CZ20004175A3 - Sloučeniny regulující meiosu - Google Patents
Sloučeniny regulující meiosu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004175A3 CZ20004175A3 CZ20004175A CZ20004175A CZ20004175A3 CZ 20004175 A3 CZ20004175 A3 CZ 20004175A3 CZ 20004175 A CZ20004175 A CZ 20004175A CZ 20004175 A CZ20004175 A CZ 20004175A CZ 20004175 A3 CZ20004175 A3 CZ 20004175A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- hydrogen
- dien
- acid
- halogen
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Nové sloučeniny typu steroidních derivátů obecného vzorce I, kde jednotlivé substituenty mají význam uvedený v nároku 1, např. 4,4-dimethylcholest-8,14,25-trien-3p-ol, mohou být použity ke stimulaci meiosy in vitro, in vivo nebo ex vivo. Tyto sloučeniny mohou být agonisty přirozeně se vyskytujících látek aktivizujících meiosu, a mohou tedy být použity k léčbě neplodnosti u samic a samců, s výhodou u žen a mužů, když je neplodnost důsledkem nedostatečné stimulace meiosy zárodečných buněk. V jiných případech může být regulace meiosy nárokovanými sloučeninami užitečná při oplodnění in vitro nebo ex vivo, nebo naopak, pro antikoncepční působení.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká určitých farmakologicky aktivních sloučenin, farmakologických prostředků obsahujících určité sloučeniny jako aktivní látky a jejich použití jako léčiv. Konkrétněji bylo nalezeno, že zde popsané deriváty mohou být použity k regulaci meiosy.
Dosavadní stav techniky
Meiosa je unikátní a konečný krok zárodečných buněk, na nichž je založeno pohlavní rozmnožování. Meiosa zahrnuje dvě meiotická dělení. Při prvním dělení nastává výměna mezi mateřskými a otcovskými geny před tím, než se páry chromosomů rozdělí do dvou dceřinných buněk. Ty obsahují jen poloviční počet (ln) chromosomů a 2c DNA. Druhé meiotické dělení probíhá bez syntézy DNA. Výsledkem tohoto dělení je tedy tvorba haploidních zárodečných buněk s jen lc DNA.
Meiotické události jsou podobné u mužských a ženských zárodečných buněk, ale časový plán a diferenciační děje, jež vedou k vajíčkům a spermatozoům se výrazně liší. Všechny ženské zárodečné buňky vstupují do profáze prvního meiotického dělení časně v životě, často před narozením, ale všechny jsou zadrženy později v profázi jako oocyty (v diktyatním stavu), až do ovulace po pubertě. Žena má tedy od ranného života zásobu oocytů, jež slouží dokud se nevyčerpá. Meiosa u žen není ukončena do času po oplození, a vede pouze k jednomu vajíčku a dvěma abortivním polárním tělískům na jednu zárodečnou buňku. Naproti tomu, od puberty pouze některé • · · * mužské zárodečné buňky vstupují do meiosy a ponechávají kmenovou populaci zárodečných buněk po celý život. Když je jednou iniciována, meiosa v mužských buňkách probíhá bez významného zdržení a vytváří 4 spermatozoa.
Pouze málo se ví o mechanismech, jež řídí iniciaci meiosy u muže a u ženy. U oocytů nové studie ukazují, že za zadržení meiosy mohou zodpovídat folikulární puriny, hypoxantin a adenosin (Downs, S.M. et al. , Dev. Biol. 82 (1985) 454-458, Eppig, J.J. et al. , Dev. Biol. 119 (1986) 313-321, a Downs, S.M. et al. , Mol. Reprod. Dev. 35 (1993), 82-94). Přítomnost difusibilní látky regulující meiosu byla poprvé popsána Byskovem et al. v kultivačním systému fetálních myších gonád (Byskov A.G. et al., Dev. Biol. 52 (1976) 193-200). Substance aktivující meiosu (MAS) byla secernována fetálním myším vaječníkem, v němž probíhala meiosa a substance bránící meiose (MPS) byla uvolňována z morfologicky diferencovaných testes s klidovými, nemeiotickými zárodečnými buňkami. Bylo navrženo, že relativní koncentrace MAS a MPS regulují počátek, zástavu a nové nasazení meiosy v mužských a v ženských zárodečných buňkách (Byskov A.G. et al. v The Physiology of Reproduction, ed. Knobil, E. a Neill, J.D, Raven Press, New York (1994)). Je zřejmé, že když může být regulována meiosa, může být řízena reprodukce. Nedávný článek (Byskov A.G. et al., Nátuře 374 (1995) 559-562) popisuje isolaci určitých steroidů, jež aktivují meiosu oocytů, z býčích testes a z lidské folikulární tekutiny. Tyto steroidy jsou bohužel dosti labilní a využití tohoto zajímavého nálezu by bylo tedy značně ulehčeno, kdyby byly dostupné stabilnější sloučeniny aktivující meiosu.
V Aust. J. Chem. 35 (1982) 629-640 se Horn et al. zabývají sloučeninami, jež mohou mít biologickou aktivitu (hmyzími svlékacími hormony). Příklady sloučenin konkrétně zde • · · · » ♦ · · • · · · » · · · · · zmiňovaných jsou 5-kyano-5P-cholest-7-en-3-on, 5-kyano-5pcholest-7-en-3p-ol, 5-methyl-5P-cholest-7-en-3-on, 5-methyl-5Pcholest-7-en-3cc-ol, a 5-methyl-5P-cholest-7-en-3P-ol.
V Bull. Soc. Chim. Fr (1971) 2037-2047, Levisalles et al., je popsán cholesta-4,8(14)-dien-3-on jako intermediát.
V Just. Lieb. Ann. Chem. 542 (1939), 218-224, zmiňují Windaus et al. cholesta-4,7-dien-3-on, cholesta-4,7-dien-3oc-ol a cholesta-4,7-άίθη-3β-ο1 jako intermediáty.
V Pharm. Bull. 1 (1953) 224-227, Arima zmiňuje cholesta4,8-dien-3-on jeko intermediát.
V Lipids 13 (1978) 704 a násl., Kandutsch et al. popisují některé deriváty cholestanu, jež mohou být potentními inhibitory syntézy sterolů. Sloučeniny konkrétně zde zmiňované jsou v Obr. 1 3β,7a-dihydroxycholest-5-en, 3β,7βdihydroxycholest-5-en, 3β-ϊ^άτοχγο1ιο1β3^5-θη-7-οη, 3βhydroxycholest-7-on, 7a-hydroxycholest-4-en-3-on, v Obr. 2 (sloučeniny 1-5) cholest-3,6-dion, ββ-ΙιγάΓΟχγΰΙιοΙεΞ^β-οη, 3β,δβ-dihydroxycholestan, cholest-4-en-3,6-dion, 3β,5α,6βtrihydroxycholestan, v Obr. 3 3β,5a-dihydroxycholestan, 3β,4βdihydroxycholest-5-en, a v Obr. 4 (sloučeniny 1, 3, 4 a 5) cholest-2-en-6-on, cholest-4,6-dien-3-on, cholest-4,7-dien-3on, cholest-3,5-dien-3-on.
Dánská patentová přihláška s publikačním číslem 130 992 se zabývá sloučeninami, jež mohou mít progestomimetické vlastnosti. Příklady sloučenin konkrétně zde zmiňovaných jsou 19-nor-21-methylpregna-4,9-dien-17a-hydroxy-3,20-dion, 19-nor21-methylpregna-4,9-dien-17a-acetoxy-3,20-dion, 19-nor-21,21dimethylpregna-4,9-dien-17ot-hydroxy-3,20-dion, a 17a-21,21dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion.
V dánské patentové přihlášce s publikačním číslem 136 909 jsou jako intermediáty zmiňovány 3a-acetoxy-24-nor-cholan-23on, methylester kyseliny 3a-hydroxy-26,27-di-nor-23-trans-5P~ cholest-5-en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3a-hydroxy26.27- di-nor-δβ-cholest-5-en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3-keto-26,27-di-nor-53~cholest-5-en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3-keto4-brom-26,27-di-nor-5p-cholest-5-en25-karboxylové, methylester kyseliny 3-keto-26,27-di-nor-5P~ cholest-4-en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3P-hydroxy26.27- di-nor-23-trans-5p-cholest-5-en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3P-hydroxy-26,27-di-nor-5P-cholest-5-en25-karboxylové, methylester kyseliny 3-keto-26,27-di-norcholest-4,6-dien-25-karboxylové, methylester kyseliny 3βhydroxy-26,27-di-nor-cholesta-3,5,7-trien-25-karboxylové, a methylester kyseliny 3P-hydroxy-26,27-di-nor-cholesta-5,7-dien2 5-karboxylové.
Dánská patentová přihláška s publikačním číslem 146 390 se zabývá sloučeninami, jež mohou mít farmakologické vlastnosti, např. inhibiční působení na produkci sérového cholesterolu. Příklady sloučenin konkrétně zde zmiňovaných jsou 3β,22-άίacetoxycholesta-5-en-25-ol, 22-hydroxycholesta-5-en-25-fluor3β-hemisukcinát, 3β,22-diacetoxy-25-dichlorcholesta-5-en, 3β,22-dihydroxy-25-chlorcholesta-5-en, 3β,22-dihydroxy-25chlorcholesta-5-en-3β-hemisukcinát, 3β,22-dihydroxy-25bromcholesta-5-en, a 3β,22-dihydroxy-25-fluorcholesta-5-en.
V dánských patentových přihláškách s publikačními čísly 156 726 a 156 644 jsou jako intermediáty zmiňovány kyselina cholenová, 3β-acetoxycholesta-5-en-25-des-dimethyl-24-on( 3,24-diacetoxycholesta-25-des-dimethyl-5,23-dien,
3P-acetoxycholesta-25-des-methyl-5-en-24-difluor-25-on, a
3P-acetoxy-24-difluorcholesta-5,7-dien-25-ol.
V dánské patentové přihlášce s publikačním číslem 158 790 jsou jako intermediáty zmiňovány 3P~hydroxycholest-5-en-24-on, 3P-acetoxycholest-5-en-24-on, 5P-cholest-24-on, 5P-cholestan24a-homo-24-on, 3a,6a-diacetoxy-5p-cholest-24-on, 3a,6adiacetoxy-5p-cholest-24a-homo-24-on, 3a,6a-diacetoxy-5P~ cholest-24a,24p-bis-homo-24-on, 3a-hydroxycholest-5-en-24-on, 3a-acetoxycholest-5-en-24-on, 3a-benzoyloxy-5p-cholesta-24-on, 3a-ethyloxykarbonyloxy-5β-cholesta-24 -on, 3a-hydroxy-5βcholestan-24a-homo-24-on, 3a-hydroxy-5P-cholestan-24a-homo-24on, 3a-hydroxy-24a,24P-bis-homo-5P-cholestan, 3βhydroxycholesta-5,7-dien-24-on, 3P-acetoxycholesta-5,7-dřen-24on, la,3P-dihydroxycholesta-5,7-dien-24-on, a 1α,3βdiacetoxycholesta-5,7-dien-24-on.
Dánská patentová přihláška s publikačním číslem 159 456 se zabývá sloučeninami, jež mohou mít použití v léčbě žlučové diskinézy. Příklady sloučenin konkrétně zde zmiňovaných jsou kyselina chenodeoxycholová, kyselina ursodeoxycholová, trimebutynová sůl kyseliny chenodeoxycholové, a trimebutynová sůl kyseliny ursodeoxycholové.
V dánské patentové přihlášce s publikačním číslem 162 648 jsou jako intermediáty zmiňovány 3β,25-dihydroxycholest-5-en24-on, 3p-acetoxycholest-5-en-24-on, 3P-acetoxy-25-hydroxycholest-5-en-24-on, 3β,25-dihydroxycholest-5-en-24-on, 3βhydroxycholest-5-en-24-on, 3β-hydroxy-25-hydroperxycholest-5en-24-on, 3β,24,25-trihydroxycholest-5-en, ΐα,3βdihydroxycholest-5-en-24-on, Ια,3β,25-trihydroxycholest-5-en24-on, la,3β,24,25-tetrahydroxycholest-5-en-24-on.
V dánské patentové přihlášce s publikačním číslem 165 410 jsou jako intermediáty zmiňovány 3a-acetoxy-7a-bromcholest-5en, 3a-acetoxycholesta-5,7-dien a 3a-acetoxy-25hydroxycholesta-5,7-dien.
V dánské patentové přihlášce s publikačním číslem 165 695 jsou jako intermediáty pro výrobu analog vitaminu D zmiňovány 3β,25-dihydroxy-26,27-hexafluorcholest-5-en, a 1α,3β,25trihydroxy-26,27-hexafluorcholest-5-en.
Dánská patentová přihláška s publikačním číslem 167 220 se zabývá sloučeninami, jež mohou mít použití v léčbě jaterních poruch. Příkladem sloučeniny konkrétně zde zmiňované je 3a,7a,12a,24R,26,27-hexahydroxycholestan.
V US patentu č. 4 425 274 jsou jako intermediáty popsány sloučeniny kyselina 3a-hydroxy-7-cholanová, kyselina 3α,7adihydroxycholanová, kyselina 3α, 7β-άί1^άηοχνο1ιοΐ3ηονέ, a lithná sůl kyseliny 3α, 7β-άίϊινάΓθχνσ1ιοΐ3ηονέ.
V norské patentové přihlášce s publikačním číslem 144 264 jsou jako intermediáty pro výrobu la-hydroxysteroidů cholestanové série zmiňovány cholesta-1,4,6-trien-3-on, cholest-5-en-la,3β-άίο1, la-hydroxycholesta-4,6-dien-3-on, Ια, 3β-άί1^άηοχνο1ιο1β3^5-βη, 25-hydroxycholesta-1,4,6-trien-3on a Ια,3β,25-trihydroxycholest-5-en.
Norská patentová přihláška s publikačním číslem 158 423 se zabývá sloučeninami, jež mohou mít použití v léčbě žlučové diskinézy. Příkladem sloučeniny konkrétně zde zmiňované je kyselina 3a,7β-dihydroxydeoxycholová.
V norské patentové přihlášce s publikačním číslem 162 562 jsou jako intermediáty pro výrobu kyseliny ursodeoxycholanové zmiňovány kyselina 3a,7a-dihydroxydeoxycholová, kyselina 7-ketodeoxycholová, kyselina 3a,7β-dihydroxydeoxycholová, kyselina cholová, kyselina 7-ketocholová, kyselina 3α,7β,12αcholová, a kyselina 12-ketocholová.
