cholestan, (24S)-24-ethyl-5a-cholestan, 5a-cholestan, 4a-methyl-5a-cholestan, 4p-methyl-5a-cholestan a (24S)-24-methyl-5a-cholestan (tabulka č. I).
Publikace J. Org. Chem. 37 (1972), 2108 popisuje chemii díazoketonu a jeho derivátů z kyseliny cholanové a zmiňuje například 24-hydroxymethylchola-24-on a 24-hydroxymethylchola-24-ol (sloučeniny 6 a 12).
*·
I · » · • · ·
• ·
Publikace Marině and Petroleum Geology 5 (1988), 205 popisuje geochemický a biologický markér stanovení místa uložení za použití Brazilského příbřežního oleje (20S)-5a,14a,17a,cholestan a (sloučeniny 8 a 10) .
Publikace OPPI Briefs, 16 popisuje syntézu sterolů s upraveným vedlejším řetězcem pomocí Wittigovy reakce a zmiňuje například Cholest-24-en a 24-cyklohexylchola-24-en (sloučeniny Va VI). Publikace Org. Geochem. 9 (1986), 331 popisuje lipidové sloučeniny kraba, jeho výkalů a organického materiálu sedlin v rovníkové oblasti severního Tichého oceánu a zmiňuje například cholest-2-en, cholesta-3,5-dien, 24-methylcholest-2-en a 24-ethylcholest-2-en (sloučeniny 2, 5, 9 a 15 v tabulce a zmiňuje například (20R)-5a,14a,17a,cholestan
č. 1) .
Publikace Org. Geochem. 19 (1991), 351 popisuje zkoumání struktury makromolekulárních olejových frakcí bohatých na síru a kerogen chemickým rozkladem a zmiňuje například 24-propylcholestan (obrázek č. 15).
V publikaci C. Djerassi, Rearrangement reactions in Organic Mass Spectroscopy, 199 se například popisuje 5a-cholestan (obrázek č 1).
Publikace Steroidy 18 (1971), 649 popisuje steroidní trifenylové sole, což jsou univerzální meziprodukty modifikací vedlejších řetězců a zmiňují se například cholest-25-en a 24-cyklohexylchola-24-en (sloučeniny 4 a 5).
Publikace Tetrahedron Letters 22 (1981), 2583 popisuje redukci kovu korunkovým etherem a zmiňuje například 5a-cholestan a cholest-5-en (sloučeniny 3 a 6).
Publikace Tetrahedron Letters 34 (1973), 3175 popisuje identifikaci C24-alkylovaných steranů pomocí P.M.R. spektroskopie a zmiňuje například 5a-cholestan a 24-dimethyi-5a-cholestan (sloučeniny 1 a 2).
·· ·· ♦· ·* • ·· · · · · · • · · · · · · ······ « « • · · · · · • · · · · · ···«
V posledních zmiňovaných publikacích se nezjistil žádné vyjádření o farmakologických vlastnostech specifických sloučenin citovaných v uvedených publikacích.
Sloučeniny jsou známy tím, že stimulují miózu a liší se od sloučenin nárokovaných v uvedené patentové přihlášce, jak se popisuje v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 96/00 235, 96/27 658, 97/00 884, 98/52 965 a 98/55 498.
Zde popsané sloučeniny vykazují jisté výhody se známými sloučeninami.
Podstata vynálezu
Hlavním účelem uvedeného vynálezu je připravit sloučeniny, které se mohou použít při regulaci miózy.
Vynález popisuje sloučeniny a metody použitelné pro uvolnění neplodnosti savců a samic, zvláště u savců a zvláště pak u lidí.
Dále vynález popisuje použití sloučenin obecného vzorce lb (uvedených v nárocích dále v textu) a esterů, solí, aktivních metabolitů a jejich proléků při uvolnění neplodnosti savců a samic, zvláště u savců a zvláště pak u lidí.
V dalším výhodném provedení vynálezu se popisují sloučeniny obecného vzorce lb a estery, sole, aktivní metabolity a jejich proléky, jako léky.
V dalším výhodném provedení vynálezu se popisují sloučeniny obecného vzorce lb nebo estery, sole, aktivní metabolity a jejich proléky při výrobě léku vhodného pro použití při regulaci miózy.
V jiném výhodném provedení vynálezu se popisuje použití sloučeniny obecného vzorce lb uvedeného shora v textu nebo jeho esteru, sole, aktivního metabolitů a proléku, jako léku, zvláště pak léku vhodného pro použití při regulaci miózy. Sloučenina se může použít nezředěná nebo ve formě kapalné nebo ·· • · • ·
pevné sloučeniny, která obsahuje doplňkové složky, které se běžně používají v oboru.
Termín „regulující miózu znamená, že jisté sloučeniny obecného vzorce la a Ib se mohou použít při stimulaci miózy in vitro, in vivo nebo ex vivo. Sloučeniny, které mohou být agonisty přirozeně se vyskytující látky aktivující miózu, se mohou použít při léčbě neplodnosti, která je způsobena nedostatečnou stimulací miózy u samců a samic. Jiné sloučeniny obecného vzorce la a Ib, které mohou být antagonisty přirozeně se vyskytující látky aktivující miózu, se mohou použít při regulaci miózy, přednostně in vivo, způsobem, který umožňuje je využít jako antikoncepci. Termín „regulace znamená částečnou nebo úplnou inhibici.
Výhodné provedení vynálezu popisuje použití sloučeniny obecného vzorce Ib uvedeného shora v textu nebo jeho esteru, sole, aktivního metabolitu a proléku při regulaci miózy oocytů, zvláště savčích oocytů, zvláště pak lidských oocytů. Výhodné provedení vynálezu popisuje použití sloučeniny obecného vzorce lb uvedeného shora v textu jeho esteru, sole, aktivního metabolitu a proléku při inhibici miózy oocytů, zvláště savčích oocytů a zvláště pak lidských oocytů.
Výhodné provedení vynálezu popisuje použití sloučeniny obecného vzorce Ib uvedeného shora v textu nebo jeho esteru, sole, aktivního metabolitu při regulaci miózy samčích zárodečných buněk, zvláště savčích samčích zárodečných buněk a zvláště pak lidských mužských zárodečných buněk.
Výhodné provedení vynálezu popisuje použití sloučeniny obecného vzorce Ib uvedeného shora v textu nebo jeho esteru, sole, aktivního metabolitu a proléku při stimulaci miózy savčích zárodečných buněk, zvláště pak lidských mužských zárodečných buněk.
Další výhodné provedení vynálezu popisuje použití sloučeniny obecného vzorce Ib uvedeného shora v textu nebo jeho esteru, sole, aktivního metabolitu a proléku při inhibici miózy ·· 44 • 4 4 4 • · 4 4 • · 4444 • · 4 ·· 44
4 • 44 *· 4444 • 4
savčích samičích zárodečných buněk, zvláště pak lidských mužských zárodečných buněk.
Další výhodné provedení vynálezu popisuje způsob regulace miózy u savčí zárodečné buňky, přičemž tento způsob zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny obecného vzorce lb uvedeného shora v textu nebo jeho esteru, sole, aktivního metabolitu a proléku zárodečné buňce, která potřebuje uvedenou léčbu.
Vynález popisuje způsob regulace miózy u savčích zárodečných buněk, přičemž sloučenina obecného vzorce lb uvedená shora v textu nebo její ester, sůl, aktivní metabolit a prolék se aplikuje zárodečné buňce aplikací sloučeniny buňce uvedeného savčího hostitele.
Vynález popisuje způsob, kde zárodečná buňka, jejíž mióza se reguluje pomocí sloučeniny obecného vzorce lb uvedené shora v textu nebo jeho esterem, solí, aktivním metabolitem a prolékem, je oocyt.
Vynález popisuje způsob regulace miózy u oocytu, kde sloučenina obecného vzorce lb uvedené shora v textu nebo jejího esteru, sole, aktivního metabolitu a proléku se aplikuje oocytu ex vivo.
Vynález popisuje způsob regulace miózy u savčích zárodečných buněk, přičemž sloučenina obecného vzorce lb uvedená shora v textu nebo její ester, sůl, aktivní metabolit a prolék se aplikuje zárodečné buňce.
Dále vynález popisuje způsob, kterým se produkují zralé savčí zárodečné buňky produkované aplikaci ín vivo nebo in vitro sloučeniny obecného vzorce lb uvedeného shora v textu nebo jejího esteru, sole, aktivního metabolitu a proléku do tkáně varlat obsahující nezralé buňky.
Vynález dále popisuje sloučeniny vykazující in vitro vlastnosti.
·· ·· ·· *·♦· 9 9 9 9 • 0 · 9 9 · 9 • 9 999 0 9 9 · • · · · · « ·· ·· 909999
Vynález popisuje sloučeniny se zajímavými farmakologickými vlastnostmi. Sloučeniny popsané shora v textu se mohou použít při regulaci miózy oocytů a savčích zárodečných buněk.
Překvapivě se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce lb, které nemají žádnou hydroxyskupinu v poloze 3, působí velmi dobře při regulaci miózy. Jedním důvodem je skutečnost, že hydroxylová skupina v poloze 3 je přítomna ve formě přirozeného cholesterolu a ve formě sloučenin, které se podílejí na jeho biosyntéze. Patří sem 4,4-dimethyl-5acholesta-8,14,24-trien-3p~ol (nese označení FF-MAS) a 4,4-dimethyl-5a-choleste-8,24-dien-3p~ol.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce la a lb jsou takové, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu.
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R1 | je vodík. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R1 | je halogen. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | la | a | lb | jsou | takové, |
| kde symbol R1 | je methyl. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R1 | je hydroxyskupina. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R1 | je oxoskupina. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R2 | spolu se | symbolem | R3 označuje | další vazbu mezi |
atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R2 a R3.
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R2 | je vodík. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R2 | je hydroxyskupina. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R2 | je C1-C3-alkyl. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
kde symbol R2 je Ci~C3-alkoxyskupina.
| 10 | ·· ·* • · · · • · · · • · ·»· | • • • · • | ·♦ ·· • · · • · • · • · ·» ···· | ·· · • · ·· • · · • · · · • · · ·· ·♦· | ||
| • · ·· | • «« | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny | obecného vzorce | la | a | Ib | jsou | takové, |
| kde symbol R2 je halogen | ||||||
| Jiné výhodné sloučeniny | obecného vzorce | la | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R3 je vodík. | ||||||
| Jiné výhodné sloučeniny | obecného vzorce | la | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R3 je Ci-C4-alkyl. | ||||||
| Výhodnými sloučeninami | obecného vzorce | la | a | Ib | j sou | takové |
sloučeniny, kde symboly R4 a R'4 jsou oba vodík.