V norské patentové přihlášce s publikačním číslem 162 665 jsou jako intermediáty pro výrobu kyseliny ursodeoxycholanové zmiňovány kyselina cholová, kyselina 3a-hydroxy-7-ketocholová, kyselina 3a,7a-diacetoxycholová, kyselina 3a,7a-diacetoxy-l2ketocholová, kyselina 3a,7a-dihydroxydeoxycholová, kyselina 7ketodeoxycholová, kyselina 3a,7P-dihydroxydeoxycholová, a kyselina 3a,7p-dihydroxy-12-ketocholová.
V norské patentové přihlášce s publikačním číslem 162 665 jsou jako intermediáty zmiňovány kyselina cholová, methylester kyseliny cholové, methylester kyseliny 3-acetylcholové, methylester kyseliny 3-(2-propenyl)cholové, methylester kyseliny 3-(3-hydroxypropyl)cholové, kyselina desoxycholová, kyselina 12-ketodesoxycholová, kyselina 12-ketodesoxycholová, kyselina 33-acetyloxy-12-ketodesoxycholová, methylester kyseliny 3β-(hydroxyethyloxy)cholové, methylester kyseliny
3β-(hydroxypropyloxy)cholové, 3β-(hydroxybutyloxy)cholové, 3β-(hydroxypentyloxy)cholové, 3β-(hydroxyhexyloxy)cholové, methylester methylester methylester methylester kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny
3β-(hydroxydekanoyloxy)cholové, methylester kyseliny 3β-(2 hydroxyethyloxyethyloxy)cholové, methylester kyseliny 3β-(2 hydroxypropyloxy)cholové, methylester kyseliny
3βkyseliny kyseliny kyseliny methylester methylester methylester (hydroxyethyloxy)desoxycholové,
3β-(hydroxypropyloxy)desoxycholové,
3β-(hydroxypentyloxy)desoxycholové,
3β-(hydroxydecyloxy)desoxycholové, methylester kyseliny 3β-(2hydroxyethyloxy)chenodesoxycholové, methylester kyseliny 3β-(3• ·
hydroxypropyloxy)chenodesoxycholové, methylester kyseliny 3β(5-hydroxypentyloxy)chenodesoxycholové, methylester kyseliny 3β-(10-hydroxydecyloxy)chenodesoxycholové, methylester kyseliny 3β-(2-hydroxyethyloxy)litocholové, methylester kyseliny 3β-(3hydroxypropyloxy)litocholové, hydroxypentyloxy)litocholové, methylester kyseliny 3β-(5· methylester kyseliny 3β-(10hydroxydekayloxy)litocholové, terč. butylester kyseliny 3β(benzoyloxyethyloxy)cholové, methylester kyseliny 3β-(2hydroxyethyloxy)-7a,12a-diacetyloxycholové, methylester kyseliny 3β-(propionyloxy)-7a,12a-diacetylox-24-karboxylové.
Ve švédské patentové přihlášce s publikačním číslem 385 905 je zmiňována kyselina chenodeoxycholová jako užitečná pro léčbu cholelithiasy a kyselina cholová je zmiňována jako intermediát pro její výrobu.
Švédská patentová přihláška s publikačním číslem 402 462 zmiňuje sitosterol, jenž může mít lékařské aplikace, např. pro prevenci nebo snižování absorpce cholesterolu v tenkém střevě, a kampesterol je zmiňován k snižování účinku sitosterolu.
Ve švédské patentové přihlášce s publikačním číslem 413 247 jsou zmiňovány 3a-hydroxycholestan a 3βhydroxycholestan jako mající protizánětlivé vlastnosti a slabé vedlejší účinky.
Švédská patentová přihláška s publikačním číslem 430 508 se zabývá sloučeninami, jež mohou mít farmakologická vlastnosti, např. inhibici HMG-CoA reduktasy a inhibici tvorby sérového cholesterolu. Příklady sloučenin konkrétně zde zmiňovaných jsou 25-ί1υοτσ1ιο1β3ΐ-5-βη-3β, 22-diol, 25-chlorο!ιο1β3ΐ-5-βη-3β, 22-diol,
22-hydroxy-25-f 1ηοηο1ιο1β3ΐ-5-βη-3βhemisukcinát, 22-hydroxy-25-chlorcholest-5-en-3β-hemisukcinát, a cholesta-5-en-3β,22,25-triol.
• · · · · · · • · · · · · · · · «
Sloučeniny, o nichž je známo, že stimulují meiosu a jež jsou odlišné od sloučenin nárokovaných v této patentové přihlášce, jsou popsány v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 96/00235, 96/27658 a 97/00884 (Novo Nordisk A/S) a 98/55498. V mezinárodní patentové přihlášce mající č. WO 98/52965, podané 11. května 1998 a publikované 26. listopadu 1998, se tvrdí, že určité deriváty 20-aralkyl-5apregnanu mohou být použity v prostředcích léku ke kontrole plodnosti a některými konkrétními sloučeninami zde zmiňovanými jsou (3β,5α,20R)-4,4,20-trimethyl-21-fenylpregna-8,14-dien-3-ol (příklad 1), (3β,5a,20R)-4,4,20-trimethyl-21-(3-methylfenyl)pregna-8,14-dien-3-ol (příklad 2A) , a (3β,5α,20R)-4,4dimethyl-23-fenyl-norchola-8,14-dien-3-ol (příklad 7A).
Sloučeniny popsané zde mají výhody v porovnání se známými sloučeninami.
Podstata vynálezu
Hlavním účelem tohoto vynálezu je dodávat sloučeniny, jež mohou být použity k regulaci meiosy.
Jedním účelem tohoto vynálezu je poskytovat sloučeniny a způsoby odstraňující samičí a samčí neplodnost, obzvláště u savců a konkrétněji u lidí.
V dalším předmětu se tento vynález týká použití daných sloučenin o obecném vzorci lc (uváděném v nárocích, níže) k odstraňování samičí a samčí neplodnosti, obzvláště u savců a konkrétněji u lidí.
V dalším předmětu jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné jako samičí a samčí antikoncepční prostředky obzvláště u savců a konkrétněji u lidí.
- 10 ·· ·· ·· · tt • ·· · · ··· ·
V jiném provedení se vynález týká esterů, solí, aktivních metabolitů a lékových prekursorů sloučenin o obecném vzorci Ia.
V ještě jiném provedení se vynález týká sloučenin o obecném vzorci Ib (uváděném v nárocích, níže) nebo jejich esterů, solí, aktivních metabolitů a lékových prekursorů jako léků.
V jiném výhodném provedení se vynález týká sloučenin o obecném vzorci lc (uváděném v nárocích, níže) nebo jejich esterů, solí, aktivních metabolitů a lékových prekursorů ve výrobě léku k použití v regulaci meiosy.
V jiném výhodném ohledu se vynález týká použití sloučenin obecných vzorců Ib/Ic nebo jejich esterů, solí, aktivních metabolitů a lékových prekursorů jako léku, obzvláště léku k použití v regulaci meiosy. Sloučeniny mohou být použity čisté nebo ve formě kapalného nebo tuhého prostředků obsahujícího přídavné složky konvenčně používané v oboru.
V tomto kontextu se výraz „regulující meiosu používá k vyjádření skutečnosti, že určité sloučeniny vzorců Ia, Ib nebo lc mohou být použity ke stimulaci meiosy in vitro, in vivo nebo ex vivo. Tedy: Sloučeniny vzorců Ia, Ib nebo lc, jež mohou být agonisty přirozeně se vyskytujících látek aktivujících meiosu, mohou být použity k léčbě neplodnosti, jež je důsledkem nedostatečné stimulace meiosy u samic a samců. Jiné sloučeniny vzorců Ia, Ib nebo lc, jež mohou být antagonisty přirozeně se vyskytujících látek aktivujících meiosu, mohou být použity k regulaci meiosy, obzvláště in vivo, způsobem, jenž je činí vhodnými jako antikoncepční prostředky. V tomto případě „regulace znamená částečnou nebo plnou inhibici.
V ještě jiném výhodném ohledu se vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce lc nebo jejího esteru, soli,
- 11 • ····· · · · · · φ • · · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··· aktivního metabolitů a lékového prekursoru v regulaci meiosy
| oocytu, obzvláště | savčího | oocytu a | konkrétněji lidského |
| oocytu. | |||
| V ještě jiném | výhodném | ohledu se | vynález týká použití |
| sloučeniny obecného | vzorce | lc nebo | jejího esteru, soli, |
| aktivního metabolitů | a lékového prekursoru ve stimulaci meiosy | ||
| oocytu, obzvláště | savčího | oocytu a | konkrétněji lidského |
| oocytu. | |||
| V ještě jiném | výhodném | ohledu se | vynález týká použití |
| sloučeniny obecného | vzorce | lc nebo | jejího esteru, soli, |
aktivního metabolitů a lékového prekursoru v inhibici meiosy
| oocytu, obzvláště oocytu. | savčího | oocytu a | konkrétněji lidského |
| V ještě jiném | výhodném | ohledu se | vynález týká použití |
| sloučeniny obecného | vzorce | lc nebo | jejího esteru, soli, |
aktivního metabolitů a lékového prekursoru v regulaci meiosy samčí zárodečné buňky, obzvláště savčího samčí zárodečné buňky, a konkrétněji lidské samčí zárodečné buňky.
V ještě jiném výhodném ohledu se vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce lc nebo jejího esteru, soli, aktivního metabolitů a lékového prekursoru ve stimulaci meiosy samčí zárodečné buňky, obzvláště savčího samčí zárodečné buňky, a konkrétněji lidské samčí zárodečné buňky.
V ještě jiném výhodném ohledu se vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce lc nebo jejího esteru, soli, aktivního metabolitů a lékového prekursoru v inhibici meiosy samčí zárodečné buňky, obzvláště savčího samčí zárodečné
| buňky, a konkrétněji lidské | samčí zárodečné buňky. | ||
| V ještě dalším | ohledu | se vynález týká způsobu | regulace |
| meiosy v savčí zárodečné | buňce, přičemž sloučenina | obecného | |
| vzorce lc nebo její | ester | , sůl, aktivní metabolit | a lékový |
- 12 I» · • · e «· « *··· ···· ···· ··· · · * ·· <
• ····· · · « « « » * ® 9 · · *·· ···· ·· ·· ··· 99 999 prekursor je podáván zárodečné buňce podáváním savci, jenž je hostitelem řečené buňky.
V ještě dalším ohledu se vynález týká způsobu regulace meiosy, kde zárodečnou buňkou, jejíž meiosa má být regulována sloučeninou obecného vzorce lc nebo jejím esterem, solí, aktivním metabolitem a lékový prekursorem, je oocyt.
V ještě dalším ohledu se vynález týká způsobu regulace meiosy oocytu, přičemž sloučenina obecného vzorce lc nebo její ester, sůl, aktivní metabolit a lékový prekursor je podáván oocytu ex vivo.
V ještě dalším ohledu se vynález týká způsobu regulace meiosy v samčí zárodečné buňce podáváním sloučeniny obecného vzorce lc nebo jejího esteru, soli, aktivního metabolitu a lékového prekursoru dané buňce.
V ještě dalším ohledu se vynález týká způsobu, v němž jsou produkovány zralé samčí zárodečné buňky in vivo nebo in vitro podáváním sloučeniny obecného vzorce lc nebo jejího esteru, soli, aktivního metabolitu a lékového prekursoru testikulární tkáni obsahující nezralé buňky.
V ještě dalším ohledu se vynález týká sloučenin obecného vzorce la, Ib a lc majících zlepšenou stabilitu.
Podle tohoto vynálezu jsou poskytovány sloučeniny obecného vzorce la (uváděného v nároku 1, níže) se zajímavými farmakologickými vlastnostmi. Sloučeniny zde popsané jsou užitečné pro regulaci meiosy v oocytech a samčích zárodečných buňkách.
♦· ·· ·» · ·· · ···· ··«· ·*·· ··· · · 6 · e · • ····· · ·· t · • · · · · · · · »·»· ·· ·· ··· ·· ··«
Podrobný popis vynálezu
Překvapivě bylo nalezeno, že lepší vlastnosti mají sloučeniny s bočním řetězce (R22) odlišným od bočního řetězce cholosterolu a lanosterolu nebo sloučeniny s určitými specificky zvolenými substituenty.
Výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, Ib a lc jsou ty, jež mají dvojnou vazbu.
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami R1 j e vodík. | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami R1 je halogen. | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami R1 j e methyl. | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami R1 je hydroxy. | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami R1 j e oxo. | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc |
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| jsou ty, kde R2 spolu s R3 označuje dodatečnou uhlíkovými atomy na nichž jsou R2 a R3 umístěny. | vazbu | mezi | ||||||
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami R2 je vodík. | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami R2 je hydroxy. | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami R2 je C1-C3 alkyl. | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami R2 je Cj^-^ alkoxy. | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami R2 je halogen. | obecných | vzorců | la, | Ib | a | ic |
- 14 • · • · · · ···· ··* • ····« · · *> · • · · · · · · · ··· ·· ···
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je vodík.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je hydroxy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je alkoxy, aralkyloxy, alkoxyalkoxy nebo alkanoylalkoxyl, přičemž každá skupina obsahuje až do 10 uhlíkových atomů, s výhodou až do 8 uhlíkových atomů.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je C1-C4 alkoxy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je methoxy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je ethoxy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je CH2OCH2O-.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je pivaloyloxymethoxy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je acyloxy skupina odvozená z kyseliny mající od 1 do 20 uhlíkových atomů.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je acyloxy skupina vybraná ze skupiny sestávající z acetoxy, benzoyloxy, pivaloyloxy, butyryloxy, nikotinoyloxy, isonikotinoyloxy, hemisukeinoyloxy, hemiglutaroyloxy, butylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, butoxykarbonyloxy, terc-butoxykarbonyloxy a ethoxykarbonyloxy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je sulf onyloxy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je f osf onyloxy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 spolu s R’3 je oxo.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je skupina =NOH.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je skupina obecného vzorce =NOR38, kde R38 je CxC3 alkyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je halogen.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je hydroxy a Cx-C4 alkyl vázaný ke stejnému uhlíkovému atomu sterolové kostry.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R3 je perfluoro (nižší alkyl), s výhodou perfluoro(nižší alkyl) mající 1 až 6, s výhodou 1 až 3 uhlíkové atomy v alkylové skupině, výhodněji trifluormethyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R4 a R’4 jsou oba vodíky.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde jeden z R4 a R’4 je vodík zatímco druhý je methyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R4 a R’4 jsou oba methyly.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R4 je větvený nebo nevětvený Cx-C6 alkyl, případně substituovaný halogenem, hydroxy nebo kyano.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R4 je hydroxy a R4 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík a větvený nebo nevětvený Cx-C6 alkyl, jenž může být substituován halogenem, hydroxy nebo kyano.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R’4 je hydroxy a R4 je vybrán ze skupiny zahrnující
- 16 • · vodík a větvený nebo nevětvený C^-Cg alkyl, jenž může být substituován halogenem, hydroxy nebo kyano.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, lb a lc jsou ty, kde R4 a R’4 spolu označují methylen.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, lb a lc jsou ty, kde R4 a R’4 spolu s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, lb a lc jsou ty, kde R4 a R’4 spolu s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří cyklopentanový kruh.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, lb a lc jsou ty, kde R4 a R’4 spolu s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří cyklohexanový kruh.
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců la, | lb a lc | |
| j sou | ty, kde | R5 je vodík. | |||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců la, | lb a lc | |
| j sou | ty, kde | R5 je halogen. | |||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců la, | lb a lc | |
| j sou | ty, kde | R5 j e hydroxy. | |||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců la, | lb a lc | |
| j sou | ty, kde | R5 je alkyl o 1 až 3 uhlíkových | atomech, s | výhodou | |
| methyl, kyano nebo hydroxymethyl, | nebo R! | 5 je, spolu s R4 | |||
| methano můstek, nebo R5 je, spolu s | R4 dodatečná vazba. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců la, | lb a lc |
jsou ty, kde Rs je primární nebo sekundární amid odvozený od karboxylové kyseliny.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, lb a lc jsou ty, kde R5 je ester s C^-Cg alkoholovou skupinou.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, lb a lc jsou ty, kde R6 je vodík.
- 17 • · ·» · * · ·α ··« > ···· «··
| Dalšími | • · · · 9 · výhodnými sloučeninami obecných | « · · vzorců | » la, | • · Ib | 4 « · a lc | |
| j sou | ty, kde | R6 je halogen. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde | R6 je oxo. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde | Rs je hydroxy. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde R6 spolu s R5 označuje dodatečnou | vazbu | mezi | |||
| uhlíkovými atomy, ke kterým jsou Rs a R5 vázány. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde | R7 je vodík. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde | R7 je methylen. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde | R7 je hydroxy. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde | R7 je methoxy nebo acetoxy. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde | R7 je halogen. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| jsou | ty, kde | R7 je oxo. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde | R7 je skupina =NOH. | ||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde | R7 je skupina obecného vzorce =NOR36, kde R | 3S je C,- | |||
| C3 alkyl. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc | |
| j sou | ty, kde | R7 je současně hydroxy a alkyl, oba vázané ke | ||||
| stejnému uhlíkovému atomu sterolové kostry, t.j. v posici | 7. | |||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | Ib | a lc |
jsou ty, kde R7 spolu s R9 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R7 a R6 umístěny.
- 18 • · * · · · ♦ · · · · · ·
| Dalšími | « ♦ · · · « výhodnými sloučeninami obecných | « · · vzorců | » la, | 4 · lb | « · · a | Ic | |
| jsou ty, kde R7 spolu s R8 označuje dodatečnou uhlíkovými atomy na nichž jsou R7 a R8 umístěny. | vazbu | mezi | |||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami obecných | vzorců | la, | lb | a | Ic | |
| jsou ty, kde R8 spolu s R9 označuje dodatečnou uhlíkovými atomy na nichž jsou R8 a R9 umístěny. | vazbu | mezi | |||||
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R8 je vodík. | vzorců | la, | lb | a | Ic |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R8 je halogen. | vzorců | la, | lb | a | Ic |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R8 je hydroxy. | vzorců | la, | lb | a | Ic |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R9 je vodík. | vzorců | la, | lb | a | Ic |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R9 je halogen. | vzorců | la, | lb | a | Ic |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R9 je hydroxy. | vzorců | la, | lb | a | Ic |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R11 je vodík. | vzorců | la, | lb | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R11 je methylen. | vzorců | la, | lb | a | Ic |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R11 je hydroxy. | vzorců | la, | lb | a | Ic |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R11 je halogen. | vzorců | la, | lb | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R11 je methoxy nebo acetoxy. | vzorců | la, | lb | a | lc |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R11 je oxo. | vzorců | la, | lb | a | Ic |
| j sou | Dalšími ty, kde | výhodnými sloučeninami obecných R11 je skupina =NOH. | vzorců | la, | lb | a | Ic |
• · · ·· · ·· • * · · · · » · · 4
- 19 Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, Ib a lc jsou ty, kde R11 je methylen.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, Ib a lc jsou ty, kde R11 je skupina obecného vzorce =NOR37, kde R37 je Cj-Ca alkyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, Ib a lc jsou ty, kde R11 je současně hydroxy a C^-C^ alkyl, oba vázané ke stejnému uhlíkovému atomu sterolové kostry, t.j. v posici 11.
| Dalšími výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde R11 spolu s R9 označuje dodatečnou | vazbu | mezi | ||||
| uhlíkovými atomy na nichž jsou R11 a | R9 umístěny. | ||||||
| Dalšími výhodnými sloučeninami | obecných vzorců | la, | Ib | a | lc | ||
| j sou | ty, kde R11 spolu s R12 označuje dodatečnou | vazbu | mezi | ||||
| uhlíkovými atomy na nichž jsou R11 a | R12 umístěny. | ||||||
| Dalšími výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc | |
| j sou | ty, kde R12 je vodík. | ||||||
| Dalšími výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc | |
| j sou | ty, kde R12 je halogen. | ||||||
| Dalšími výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde R12 je alkyl. | ||||||
| Dalšími výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde R12 je methylen. | ||||||
| Dalšími výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde R12 je hydroxy. | ||||||
| Dalšími výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde R12 je met oxy nebo acetoxy. | ||||||
| Dalšími výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde R12 je oxo. | ||||||
| Dalšími výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde R12 je skupina =NOH. |
- 20 • · · · © · · ·
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | • · · · · * obecných | « · · vzorců | • la, | • · Ib | « · · a lc | ||
| j sou | ty, kde | R12 je skupina obecného vzorce | =NOR33, | kde R | 33 | je | ||
| alkyl. | ||||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R14 je vodík. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | Ia, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R14 je hydroxy. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde R14 spolu s R8 označuje dodatečnou | vazbu | mezi | |||||
| uhlíkovými atomy na nichž jsou R14 a | R8 umístěny. | |||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R1S j e vodík. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R15 je halogen. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R15 je C.l-C4 alkyl. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R15 je methylen. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | Ia, | lb | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R15 j e hydroxy. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | Ia, | Ib | a | IC | |
| j sou | ty, kde | R15 je metoxy. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | IC | |
| j sou | ty, kde | R1S j e oxo. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | Ia, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R15 j e skupina =NOH. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R15 je skupina obecného vzorce | =NOR32, | kde R | 32 | je | ||
| C -C ^1 ^3 | alkyl. | |||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | a | lc |
jsou ty, kde R15 spolu s R14 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R15 a R14 umístěny.
- 21 • · · · · · · • · · · · · · • · * · • · · · · · ·· ·
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib jsou ty, kde R16 je vodík.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib jsou ty, kde R1S je halogen.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib jsou ty, kde R1S je Cx-C3 alkyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib jsou ty, kde R16 je methylen.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib jsou ty, kde R16 je hydroxy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib jsou ty, kde R1S je metoxy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib jsou ty, kde R16 je oxo.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib jsou ty, kde R16 je skupina =NOH.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib jsou ty, kde R16 je skupina obecného vzorce =N0R34, kde F Cí-Cj alkyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib jsou ty, kde R16 spolu s R17 označuje dodatečnou vazbu uhlíkovými atomy na nichž jsou R1S a R17 umístěny.
| Dalšími | výhodnými | sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | |
| j sou | ty, kde | R17 je vodík. | |||||
| Dalšími | výhodnými | sloučeninami | obecných | vzorců | Ia, | Ib | |
| j sou | ty, kde | R17 j e hydroxy. | |||||
| Dalšími | výhodnými | sloučeninami | obecných | vzorců | Ia, | Ib | |
| j sou | ty, kde | R17 je v a | posici. | ||||
| Dalšími | výhodnými | sloučeninami | obecných | vzorců | la, | Ib | |
| j sou | ty, kde | R20 je vodík. |
a lc a lc a lc a lc a lc a lc a lc a lc a lc i4 je a lc mezi a lc a lc a lc a lc
- 22 • · »· »· · « * • ♦ · · ·*·· · »«··* · · « · ·
| Dalšími výhodnými sloučeninami | • · · · · · obecných | « · · vzorců | * la, | « · lb | • · · a | lc | ||
| j sou | ty, kde | R20 je hydroxymethyl. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R20 je Cx-C4 alkyl. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R20 spolu s R’20 označuje | methylen. | |||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R20 spolu s R’20 označuje | oxo. | |||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | lb | a | IC | |
| j sou | ty, kde | R’20 je vodík. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R’20 je halogen. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R’20 j e methyl. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc | |
| j sou | ty, kde | R’20 je hydroxy. | ||||||
| Dalšími | výhodnými sloučeninami | obecných | vzorců | la, | lb | a | lc |
jsou ty, kde R22 je cyklohexyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, oxo, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,Ndialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižší alkoxy, nebo nižší alkylthio, cyklohexylalkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, oxo, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,Ndialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižší alkoxy, nebo nižší alkylthio,
- 23 alkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, oxo, N-alkylamino nebo N,Ndialkylamino, přičemž N-acylamino, N-alkylamino nebo N,Ndialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižší alkoxy, nebo nižší alkylthio, alkenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, oxo, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,Ndialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižší alkoxy, nebo nižší alkylthio, a R39 představuje nižší alkyl nebo aralkyl, např. benzyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R22 je fenyl, cyklohexyl, benzyl, o-tolyl, mtolyl, p-tolyl, but-3-enyl, 3-methylbut-3-enyl, 2methylpropyl, 2-oxo-2-ethoxyethyl, 2-oxo-2-(N,N-dimethylamino) ethyl, karboxymethyl, 3-hydroxymethylbutyl, 2-kyanoethyl, cyklohexylmethyl, 3-chlor-3-methylbutyl, 2-(N,Ndimethylamino)-2-kyanoethyl, 2-chlorethyl, 2-jodethyl, ethyl, 2-phenylethyl, 2-methoxyethyl, 2-benzyloxyethyl nebo 2acetoxyethyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R’22 je vodík.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde boční řetězec v posici 17 (např. -C(R20) (R20)CH(R20) (R’22) ) je v β posici.
| Dalšími | výhodnými | sloučeninami | obecných vzorců | Ia, | lb a | lc | |
| j sou | ty, kde | R2 spolu | s R3 je dodatečná dvojná vazba a | R’3 | je | ||
| vodík. | |||||||
| Dalšími | výhodnými | sloučeninami | obecných vzorců | Ia, | lb a | lc | |
| j sou | ty, kde | R1 je vodík, halogen, | metyl, hydroxy | nebo | oxo, | R2 |
je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, alkyl, vinyl, Cj-Cs alkoxy, a halogen, nebo R2 spolu s R3 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R2 a R3 umístěny, R3 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, případně substituovaný alkoxy, acyloxy, sulfonyloxy, fosfonyloxy, oxo, halogen, Cx-C4 alkyl a skupinu =N0R38, kde R38 je vodík nebo C^-Cj alkyl, nebo R3 spolu s R2 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R2 a R3 umístěny, R4 a R’4 , jež jsou různé nebo identické s výhradou, že nejsou oba hydroxy, jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy a větvený nebo nevětvený Cx-Cs alkyl, případně substituovaný halogenem, hydroxy nebo kyano, nebo kde R4 a R’4 dohromady označují methylen nebo oxo, nebo, spolu s uhlíkovými atomy k nimž jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový kruh, nebo cyklohexanový kruh, R5 je vodík, halogen nebo hydroxy, nebo R5 spolu s R6 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R5 a R6 umístěny, R6 je vodík, hydroxy, halogen nebo oxo, nebo R6 spolu s R5 nebo R7 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R6 a R5 nebo R7 umístěny, R7 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, methylen, hydroxy, methoxy, acetoxy, oxo, halogen, C^-CL, alkyl a skupinu =N0R38, kde R38 je vodík nebo C1-C3 alkyl, nebo R7 spolu s R6 nebo R8 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R7 a Rs nebo R8 umístěny, R8 je vodík, hydroxy nebo halogen, nebo R8 spolu s R7 , R9 nebo R14 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou
- 25 R® a R7 , R9 nebo R14 umístěny, R9 je vodík, hydroxy nebo halogen, nebo R9 spolu s R® nebo R11 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R9 a R® nebo R11 umístěny, R11 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, methylen, hydroxy, methoxy, acetoxy, oxo, halogen, Cx-C4 alkyl a skupinu =NOR37, kde R37 je vodík nebo Cx-C3 alkyl, nebo R11 spolu s R9 nebo R12 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R11 a R9 nebo R12 umístěny, R12 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Cx-C4 alkyl, methylen, hydroxy, methoxy, acetoxy, oxo, a skupinu obecného vzorce =NOR33, kde R33 je vodík nebo Cx-C3 alkyl, nebo R12 označuje spolu s R11 dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R12 a R11 umístěny, R14 je vodík nebo hydroxy nebo R14 označuje spolu s R15 dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R14 a R15 umístěny, R15 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Cx-C4 alkyl, methylen, hydroxy, methoxy, oxo, a skupinu =NOR32, kde R32 je vodík nebo Cx-C3 alkyl, nebo R15 spolu s R14 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R1S a R14 umístěny, R16 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Cx-C4 alkyl, methylen, hydroxy, methoxy, oxo, a skupinu =NOR34, kde R34 je vodík nebo Cx-C3 alkyl, nebo R16 spolu s R17 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R16 a R17 umístěny, R17 je vodík nebo hydroxy nebo R17 označuje spolu s R16 dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R17 a Rie umístěny, R20 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, Cx-C4 alkyl a hydroxymethyl, nebo R20 spolu s R20’ označují methylen nebo oxo, R20’ je vodík, halogen, alkyl nebo hydroxy, R22’ je vodík, hydroxy nebo oxo, R22 představuje fenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom,
- 26 nebo jod), amino, N-alkylamino nebo Ν,Ν-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, benzyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, Nalkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, cyklohexyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, cyklohexylalkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, alkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, Nalkylamíno, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, alkenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, a jejich estery.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců Ia, Ib a lc jsou ty, kde R1, R2, R’4, R5, R11, R15, R16, R’20, a R’22 jsou všechny vodíky, R3 je vodík, nižší alkyl nebo perfluoro(nižší alkyl), R’3 je hydroxy nebo R3 označuje spolu s R’3 oxo, R4 je vodík nebo spolu s R5 označuje methanový můstek nebo spolu s Rs dodatečnou
- 27 vazbu, R5 je nižší alkyl, kyano hydroxymethyl, karbaldehyd, oxim odvozený z karbaldehydu, karboxylová kyselina, primární nebo sekundární amid odvozený z karboxylové kyseliny, ester s C1-Cs alkoholovou skupinou, nebo spolu s R4 methanový můstek nebo spolu s R4 dodatečná vazba, R7 je spolu s R8 dodatečná vazba nebo vodík, když R8 a R9 nebo R8 a R14 představují spolu dodatečnou vazbu, R8 je spolu s R7 nebo s R9 nebo s R14 dodatečná vazba, R9 je spolu s R8 dodatečná vazba nebo vodík, když R7 a R8 nebo R8 a R9 představují spolu dodatečnou vazbu, R17 je vodík v alfa posici, R19 je methyl v beta posici, R20 je methyl v alfa posici, a R22 je 3-methylbutyl, a jejich estery, sole, aktivní metabolity a lékové prekursory.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, lb a Ic jsou ty, kde R5 je Cx-C3 alkylová skupina, s výhodou methylová skupina, kyanoskupina, hydroxymethylová skupina nebo spolu s R4 methanový můstek nebo spolu s R4 dodatečná vazba.