Jinými výhodnými sloučeninami obecného vzorce la a Ib jsou takové sloučeniny, kde jeden ze symbolů R4 a R'4 je vodík, zatímco druhý je methyl.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce la a Ib jsou takové sloučeniny, kde oba symboly R4 a R'4 jsou methyl.
Jinými výhodnými sloučeninami obecného vzorce la a Ib jsou takové sloučeniny, kde symbol R4 je větvený nebo nevětvený Ci-C6-alkyl popřípadě substituovaný halogenem, hydroxy- a kyanoskupinou.
Jinými výhodnými sloučeninami obecného vzorce la a Ib jsou takové sloučeniny, kde symbol R'4 je větvený nebo nevětvený Ci-C6-alkyl popřípadě substituovaný halogenem, hydroxy- a kyanoskupinou.
Jinými výhodnými sloučeninami obecného vzorce la a Ib jsou takové sloučeniny, kde symbol R4 je hydroxyskupina a symbol R'4 se vybral ze skupiny obsahující vodík a větvený nebo nevětvený Ci-C6-alkyl popřípadě substituovaný halogenem, hydroxy- a kyanoskupinou.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce la a Ib jsou takové sloučeniny, kde symboly R4 a R'4 společně označují methylen.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce la a Ib jsou takové sloučeniny, kde symboly R4 a R'4 společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce la a Ib jsou takové sloučeniny, kde symboly R4 a R'4 společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cyklopentanový kruh.
0 0 0
0 0
0 0 0 0
0 0
0000
0
44 • »4 · • ·0 t • 4··0
0 0
00
4*
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib jsou takové sloučeniny, kde symboly R4 a R'4 společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cyklohexanový kruh.
| Jiné výhodné sloučeniny obecného kde symbol R5 je vodík. | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R5 je halogen. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R5 je hydroxyskupina. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R6 je vodík. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R6 je halogen. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R6 je oxoskupina. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R6 je hydroxyskupina. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R6 spolu se symbolem | R5 označuje | i další vazbu mezi | |||
| atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R | 5 a | R6. | |||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R7 je vodík. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symboyl R7 a R'7 společně jsou | methylen. | ||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R7 je hydroxyskupina. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R7 je methoxyskupina nebo acetoxyskupina. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R7 je halogen. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | jsou | takové, |
| kde symbol R7 a R'7 společně jsou < | oxoskupina. | ||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a Ib | j sou | takové, |
kde symboly R7 a R'7 společně jsou skupina =NOH.
• ·
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib jsou takové, kde symbol R7 a R'1 společně jsou skupina obecného vzorce =NOR36, kde R36 je Ci-C3-alkyl.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib jsou takové, kde symbol R7 společně s R6 označuje další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou symboly R7 a R6 umístěny.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib jsou takové, kde symbol R7 společně s R8 označuje další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou symboly R7 a R8 umístěny.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib jsou takové, kde symbol R8 společně s R9 označuje další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou symboly R8 a R9 umístěny.
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R8 | je vodík. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R8 | je halogen. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R8 | je hydroxyskupina. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R9 | je vodík. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R9 | je halogen. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R9 | je hydroxyskupina. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R11 | je vodík. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol Ru | a R'11 společně jsou | methylen. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R11 | je hydroxyskupina. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R11 | je halogen | • | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny | obecného | vzorce | Ia | a | Ib | j sou | takové, |
kde symbol Ru je methoxyskupina nebo acetoxyskupina.
φ φ
| 13 | Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ | φ Φ φ φ Φ • φ Φ • ··· φ Φ ΦΦ | ·· ·φ ΦΦ • · · · · · | ||
| φ Φ φ φ Φ φ Φ φ φ Φ | • · Φ • φ φ Φ • · Φ • · φ φ Φ | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného vzorce | la a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R11 | a R'11 společně jsou oxoskupina. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného vzorce | la a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R11 | a R'11 společně jsou skupina | =NOH | • | ||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného vzorce | la a | Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R' | 11 a R'11 společně jsou skupina | obecného | vzorce | ||
| =NOR37, kde R37 | je Ci~C3-alkyl. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného vzorce | la a | Ib | jsou | takové, |
| kde symbol R11 | je hydroxyskupina a R'11 je | C1-C4- | -alkyl. | ||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného vzorce | Ia a | Ib | j sou | takové, |
kde symbol R11 společně s R9 označuje další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou symboly R11 a R9 umístěny.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce la a Ib jsou takové, kde symbol R11 společně s R12 označuje další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou symboly R11 a R12 umístěny.
| Jiné výhodné sloučeniny obecného | vzorce | la | a | Ib | j sou | takové, | |
| kde symbol R12 | je vodík. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | Ib | j sou | takové |
| kde symbol R12 | je halogen. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | Ib | j sou | takové |
| kde symbol R12 | je Ci-C^-alkyl. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | Ib | j sou | takové |
| kde symbol R12 | je methylen. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | Ib | j sou | takové |
| kde symbol R12 | je hydroxyskupina. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | Ib | j sou | takové |
| kde symbol R12 | je methoxy- nebo acetoxyskupina. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | Ib | j sou | takové |
| kde symbol R12 | je oxoskupina. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | Ib | j sou | takové |
| kde symbol R12 | je skupina =NOH. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | Ib | j sou | takové |
| kde symbol R12 | je skupina obecného | vzorce | =NOR: | 33 •Z | kde symbol R |
je Ci-C3-alkyl.
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R14 | je vodík. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R14 | je hydroxyskupina. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R14 společně s R8 označuje další | vazbu mezi atomy | ||||||
| 1 4 uhlíku, na kterých jsou symboly R | 1 a R8 | umístěny. | |||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | Ia | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R15 | je vodík. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | jsou | takové, |
| kde symbol R15 | je halogen. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R15 | je Ci-C4-alkyl. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R15 | je methylen. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R15 | je hydroxyskupina. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R15 | je methoxyskupina. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R15 | je oxoskupina. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R15 | je skupina =NOH. | ||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R15 | je skupina obecného | vzorce =NOR | 32 t | kde R32 je Ca.- | |||
| C3-alkyl. | |||||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la | a | lb | j sou | takové, |
kde symbol R15 společně s R14 označuje další vazbu mezi
| atomy uhlíku, na kterých jsou symboly R15 | a R14 | umístěny. |
| Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce | la a | Ib jsou takové, |
| kde symbol R16 je vodík. | ||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce | la a | lb jsou takové, |
kde symbol R16 je halogen.
• · • · · · · · • ······ ·
......
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R16 | je Ci-C3-alkyl. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R16 | je methylen. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R16 | je hydroxyskupina. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R16 | je methoxyskupina. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R16 | je oxoskupina. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R16 | je skupina =NOH. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R16 | je skupina obecného | vzorce | =NOR34, | kde R34 je Ci~ | |
| C3-alkyl. | |||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R16 | společně s R17 označuje další vazbu mezi | ||||
| atomy uhlíku, | na kterých jsou symboly R16 | a R17 umístěny | |||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R17 | je vodík. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R17 | je hydroxyskupina. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R17 | je v poloze a. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R20 | je vodík. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R20 | je hydroxymethyl. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symbol R20 | je Ci-C4-alkyl. | ||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
| kde symboly R20 a R'20 společně jsou methylen. | |||||
| Jiné výhodné | sloučeniny obecného | vzorce | la a Ib | j sou | takové, |
kde symboly R20 a R'20 společně jsou oxoskupina.
·· 00 0» 00 • «0 0 « 0 0 « · 0 00 0 ·0 * 000000 0 0 0 · ♦ ♦ 0000 0 0
| 16 | 00 00 | 00 0000 00 | ||||
| Jiné výhodné sloučeniny kde symbol R 20 je vodík. | obecného | vzorce | la a | lb | jsou | takové, |
| Jiné výhodné sloučeniny | obecného | vzorce | la a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R 20 je halogen | • | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny kde symbol R 20 je methyl. | obecného | vzorce | la a | lb | j sou | takové, |
| Jiné výhodné sloučeniny | obecného | vzorce | la a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R'20 je hydroxyskupina. | ||||||
| Jiné výhodné sloučeniny kde symbol R 22 je vodík. | obecného | vzorce | la a | lb | j sou | takové, |
| Jiné výhodné sloučeniny | obecného | vzorce | la a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R22 je 3 ' -methylbutyl. | ||||||
| Jiné výhodné sloučeniny | obecného | vzorce | la a | lb | j sou | takové, |
| kde symbol R22 je isobutyl. | ||||||
| Jiné výhodné sloučeniny kde symbol R22 je fenyl. | obecného | .vzorce | la a | lb | j sou | takové, |
| Jiné výhodné sloučeniny | obecného | vzorce | la a | lb | j sou | takové, |
| kde dlouhý vedlejší řetězec v poloze 17, | to je |
~C(R20) (R 20)-CH (R 22)-C (R23) (R23)-C(R24) (R' 24)-A (R25) (R'25) (η25) , je v poloze β.
Rozumí se, že shora výhodné substituenty se mohou vzájemně kombinovat libovolným způsobem.
Příklady zajímavých a výhodných sloučenin obecného vzorce la a lb jsou následující: cholest-5-en-16P~ol, cholest-5-en-16—on,
4,4-dimethylcholesta-2,5-dien-16p-ol, cholestan-ΐδβ-οΐ, cholesta-3,5-dien-16p-ol, cholest-5-en-15p-ol, cholest-5-en-17a-ol, cholest-5-en-15a-ol, cholest-5-en-16a-ol, 4,4-dimethylcholest-5-en-16a-ol, cholest-3-en-16p~ol, cholest-4-en-16β-ο1, σΗο1β3ί-2-θη-16β-ο1, cholesta-2,4^ίβη-16β-ο1, cholesta-2,5-dien-l6β-ο1, cholesta-5,24^ίβη-16β-ο1, cholesta-5,8^ίβη-16β-ο1, cholesta-5,7-dien-l6β-ο1, 4,4-dimethylcholesta-5,7-άϊβη-16β-ο1, 3-methylcholesta-2,5-dien-l6β-ο1, * 4 • •44 · 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 • 444444 4 4 • 4 444» 44 • * ·· ·· »444 4 · 4
3p-methylcholest-5-en-16p-ol, 3,4,4-trimethylcholesta-2,5-dien-Ιββ-ol, 4,4-dimethyl-cholesta-5,8-dien-16P~ol, cholesta-5,7-dien-15p-ol, 4, 4-dimethyl-cholest-5-en-15P~ol, 4,4-dimethylcholest-5-en-15a-ol, 20-methyl-21-fenylpregna-5-en-16P-ol, 20-methyl-21-cyklopentylpregna-5-en-16p-ol, 24-norcholest-5-en-Ιδβ-ol, 24-norcholest-16p-ol, 24-norcholest-5-en-15p-ol,
2O-methy1-21-(3-methylfenyl)pregna-5-en-16P~ol, 20-methyl-21-(3-hydroxyfenyl)pregna-5-θη-Ιββ-οΙ, 20-methy1-21-(3-hydroxyfenyl)pregna-16β-ο1, 20-methyl-21-(3-methylfenyl)pregna-15p-ol, 4,4,20-trimethyl-(4-methylfenyl)-pregna-5-en-16p-ol, cyklohexylester kyseliny 16P~hydroxychol-5-en-24-ové, cholesta-5-θη-16β,25-diol, 24-nor-cholestan-15p-ol, 20-methyl-21-benzylpregna-3,5-dien-16p-ol, 24-nor-4,4-dimethylcholest-5-en-16p-ol, 4,4,20-trimethyl-21-(cyklopentyl)pregna-5-en-16p-ol, 16β-hydroxycholesta-5-en-24-on, (20S)-cholest-5-en-16p,20-diol, (20R)-cholest-5-en-16p,20-diol, (20S)-cholest-5,24-άίβη-16β,20-diol, (20R)-cholest-5,24-dien-16p,20-diol, (20S)-24-norcholest-5,23-dien-16p,20-diol, (20R)-24-norcholest-5,23-dien-16β,20-diol, (20S)-23,24-dinor-cholest-5-en-16p,20-diol, (20R)-23,24-dinorcholest-5-en-16p,20-diol, (20S)-23,24-dinorcholest-5-en-16p,20-diol, (20S)-20-methyl-21-fenylpregna-5-en-16β,20-diol, (20R)-20-methyl-21-fenylpregna-5-en-16p,20-diol, N-dimethylamid kyseliny (20S)-16β,20-dihydroxychol-5-en-24-ové, N-dimethylamid kyseliny (20R)-16β,20-dihydroxychol-5-en-24-ové, N-dimethylamid kyseliny (20R)-20-hydroxychol-5-en-24-ové, 16β-hydroxycholest-5-en, cholest-5-en-16-on, Ιββ-hydroxycholestan a (25R)-16β,26-dihydrocholest-5-en.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia a lb jsou ty, které v případě, když se u nich testovaly metodou popsanou dále v testu agonistické aktivity (předposlední příklad dále v textu), tak vykazují relativní aktivitu alespoň 50, • · · · 99 • · · · 9 9 9 • · · 9 9 · • 999999 9 · • 9 9 9 9 * ·· 99 99 999 preferuje se alespoň 80 nebo vykazují (uvedeno v posledním příkladu dále v textu) hodnoty IC50 menší než 10 μΜ, přednostně 2 μΜ.
Příklady jiných výhodných sloučenin jsou takové, že nejsou aktivní na estrogenový receptor a přednostně sloučeniny mohou být aktivní v případě jiných známých hormonálních receptorů. Příklady takových jiných hormonálních receptorů jsou progesteronový receptor, androgenový receptor a glukokortikoidový receptor. Sloučeniny by také neměly ovlivnit zásobu oocytů ve vaječnících.
Další výhodné provedení vynálezu se popisuje v nárocích.
Jak se uvádí v popisu a v nárocích, nižší alkylová skupina, když se použije samotná nebo v kombinaci, může být přímá nebo větvená alkylová skupina. Upřednostňuje se, aby uvedená alkylová skupina obsahovala ne více než 6 atomů uhlíku. Výhodné příklady nižších alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc-butyl, pentyl a hexyl, více se preferuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a tercbutyl. Stále více se preferuje methyl a ethyl. V výhodném provedení vynálezu nižší alkylová skupina obsahuje ne více jak 4 atomy uhlíku. Upřednostňuje se ne více než 3 atomy uhlíku.
Jak se uvádí v popisu nebo v nárocích, nižší alkoxyskupina označuje přímou nebo větvenou alkoxyskupinu, která přednostně obsahuje ne více než 6 atomů uhlíku. Upřednostňuje se ne více než 4, více se upřednostňuje ne více než 3 atomy uhlíku. Výhodné příklady jsou methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupina. Více se preferuje methoxy- a ethoxyskupina.
V popisu a nárocích termín „halogen znamená fluor- a chlor-, více se preferuje fluor-.
Termín „C3-C6-cykloalkyl značí cykíoalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v kruhu. Výhodné příklady jsou cyklopropyl a cyklopentyl.
Termín „acyloxyskupina znamená monovalentní substituent obsahující popřípadě substituovanou Ci_6-alkyl nebo fenyl « · • » • · » · • · » · * * · · · • · · « · · « · spojený s karbonyloxyskupinou, takovou jako je například acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, isobutyryloxyskupina, pivaloyloxyskupina, valeryloxyskupina, benzoyl a podobně.
Stanovilo se, že když symbol R1 je oxoskupina, znamená to, že oxoskupina (=0) je přítomna v poloze 1 (v poloze není žádný atom vodíku). Analogické uvažování se aplikuje na podobné situace. V jiném případě dva symboly společně mohou reprezentovat oxoskupinu, například R4 a R4.
Stanovilo se, že když například symbol R12 je methylen znamená to, že methylen (=CH2) je přítomen v poloze 12 a v této poloze není žádný atom uhlíku. Analogické uvažování se aplikuje v podobných situacích. V jiných případech dva symboly mohou společně reprezentovat methylen, například R4 a R'4.
Sole sloučenin obecného vzorce Ia a Ib jsou přednostně farmaceuticky přijatelné sole, zvláště adiční sole kyselin, které zahrnují sole organických kyselin a minerálních kyselin, příklady takových solí zahrnují sole organických kyselin, jako je kyselina mravenčí, fumarová, octová, propionová, glukolová, mléčná, pyruhroznová, oxalová, jantarová, jablečná, vinná, citrónová, benzoová, salicylová a podobně. Vhodné adiční sole anorganických kyselin zahrnují sole kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové a fosforečné a podobně. Další příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí anorganických a organických kyselin zahrnují farmaceuticky přijatelné sole uvedené v publikaci Journal of Pharmaceutical Science, 66 (1977), 2 et seq.
Estery sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ib se formálně získaly esterifikací jedné nebo více hydroxylových skupin sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ib s kyselinou, která se může například vybrat ze skupiny kyselin obsahující kyselinu jantarovou a jiné alifatické dikarboxylové kyseliny, kyselinu nikotinovou, isonikotinovou, ethylkarbonovou, fosforečnou, • · · · » · 9« 9 · sulfonovou, sulfamovou, benzoovou, octovou, propionovou a jiné alifatické monokarboxylové kyseliny.
Metabolit sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib je aktivni derivát sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib, který vzniká v případě, kdy se sloučenina obecného vzorce la nebo Ib metabolizuje. Metabolity sloučenin obecného vzorce la nebo Ib se může identifikovat buď aplikací sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib hostiteli a analyzují se krevní vzorky hostitele nebo inkubací sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib s krevními buňkami in vitro a analyzuje se inkubovaná směs.
Prolék sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib je sloučenina, která se buď převede na sloučeninu obecného vzorce la nebo Ib in vivo nebo která vykazuje stejné aktivní metabolity, jako sloučenina obecného vzorce la nebo Ib.
Sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib vykazují počet chirálních center v molekule a tak existuje v několika izomerických formách. Všechny tyto izomerické formy a jejich směsi jsou obsahem vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib se mohou připravovat analogicky s prostředky známých sloučenin. Protože syntéza sloučenin obecného vzorce la a Ib může následovat po stanovení syntetických drah popsaných v obsáhlé literatuře týkající se sterolu a steroidu. Jako zdroj informací o syntéze se mohou použít následující publikace: L.F. Fieser and M. Fieser: Steroids: Reinhold Publishing Corporation, NY 1959, Rooďs Chemistry of Carbon Compounds (editor: s. Coffrey): Elsevier Publishing Company, 1971, J. Fried and J.A.Edwards: Organic reactions in steroid Chemistry, Vol. I and II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972 s zvláště Dictionary of Steroids (ed: R.A. Hill, D.N. Kirk, H.L.J. Makin and G.M.Murphy): Capmann and Halí. Poslední publikace obsahuje rozsáhlý seznam citací původních článků, které překrývají období do roku 1990. Tyto knihy zahrnují poslední uváděné citace. Navíc informace ve všech shora uvedených publikací • · ·· ·· · · ·· • •flfl ···· · · • * · · ·· · · · • · ··· « · · « 9 4 9 • 9 4 4 9 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 9 4 4 (zahrnující patentové specifikace) popisují přípravu sloučenin podobných se sloučeninami obecného vzorce la a lb.
Sloučeniny podle vynálezu ovlivňují miózu u oocytů, stejně jako u samčích zárodečných buněk.
Existence látky indukující miózu v přírodě je po určitou dobu známa. Donedávna však identita látky vyvolávající miózu nebyla známa.
Možností jak ovlivnit miózu je několik. Podle výhodného provedení vynálezu sloučenina obecného vzorce la a lb, její ester, sůl, aktivní metabolit a prolék se může použít při stimulaci miózy. Podle jiného výhodného provedení vynálezu sloučenina obecného vzorce la nebo lb nebo její ester, sůl, aktivní metabolit a prolék se může použít při stimulaci miózy u člověka. Tak sloučeniny obecného vzorce la nebo lb a její ester, sůl, aktivní metabolit a prolék se zdají být nová činidla regulující plodnost, aniž se objeví na somatických buňkách nějaký vedlejší účinek, jenž je znám z případu používání hormonální antikoncepce, která je založena na estrogenech a/nebo gestagenech.