Musí se rozumět, že výhodné skupiny shora lze navzájem j akkoli kombinovat.
Příklady zajímavých a výhodných sloučenin obecných vzorců la, lb a Ic jsou jak náleduje:
(20R)-20-methyl-21-fenyl-5a-pregna-8,14-dien-3P-ol; (20R)20-methyl-21-(3-methylfenyl)-5a-pregna-8,14-άίβη-3β-ο1; (20R)20-methyl-21-(3-hydroxyfenyl)-5a-pregna-8,14-άϊβη-3β-ο1; (20R)20-methyl-21-(3-cyklopentyl)-5a-pregna-8,14-άίθη-3β-ο1; 24-norcholesta-8,14-άϊεη-3β-ο1; (20R)-20-methyl-21-(cyklohexyl)-5apregna-8,14-άίθη-3β-ο1; (20R)-20-methyl-22-fenyl-5a-pregna8,14-άίθη-3β-ο1; 23,24-dinor-cholesta-8,14-άίθη-3β-ο1; (20R)-20methyl-21-(cyklobutyl)-5a-pregna-8,14-άίβη-3β-ο1; 4,4-dimethyl17β-((IR)-methyl-3-methyl-2-butenyl)androsta-8,14-άίεη-3β-ο1;
- 28 (20R)-20-methyl-23-dimethylamino-5a-pregna-8,14-άϊβη-3β-ο1;
N,N-dimethylamid kyseliny 3P-hydroxy-5a-kyanochol-8-en-24-ové; N,N-dimethylamid kyseliny 5P-methylchol-8-en-3-on-24-ové; N,Ndimethylamid kyseliny 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a,14P-chola8,14-dien-24-ové; cyklohexylester kyseliny 3P-hydroxy-5akyanochol-8-en-24-ové; cyklohexylester kyseliny 3β-hydroxy-5akyanochol-8-en-3-on-24-ové; cyklohexylester kyseliny 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a,14p-chola-8,14-dien-24-ové; N-(4methylpiperazinyl)amid kyseliny 3P-hydroxy-5a-chola-8-en-24ové; N-(4-methylpiperazinyl)amid kyseliny 3p-hydroxychola-5,7dien-24-ové; N-(4-methylpiperazinyl)amid kyseliny 3P-hydroxy5a-kyanochola-8-en-24-ové; N-(4-methylpiperazinyl)amid kyseliny 5P-methylchola-8-en-3-on-24-ové; N,N-dimethylamid kyseliny 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5α,14P-chola-8,15-dien-24-ové; (20R)-20methyl-21-fenyl-5a-pregna-5,7-dien-3p-ol; (20R)-20-methyl-21(3-methylfenyl)-5a-pregna-5,7-dien-3P-ol; (20R)-20-methyl-21(3-hydroxyfenyl)-5a-pregna-5,7-dien-3p-ol; (20R)-20-methyl-2ΙΟ -cyklopen tyl) -5a-pregna-5,7-dien-3p-ol; 24-nor-cholesta-5,7dien-3P-ol; (20R)-20-methyl-21-(cyklohexyl)-5a-pregna-5,7-dien3β-ο1; (20R)-20-methyl-22-fenyl-5a-pregna-5,7-dien-3p-ol; 23,24dinor-cholesta-5,7-dien-3p-ol; (20R)-20-methyl-21-(cyklobutyl)5a-pregna-5,7-dien-3P-ol; 4,4-dimethyl-17β-((IR)-methyl-3methyl-2-butenyl)androsta-5,7-dien-3P-ol; (20R)-20-methyl-23dimethylamino-5a-pregna-5,7-dien-3P-ol; cholesta-5,7-dien-25chlor-3P-ol; cholesta-5,7-dien-26-chlor-3P-ol; cholesta-5,7dien-26-ol; nor-24-cholesta-8,ll-dien-26-chlor-3P-ol; cholesta4,8-dien-3P~ol; cholesta-4,8-dien-3a-ol; cholesta-4,8(14)-dien3β-ο1; cholesta-4,8(14)-dien-3a-ol; 5-kyano-5a-cholest-7-en-3a♦ ·
ol; 5-kyano-5a-cholest-7-en-3P-ol; 5-kyano-5P-cholest-7-en-3aol; 5-kyano-5a-cholest-8-en-3a-ol; 5-kyano-5a-cholest-8-en-3pol; 5-kyano-5P-cholest-8-en-3a-ol; 5-kyano-5P~cholest-8-en-3Pol; 5-kyano-5a-cholest-8(14)-en-3a-ol; 5-kyano-5a-cholest8(14)-en-3P-ol; 5-kyano-5P-cholest-8(14)-en-3a-ol; 5-kyano-5pcholest-8(14)-en-3p-ol; 5P-cholest-7-en-3a-ol; 3',4a-dihydrocyklopropa[4,5]-5P-cholest-7-en-3P-ol; 3,4P-dihydrocyklopropa[4,5]-5a-cholest-7-en-3a-ol; 3',4a-dihydrocyklopropa[4,5]-5P~cholest-8-en-3P-ol; 3', 4P~dihydrocyklopropa[4,5]5a-cholest-8-en-3a-ol; 3,4a-dihydrocyklopropa[4,5]-5P-cholest8(14)-en-3P~ol; 3',4P-dihydrocyklopropa[4,5]-5a-cholest-8(14)en-3a-ol; 5-(hydroxymethyl)-5a-cholest-7-en-3P-ol; 5(hydroxymethyl)-5P-cholest-7-en-3a-ol; 5-(hydroxymethyl)-5acholest-8-en-3P-ol; 5-(hydroxymethyl)-5P-cholest-8-en-3a-ol; 5(hydroxymethyl)-5a-cholest-8(14)-en-3P~ol; 5-(hydroxymethyl)5P-cholest-8(14)-en-3a-ol; 5-methyl-5p-cholest-8-en-3-on; 5methyl-5p-cholest-8-en-3p-ol; 5-methyl-5P-cholest-8-en-3a-ol;
5-methyl-5P-cholest-8-en(14)-3-on; 5-methyl-5P-cholest-8(14)en-3p-ol; 5-methyl-5P-cholest-8(14)-en-3a-ol; 3a(trifluormethyl)cholesta-4,7-dien-3P-ol; 3P~ (trifluormethyl)cholesta-4,7-dien-3a-ol; 3a(trifluormethyl)cholesta-4,8-dien-3P-ol; lpít rif luormethyl) cholesta-4,8-dien-3a-ol; 3a(trifluormethyl)cholesta-4,8(14)-dien-3p-ol; 3P~ (trifluormethyl)cholesta-4,8(14)-dien-3a-ol; 5-methyl-24-nor5P-cholest-8(14)-en-3-on; (20R)-5,20-dimethyl-21-fenyl-5P~ pregn-8(14)-en-3-on; (20R)-21-cyklohexyl-5,20-dimethyl-5Ppregn-8(14)-en-3-on; 5-methyl-24-nor-5P~cholesta-8(14),23-dien- 30 -
3-on; 4,4 - dimethyl - 24-benzylamido - 5oc-chola - 8,14 - dien-3 β - ol; Νfenylalaninamid kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ové; mono-(3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5α-chola-8,14-dien)24 sukcinát; (l-methyl-4-hydroxypiperidinyl) ester kyseliny 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(norleucin) amid kyseliny 3β-1ψάηοχγ-4,4-dimethyl-5α-chola-8,14dien-24-ové; N-(arginin)amid kyseliny 3β-1ψάηοχγ-4,4-dimethyl5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(glutam) amid kyseliny 3β-hydroxy4.4- dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(arginin)amid kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N(leucin)amid kyseliny 3β-1ψάηοχγ-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ové; methylester kyseliny 3β-ϊ^άηοχγ-4,4-dimethyl-5αchola-8,14-dien-24-ové; methylester kyseliny 3β-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-5,7-dien-24-ové; ethylester kyseliny 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; kyselina 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ová; cyklohexylester kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; 3βhydroxy-4,4,24-trimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-on; 3β-hydroxy4.4- dimethyl-24-fenyl-5a-chola-8,14-dien-24 -on; 3β-1^άηοχγ4.4- dimethyl-24-(3-pentyl)-5a-chola-8,14-dien-24-on; Nfenylamid kyseliny 3fi-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien24-ové; amid kyseliny 3β-1ψάηοχγ-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ové; 4,4-dimethyl-24-fenylamino-5a-chola-8,14-άίεη-3βol; 4,4-dimethyl-24-amino-5a-chola-8,14-dien-3β-ο1; 4,4dimethyl-5a-chola-8,14-άίθη-3β,24-diol; 3β-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-aldehyd; 4,4-dimethyl-17β-((IR)methyl-4-methyl-3-pentenyl)androsta-8,14-άϊεη-3β-ο1; 4,4dimethyl-5a-cholesta-4,16,24-^ίβη-3β-ο1; 4,4-dimethyl-17β• «
- 31 >· ·« 4 ·· « · · » ···· « • ····· · * · · · « • ·»·· ·«· ···· ·· ·· ··· ·· ·«· ((IR)-methyl-3-methyl-2-butenyl)androsta-8,14-dien-3P~ol;
(20R)-4,4,20-trimethyl-21-(4-methylfenyl)-5a-pregna-8,14-dien3β-ο1; (20R) -4,4,20-trimethyl-21-(2-methylfenyl)-5a-pregna-8,14dien-3P-ol; (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(cyklohexyl)-5a-pregna8.14- dien-33-ol; (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(3-hydroxyfenyl)-5apregna-8,14-dien-3p-ol; (20R)-4,4,20-trimethyl-22-(cyklohexyl)5a-pregna-8,14-dien-3P-ol; 24-nor-4,4-dimethyl-5a-cholesta8.14- dien-3P-ol; 27-nor-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-Spol; (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(cyklobutyl)-5a-pregna-8,14-dien3β-ο1; (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(cyklopentyl)-5a-pregna-8,14dien-3p-ol; 25-chlor-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-3P-ol;
4.4- dimethyl-24-(N,N-dimethylamino)-24-kyano-5a-cholesta-8,14άίθη-3β-ο1; 4,4-dimethylcholest-8,14,25-trien-3P-ol; 4,4dimethyl-17p-((IR)-methyl-3-methyl-4-jodbutyl)androsta-8,14dien-3p-ol; 4,4-dimethyl-17P-((IR)-methylbutyl)androsta-8,14dien-3P-ol; 4,4-dimethyl-17p-((IR)-methyl-4kyanobutyl)androsta-8,14-dien-3P-ol; benzylester kyseliny 27nor-3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-26-ové; N(methioninmethylester)amid kyseliny 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-dien-24-ové; N-(methionin)amid kyseliny 3P-hydroxy4.4- dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(4methypiperazinyl)amid kyseliny 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-dien-24-ové; N-terc-butylamid kyseliny 3P-hydroxy4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(kyseliny isonipekotové ethylesteru)amid kyseliny 3P-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(kyseliny isonipekotové)amid kyseliny 3p-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola8.14- dien-24-ové; N-(fenylalaninmethylester)amid kyseliny 3β·· ·· ·· Λ ·· ··«· ···« ·» * ·
- 32 • ··· · · · r · » β · • · » · · ··« ···· »· ·· ··· ·« ··« hydroxy-4,4-dimethyl-5α-chola-8,14-dien-24-ové; kyselina 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5α-chola-5,7-dien-24-ová; N-dimethylamid kyseliny 3β-1^ά:τοχγ-4,4-dimethyl-5α-chola-5,7-dien-24-ové; 4,4dimethyl-24-acetamido-5a-chola-8,14-dien-3β-ol; 4,4-dimethyl24-acetoxy-5a-chola-8,14-άΐβη-3β-ο1; 4,4-dimethyl-24-methoxy5a-chola-8,14-άϊθη-3β-ο1; 4,4-dimethyl-24-benzoyloxy-5αchola-8,14-άϊεη-3β-ο1; benzylester kyseliny 3β-1ιγάηοχγ-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; 26,27-diethyl-3β-hydroxy4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-26,27-dioát; kyselina 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-26,27-diová; a kyselina 27-nor-3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien2 6 -ová.
Výhodnými sloučeninami obecných vzorců la, lb a lc jsou takové, které při testu na agonistické vlastnosti popsaném níže (příklad 71) vykazují relativní aktivitu alespoň 50, s výhodou alespoň 80, anebo při testu na antagonistické vlastnosti popsaném níže (příklad 72) vykazují IC50 hodnotu pod 10, s výhodou pod 2.
Příklady dalších výhodných sloučenin jsou ty, jež nejsou aktivní k estrogenovému receptoru a s výhodou sloučeniny, jež nejsou aktivní k receptorům jiných hormonů.
Další výhodná provedení jsou zmíněna v připojených nárocích.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, nižší alkylová skupina - při použití samostatně nebo v kombinaci - může být přímá nebo větvená alkylová skupina. S výhodou neobsahuje řečená alkylová skupina víc než 6 uhlíkových atomů. Příklady výhodných alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc-butyl, pentyl a hexyl, výhodněji
methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc-butyl, a ještě výhodněji methyl a ethyl. Ve výhodných provedeních vynálezu alkylová skupina neobsahuje víc než 4 uhlíkové atomy, výhodně ne víc než 3 uhlíkové atomy.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, alkoxylová skupina označuje přímou nebo větvenou alkoxylovou skupinu, s výhodou neobsahující víc než 6 uhlíkových atomů, výhodně ne víc než 4 uhlíkové atomy, výhodněji ne víc než 3 uhlíkové atomy. Příklady výhodných alkoxylových skupin jsou methoxy, ethoxy a propoxy, výhodněji methoxy a ethoxy.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, N-alkylamino je alkylová skupina spojená s aminoskupinou. S výhodou je řečená alkylová skupina nižší alkylovou skupinou definovanou výše. Výhodné N-alkylamino skupiny jsou methylamino a ethylamino.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, N,N-alkylamino jsou dvě alkylové skupiny, jež jsou stejné nebo odlišné a jež jsou spojené s aminoskupinou. S výhodou je řečená alkylová skupina nižší alkylovou skupinou definovanou výše. Výhodné N,N-alkylamino skupiny jsou N,N-dimethylamino, N,Ndiethylamino a N-methyl-N-ethylamino.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz alkenyl označuje přímou nebo větvenou alkenylovou skupinu, s výhodou neobsahující víc než 6 uhlíkových atomů, výhodně ne víc než 3 uhlíkové atomy.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz halogen označuje chlor, brom nebo jod. Jinou skupino výhodných halogenu jsou fluor a chlor, s výhodou fluor.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz C3-C6 cykloalkyl označuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v kruhu. Výhodnými příklady jsou cyklopropyl a cyklopentyl.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz acyloxy označuje monovalentní substituent obsahující případně substituovaný C1.6-alkyl nebo fenyl spojený přes karbonyloxy skupinu, jak isobutyryloxy, např. ecetoxy, propionyloxy, pivaloyoxy, valeryloxy, benzoyl Řečená cyloxy skupina může případně obsahovat hydroxy nebo karboxyskupinu.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, tvrzení, že např. R1 je oxo znamená, že oxo (=0) je přítomný v posici 1 a v důsledku toho v posici 1 není žádný vodíkový atom. Analogická úvaha platí pro podobně situace. V jiných případech mohou oxo představovat dva symboly dohromady, např. R4 a R’4.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, tvrzení, že např. R12 je methylen znamená, že methylen (-CH2-) je přítomný v posici 12 a v důsledku toho v posici 12 není žádný vodíkový atom. Analogická úvaha platí pro podobně situace. V jiných případech mohou methylen představovat dva symboly dohromady, např. R4 a R’4.
butyryloxy, a podobně.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, tvrzení, že alkoxy je případně substituována (R3) znamená, že alkoxyskupina je substituována vhodným substituentem, jako hydroxy nebo karboxy.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz „primární nebo sekundární amin odvozený od karboxylové kyseliny používaný pro substituent R5 je skupina obecného vzorce -CONHR40, kde R40 je vodík nebo nižší alkyl.
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz „ester s Cx-C6-alkoholovou skupinou používaný pro substituent R5 je skupina obecného vzorce -COOR41, kde R41 je nižší alkyl nebo aralkyl.
- 35 • ·
Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz aralkyl označuje alkyl substituovaný arylovou skupinou, např. benzyl.
Soli sloučenin obecných vzorců la, Ib a lc jsou farmaceuticky přijatelné soli, zvláště kyselinové adiční soli, včetně solí organických kyselin a minerálních kyselin. Příklady takovýchto solí zahrnují soli organických kyselin, jako kyselina mravenčí, fumarová, octová, propionová, glykolová, mléčná, pyrohroznová, šfavelová, jantarová, jablečná, vinná, citrónová, benzoová, salicylová a podobně. Vhodné anorganické kyselinové adiční soli zahrnují soli kyselin chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné a podobně. Další příklady farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselinových adičních solí jsou v seznamu v Journal of Pharmaceutical Science 66 (1972) 2 a násl.
Estery sloučenin obecných vzorců la, Ib a lc jsou formálně odvozeny esterifikaci jedné nebo více hydroxylových skupin sloučeniny obecného vzorce la, Ib nebo lc, kyselinou, jež může např. být vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny jantarové a dalších alifatických dikarboxylových kyselin, kyseliny nikotinové, isonikotinové, ethylkarbonové, fosforité, siřičité, sulfamové, benzoové, octové, propionové a dalších alifatických monokarboxylových kyselin.
„Metabolit sloučeniny obecného vzorce la, Ib nebo lc je aktivní derivát sloučeniny obecného vzorce la, Ib nebo lc, jenž je produkován, když je sloučenina obecného vzorce la, Ib nebo lc metabolizována. Metabolity sloučenin obecného vzorce la, Ib nebo lc mohou být identifikovány bud' podáváním sloučenin obecného vzorce la, Ib nebo lc hostiteli a analýzou vzorků krve hostitele, anebo inkubací sloučenin obecného
- 36 • · · · · · · • · · · · · · • · · · ···· ·· ·· · vzorce la, lb nebo Ic s jaterními buňkami in vitro a analýzou inkubovaného materiálu.
„Lékový prekursor je sloučenina, jež je buď konvertována na sloučeninu obecného vzorce la, lb nebo Ic in vivo nebo jež má stejné aktivní metabolity jako sloučenina obecného vzorce la, lb nebo Ic.
Sloučeniny obecného vzorce la, lb a Ic lze připravit analogicky s přípravou známých sloučenin. Syntéza sloučenin obecného vzorce la, lb a Ic může tedy sledovat dobře zavedené syntetické cesty popsané v obsáhlé literatuře o sterolech a steroidech. Jako klíčové zdroje lze pro syntézu používat následující knihy: L.F. Fieser & M. Fieser: Steroids. Reinhold Publishing Corporation, NY, 1959; Rooďs Chemisty of Carbon Compounds (ed.: S. Coffrey). Elsevier Publishing Company, 1979;
Edwards: Organic Reactions in Steroid a II. Van Nostrand Reinhold Company, New
York, 1979; a obzvláště Dictionary of Steroids (ed.: R.A. Hill, D.N. Kirk, H.L.J. Makin a G.M. Murphy), Chapman & Halí. Poslední kniha obsahuje rozsáhlý seznam citací k původním pracím pokrývající období až do 1990. Všechny tyto knihy včetně posledních zmiňovaných citací jsou zahrnuty odkazem.
informace všech shora uvedených publikací (včetně
J. Fried a J.A Chemistry, sv. I
Navíc, specifikace patentů), týkáj í přípravy sloučenin Ic jsou jez se podobných sloučeninám obecných vzorců la, lb a zahrnuty odkazem.
Konkrétně mohou být sloučeniny podle vynálezu syntetizovány podle následujících obecných postupů:
Cholesta-5,8-dien-3-ol 1, jenž je syntetizován jak je popsáno v literatuře (J. Lipid. Res. 37 (1996) 1529) může být oxidován Oppenauerovou reakcí za vzniku cholesta-4,8-dien-3onu 2 (schéma 1) . V této reakci se na sterol působí ketonem, • ·
- 37 9 9 9 9 99 jako je aceton, chinonem nebo cyklohexanonem v přítomnosti aluminium isoprpoxidu nebo terc-butoxidu (např. J. Chem. Soc. Perkin I (1994) 2667) . Daný sterol lze oxidovat rovněž dvojchromanem pyridinia (viz Synth. Comm. 20 (1990) 1167).
Stejnou oxidační reakci lze provést s cholesta-5,8(14)-dien-3Polem, jenž je rovněž syntetizován jak je popsáno v literatuře (J. Lipid. Res. 37 (1996) 1529) za vzniku cholesta-5,8 (14)dien-3-onu. Pro tento keton je v literatuře (Bull. Soc. Chim. Fr. (1971) 2037) popsána pracná syntéza. Cholesta-4,7-dien-3on je syntetizován podle postupů z literatury (Liebigs Ann. Chem. 542 (1939) 218) (ve schématu 1 je jako příklad ukázána série s A8-dvojnou vazbou, v sériích Δ7- a Δ8(14)- se provedou analogické reakce).
V následujícím je popisována jen syntéza v A8-sérii.
Deriváty v Δ7syntetizovány způsobem.
schéma 1 a Δ8(14)-sériích mohou být osobou zběhlou v oboru z odpovídajícího výchozího materiálu stejným
Rl.
HO* • · ·· ·· · « · ···· · · · · ···
- 38 Na enon 2 lze působit různými Cx-C6 Grignardovými činidly za vzniku dvou diastereoisomerních alkoholů 3 a 4 (s R3= Cx-C6 alkyl) , jež se snadno oddělí kolonovou chromatografií (J. Med. Chem. 40 (1997) 61).
Cholesta-4,8-dien-3-on 2 může být redukován podle dobře známých postupů z literatury, Obzvláště užitečné jsou lithium aluminium hydrid, borohydrid sodný a diisobutylaluminium hydrid (např. Liebigs Ann. Chem. 542 (1939) 218) . Lze získat dva diastereoisomerní alkoholy 3 a 4 (s R3= vodík) a snadno oddělit kolonovou chromatografií.
K zavedení perfluoroalkyl substituentů do posice 3 se může na cholesta-4,8-dien-3-on 2 působit perfluoroalkyltrialkylsilany v přítomnosti zdrojů fluoridu jako je tetrabutylamonium fluorid nebo fluorid česný. Trifluormethylová skupina se s výhodou zavádí činidly jako jsou trimethylsilyltrifluormethan nebo triethylsilyltrifluormethan (J. Org. Chem. 56 (1991) 984, J. Org. Chem. 54 (1989) 2873).
Opět lze získat dva diastereoisomerní alkoholy 3 a 4 (s R3= trifluoralkyl, s výhodu trifluormethyl) a snadno oddělit kolonovou chromatografií.
Kyanoketony 5 a 6 jsou dostupné z výchozího cholesta-4,8dien-3-onu 2 cestou konjugované adice kyanidu (schéma 2) . V této rekaci mohou být použita různá činidla jako diethylaluminium kyanid (J. Org. Chem. 59 (1994) 2766) a některé alkalické kyanidy a kyanidy kovů alkalických zemin (Tetrahedron Lett. 28 (1987) 4189, Can. J. Chem. 59 (1981) 1641) .
- 39 schéma 2
Snadno oddělené kyanoketony 5 a 6 lze redukovat podle dobře známých postupů z literatury. S výhodou se používají aluminium hydrid, borohydrid sodný a diisobutylaluminium hydrid (např. Aust. J. Chem. 35 (1982) 629). V redukční reakci se získají dva diastereoisomerní alkoholy 7 a 8 (s R3= H) resp. 9 a 10 (s R3= H) .
Na kyanoketony 5 a 6 lze působit různými Ci-Cg
Grignardovými činidly (J. Pharm. Bull. 9 (1961) 854) za vzniku dvou diastereoisomerní ch terciárních alkoholů 7 a 8 (s R3= H) resp. 9 a 10 (s R3= C^Cgalkyl) .
- 40 Hydroxymethýlové deriváty 12 a 14 lze syntetizovat dvoukrokovými sekvencemi z kyanoalkoholů 8 resp. 9 (schéma 3) . Napřed lze redukovat kyanoskupinu elektrofilním redukčním činidlem jako je diisobutylaluminium hydrid za vzniku odpovídajících iminú, jež jsou hydrolyzovány na karbaldehydy 11 a 13. V druhém kroku lze karbaldehydy redukovat dobře známými činidly jako je aluminium hydrid, borohydrid sodný a diisobutylaluminium hydrid na žádané hydroxymethyl deriváty (např. J. Med. Chem. 39 (1996) 5092).
Methano deriváty z alylických alkoholů o vzorcích 15 a 16 lze syntetizovat 3 resp. 4 (schéma 4) . Lze použít různých variací Simmons-Smithovy reakce. Jako činidla v této cyklopropanační reakci lze použít dijodomethan v přítomnosti páru zinek/měď (např. J. Org. Chem. 39 (1996) 4218) jakož diethylzinku (J. Am. Chem. Soc.
Chem. 31 (1966) 3869, J. Med.
i chlorjodmethan v přítomnosti 108 (1986) 6343) .
- 41 schéma 4
5P~methylcholest-8-en-3-on 17 lze syntetizovat z cholesta4,8-dien-3-onu 2 cestou konjugované adiční reakce (schéma 5). Methylová skupina se zavádí bud' dimethylkuprátem lithným (Aust. J. Chem. 35 (1982) 629) nebo methyl-Grignarovými sloučeninami nebo trimethylaluminiem v přítomnosti niklového katalyzátoru (např. Tetrahedron Lett. 35 (1994) 6075, Synthesis 3 (1995) 317).
schéma 5
Následné redukce 5P-methylketonu dobře známými redukčními činidly jako borohydrid sodný a diisobutylaluminium se dosáhne různými jsou aluminium hydrid, hydrid (např. Aust. J.
- 42 ·· ·· ·* * · · « • · · · · «·· « 9 · · ··· ··· t 9 9
99999 · 9 99 « · • 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 999
Chem. 35 (1982) 629) . Lze získat dva diastereoisomerní alkoholy 18 a 19 (R3= vodík) a snadno oddělit kolonovou chromatografií.
Analogy, jež kombinují 5-kyano substituent s různými steroidními bočními řetězci, lze synterizovat následující obecnou cestou (viz schéma 6) : Vycházeje z lichesterolu, jenž může být syntetizován jak je popsáno v literatuře (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981) 2125) a enon lze generovat
Oppenauerovou oxidací (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994)
2667) . Kyano skupina může být zavedena konjugovanou adicí (J. Org. Chem. 59 (1994) 2766) . Po ochrně ketonu jako katalu může být boční řetězec štěpen ozonolýzou a následným redukčním zpracováním (Synthesis 3 (1990) 193). 22-alkohol lze převést na odpovídající tosylát ke vzniku vhodné odstupující skupiny pro mědí katalyzovanou adici Grignarových činidel. Touto adicí mohou být zaváděny různé alkylové a arylové boční řetězce (Chem. Pharm. Bull. 28 (1980) 606). Po deprotekci ketonu může být keton redukován na odpovídající a- a β- alkoholy standardními způsoby.
• · ·· ·· * < · » · · · · < · · « · · • · · ··· ·· · · · e · · · ·· e • 1« · »· ·· ··· ·· ·· · schéma 6
HO
+
i • ·
- 44 • · • · · »· ··· • · · · · • · · · • · · · · · • · · • · · · · ·
Sloučeniny podle vynálezu ovlivňují meiosu v oocytech i samčích zárodečných buňkách.
Existence substance indukující meiosu v přírodě byla po nějaký čas již známa. Do nedávná však nebyla známa identita substance nebo substancí indukujících meiosu.