V případě, že se činidlo použije jako antikoncepce u žen, látka vyvolávající miózu se může aplikovat jako předčasně vyvolaná mióza oocytů, zatímco oocyty jsou stále rostoucí folikuly dříve než se objeví ovulační maximum gonadotropinů. U žen předčasně vyvolaná mióza se může například vyvolat jeden týden po předcházející menstruaci. Při ovulaci výsledné přezrálé oocyty jsou s velkou pravděpodobností neoplodné. Přičemž nedojde k ovlivnění normálního menstruačního cyklu.
V tomto spojení je nutné poznamenat, že biosyntéza progesteronu v kultivovaných lidských buňkách granulosy (somatické buňky folikul) není ovlivněna přítomností látky vyvolávající miózu, zatímco estrogeny a gestageny, když se aplikují jako hormonální antikoncepce, mají negativní účinek na biosyntézu progesteronu.
• *
W • · · «· ·· • · · · · · • · · · · 9 • ♦····· t • ♦ · · · • · ·· *«
V souladu s jinou předmětnou věcí podle vynálezu látka vyvolávající miózu obecného vzorec Ia nebo Ib nebo její ester, sůl, aktivní metabolit a prolék se může použít při léčbě jistých případů neplodnosti u samic, zahrnující ženy. Tyto látky se mohou aplikovat ženám, které trpí nedostatečností produkce látky aktivující miózu a které nejsou schopny produkovat zralé oocyty. Když dojde k in vitro oplodnění je možné dosáhnout lepšího výsledku, když sloučenina obecného vzorce Ia nebo Ib nebo její ester, sůl, aktivní metabolit a prolék se přidá do kultivačního média, ve kterém se kultivují oocyty.
V případě, že neplodnost u mužů je způsobena nedostatečnou vlastní produkcí látky aktivující miózu a tak nedostatkem
| zralých spermatických buněk, | může | tento | problém | vyřešit |
| sloučenina obecného vzorce Ia | nebo | Ib, | její ester, sůl, | |
| aktivní metabolit a prolék. Antikoncepčního účinku u žen je | možné | také | dosáhnout | aplikací |
sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ib, jejího esteru, sole, aktivního metabolitu a proléku, který inhibuje miózu tak, že se neprodukují zralé oocyty. V podobném případě lze dosáhnout antikoncepčního účinku u mužů aplikací sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ib, jejího esteru, sole, aktivního metabolitu a proléku, který inhibuje miózu tak, že se neprodukují zralé spermatické buňky.
Způsob aplikace prostředků obsahující sloučeninu obecného vzorce Ia nebo Ib, jejího esteru, sole, aktivního metabolitu a proléku může být libovolný způsob, který účinně přenáší aktivní sloučeninu do místa působení.
V případě, že se aplikují sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ib savci, je výhodné, když se vyskytují ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce Ia nebo Ib nebo její ester, sůl, aktivní metabolit a prolék ve spojení s farmaceuticky ·
0 0 · 0 0 0· · · •00* ·00 0 0 0 0 0 ·· · · 000 000 « • · 0 0 0 0 ·· 00 ·· 0000 přijatelným nosičem. V případě orálního použití se takové prostředky přednostně vyskytují ve formě kapsulí nebo tablet. Shora uvedených informací je zřejmé, že režim aplikace závisí na stavu, který je nutno léčit. Když se látka používá při léčbě neplodnosti může, je možné látku aplikovat jednorázově nebo po omezenou dobu, například dokud se nedosáhne oplodnění.
V případě, že se látka používá jako antikoncepce, sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib nebo její estery, sole, aktivní metabolity a proléky se aplikují bez přerušení nebo v cyklu.
V případě, že je používají ženy jako antikoncepci, je nutné jejích aplikaci načasovat vzhledem k ovulaci.
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce la nebo Ib nebo její estery, sole, aktivní metabolity a proléky mohou dále obsahovat nosiče, ředidla, zesilovače absorpce, konzervační činidla, pufry, činidla vyrovnávající osmotický tlak, činidla rozkládající tablety a jiné složky, které se běžně používají v oboru. Příklady pevných nosičů jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, dextrin, laktosa, cukr, talek, želatina, pektin, tragant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodíku, vosky s nízkou teplotou tání a kakaové máslo.
Kapalné prostředky zahrnují sterilní roztoky, suspenze a emulze. Takové kapalné prostředky mohou být vhodné pro zavedení injekce nebo při použití ve spojení s oplodněním ex vivo a in vitro. Kapalinové prostředky mohou obsahovat jiné složky, které se běžně užívají v oboru, některé z nich se uvádějí na seznamu shora v textu.
Dále kompozice vhodná pro transdermální aplikaci sloučeniny podle vynálezu se může vyskytovat ve formě náplasti a prostředek pro nasální aplikaci se může vyskytovat ve formě nasálního spreje v kapalné nebo práškové formě.
»9 9* ♦ · · 9 · ·
* 9 99999 •9 9 9
9 · · ·· 9·9·
Dávku používané sloučeniny podle obecného vzorce Ia nebo Ib stanoví lékař a závisí na použité sloučenině, na způsobu aplikace a účelu použití. V obecném případě kompozice podle vynálezu se připravují tak, že se aktivní látka spojí s kapalnou nebo pevnou doplňkovou složkou a pak, když je to nezbytné se produkt vytvaruje do požadované formulace.
Savcům, například člověku, se ve většině případů neaplikuje více jak 1 000 mg, přednostně více jak 100 mg a v některých výhodných případech více jak 10 mg sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ib za den.
Žádná sloučenina obecného vzorce Ia a Ib se nejeví být toxická, když aplikoavné množství pro člověka za den nepřesáhne 1 OOOmg.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1: 16p-hydroxycholest-5-en
Ke směsi (25R)-cholest-5-en-3p,16β,26-triolu (lOg, 24 mmol, připravené podle postupu popsaném v publikaci Arunachalam et al., J. Org. Chem. 46(1981), 2966-2968), pyridinu (150 ml) a dichlormethanu (150 ml) se přidal toluensulfonylchlorid (5,7 g, 30 mmol) a směs se míchala přes noc. Přidala se voda s ledem a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem. Organická fáze se promyla 4N HCI, koncentrovala se za sníženého tlaku a zbytek se čistil chromatografií za vzniku (25R)-3,26-ditosylcholest-5-en-16p-olu (4,2 g) a (25R)-26-tosyloxycholest-5-en-16p-diolu (6,3 g) .
Spektrum 1H-NMR (CD13, δ) ukazuje charakteristické signály při: 2,43(s, 6H), 3,45(q, ÍH) , 3,72 až 3,92(m, 2H) , 4,25 až 4,40(m, ÍH), 5,23(m, ÍH), 7,32(m, 4H) , 7,78(m, 4H).
K roztoku (25R)-3,26-ditosylcholest-5-en-16p-olu (360 mg, 0,5 mmol) v tetrahydrof uranu (označeném THF, 5 ml) se přidal IM φ φ φ φ • φ
ΦΦ φφ ·· φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφφφ φ · • φ φ φφφ • · ·· φφ φφφφ triethylborohydrid (16 ml). Přidala se voda a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem a promyla se ředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným uhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Zvýšení koncentrace při sníženém tlaku a čištění chromatografií dalo vzniku sloučenině uvedené v názvu (60 mg). Teplota tání je 107 °C až 108°C.
Spektrum 1H-NMR (CD13, δ) ukazuje charakteristické signály při:0,83(s, 3H), 0,90(s, 3H), l,0(s, 3H) , 2,15 až 2,3(m, 2H) ,
4,30 až 4,41(m, IH, H-16), 5,25(d, IH, H-6).
Spektrum 13C-NMR (CD13, δ) ukazuje charakteristické signály při: 72,9(C-16), 119,l(C-6), 144,2(C-5). Hmotnostní spektrum ukazuje charakteristické maximum při 386, 4 (M+) .
Příklad 2: Cholest-5-en-16-on
16P~hydroxycholest-5-en (například 1,80 mg, 0,2 mmol) se rozpustil v ledové kyselině octové (4 ml) a přidal se trihydrát acetátu sodného (680 mg, 5 mmol) a pak se po kapkách přidal oxid chromový (20 mg, 0,2 mmol) obsažený v ledové kyselině octové a vodě (0,3 ml směsi 2:1). Po dvou hodinách se přidal methanol (2 ml) a zvýšila se koncentrace směsi. Přidala se voda a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem. Kombinované organické vrstvy se promyly uhličitanem sodným, vodou a solným roztokem. Odstraněním rozpouštědla a rekrystalizaci z methanolu vzniká sloučenina uvedená v názvu (18 mg).
Spektrum 1H-NMR (CD13, δ) ukazuje charakteristické signály při:5,25 (d, IH, H-6).
Spektrum 13C-NMR (CD13, δ) ukazuje charakteristické signály při: 118,6(C-6)144,2(C-5) , 219,3(C-16). Hmotnostní spektrum ukazuje charakteristické maximum při 384,2 (M+) .
Příklad 3: 16p-hydroxycholestan • ·
9
.............
16p-hydroxycholest-5-en (například 1,20 mg) se hydrogenoval za podmínek atmosferického tlaku přes platinu na uhlí. Za použití filtrace a chromatografie vznikla sloučenina uvedená v názvu (17 mg).
Spektrum 1H-NMR (CDI3, δ) ukazuje charakteristické signály při:
4,30 až 4,40(m, 1H.H-16). Hmotnostní spektrum ukazuje charakteristické maximum při 388,3(M+).
Příklad 4:
(25R)-16β,26-hydroxycholest-5-en
Roztok tetrahydrodiosgeninu (2,5 g, 5,9 mmol), terc-butyldimethylsilylchloridu (1,1 g, 7,1 mmol) a imidazolu (1,6 g, 24 mmol) v dimethylformamidu se míchalo po dobu 48 hodin při teplotě 40 °C. Směs se vylila do vody (200 ml) a extrahovala se ethylacetátem. Čištěním chromatografií se získal (25R)-3,16-dihydroxy-26-terc-butyldimethylsilyloxycholest-5-en (1,3
g) ·
Spektrum XH-NMR (CD13, δ) ukazuje charakteristické signály při: -0,05-0,03(d, 6H) , 0,88(s, 9H) , 3,30 až 3,60(3H, m, H-3 a 2H26), 4,30-4,40(m, IH, H-16) , 5,35(m, 1H.H-6).
Směs (25R)-3,16-dihydroxy-26-terc-butyldimethylsilyloxycholest-5-enu (0,76 g, 1,4 mmol) a toluensulfonylchloridu (0,54 g, 2,8 mmol) v pyridinu (20 ml) se míchala po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Zvýšení koncentrace za sníženého tlaku a čištění chromatografií dalo vzniku (25R)-3-tosyloxy-lδβ-hydroxy-26-terc-butyldimethylsilyloxycholest-5-enu (0,855 g). Spektrum 1H-NMR (CD13, δ) ukazuje charakteristické signály při: -0,05 až 0,03 (d, 6H) , 0,88(s, 9H) , 2,45(s, 3H) , 3,30 až
3,49(2H, m, 2H-26), 4,30-4,40(m, 2H, H-3 a H-16), 5,30(m,
1H.H-6), 7,30(d, 2H), 7,73(d, 2H).
• · · · · · · · • · · · ·· · ·· * · ··· t · t · t ι · • · · · « » ·· ·· ·· ·· ♦··· ·· ·
K (25R)-3-tosyloxy-16p-hydro-xy-26-terc-butyldimethylsilyloxycholest-5-enu (0,85 g, 1,2 mmol) se přidal Super Hydrid (30 ml 1M v THF) a reakce se míchala po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs vylila do vody s ledem a extrahovala se ethylacetátem. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku a čištěním za použití chromatografie vznikl 16p-hydroxy-26-terc-butyldimethylsilyloxycholest-5-en (0,53 g).
Spektrum XH-NMR (CD13, δ) ukazuje charakteristické signály při: -0, 05-0,03(d, 6H) , 0,88(s, 9H) , 3,30 až 3,49(2H, m, 2H-26),
4,30 až 4,40(m, lh, H-16), 5,30(m, 1H.H-6).
K 16p-hydroxy-26-terc-butyldimethylsilyloxycholest-5-enu v THF se přidal tetrabutylamoniumfluorid (0,6 g)a reakce se míchala přes noc při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku a použitím chromatografie vznikla sloučenina uvedená v názvu.
Spektrum 1H-NMR (CD13, δ) ukazuje charakteristické signály při: 3,40 až 3,52(2H, m, 2H-26), 4,30 až 4,40(m, IH, H-16), 5,30(d, IH.H-6).
Příklad 5:
Agonistický oocytový test je možné provést následujícím způsobem:
Oocyty se získaly z nedospělých samic myší (C57BL/6J x DBA/2J Fl, Bomholtgaard, Denmark), jejichž hmotnost je 13 až 16 gramů. Myši se chovaly při řízené teplotě 20 až 22 °C, světle (světlo od 6,00 do 18,00 hodin) a relativní vlhkosti (50 až 70 %). Myším se aplikovalo intraperitoneální injekcí 0,2 ml gonadotropinu (Gonal-F, Serono) obsahující 20 IU FSH a o 48 hodin později se zvířata usmrtila cervikální dislokací. Vaječníky se vyňaly z těla myší a izolovaly se oocyty do kultivačního média Hx (popisuje se dále v textu) za použití stereomikroskopu manuálním porušením folikul za použití páru jehel 27 gauge. Sférické oocyty vykazující nedotčené zárodečné vesikula (zde označené jako GV) , které se rozdělily na oocyty • 99 9 9 9 9 99 • 999999 9 · 99 9 • 9 9999 99
.............
uzavřené ve vyklenutí (zde se označuje jako CEO) a obnažené oocyty(označené jako NO). Ty se umístily do a-minimálního podstatného kultivačního média (a-MEM bez ribonukleozidů, Gibco BRL, kat.č. 22561) doplněném 3 mg/ml bovinního sérového albuminu (BSA, Sigma kat.č. A-7030), 5 mg/ml lidského sérového albuminu (HSA, Statens Seruminstitute, Denmark) , 0,23 mM pyruvát (Sigma, kat. č. S-8636), 2 mM glutamin (Flow kat.č.
16-801), 100 IU/ml penicilinu a 100 gg/ml streptomycinu (Flow, kat. č. 16-700). Toto kultivační médium se doplnilo 3 mM hypoxanthinem (Sigma kat.č. H-9377) a označilo se jako Hxmédium).
Oocyty se třikrát promyly v Hx-médium a oocyty jednotné velikosti se rozdělily do skupin CEO a NO. CEO a NO se kultivovaly na destičkách se čtyřmi prohlubněmi (Nunclon, Denmark), přičemž každá prohlubeň obsahovala 0,4 ml Hx-média. Jedna kontrolní prohlubeň (to je 35 až 45 oocytů kultivovaných ve stejném médiu s žádnou další testovanou sloučeninou) se vždy kultivovala současně se třemi testovanými prohlubněmi (35 až 45 oocytů v jedné prohlubni doplněné testovanou látkou). Oocyty se kultivovaly ve vlhké atmosféře 5% CO2 na vzduchu po dobu 24 hodin při teplotě 37 °C. Na konci doby kultivace stanovil počet oocytů se zárodečnými vesikuly (označeno GV) , porušených zárodečných vesikul (označeno jako GVB) a polárních tělísek (označeno jako PB) za použití stereomikroskopu (Wildt, Leica MZ 12) . Procento GVB, definované jako procento oocytů, které podstaoupily GVB na celkový počet oocytů v prohlubni se vypočítalo jako:
%GVB = (počet GVB + počet PB/celkový počet oocytů) x 100. Procento PB se definovalo jako procento oocytů, které vykazují vytlačené polární tělísko na celkový počet oocytů v prohlubni. Účinek testovaných sloučenin se označil indexem proti kontrolnímu množství 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-ol (označeno jako FF-MAS), kde kontroly a FF-MAS jsou ·· flfl ·· ·« • · · · ···· · • · · · · · · · • »·«»·· · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ·· · · označeny indexem účinku 0 a 100. Relativní účinek testované sloučeniny se vypočítal následujícím způsobem:
relativní účinek = ((testGVB%-kontrolníGVB%)/(FF-MAS GVB%kontrolní GVB%)) x 100.
Za použití testu sloučenin připravených v příkladech 1 a 4 se zjistilo, že GVB je 72 a 63 % a relativní GVB je 88 a 73 %.
Příklad 6:
Antagonistický oocytový test se uskutečnil následujícím způsobem:
Zvířata
Oocyty se získaly z nezralých samic myší (C57BI/6J x DBA/2J Fl - hybridy, Bomholtgaard, Denmark), jejichž hmotnost je 13 až 16 gramů, které se udržovaly při řízeném světle a teplotě. Myším se aplikovalo intraperitoneální injekcí 0,2 ml gonadotropinů (Gonal F, Serono, Solná, Sweden, obsahující 20 lu FSH), v jiném případě Puregon, Organon, Swords, Ireland obsahující 20 IU FSH) a 48 hodin později se zvířata usmrtila cervikální dislokací.
Testování látek inhibujících miózu v oocytovém testu
Vaječníky se vyňaly z těla myší a izolovaly se oocyty do kultivačního média Hx (popisuje se dále v textu) za použití stereomikroskopu manuálním porušením folikul za použití páry jehel 27 gauge. Sférické obnažené oocyty (NO) vykazující nedotčené zárodečné vesikula (zde označené jako GV) se umístily do α-minimálního podstatného kultivačního média (a-MEM bez ribonukleozidů, Gibco BRL, kat.č. 22561) doplněném 3 mM hypoxanthinem, 8 mg/ml lidského sérového albuminu (HSA, Statens Seruminstitute, Denmark), 0,23 mM pyruvátem (Sigma, kat. č. S-8636) , 2 mM glutamin (Flow kat.č. 16-801), 100 IU/ml ·· • · • φ • φ φ
φ
• φ φ · φφφ φ φ • ΦΦΦ penicilinu a 100 gg/ml streptomycinu (Flow, kat. č. 16-700). Toto kultivační médium se označilo jako Hx-médium.
Obnažené oocyty (NO) se třikrát promyly v Hx-médium. 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-ol (FF-MAS) vykazuje schopnost vyvolat miózu u NO in vitro (popisuje se v publikaci Byskov, A.G. et al. , Nátuře 374 (1995), 559-562). NO se kultivovaly v kultivačním médiu Hx doplněném 5 μΜ FF-MAS spolu s testovanými sloučeninami v různých koncentracích na destičkách se čtyřmi prohlubněmi (Nunclon, Denmark). Každá prohlubeň obsahuje 0,4 ml kultivačního média a 35 až 45 oocytů. Vždy s testovanými kulturami doplněnými různými koncentracemi testovaných sloučenin se současně kultivovala jedna pozitivní kontrola (to je 35 až 45 oocytů kultivovaných v kultivačním médiu Hx, které obsahuje FF-MAS bez další testované sloučeniny). Navíc se připravila jedna negativní kontrola (35 až 45 oocytů se kultivovalo v samotném kultivačním médiu Hx).
Testování oocytů
Na konci doby kultivace se za použití stereomikroskopu nebo obráceného mikroskopu s diferenciálním interferenčním kontrastem stanovil počet oocytů se zárodečným vesikulem (GV nebo porušení zárodečných vesikul (GVB) a vesikul s polárními tělísky (PB) . Procento oocytů s GVB a PB na celkový počet oocytů se vypočítalo v testované kultuře a v kontrolních (pozitivní a negativní) kultivačních skupinách. Relativní inhibice testované látky se vypočítala podle následujícího vzorce:
Inhibice testované sloučeniny (v procentech) =
100 — [ (GVBtestované sloučeniny ~ GVBnegativní kontroly) X 100/ (GVBpozitivni kontroly ~ GVBnegatlvní kontroly)]
V případě křivky odezvy na dávku se vypočítaly hodnoty IC50 (dávka, která vede k 50 % inhibicí).
0000
Za použití uvedeného testu v případě sloučeniny v příkladu 4 se zjistilo PB 5 %.
·· < • 0 0 · 0 • 0 0 0 <
0 000 0 ·
Příklad 7:
Test in vitro oplodnění (IVF) se uskutečnil následujícím způsobem:
Obnažené oocyty (NO) a oocyty uzavřené ve vyklenutí v folikulu vaječníku (CEO) z nedospělých myší (C57B116J x DBAJ/2)F! se izolovaly a kultivovaly za stejných podmínek, jak se popisuje agonistický oocytový test (příklad 5) . Po 18 hodinách se oocyty, které vykazují porušení zárodečného vesikula (GVB), krátce promyly v kultivačním médiu bez hypoxanthinu a přenesly se do dříve připravených inseminačních nádob, které obsahují pohyblivé spermie získané z kaudálního nadvarlete samců myší. Nádoby se inkubovaly za definovaných podmínek (5% C02) při teplotě 37 °C v upraveném kultivačním médiu ot-MEM IVF. Ani inseminační médium ani médium IVF neobsahovalo hypoxanthin. Testování oocytů se provedlo 20 až 22 hodin po inseminaci za účelem zkontrolovat plodnost. Zaznamenával se počet dvoubuněčných embryí. Procento fertilizace se stanovilo z počtu oocytů, které se štěpily na dvoubuněčné embrya.