Perspektivy možností ovlivňovat meiosu jsou několikeré. Podle výhodných provedení vynálezu mohou být sloučeniny o obecném vzorci Ia, Ib a lc nebo jejich estery, solí, aktivní metabolity a lékových prekursory použity ke stimulaci meiosy. Podle dalšího výhodného provedení vynálezu mohou být sloučeniny o obecném vzorci Ia, Ib a lc nebo jejich estery, solí, aktivní metabolity a lékových prekursory použity ke stimulaci meiosy u lidí. Sloučeniny o obecném vzorci Ia, Ib a lc nebo jejich estery, solí, aktivní metabolity a lékových prekursory jsou tedy slibné jako nová činidla regulující plodnost bez obvyklých vedlejších účinků, jež jsou známé u stejného použití hormonálních antikoncepčních prostředků založených na estrogenech nebo gestagenech.
Pro použití jako antikoncepční prostředky u žen lze substanci indukující meiosu podávat tak, aby předčasně indukovala nový nástup meiosy v oocytech dokud j sou pořád v rostoucím folikulu, dřív než nastane ovulační vrchol gonadotropinů. U žen může nový nástup meiosy být například indukován týden po vymizení předcházející menstruace. Při ovulaci pak výsledný přezrálý oocyt s vysokou pravděpodobností nebude oplodněn. Není pravděpodobné ovlivnění normálního menstruačního cyklu. V této souvislosti je potřebné poznamenat, že biosyntéza progesteronu v kultivovaných lidských granulózních buňkách (somatické buňky folikulu) není ovlivněna přítomností substancí ovlivňujících meiosu, zatímco estrogeny nebo gestageny při stejném použití jako hormonálních
- 45 antikoncepčních prostředků mají nepříznivé účinky na biosyntézu progesteronu.
Podle dalšího aspektu vynálezu může být sloučenina o obecném vzorci Ia, Ib a lc nebo její estery, solí, aktivní metabolity a lékové prekursory použity k léčbě některých případů samičí neplodnosti, včetně ženské, podáváním samicím, jež jsou pro nedostatečnou produkci substance aktivující meiosu, neschopné produkovat zralé oocyty. Rovněž když se provádí in vitro oplodnění, lze dosahovat lepších výsledků, když se sloučenina o obecném vzorci Ia, Ib a lc nebo její estery, solí, aktivní metabolity a lékových prekursory přidají k médiu, v němž se kultivují oocyty.
Když je samčí neplodnost, včetně mužské, způsobována nedostatečnou produkcí substance aktivující meiosu, a tudíž neexistencí zralých spermatických buněk, podávání sloučeniny o obecném vzorci Ia, Ib a lc nebo jejích esterů, solí, aktivních metabolitů a lékových prekursorů může tento problém odstranit.
Jako alternativa ke způsobu popsanému shora, antikoncepce u žen lze dosáhnou podáváním sloučeniny o obecném vzorci Ia, Ib a lc nebo jejích esterů, solí, aktivních metabolitů a lékových prekursorů jež inhibují meiosu tak, že se žádné zralé oocyty nevytvářejí. Podobně lze dosáhnout antikoncepce u mužů podáváním sloučeniny o obecném vzorci Ia, Ib a lc nebo jejích esterů, solí, aktivních metabolitů a lékových prekursorů jež inhibují meiosu tak, že se žádné zralé spermatické buňky nevytvářej i.
Cestou podávání prostředků obsahujících sloučeninu o obecném vzorci Ia, Ib a lc nebo její estery, solí, aktivní metabolity a lékové prekursory může být jakákoli cesta, jež účinně přenáší aktivní sloučeninu do místa působení.
Když tedy maj i být sloučeniny podle vynálezu podávány savci, jsou vhodně poskytovány ve formě farmaceutického
- 46 prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu o obecném vzorci la, lb a Ic nebo její estery, solí, aktivní metabolity a lékové prekursory ve spojení s farmakologický přijatelným nosičem. Pro orální použití jsou takovéto prostředky výhodně ve formě kapslí nebo tablet.
Ze shora řečeného lze vyrozumět, že režim podávání bude závislý na stavu, jenž má být léčen. Při použití k léčbě neplodnosti může tedy podávání proběhnou jen jednou, např. dokud se nedosáhne těhotenství. Při použití jako antikoncepce budou sloučeniny o obecném vzorci la, lb a Ic nebo jejich estery, solí, aktivní metabolity a lékové prekursory muset být podávány buď nepřetržitě nebo cyklicky. Při použití jako antikoncepce u žen a bez nepřetržitého podávání bude důležité načasování podávání vzhledem k ovulaci.
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu o obecném vzorci la, lb a Ic nebo její estery, solí, aktivní metabolity a lékové prekursory mohou dále obsahovat nosiče, zřeďovadla, činidla podporující absorpci, konzervační činidla, pufry, činidla pro nastavení osmotického tlaku, činidla k rozvolnění tablet a další složky, jež se v oboru konvenčně používají. Příklady pevných nosičů jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, dextrin, laktosa, cukr, talek, želatina, pektin, tragakant, methylcelulosa, sodná sůl methylcelulosy, nizkotajíci vosky a kakaové máslo.
Kapalné prostředky zahrnují sterilní roztoky, emulze a suspenze. Takovéto kapalné prostředky mohou být vhodné pro injekce nebo pro použití v souvislosti s ex vivo a in vitro oplodněním. Kapalné prostředky obsahovat další složky, jež se • ·
- 4Ί v oboru konvenčně používají, z nichž některé jsou uváděny shora.
Dále: Prostředek pro transdermální podávání sloučeniny podle vynálezu může být poskytnut ve formě náplasti a prostředek pro nosní podávání může být poskytnut ve formě spreje v kapalné nebo práškové formě.
Dávka sloučeniny o obecném vzorci la, lb a Ic, jež má být použita bude stanovena lékařem a bude záviset, mezi jiným, na konkrétní použité sloučenině, na cestě podávání a na účelu použití. Obecně jsou prostředky podle vynálezu připravovány uvedením aktivní sloučeniny a kapalných a pevných přídatných složek do těsného spojení a, když je to potřebné, tvarováním produktu do žádoucího přípravku.
Obvykle se savci, např. člověku, nepodává více než 1000 mg, s výhodou ne více než 100 mg s v některých případech ne více než 10 mg sloučeniny o obecném vzorci la, lb a Ic za den.
Žádná ze sloučenin o obecném vzorci la, lb a Ic nevykazovala toxicitu při podávání člověku v množství 1000 mg za den.
Sloučeniny o obecném vzorci la, lb a Ic mohou být syntetizovány způsoby, jež jsou samy o sobě známy.
Vynález je dále objasňován následujícími příklady, jež však nemají být považovány jako ohraničení rozsahu ochrany. Vlastnosti popsané v předcházejícím popisu a v následujících příkladech mohou být ve svých kombinacích materiálem pro realizaci vynálezu v jeho různých podobách.
- 48 • · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester kyseliny 33-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola8,14-dien-24-ové
Methylester kyseliny 4,4-dimethyl-3-oxochol-5-en-24-ové (19,8 g) (G. Aranda et al. , Tetrahedron 43 (1987) 4147) je redukován borohydridem sodným (9,9 g) v 1900 ml methanolu za pokojové teploty. Roztok se míchá 20 hodin. Po vodném zpracování je isolován methylester kyseliny 3P-hydroxy-4,4dimethylchol-5-en-24-ové (19,2 g). Teplota tání: 136-138 °C. ’Η NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,55 (lH,m) , 3,63 (3H, s) , 3,23 (lH,m) .
Methylester kyseliny 30-hydroxy-4,4-dimethylchol-5-en-24ové (19,1 g) je suspendován v 390 ml dimethylformamidu (odsud dále označovaném DMF) a přidá se 34,6 g tercbutyldimethylsilylchloridu. Roztok se míchá 20 hodin při 70 °C. Po vodném zpracování je isolováno 23,9 g surového produktu. Krystalizace z tetrahydrofuran/methanolu (odsud dále jsou tetrahydrofuran a methanol označovány THF resp. MeOH) poskytuje methylester kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4dimethylchol-5-en-24-ové (19,55 g) . Teplota tání: 144-146 °C. XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,88 (lH,m), 5,52 (lH,m), 3,66 (3H,s), 3,18 (lH,m), 0,89 (9H,s), 0,02 (6H,m) .
Methylester kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4dimethylchol-5-en-24-ové (9,75 g) je rozpuštěn v horké směsi 122 ml benzenu a 475 ml n-hexanu.přidá se 1,3-dibrom-5,5dimethylhydantoin (3,95 g) a směs se refluxuje 15 minut. Po ochlazení (rychlém) a odpaření do sucha za sníženého tlaku se
| • ····· 0 « 0000 00 00 00· | 0 0· ♦ » 0 · 0 · | |||
| přidá 475 | ml o-xykenu | a | 21,7 ml chinaldehydu a | směs se |
| refluxuje | 1 hodinu. | Po | vodném zpracování a | trituraci |
| methanolem | je isolován | methylester kyseliny | 3β-terč- |
butyldimethylsiloxy-4,4-dimethylchola-5,7-dien-24-ové (8,22 g) . Teplota tání: 116-124 °C. Tí NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,88 (lH,m) , 5,52 (lH,m) , 3,65 (3H,s), 3,32 (lH,m) , 0,89 (9H,s), 0,04 (6H,m) .
Methylester kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4dimethylchola-5,7-dien-24-ové (1,0 g) je suspendován ve směsi 25 ml methanolu a 3,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a refluxován přes noc. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku je zbytek triturován methanolem a rekrystalizován s methanolem/vodou za poskytnutí titulní sloučeniny (0,47 g) . Teplota tání: 156-157 °C. 3H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,36 (lH,m) , 3,67 (3H,s), 3,23 (lH,m) . MS (zkratka pro hmotovou spektroskopii): vypočteno 414,6, nalezeno 414,3.
Příklad 2
Methylester kyseliny 3p-hydroxy-4,4-dimethylchola-5,7dien-24-ové
Methylester kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4dimethylchola-5,7-dien-24-ové (0,50 g) je rozpuštěn v 5 ml suchého THF a 0,48 tetra-butylamoniumfluorid hydrátu a přidá se 0,4 g práškovaných molekulárních sít a směs se míchá po 4 dny. Po kolonové chromatografii a rekrystalizací z methanol/vody a methanolu se isoluje titulní sloučenina (195 mg). Teplota tání: 124-128 °C. ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,91 (lH,m), 3,67 (3H,s), 3,4 (lH,m). MS: vypočteno 414,6, nalezeno
414,3.
Příklad. 3
Ethylester kyseliny 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ové
Methylester kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4dimethylchola-5,7-dien-24-ové (4,0 g) je suspendován ve směsi 60 ml 96 % ethanolu, 10,1 ml benzenu a 10,1 ml koncentrovaného chlorovodíku a refluxován 3,5 hodiny. Po vodném zpracování a kolonové chromatografii s následnou krystalizaci z ethanolu se isoluje titulní sloučenina (1,37 g) . Teplota tání: 122124 °C. H NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,35 (1H,S), 4,13 (2H,q),
3,25 (lH,m), 1,25 (3H,t). MS: vypočteno 428,7, nalezeno 428,3.
Příklad 4
Kyselina 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ová
Ethylester kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ové (1,9 g) je suspendován ve směsi 190 ml 96 % ethanolu a 63 ml 1 M hydroxidu sodného. Směs se míchá po 3,5 hodiny za pokojové teploty. Po vodném zpracování a krystalizaci z ethanol/vody se isoluje titulní sloučenina (1,48 g) . H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,36 (lH,s), 3,22 (lH,m) , 1,03 (3H,s), 1,01 (3H,s), 0,97 (3H,d) , 0,83 (3H,s), 0,81 (3H,s). MS: vypočteno 400,6, nalezeno 400,3.
- 51 Příklad 5
Cyklohexylester kyseliny 3p-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola8,14-dien-24-ové
Kyselina 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ová (0,2 g) je suspendována v 10 ml cyklohexanolu, přidá se 0,1 ml bortrifluorid diethyletherátu a směs se míchá 20 hodin při 5560 °C. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku je zbytek čištěn kolonovou chromatografii a krystalizován z methanolu za poskytnutí titulní sloučeniny (49 mg). Teplota tání: 130132 °C. rH NMR (CDC13) : δ = 5,35 (1H,S), 3,24 (lH,m). MS:
vypočteno 482,8, nalezeno 482,4.
Příklad 6
33-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-on
Methylester kyseliny 3p-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola8,14-dien-24-ové (18,2 g) je suspendován v 400 ml DMF a přidá se 14,8 g imidazolu a 13,0 g t-butyldimethylsilyl chloridu. Roztok se míchá 2 0 hodin při 65 °C. Po vodném zpracování a rystalizaci z ether/methanolu je získán methylester kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-en-24ové (21 g) . Teplota tání: 124-125 °C. H NMR (CDC13, 400 MHz):
= 5,34 (1H,S), 3,68 (3H,s), 3,2 (lH,m) , 0,9 (9H,s), 0,04 (6H,m) .
Methylester kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-en-24-ové (12 g) je rozpuštěn v 500 ml
THF a 400 ml ethanolu, přidá se 60 ml 2 M hydroxidu sodného a smě se míchá po 20 hodin. Po vodném zpracování a krystalizací
- 52 • · • * · · · · · · ··· z ethanol/vody se získá kyselina 3β-terc-butyldimethylsiloxy4.4- dimethyl-5a-chola-8,14-en-24-ová (11,26 g) . Teplota tání:
181-184 °C. 2H NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,34 (lH,s), 3,68 (3H,s), 3,19 (lH,m) , 0,9 (9H,s), 0,04 (6H,m).
Kyselina 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-en-24-ová (5 g) se rozpustí v 250 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na -15 °C se přidá 2,14 ml Nmethylmorfolinu a směs se míchá při -15 °C po 20 minut, po čemž se přidá 0,98 g N, O-dimethylhydroxylamin HCl a směs se míchá přes noc a teplota se zvolna zvyšuje na teplotu místnosti. Po vodném zpracování se získá N-methoxy-N-methylamid kyseliny 3βterc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-en-24-ové (5,37 g) . Teplota tání: 134-135 °C. XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,35 (lH,s), 3,69 (3H,s), 3,2 (lH,m), 3,18 (3H,s), 0,9 (9H,s),
0,04 (6H,m) .
N-methoxy-N-methylamid kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-en-24-ové (0,57 g) je rozpuštěn v 10 ml suchého THF a přidá se roztok 10 mmol isopropylmagnesiumbromidu v 10 ml THF za chlazení v ledové lázni. Směs se míchá po několik hodin a ponechá přes noc při 5 °C. Po vodném zpracování a kolonové chromatografii s následnou krystalizaci z methanolu získá 3β-terc-butyldimethyl-siloxy4.4- dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-on (238 mg). Teplota tání: 120-122 °C. 2H NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,35 (lH,s), 3,69 (3H,s), 3,2 (lH,m), 2,61 (lH,m), 0,9 (9H,s), 0,04 (6H,m).