Za použití uvedeného testu sloučenin připravených v příkladu 1 je frekvence fertilizace 62 % (frekvence fertilizace u kontrolních zvířat je 22%).
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové sloučeniny obecného vzorce la:(la) kde symbol R1 představuje vodík, halogen, methyl, hydroxyskupinu nebo oxoskupinu, symbol R2 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, nižší alkyl, vinyl, nižší alkoxyskupinu a halogen nebo symbol R2 označuje spolu se symbolem R3 označuje další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R2 a R3, symbol R3 představuje vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R3 označuje spolu s R4 další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R3 a R4 nebo symbol R3 označuje spolu s R2 další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R2 a R3, symboly R4 a R 4, které jsou odlišné nebo shodné a v případě, že nepředstavují hydroxyskupinu, se vybraly ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu a nižší alkyl, který může být substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou, kde symboly R4 a R 4 společně značí methylen nebo oxoskupinu nebo spolu s atomem • ····*· · * «· 4 • · uhlíku, na který se váží, tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh nebo symboly R4, R 4 a R5 spolu značí další vazbu mezi atomy uhlíku v polohách 4 a 5, symbol R5 je vodík, halogen nebo hydroxyskupina nebo symbol R5 značí spolu s R6 další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R5 a R6, symbol R6 je vodík, hydroxyskupina, halogen nebo oxoskupina nebo symbol R6 značí spolu se symboly R5 nebo R7 další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R6 a R5 nebo R7, symbol R7 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acyloxyskupinu, halogen a nižší alkyl nebo symbol R7 označuje spolu se symboly R6 nebo R8 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R7 a R6 nebo R8 a symbol R 7 je vodík nebo jestliže symbol R7 je nižší alkyl, symbol R 7 je vodík nebo hydroxyskupina nebo symbol R7 a R 7 označuje spolu oxoskupinu, methylen nebo skupinu obecného vzorce =NOR36, kde symbol R36 je vodík nebo nižší alkyl, symbol R8 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo halogen nebo symbol R8 označuje spolu se symboly R7, R9 nebo R14 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R8 a R7, R9 nebo R14, symbol R9 je vodík, hydroxyskupina nebo halogen nebo symbol R9 značí spolu se symboly R8 nebo R11 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R9 a R8 nebo R11, symbol R11 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acyloxyskupinu, halogen a nižší alkyl nebo symbol R11 označuje spolu s R9 nebo R12 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symbolu R11 a R9 nebo R12 a symbol R 11 je vodík nebo jestliže symbol R'11 je vodík nebo oxoskupina nebo symbol R11 spolu se symbolem R 11 je hydroxyskupina, methylen nebo skupina obecného vzorce =NOR37, kde R37 je vodík nebo nižší alkyl, symbol R12 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, oxoskupinu a skupinu obecného vzorce =NOR33, kde symbol R33 je • ♦ «· ·· · • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · •· ···· · · ··· vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R12 označuje spolu se symbolem R11 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R11 a R12, symbol R14 je vodík nebo hydroxyskupina nebo symbol R14 značí spolu se symbolem R15 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěné symboly R14 a R15, symbol R15 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu obecného vzorce =NOR32, kde R32 je vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R15 značí spolu se symbolem R14 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterém jsou umístěny symboly R15 a R14, symbol R16 se vybraly ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu obecného vzorce =NOR34, kde symbol R34 je vodík nebo nižší alkyl nebo R16 značí spolu se symbolem R17 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R16 a R17, symbol R17 je vodík nebo hydroxyskupina nebo R17 značí spolu se symbolem R16 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R17 a R16, symbol R20 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a hydroxymethyl nebo symbol R20 a R 20 společně značí methylen nebo oxoskupinu, symbol R'20 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo hydroxyskupinu, symbol R 22 je vodík, hydroxyskupina nebo oxoskupina, symbol R22 reprezentuje skupinu obecného vzorce-C (R23) (R 23) -C (R24) (R 24) -A (R25) (R 25) (Rn25) , kde symboly R23 a R 23 jsou oba vodík nebo jeden z nich je vodík, zatímco druhý je halogen, hydroxyskupina nebo methoxyskupina nebo oba dohromady označují oxoskupinu, symbol R24 je vodík v případě, že symbol R24 je odlišný od oxoskupiny a symbol R 24 není přítomen v případě, že symbol R24 je oxoskupina, symbol A je atom uhlíku nebo atom dusíku a v případě, že A je atom uhlíku symbol R25 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu a halogen a symbol R24 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu, nižší alkyl, methylen a oxoskupinu nebo symbol R25 značí spolu se symbolem R24 další vazbu mezi atomy uhlíku, • · • * na kterých je umístěn symbol R24 a R25, symbol R'25 se vybral ze skupiny zahrnující nižší alkyl, trifluoromethyl a C3-C6-cykloalkyl, symbol R25 se vybral ze skupiny zahrnující nižší alkyl, hydroxy(nižší alkyl), halogen(nižší alkyl) obsahující až tři halogenové atomy, methoxymethyl a C3-Cg-cykloalkyl nebo symbol R 25 a R''25 spolu s atomem uhlíku, na kterém je umístěn tvoří C3-C6-cykloalkylový kruh a když symbol A je atom dusíku, symbol R25 označuje pár elektronů a symbol R24 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, nižší alkyl, kyanoskupinu a oxoskupinu a symbol R25 a R'25 představují nezávisle na sobě nižší alkyl nebo C3-C6~cykloalkyl nebo symbol R22 představuje fenyl, toluyl, hydroxyfenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, isobutyl nebo cyklohexyloxykarbonylmethyl, a jejich estery, sole, aktivní metabolity a proléky s podmínkou vyloučení následujících sloučenin: cholest-4,8,24-trien, 25-azacholest-5-en, cholest-3,5-dien, cholest-2-en, cholest-5-en, 24-methylcholesta-3, 5-dien, 24-ethylcholesta-3,5,22-dien, 24-ethylcholest-3,5-dien, 24-nor-5a-cholestan, 24-nor-5P~cholestan, (20R)-5β,14α,17α(H)-cholestan, (20R)-5α,14β,17β(Η)-cholestan, (20R)-5α,14α,17α(Η)-cholestan, (20R)-5β,14α,17α(Η)-24-methylcholestan, (20R)-5α,14α,17α(Η)-24-methylcholestan, (20R)-5β,14α,17α(Η)-24-ethylcholestan, (20R)-5α,14α,17α(Η)-24-ethylcholestan, 4-methyl-5a-24-norcholestan, 5a-cholestan, δβ-οΐιοίβείηη, cholest-4-en, 4-methylcholestan, (20S)-5α,14α,17a-cholestan, 19-nor-5a-cholestan, cholest-4-en, norcholestan, 5α, 8β, 14β-ο!ιο1β3ί3η, 5β, 8β, 14β-οΐΊθ1β3ί3η, 5a-norcholestan, 5α,17β(Η)-cholestan, (20S)-5α,17β(Η)-cholestan, (24R) -24-Γηθί1·^1-5β-οΐΊθΐ65ΐ3η, (24S) -24-methyl-53~cholestan,5α, 8α, 14β-ού.ο1θ3ίΗη, (20S)-5a-cholestan, (24R)-24-methyl-5a-cholestan, (24S)-24-ethyl-5a-cholestan, (24S)-24-ethyl-5a-cholestan, 4a-methyl-5a-cholestan, 4β-ιηΘίϊιγ1-5α-σ]ΊθΐΘ3ί3η, (24S)-24-methyl-5a-cholestan, 24-hydroxymethyl-chola-24-on, • φ φ · • · · φ φφ φφφφ24-hydroxymethylchola-24-ol, cholest-24-en, 24-cyklohexylchola-24-en, 24-methylcholest-2-en, 24-ethylcholest-2-en, 24-propylcholestan, cholest-25-en, 24-cyklohexylchola-24-en a 24-dimethyl-5a-cholan.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde symbol R1 představuje vodík, symbol R2 se vybral ze skupiny zahrnující vodík nebo symbol R2 označuje spolu se symbolem R3 označuje další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R2 a R3, symbol R3 představuje vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R3 označuje spolu s R4 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R3 a R4, symboly R4 a R 4, které jsou odlišné nebo shodné za podmínky, že nepředstavují oba hydroxyskupinu, se vybraly ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu a nižší alkyl nebo kde symboly R4, R 4 a R5 spolu značí další vazbu, symbol R5 je vodík nebo symbol R5 značí spolu s R6 další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R5 a R6, symbol R6 je vodík nebo symbol R6 značí spolu se symboly R5 nebo R7 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R6 a R5 nebo R7, symbol R7 je vodík nebo hydroxyskupina nebo symbol R7 označuje spolu se symboly R6 nebo R8 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R7 a R6 nebo R8 a symbol R 7 je vodík nebo symboly R7 a R 7 je označují společně oxoskupinu nebo methylen, symbol R8 představuje vodík nebo symbol R8 označuje spolu se symboly R7, R9 nebo R14 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R8 a R7, R9 nebo R14, symbol R9 je vodík nebo symbol R9 značí spolu se symboly R8 nebo R11 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R9 a R8 nebo R11, symbol Rn je vodík nebo hydroxyskupina nebo symbol R11 označuje spolu s R9 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symbolu R11 a R9 a symbol R 11 je vodík, symbol R12 je vodík, symbol R14 je vodík nebo symbol R14 značí spolu se symbolem R15 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěné symboly R14 a R15, symbol R15 je vodík, hydroxyskupina nebo oxoskupina, symbol R • · * · • · · · « · · · 9 β · • · · · *9 * *9 • 999999 · · ·· 937 ·β ·* *·· ···· *··’ · vodík, hydroxyskupina nebo oxoskupina nebo symbol R16 značí spolu se symbolem R17 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R16 a R17, symbol R17 je vodík nebo hydroxyskupina nebo R17 značí spolu se symbolem R16 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R17 a R16, symbol R20 je vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R20 a R 20 společně značí methylen nebo oxoskupinu, symbol R'20 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo hydroxyskupina, symbol R 22 je vodík, hydroxyskupina nebo oxoskupina a symbol R22 reprezentuje fenyl, toluyl, hydroxyfenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, isobutyl, 3methylbutyl nebo cyklohexyloxykarbonylmethyl, jejich estery, sole, aktivní metabolity a proléky.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde substituenty jsou libovolný z výhodných substituentů specificky uvedených ve shora uvedené specifikaci.
- 4. Sloučeniny podle libovolného z předchozích nároků, kterými jsou cholest-5-en-16p-ol, cholest-5-en-16-on, 4,4-dimethylcholesta-2,5-dien-l6β-ο1, cholestan-ΐββ-οΐ, cholesta-3,5-dien-ΐββ-οΐ, cholest-5-en-15p-ol, cholest-5-en-17a-ol, cholest-5-en-15oc-ol, cholest-5-en-16a-ol, 4,4-dimethylcholest-5-en-l6β-ο1, cholest-3-en-16p-ol, cholest-4-en-16p~ol, cholest-2-en-16p~ol, cholesta-2,4-dien-16p-ol, cholesta-2,5-dien-ΐδβ-οΐ, cholesta-5,24-dien-16p-ol, cholesta-5,8-dien-16p-ol, cholesta-5,7-άϊβη-1ββ-ο1, 4,4-dimethylcholesta-5,7-dien-16β-ο1, 3-methylcholesta-2,5-dien-16p-ol, 3p-methylcholest-5-en-ΐββ-οΐ, 3a-methylcholest-5-en-16p-ol, 3,4,4-trimethylcholesta-2,5-dien-16p-ol, 4,4-dimethylcholesta-5,8-dien-l6β-ο1, cholesta-5,8-dien-15p-ol, cholesta-5,7-dien-15p-ol, 4,4-dimethylcholest-5-en-15p-ol, 4,4-dimethylcholest-5-en-15oc-ol, 20-methyl-21-fenylpregna-5-en-16p~ol, 20-methyl-21-cyklopentylpregna-5-en-16p-ol, 24-norcholest-5-en-16p-ol, 24-norcholest-ΐδβ-οΐ, 24-norcholest-5-en-15p-ol, 20-methyl-21-(3• · · · · · · · · • ······ · » · « ·Ο Π ······ ··Jo ·· ·· ······ ·· methylfenyl)pregna-5-en-16p-ol, 20-methyl-21-(3-hydroxyfenyl)pregna-5-en-l6β-ο1, 20-methyl-21-(3-hydroxyfenyl)pregna-ΐββ-οΐ, 20-methyl-21-(3-methylfenyl)pregna-15p-ol, 4,4,20-trimethyl-(4-methylfenyl)-pregna-5-βη-Ιββ-οΙ, cyklohexylester kyseliny 16p-hydroxychol-5-en-24-ové, cholesta-5-βη-16β,25-diol, 24-ηοΓ-οΗο1θ3ΐ3η-15β-ο1, 20-methyl-21-benzylpregna-3,5-dien-l6β-ο1, 24-nor-4,4-dimethylcholest-5-en-l^-ol, 4,4,20-trimethyl-21-(cyklopentyl)pregna-5-θη-Ιββ-οΙ, 16β— -hydroxycholesta-5-en-24-on, (2OS)-cholest-S-en-Ιββ,20-diol, (20R)-οϊιοίβεί-δ-βη-ΐββ, 20-diol, (20S) -24-norcholest-5-en-16β,20-diol, (20R)-24-ηοΓοΗο1θ3ΐ-5-βη-16β,20-diol (20S)-cholest-5, 24^ίβη-16β, 20-diol, (20R) -cholest-5,24^ίβη-16β, 20diol, (20S)-24-norcholest-5,23^ίθη-16β, 20-diol, (20R) -24-norcholest-5,23^ίβη-16β,20-diol, (20S)-23,24-dinorcholest-5-en-16β, 20-diol, (20R)-23,24^ίηοηοΐΊθ1θ3ί-5-βη-16β, 20-diol, (20S)-20-methyl-21-fenylpregna-5-en-16P,20-diol, (20R)-20-methyl-21-fenylpregna-S-en-Ιββ,20-diol, N-dimethylamid kyseliny (20S)~ -16β,20-dihydroxychol-5-en-24-ové, N-dimethylamid kyseliny (20R)-16β,20-dihydroxychol-5-en-24-ové, N-dimethylamid kyseliny (20S)-20-hydroxychol-5-en-24-ové, N-dimethylamid kyseliny (20R)-20-hydroxychol-5-en-24-ové, Ιββ-hydroxycholest-S-en, cholest-5-en-16-on, 1ββ-hydroxycholestan a (25R)-16β,26-dihydrocholest-5-en.
- 5. Použití sloučenin obecného vzorce Ib:• · • · kde symbol R1 představuje vodík, halogen, methyl, hydroxyskupinu nebo oxoskupinu, symbol R2 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, nižší alkyl, vinyl, nižší alkoxyskupinu a halogen nebo symbol R2 označuje spolu se symbolem R3 označuje další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R2 a R3, symbol R3představuje vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R3 označuje spolu s R4 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R3 a R4, nebo symbol R3 označuje spolu s R2 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R2 a R3, symboly R4 a R 4, které jsou odlišné nebo shodné za podmínky, že nepředstavují oba hydroxyskupinu, se vybraly ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu a nižší alkyl, který může být substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou nebo kde symboly R4 a R4 spolu představují methylen nebo oxoskupinu nebo dohromady s atomem uhlíku, na kterém jsou vázány tvoří cyklopropanový kruh, syklopentanový nebo cyklohexanový kruh, nebo symboly R4 a R 4 a R5 spolu značí další vazbu mezi atomy uhlíku v poloze 4 a 5, symbol R5 je vodík, halogen nebo hydroxyskupina nebo symbol R5 značí spolu s R6 další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R5 a R6, symbol R6 je vodík, hydroxyskupina, halogen nebo oxoskupina nebo symbol R6 značí spolu se symboly R5 nebo R7 další vazbu0 ·0 0 mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R6 a R5 nebo R7, symbol R7 je vodík, hydroxyskupina, methoxyskupina, acyloxyskupina, halogen a nižší alkyl nebo symbol R7 označuje spolu se symboly R6 nebo R8 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R7 a R6 nebo R8 a symbol R 7 je vodík nebo v případě, že symbol R7 je nižší alkyl, symbol R 7 je vodík nebo hydroxyskupina nebo symboly R7 a R7 označují společně oxoskupinu nebo methylen nebo skupinu obecného vzorce =NOR36, kde R36 je vodík nebo nižší alkyl, symbol R8 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo halogen nebo symbol R8 označuje spolu se symboly R7, R9 nebo R14 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R8 a R7, R9 nebo R14, symbol R9 je vodík, hydroxyskupina nebo halogen nebo symbol R9 značí spolu se symboly R8 nebo R11 další vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R9 a R8 nebo R11, symbol R11 se vybral ze skupiny zahrnující vodík nebo hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acyloxyskupinu, halogen a nižší alkyl nebo symbol R11 označuje spolu s R9 nebo R12 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R11 a R9 nebo R12, symbol R 11 je vodík nebo v případě, že symbol R11 je nižší alkyl, symbol R 11 je vodík nebo hydroxyskupina nebo symbol R11 spolu se symbolem R 11 jsou oxoskupina, methylen nebo skupina obecného vzorce =NOR37, kde R37 je vodík nebo nižší alkyl, symbol R12 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, halogen,nižší alkyl, methylen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, oxoskupinu a skupinu obecného vzorce =NOR33, kde symbol R33 je vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R12 označuje spolu se symbolem R11 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R11 a R12, symbol R14 je vodík nebo hydroxyskupina nebo symbol R14 značí spolu se symbolem R15 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R14 a R15, symbol R15 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu • · • φφφ φ · · φ φ φ « φ φ φφ φφφφ · · obecného vzorce =NOR32, kde symbol R32 je vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R15 spolu se symbolem R14 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R15 a R14, symbol R16 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu obecného vzorce =NOR34, kde symbol R34 je vodík nebo nižší alkyl nebo R16 značí spolu se symbolem R17 další vazbu mezí atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R16 a R17, symbol R17 je vodík nebo hydroxyskupina nebo R17 značí spolu se symbolem R16 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R17 a R16, symbol R20 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a hydroxymethyl nebo symbol R20 a R 20 společně značí methylen nebo oxoskupinu, symbol R'20 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo hydroxyskupinu, symbol R 22 je vodík, hydroxyskupina nebo oxoskupina, symbol R22 reprezentuje skupinu obecného vzorce-C(R23) (R 23)-C (R24) (R24)-A(R25) (R25) (Rn25), kde symboly R23 a R'23 jsou oba vodík nebo jeden z nich je vodík, zatímco druhý je halogen, hydroxyskupina nebo methoxyskupina nebo oba dohromady označují oxoskupinu, symbol R 24 je vodík v případě, že symbol R24 je odlišný od oxoskupiny a symbol R 24 není přítomen v případě, že symbol R24 je oxoskupina, symbol A je atom uhlíku nebo atom dusíku a v případě, že A je atom uhlíku symbol R'25 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu a halogen a symbol R24 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu, nižší alkyl, methylen a oxoskupinu nebo symbol R25 značí spolu se symbolem R24 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých je umístěn symbol R24 a R25, symbol R25 se vybral ze skupiny zahrnující nižší alkyl, trifluormethyl a C3-C6-cy-kloalkyl, symbol R25 se vybral ze skupiny zahrnující nižší alkyl, hydroxy(nižší alkyl), halogen(nižší alkyl) obsahující až tři halogenové atomy, methoxymethyl a acetoxymethyl, C3-C6-cykloalkyl nebo symbol R 25 a R 25 spolu s atomem uhlíku, na kterém je umístěn tvoří C3-C6-cykloalkylový * · • · · · 4 4 4 4 4444 1 4 9 4 1 4 9 4 • 494494 4 4 94 · a 9 4 4 4 4 4 4 442 ·· *· ·· ♦··· ·· · kruh a když symbol A je atom dusíku, symbol R25 označuje pár elektronů a symbol R24 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, nižší alkyl, kyanoskupinu a oxoskupinu a symbol R 25 a R25 představují nezávisle na sobě nižší alkyl nebo C3-C6-cykloalkyl nebo symbol R22 představuje fenyl, toluyl, hydroxyfenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, isobutyl nebo cyklohexyloxykarbonylmethyl, a jejich estery, sole, aktivní metabolity a proléky, jako léku.