3β-terc-butyldimethyl-siloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-on (0,1 g) je rozpuštěn v 5 ml ethanolu, přidá se 0,2 ml 6 N chlorovodíku a směs se míchá po dva dny. Po vodném zpracování a kolonové chromatografii s následnou krystalizaci
- 53 ···· · · · · · · · z ethanol/vody se získá titulní sloučenina (64 mg) . XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,35 (lH,s), 3,24 (lH,m), 2,62 (lH,m).
MS: vypočteno 426,7, nalezeno 426,3.
Příklad 7
3p-hydroxy-4,4,24-trimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-on
N-methoxy-N-methylamid kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-en-24-ové (0,57 g) je podroben reakci s methylmagnesiumbromidem a hydrolyzován ethanol/HCI podle postupu načrtnutého v příkladu 6 za poskytnutí titulní sloučeniny (0,20 g) . Teplota tání: 183185 °C. XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,35 (lH,s), 3,24 <lH,m),
2,62 (lH,m). MS: vypočteno 398,6, nalezeno 398,3.
Příklad 8
3β-hydroxy-4,4-dimethyl-24-fenyl-5a-chola-8,14-dien-24-on
N-methoxy-N-methylamid kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-en-24-ové (0,57 g) je podroben reakci s fenylmagnesiumbromidem a hydrolyzován ethanol/HCl podle postupu načrtnutého v příkladu 6 za poskytnutí titulní sloučeniny (0,31 g) . Teplota tání: 196199 °C. XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 8,0-7,4 (5H,m), 5,35 (lH,s), 3,24 (lH,m), 3,0 (2H,m). MS: vypočteno 460,7, nalezeno
460,3.
- 54 Příklad 9
3P-hydroxy-4,4-dimethyl-24-(3-pentyl)-5a-chola-8,14-dien24-on
N-methoxy-N-methylamid kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-en-24-ové (0,57 g) je podroben reakci s 3-pentylmagnesiumbromidem a hydrolyzován ethanol/HCl podle postupu načrtnutého v přikladu 6 za poskytnutí titulní sloučeniny (13 mg) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) : δ = 5,35 (lH,s), 3,23 (lH,m) . MS: vypočteno 454,7, nalezeno
454,3.
Příklad 10
N-fenylamid kyseliny 3P~hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola8,14-dien-24-ové
Kyselina 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-en-24-ová (0,5 g) se rozpustí v 15 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na -15 °C se přidá 0,188 ml Nmethylmorfolinu a 0,153 ml isobutylchlormravenčanu a směs se míchá při -15 °C po 20 minut, po čemž se přidá 0,44 ml anilinu. Směs se míchá přes noc a teplota se zvolna zvyšuje na teplotu místnosti. Po vodném zpracování a krystalizaci z methanolu se získá N-fenylamid kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-en-24-ové (0,431 g) . XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 7,53 (2H,d), 7,34 (2H,t), 7,17 (1H,S), 7,12 (lH,t), 5,35 (1H,S), 3,21 (lH,m), 0,9 (9H,s), 0,04 (6H,m).
N-fenylamid kyseliny 3β-terc-butyldimethyl-siloxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové (50 g) je rozpuštěn v 5 ml
ethanolu, přidá se 0,2 ml 6 N chlorovodíku a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po vodném zpracování a kolonové chromatografii s následnou krystalizací z methanolu se získá titulní sloučenina (36 mg) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) : δ =7,53 (2H,d), 7,33 (2H,t), 7,18 (lH,s), 7,12 (lH,t), 5,36 (1H,S),
3,26 (lH,m). MS: vypočteno 475,7, nalezeno 475,4.
Příklad 11
Amid kyseliny 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien24-ové
Kyselina 3β-terc-butyldimethyl-siloxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-en-24-ová (1,0 g) je podrobena reakci s amoniem a hydrolyzována ethanol/HCI podle postupu načrtnutého v příkladu 10 za poskytnutí titulní sloučeniny (147 mg) . ΣΗ NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,36 (lH,s), 5,45-5,2 (2H, široký d) , 3,25 (lH,m). MS: vypočteno 399,6, nalezeno 399,3.
Příklad 12
4,4-dimethyl-24-fenylamino-5a-chola-8,14-άίθη-3β-ο1
Kyselina 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-en-24-ová (0,15 g) je podrobena reakci s anilinem podle postupu načrtnutého v příkladu 10 a redukována lithiumaluminiumhyridem (0,15 g) v THF za pokojové teploty. Po vodném zpracování a krystalizací z methanolu se získá 3β-tercbutyldimethylsiloxy-4, 4-dimethyl-24-fenylamino-5a-chola8,14-en (106 mg). H NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 7,17 (2H,t),
- 56 • · ·· * · · · 0 · • · · 0 0 0 · · · ··· ··«··· · · · • ····· · 0 · · · · • · · · 0 · · • •00 00 00 ·0· ·· ···
6,69 (lH,t), 6,6 (2H,d), 5,35 (lH,s), 3,6 (lH,s), 3,2 (lH,m),
3,09 (2H,m), 0,9 (9H,s), 0,04 (6H,m).
3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-24-fenylamino-5achola-8,14-en (100 mg) je hydrolyzován ethanol/HCl při 50 °C.
Vodném zpracování a krystalizace z ethanolu poskytuje titulní sloučeninu (53 mg). Teplota tání: 196-199 °C. rH NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 7,19 (2H,t), 6,7 (lH,t), 6,63 (2H,d), 5,36 (1H,S),
3,6 (lH,s), 3,26 (lH,m), 3,1 (2H,m). MS: vypočteno 461,7, nalezeno 461,3.
Příklad 13
4.4- dimethyl-24amino-5a-chola-8,14-άίβη-3β-ο1
Sloučenina je syntetizována podle postupu načrtnutého v příkladu 12. XH NMR (DMSO-d6, D20 + HCI): δ - 5,3 (1H,S), 3,03 (lH,m), 2,77 (2H,m). MS: vypočteno 385,6, nalezeno 385,3.
Příklad 14
4.4- dimethyl-5a-chola-8,14-άίβη-3β,24-diol
Methylester kyseliny 4,4-dimethyl-3-oxochol-5-en-24-ové (6,0 g) (G. Aranda et al. , Tetrahedron 43 (1987) 4147) je redukován lithiumaluminiumhydridem (3,3 g) v THF (600 ml). Po vodném zpracování a krystalizací diethyletheru je získán 4,4άίπ^1ιγ1-5-βη-3β, 24-diol (5,21 g) . Teplota tání: 201-202 °C. XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,55 (lH,m), 3,61 (3H,s), 3,23 (lH,m). MS: vypočteno 388,6, nalezeno 388,4.
- 57 Φ φ • Φ ·* • · 9 9 9
9 4 9 4 9 Φ 9 · • 4 94 9 4 « 9 ΦΦ · · • · · Ν · Φ Φ · «··· 94 44 944 44 »··
Směs 4,4-dimethylchol-5-en-3P,24-diolu (57 g), imidazolu (125 g) a terc-butyldimethylsilylchloridu (110,5 g) v DMF se míchá 20 hodin při 70 °C. Po vodném zpracování a krystalizaci z methanolu se získá 3β,24-bis(terc-butyldimethylsiloxy)-4,4dimethylchol-5-en (87,7 g) . Teplota tání: 161-162 °C. 4Η NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,53 (lH,m), 3,58 (2H,m), 3,21 (lH,m) ,
0,9 (18H,m), 0,03 (12H,m).
3β,24-bis(terc-butyldimethylsiloxy)-4,4-dimethylchol-5-en (44 g) rozpuštěn v horké směsi hexanu (21) a benzenu (540 ml). Přidá se 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin (15,32 g) a směs se refluxuje 20 minut a pak rychle ochlazena na pokojovou teplotu a nerozpustný materiál odstraněn filtrací. Filtrát je zahuštěn za sníženého tlaku, přidají se 2 1 oxylenu a 84 ml chinaldinu. Směs se refluxuje 1 hodinu. Po vodném zpracování a trituraci methanolem je isolován methylester kyseliny 3β,24-bis(terc-butyldimethylsiloxy)-4,4dimethylchola-5,7-dien (8,22 g) . Teplota tání: 98-106 °C.
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ = 5,9 (lH,m), 5,54 (lH,m), 3,58 (2H,m), 3,35 (lH,m), 0,91 (18H,s), 0,05 (12H,m).
Směs 3β, 24-bis(terc-butyldimethylsiloxy)-4,4-dimethylchola-5,7-dienu (18,8 g) v 99,9 % ethanolu (375 ml), benzenu (55 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (55 ml) je zahřívána k refluxu po 4 hodiny. Po stání přes noc při pokojové teplotě je směs zahuštěna za sníženého tlaku. Krystalizace zbytku z ethanol/vody poskytuje 8,44 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 203-208 °C. XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,36 (lH,s), 3,62 (2H,m), 3,23 (lH,m).
• · · · · · » · · · · · · • · * · · • · · · ·
- 58 Příklad 15
4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-aldehyd
4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-3p,24-diol (0,21 g) se rozpustí v benzenu (21 ml) . Přidá se tris(trifenlfosfin)ruthenium(II) chlorid (0,14 g) a směs se zahřívá za pokojové teploty 20 hodin. Purifikace kolonovou chromatografií poskytuje titulní sloučeninu (129 mg). H NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 9,78 (1H,S), 5,36 (lH,s), 1,05 (3H, s) ,
0,95 (3H,d), 0,82 (3H,s), 0,80 (3H,s).
Příklad 16
4.4- dimethyl-17β-((IR)-methyl-4-methyl-3pentenyl)androsta-8,14-άϊθη-3β-ο1
HNMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,35 (1H,S), 5,18 (lH,t), 3,24 (lH,dd), 1,7 (3H,s), 1,6 (3H,s).
Příklad 17
4.4- dimethyl-5a-cholesta-14,16,24-^ίβη-3β-ο1;
H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,98 (lH,m) , 5,8 (lH,m) , 5,12 (lH,t), 3,24 (lH,m) 1,7 (3H,s), 1,58 (3H,s).
• ·
- 59 • ·
Příklad 18
4,4-dimethyl-17β-((IR)-methyl-3-methyl-2-butenyl)androsta8,14-άίβη-3β-ο1 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,35 (lH,s), 4,93 (lH,d), 3,24 (lH,m) , 1,69 (3H,s), 1,65 (3H,s).
Příklad 19 (20R)-4,4,20-trimethyl-21-fenyl-5a-pregna-8,14-άίθη-3β-ο1
19A: podle Steroids 26 (1975), str. 339-357 byl syntetizován 4,4-dimethylstigmasterol.
B: Ozonolýza sloučenin 19A při -70 °C pomalým zaváděním ozonu a následnou redukcí při -70 °C natrium-bis-(2methoxyethoxy)aluminium hydridem a další redukce při asi -30 °C lithiumaluminiumhydridem poskytla 23-nor-4,4-dimethyl-5acholesta-5-en-3β,24-diol, jenž byl diacetylován acetanhydridem v pyridinu. (IB).
19C: Sloučenina 19B byla isomerizována za refluxace v ethanol/6 M kyselině chlorovodíkové s poskytnutím 23-nor4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-βη-3β,24-diolu.
19D: Sloučenina 19C byla selektivně C-22 tosylována působením p-toluensulfonylchloridu v pyridinu při stání za pokojové teploty přes noc. Tato sloučenina byla čištěna kolonovou chromatografií a krystalizována.
- 60 • ·
NMR: H ppm: 0,78 s CH3, 0,82 s CH3, 0,98 d CH3, 2,46 s CH3-aromat., 3,22 m H 3 a, 5,38 s H15, 7,33 d 2H, 7,78 d 2H.
| Tento intermediát 19 byl použit v několika následujících příkladech. | |||
| 19E: Sloučenina | 19D | byla | ponechána reagovat |
| fenylmagnesiumbromidem | za katalýzy | Li2CuCl4 za poskytnutí |
titulní sloučeniny (Chem. Pharm. Bull. 28 (1980) 606-611,
Mansuo Monsaki et al.)
NMR: H ppm: 0,82 d CH3, 0,83 s CH3, 1,02 s CH3, 1,03 s CH3, 2,55 m IH, 2,91 ddlH; 3,25 3 a H, 5,4 S 1H(15), 7,28 m 3H.
Příklad 20 (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(3-methylfenyl)-5a-pregna-8,14dien-30-ol
Podle příkladu 19 byla sloučenina 19D podrobena reakci s 3-methylfenylmagnesiumbromidem za katalýzy Li2CuCl4 za poskytnutí titulní sloučeniny.
NMR: H ppm: 0,80 d CH3, 0,82 2s 2CH3, 2,33 s CH3-aromat.,
3,27 m H 3 a, 5,40 s IH, 6,98 m 3H, 7,17 IH.
- 61 Příklad 21 (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(4-methylfenyl)-5a-pregna-8,14dien-3p-ol
Podle příkladu 19 byla sloučenina 19D podrobena reakci s 4-methylfenylmagnesiumbromidem a Li2CuCl4 za poskytnutí titulní sloučeniny.
NMR: H ppm: 0,84 s, 2d 3CH3, 1,04 2s 2CH3, 2,33 s CH3aromat., 3,25 m H 3 a, 5,40 s 1H1, 7,05 m 4H.
Příklad 22 (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(2-methylfenyl)-5a-pregna-8,14dien-3P-ol
Podle příkladu 19 byla sloučenina 19D podrobena reakci s 2-methylfenylmagnesiumbromidem a Li2CuCl4 za poskytnutí titulní sloučeniny.
NMR: H ppm: 0,84 s + 2d 3CH3, 1,04 2s 2CH3, 2,32 s CH3aromat., 3,25 m H 3 a, 5,40 s 1H1, 7,10 m 4H.
Příklad 23 (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(2-methylfenyl)-5a-pregna-8,14άίβη-3β-ο1
Podle příkladu 19 byla sloučenina 19D podrobena reakci s 2-methylfenylmagnesiumbromidem a Li2CuCl4 za poskytnutí titulní sloučeniny.
NMR: H ppm: 0,81 S CH3, 0,82 s CH3, 1,03 s CH3, 1,04 s CH3, 3,24 s H 3 a, 5,37 s H.
MS: 424,4
Přiklad 24 (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(fenyl)-5a-pregna-8,14-dien-3Pol
Podle příkladu 19 byla sloučenina 19D podrobena reakci s tolylmagnesiumbromidem a Li2CuCl4 za poskytnutí titulní sloučeniny.
NMR: H ppm: 0,80 s CH3, 0,82 s CH3, 1,02 S CH3, 1,02 s CH3, 3,25 m H 3 a, 5,35 s H, 7,27 m 2H.