- 6. Použití podle předchozího nároku, kde sloučeninou je libovolná sloučenina podle libovolného z nároků 2 až 4.
- 7. Sloučeniny podle obecného vzorce lb (lb) kde symbol R1 představuje vodík, halogen, methyl, hydroxyskupinu nebo oxoskupinu, symbol R2 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, nižší alkyl, vinyl, nižší alkoxyskupinu a halogen nebo symbol R2 označuje spolu se symbolem R3 označuje další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R2 a R3, symbol R3 představuje vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R3 označuje spolu s R4 další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R3 a R4 nebo symbol R3 označuje spolu s R2 další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou • · · · · · • · φφ·· umístěny symboly R2 a R3, symboly R4 a R 4, které jsou odlišné nebo shodné a v případě, že nepředstavují hydroxyskupinu, se vybraly ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu a nižší alkyl, který může být substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou nebo kde symboly R4 a R 4 spolu značí methylen nebo oxoskupinu nebo spolu s atomem uhlíku, na který se váží, tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh nebo symboly R4, R 4 a R5 spolu značí další vazbu mezi atomy uhlíku v polohách 4 a 5, symbol R5 je vodík, halogen nebo hydroxyskupina nebo symbol R5 značí spolu s R6 další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R5 a R6, symbol R6 je vodík, hydroxyskupina, halogen nebo oxoskupina nebo symbol Rs značí spolu se symboly R5 nebo R7 další vazbu mezi atomy uhlíku, kde jsou umístěny symboly R6 a R5 nebo R7, symbol R7 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acyloxyskupinu, halogen a nižší alkyl nebo symbol R7 označuje spolu se symboly R6 nebo R8 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R7 a R6 nebo R8 a symbol R 7 je vodík nebo jestliže symbol R7 je nižší alkyl, symbol R 7 je vodík nebo hydroxyskupina nebo symbol R7 a R7 označují spolu oxoskupinu, methylen nebo skupinu obecného vzorce =NOR36, kde symbol R36 je vodík nebo nižší alkyl, symbol R8 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo halogen nebo symbol R8 označuje spolu se symboly R7, R9 nebo R14 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R8 a R7, R9 nebo R14, symbol R9 je vodík, hydroxyskupina nebo halogen nebo symbol R9 značí spolu se symboly R8 nebo R11 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R9 a R8 nebo R11, symbol Rn se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acyloxyskupinu, halogen a nižší alkyl nebo symbol R11 označuje spolu s R9 nebo R12 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symbolu R11 a R9 nebo R12 a symbol R 11 je vodík nebo jestliže symbol R11je nižší alkyl pak * · • · symbol R'11 je vodík nebo hydroxyskupina nebo symbol R11 spolu se symbolem R 11 je oxoskupina, methylen nebo skupina obecného vzorce =NOR37, kde R37 je vodík nebo nižší alkyl, symbol R12 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, oxoskupinu a skupinu obecného vzorce =NOR33, kde symbol R33 je vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R12 označuje spolu se symbolem R11 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R11 a R12, symbol R14 je vodík nebo hydroxyskupina nebo symbol R14 značí spolu se symbolem R15 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěné symboly R14 a R15, symbol R15 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu obecného vzorce =NOR32, kde R32 je vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R15 značí spolu se symbolem R14 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterém jsou umístěny symboly R15 a R14, symbol R16 se vybraly ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu obecného vzorce =NOR34, kde symbol R34 je vodík nebo nižší alkyl nebo R16 značí spolu se symbolem R17 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R16 a R17, symbol R17 je vodík nebo hydroxyskupina nebo R17 značí spolu se symbolem R16 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých jsou umístěny symboly R17 a R16, symbol R20 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a hydroxymethyl nebo symbol R20 a R 20 společně značí methylen nebo oxoskupinu, symbol R'20 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo hydroxyskupina, symbol R 22 je vodík, hydroxyskupina nebo oxoskupina, symbol R22 reprezentuje skupinu obecného vzorce -C(R23) (R23) -C (R24) (R24)-A(R25) (R25) (Rn25) , kde symboly R23 a R 23 jsou oba vodík nebo jeden z nich je vodík, zatímco druhý je halogen, hydroxyskupina nebo methoxyskupina nebo oba dohromady označují oxoskupinu, symbol R 24 je vodík v případě, že symbol R24 je odlišný od oxoskupiny a symbol R 24 není přítomen ···· • Φ • 4 Φ ·4 4 4 4 · • ΦΦΦ ΦΦ Φ ··· Φ · • · · ·ΦΦ ·· v případě, že symbol R24 je oxoskupina, symbol A je atom uhlíku nebo atom dusíku a v případě, že A je atom uhlíku, symbol R25 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu a halogen a symbol R24 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu, nižší alkyl, methylen a oxoskupinu nebo symbol R25 značí spolu se symbolem R24 další vazbu mezi atomy uhlíku, na kterých je umístěn symbol R24 a R25, symbol R'25 se vybral ze skupiny zahrnující nižší alkyl, trifluormethyl a C3-C6-cykloalkyl, symbol R25 se vybral ze skupiny zahrnující nižší alkyl, hydroxy(nižší alkyl), halogen(nižší alkyl) obsahující až tři halogenové atomy, methoxymethyl, acetoxymethyl a C3-C6-cykloalkyl nebo symbol R 25 a R 25 spolu s atomem uhlíku, na kterém je umístěn tvoří C3-C5-cykloalkylový kruh a když symbol A je atom dusíku, symbol R25 označuje pár elektronů a symbol R24 se vybral ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, nižší alkyl, kyanoskupinu a oxoskupinu a symbol R 25 a R25 představují nezávisle na sobě nižší alkyl nebo C3~C6-cykloalkyl nebo symbol R22 představuje fenyl, toluyl, hydroxyfenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, isobutyl nebo cyklohexyloxykarbonylmethyl, a jejich estery, sole, aktivní metabolity a proléky vhodné při regulaci iríiózy.
- 8. Sloučeniny podle předchozího nároku, kde sloučeninou je libovolná ze sloučenin podle libovolného z nároků 2 až 4 .
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce Ib popsané shoraY, v textu při přípravě léku regulujícího miozu.
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce Ib popsané shora v textu při přípravě léku pro léčbu neplodnosti u savců, přednostně u lidí (u mužů i žen).
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce Ib popsané shora v textu při přípravě antikoncepčního činidla určeného přednostně pro člověka (pro muže i ženy).
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce Ib popsané shora v textu v kultivačním médiu určeném pro oplodnění, které také obsahuje savčí zárodečnou buňku, přednostně lidskou buňku.·· «φ φφ φφ φφ • ΦΦΦ φφφφ φ • ΦΦΦ φφ φ φφ φ φφφφφφ φ φ φφ φ φ · φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφ
- 13. Použití podle libovolného z předchozích nároků týkajících se použití, kde sloučeninou je libovolná sloučenina podle libovolného z nároků 2 až 4.V
- 14. Způsob regulace miózy, vyznačující se tím, ž e zahrunje aplikaci subjektu, který vyžaduje takovou regulaci, účinného množství sloučeniny obecného vzorce lb popsané shora v textu.
- 15. Způsob regulace miózy v savčí zárodečné buňce, vyznačující se tím, že zahrunje aplikaci účinného množství sloučeniny obecného vzorce lb popsané shora v textu zárodečné buňce, která vyžaduje uvedenou léčbu.
- 16. Způsob, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce lb popsaná shora v textu se aplikuje zárodečné buňce aplikací uvedené buňce savčího hostitele.
- 17. Způsob podle libovolného z předchozích nároků, vyznačující se tím, že zárodečná buňka, jejíž mióza se reguluje, je oocyt.
- 18. Způsob podle libovolného z předchozích nároků, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce lb popsaná shora v textu se aplikuje oocytů ex vivo nebo in vitro.
- 19. Způsob podle libovolného z předchozích nároků, vyznačující se tím, že zárodečná buňka, jejíž mióza se reguluje, je samčí zárodečná buňka.
- 20. Způsob podle libovolného z předchozích nároků, vyznačující se tím, že zralé samčí zárodečné buňky se produkují aplikací sloučeniny obecného vzorce lb popsané shora v textu do tkáně varlat in vivo, ex vivo nebo in vitro.
- 21. Způsob podle libovolného z předchozích nároků týkajících se způsobu, kde sloučeninou je libovolná ze sloučenin podle libovolného z nároků 2 až 4.
- 22. Nový znak nebo kombinace zde popsaných znaků.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004566A CZ20004566A3 (cs) | 1999-06-18 | 1999-06-18 | Nové sloučeniny, jejich použití, způsob regulace meiózy a nový znak |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004566A CZ20004566A3 (cs) | 1999-06-18 | 1999-06-18 | Nové sloučeniny, jejich použití, způsob regulace meiózy a nový znak |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004566A3 true CZ20004566A3 (cs) | 2001-05-16 |
Family
ID=5472750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004566A CZ20004566A3 (cs) | 1999-06-18 | 1999-06-18 | Nové sloučeniny, jejich použití, způsob regulace meiózy a nový znak |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004566A3 (cs) |
-
1999
- 1999-06-18 CZ CZ20004566A patent/CZ20004566A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE39678E1 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| US6486145B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| EP1077992B1 (en) | Use of meiosis regulating compounds | |
| US20020007079A1 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| CZ20004566A3 (cs) | Nové sloučeniny, jejich použití, způsob regulace meiózy a nový znak | |
| RU2289587C2 (ru) | Стероидные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы регуляции и совершенствования воспроизведения, промежуточные соединения | |
| MXPA00012686A (en) | Meiosis regulating compounds | |
| EP1664079B1 (en) | Thiomorpholino steroid compounds, the use thereof for the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for the preparation thereof | |
| MXPA06001145A (en) | Thiomorpholino steroid compounds, the use thereof for the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for the preparation thereof | |
| KR20020013541A (ko) | 14β-Ｈ-스테롤, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 감수분열조절 약제 제조에 있어서 그의 유도체의 용도 | |
| CA2359687A1 (en) | Unsaturated cholestane derivatives and their use for the preparation of meiosis regulating medicaments | |
| EP1127890A1 (en) | Steroid derivatives with an additional ring annulated to ring A and use of these derivatives for the preparation of meiosis regulating medicaments | |
| CZ291308B6 (cs) | Sterolové deriváty regulující meiózu a způsob regulace | |
| MXPA00011133A (en) | Meiosis regulating compounds |