Příklad 25 (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(3-hydroxylfenyl)-5a-pregna8,14-dien-3p-ol
Podle příkladu 19 byla sloučenina 19D podrobena reakci s 3-methylsilyloxyfenylmagnesiumbromidem a Li2CuCl4 za poskytnutí titulní sloučeniny.
NMR: H ppm: 0,80 d CH3, 0,83 S CH3, 1,01 S CH3( 1,03 S
CH3, 3,26 m H3 a, 5,40 s H, 7,16 m 2H.
- 63 • ·
Přiklad 26 (20R)-4,4,20-trimethyl-22-(cyklohexyl)-5a-pregna-8,14dien-3p-ol
Podle příkladu 19 byla sloučenina 19D podrobena reakci s cyklohexmethylmagnesiumbromidem a Li2CuCl4 za poskytnutí titulní sloučeniny.
NMR: H ppm: 0,80 S CH3, 0,83 S CH3, 1,01 S CH3, 1,03 S
CH3, 3,24 m H3 a, 5,35 s H.
MS: 483,3
Příklad 27
24-nor-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-3P~ol
Podle příkladu 19 byla sloučenina 19D podrobena reakci s isobutylmagnesiumbromidem a Li2CuCl4 za poskytnuti titulní sloučeniny.
NMR: H ppm: 0,80 s CH3, 0,84 s CH3, 0,86 d CH3, 0,88 d
CH3, 0,91 d CH3, 1,02 s CH3, 1,04 s CH3, 3,25 m H3 a, 5,35 s H.
- 64 Příklad 28
24-nor-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,25-trien-3P-ol
Podle příkladu 19 byla sloučenina 19D podrobena reakci s cyklopropylmethylmagnesiumbromidem a Li2CuCl4 za poskytnutí titulní sloučeniny.
NMR: H ppm: 0,82 S CH3, 0,84 s CH3, 0,95 d CH3, 1,02 S CH3, 1,04 s CH3, 3,24 m H3 a, 4,97 dd 2H, 5,37 S IH, 5,82 IH.
Příklad 29 (20R) -4,4,20-trimethyl-21- (cyklobutyl) -5oc-pregna-8,14dien-30-ol
V reakci příkladu 28 byla dále isolována sloučenina jež byla identifikována jako itulní sloučenina.
NMR: H ppm: 0,80 S CH3, 0,84 s CH3, 0,94 d CH3, 1,01 s CH3, 1,03 s CH3, 3,25 m H3 a, 5,35 s IH.
Příklad 30 (20R) -4,4,20-trimethyl-21- (cyklopentyl)-5a-pregna-8,14dien-3P-ol • · • ·
- 65 Podle příkladu 19 byla sloučenina 19D podrobena reakci s cyklopentylmagnesiumbromidem a Li2CuCl4 za poskytnutí titulní sloučeniny.
NMR: H ppm: 0,80 S CH3, 0,82 s CH3, 0,94 d CH3, 1,01 s CH3, 1,03 s CH3, 3,25 m H3 a, 5,35 S H.
Příklad 31
25-chlor-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-30-ol
Směs 3β-(terc-butyldimethylsiloxy)-4,4-dimethylcholesta5,7,25-trienu (50 mg), benzenu (5ml), ethanolu (5ml) a koncentrované HCI (2ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po 4 hodiny. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a byla přidána voda (5 ml) . Extrakce vodné fáze dichlormethanem a zahuštění za sníženého tlaku poskytlo zbytek, jenž byl chromatograficky vyčištěn. Prekrystalizace ethylacetát:hexanu poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (35 mg).
Teplota tání: 131-133 °C.
XH NMR spektrum (CDC13, d) vykazovalo charakteristický signál při: 0,78 (s) , 0,80 (s,3H), 0,92 (d) , 0,99 (s) , 1,02 (S), 1,52 (s), 3,22 (dd), 5,33.
Hmotové spektrum vykazovalo charakteristické vrcholy u 446,3 (M*) .
Příklad 32
4,4-dimethyl-24- (N, N-dimethylamino) -24-kyano-5cc-cholesta8,14^ίθη-3β-ο1 • ·
- 66 Ke směsi 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24aldehydu (10 mg, 0,03 mmol), dimethylamin hydrochloridu (18 mg) octanu sodného (18 mg) a molekulárních sít (100 mg) v methanolu (2 ml) byl přidán kyanoborohydrid sodný (8 mg) a rekční směs byla míchána po 1,5 hodiny. Byla přidána zředěná HCI (0,2 ml), následována roztokem bikarbonátu sodného a síta byla odstraněna filtrací. Zahuštění zbývajícího roztoku poskytlo zbytek, jenž byl chromatograficky vyčištěn za poskytnutí titulní sloučeniny (5 mg).
lH NMR spektrum (CDC13, d) vykazovalo charakteristický Signál při: 0,80 (s,3H), 0,82 (s,3H), 0,95 (d) , 1,01 (s,3H), 1,02 (S,3H), 2,30 (S,6H), 3,22 (dd,IH), 5,32 (s,lH).
Hmotové spektrum vykazovalo charakteristické vrcholy u 438,4 (M*) .
Příklad 33
4,4-dimethylcholest-8,14,25-trien-3P-ol
Krok l
Roztok (25R)-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-3P, 26diolu (69 mg, 0,16 mmol), toluensulfonylchloridu (45 mg, 2,4 mmol) a 1,5 ml pyridinu byla míchána po 6 hodin v ledové lázni a 3 hodiny při pokojové teplotě. Zahuštění za sníženého tlaku a chromatografické čištění poskytují (25R)-(26-tosyloxy)-4,4dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-3P~ol (61 mg).
• · (CDC13, d) vykazovalo charakteristický
0,82 (s), 0,84 (s), 0,86 (s), 1,00 (s),
2,42 (s,6H), 3,20-3,30 (m,1H), 3,62-3,80
7,32 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
NMR spektrum signál při: 0,75 (s), 1,03 (s), 1,20 (s) , (m,2H), 5,33 (S,1H),
Krok 2 (25R)-(26-tosyloxy)-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-30ol (61 mg) , jodid sodný (150 mg) a dimethylformamid (2 ml) byly zahřívány na 60 °C po 4 hodiny. Byla přidána voda a extrakce vodné fáze dichlormethanem a zahuštění za sníženého tlaku poskytlo (25R)-26-jod-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14dien-3P-ol, jenž byl rozpuštěn v chloroformu (5 ml). Byl přidán 1,8-diazobicyklo(5.4.0)undek-7-en a roztok zahříván k refluxu po 6 hodin, zahuštěn za sníženého tlaku a chromatograficky vyčištěn. Rekrystalizace z methanolu poskytla titulní sloučeninu (5 mg).
XH NMR spektrum (CDC13, d) vykazovalo charakteristický signál při: 0,80 (s), 0,82 (s), 0,93 (d), 1,00 (s), 1,02 (s),
1,51 (s), 1,71 (s), 3,20-3,30 (m,1H), 4,62 (m,2H), 5,33 (S,1H).
Příklad 34
4,4-dimethyl-173~((IR)-methyl-4-chlorbutyl)androsta-8,14dien-3P-ol
Krok 1
Směs 4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-30,24-diolu (900 mg, mmol) , tosylchloridu (470 mg, 24 mmol) v pyridinu (20 ml) byla míchána po 6 hodin v ledové lázni, nalita do vody a • · • · • ·
- 68 extrahována diethyletherem. Vysušení síranem hořečnatým, zahuštění za sníženého tlaku a chromatografické vyčištění poskytlo 24-toluen-sulfonyloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-3-ol (1,1 g).
XH NMR spektrum (CDC13, d) vykazovalo charakteristický signál při: 0,79 (s,3H), 0,83 (s,3H), 0,90 (d,3H), 1,01 (S,3H), 1,02 (s,3H), 2,42 (s,3H), 3,21 (dd, IH) , 5,52 (m, IH) , 4,01 (t,2H), 5,33 (S,1H), 7,35 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
Krok 2
Směs 24-toluen-sulfonyloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-3-olu (45 mg, 0,8 mmol) a lithium chloridu (0,6 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) byla zahřívána na 60 °C pod dusíkem po 2 hodiny. Směs pak byla nalita do vody a extrahována diethyletherem. Vysušení síranem hořečnatým, zahuštění za sníženého tlaku a chromatografická vyčištění následované rekrystalizací z methanolu poskytly titulní sloučeninu, 12 mg.
XH NMR signál při: (s,3H), 1,04
Hmotové spektrum (CDC13, d) 0,80 (s,3H), 0,82 (s,3H), 3,25 (dd,lH), spektrum vykazovalo vykazovalo charakteristický (s,3H), 0,97 (d,3H), 1,02
3,52 (m,2H), 5,36 (s,IH). charakteristické vrcholy u
404,2 (M*) .
Příklad 35
4,4-dimethyl-17β-((IR)-methyl-4-jodbutyl)androsta-8,14άίβη-3β-ο1
Směs 24-toluen-sulfonyloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-3-olu (100 mg, 0,18 mmol) a jodidu sodného (0,9 mmol) v • · • ·
dimethylformamidu (2 ml) byla zahřívána na 60 °C pod dusíkem po 3 hodiny. Směs pak byla nalita do vody a extrahována diethyletherem. Vysušení síranem hořečnatým, zahuštění za sníženého tlaku a chromatografické vyčištění následované rekrystalizací z methanolu poskytly titulní sloučeninu, 40 mg).
ΧΗ NMR spektrum (CDC13, d) vykazovalo charakteristický signál při: 0,80 (s,3H), 0,82 (s,3H), 0,95 (d,3H), 1,01 (S,3H), 1,02 (S,3H), 3,10-3,31 (m,2H), 5,35 (S,1H).
Hmotové spektrum vykazovalo charakteristické vrcholy u 496,1 (M*) .
Přiklad 36
4,4-dimethyl-17β-((IR)-methylbutyl)androsta-8,14-dien-3fiol
Ke směsi 24-toluen-sulfonyloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-3-olu (100 mg, 0,18 mmol) v diethyetheru (25 ml) byl přidán lithiumaluminiumhydrid (40 mg, 1,1 mmol) a směs byla míchána za pokojové teploty po 16 hodin. Směs pak byla nalita do vody a extrahována diethyletherem. Vysušení síranem hořečnatým, zahuštění za sníženého tlaku a chromatografické vyčištění poskytly titulní sloučeninu (41 mg).
XH NMR spektrum (CDC13, d) vykazovalo charakteristický signál při: 0,80 (s,3H), 0,82 (s,3H), 0,87 (d,3H), 0,95 (S,3H), 1,00 (s,3H), 1,02 (s,3H), 3,20-3,31 (m,1H), 5,35 (S,1H).
Hmotové spektrum vykazovalo charakteristické vrcholy u
370,3 (M ) .
- 70 • «
Přiklad 37
4,4-dimethyl-17P-((IR)-methyl-4-kyanobutyl)androsta-8,14dien-3P~ol
Směs 24-toluen-sulfonyloxy-4,4-dimethyl-5oc-chola-8,14dien-3-olu (500 mg, 0,5 mmol) a kyanidu sodného (90 mg, 2 mmol) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byla zahřívána na 140 °C pod dusíkem po 2,5 hodiny. Směs pak byla nalita do roztoku chloridu amonného a extrahována dichlormethanem. Vysušení síranem hořečnatým, zahuštění za sníženého tlaku a chromatografické vyčištění následované rekrystalizaci z methanolu poskytly titulní sloučeninu (240 mg).
ΧΗ NMR spektrum (CDC13, d) vykazovalo charakteristický signál při: 0,81 (s,3H), 0,83 (s,3H), 0,97 (d,3H), 1,00 (s,3H), 1,02 (s,3H), 3,18-3,31 (m,1H), 5,35 (s,lH).
Hmotové spektrum vykazovalo charakteristické vrcholy u 395,3 (M*) .
Příklad 38
Benzylester kyseliny 27-nor-3P~hydroxy-4,4-dimethyl-5acholesta-8,14-dien-26-ové
Sloučenina byla syntetizována podle postupu načrtnutého v příkladu 52, níže.
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ = 5,55 (lH,m), 3,63 (3H,s), 3,23 (lH,m) .
- 71 • » • · · · · · · · · ··« ··· ·· · · « · • ····· · · · · · · * · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·κ ···
Příklad 39
Ν-(methioninmethylester)amid kyseliny 3P-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové
Methylester kyseliny 3P~hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola8,14-dien-24-ové (18 g) je suspendován v 300 ml DMF a přidá se 14,8 g imidazolu a 13 g t-butyldimethylsilylchloridu. Roztok se míchá 20 hodin při 70 °C. Po vodném zpracování a rekrystalizací z diethylether/methanolu je isolován methylester kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl5a-chola-8,14-en-24-ové (21 g) . Teplota tání: 124-125 °C.
H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,34 (1H,S), 3,67 (3H,s), 3,19 (lH,m), 0,9 (9H,s), 0,03 (6H,m).
Methylester kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4dimethyl-5oc-chola-8,14-en-24-ové (3,6 g) je rozpuštěn v 150 ml THF a 120 ml ethanolu, přidá se 18 ml 1 M hydroxidu sodného a směs se míchá po 20 hodin a 2 hodiny při 50 °C. Po vodném zpracování a krystalizaci z ethanol/vody se isoluje kyselina 3β- terc-butyldimethylsiloxy-4,4 - dimethyl-5ot-chola-8,14-en-24ová (2,48 g).
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,33 (1H,S), 3,19 (3H,s), 0,9 (9H,s), 0,03 (6H,m) .
Kyselina 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-en-24-ová (0,5 g) se rozpustí v 10 ml suchého dichlormethanu a 0,213 ml N-methylmorfolinu. Po ochlazení na
-15 °C se přidá 0,132 ml isobutylchlormravenčanu a směs se • ·
- 72 • · ··· ♦ · ··· míchá při -15 °C po 20 minut, po čemž se přidá 0,232 g Lmethionin methylester hydrochloridu a směs se míchá přes noc a teplota se zvolna zvyšuje na teplotu místnosti. Po vodném zpracování se získá N-(methioninester) amid kyseliny 3P-tercbutyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-en-24-ové (0,60 g).
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 6,12 (lH,d), 5,34 (1H,S), 4,73 (lH,m), 3,76 (3H, s) , 3,2 (lH,m), 2,1 (3H,s), 0,9 (9H,s), 0,03 (6H,m) .
N-(methioninester)amid kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové (0,20 g) je rozpuštěn v 20 ml methanolu, přidá se 0,1 ml 6 M chlorovodíku a směs míchá po 2 hodiny při 50 °C a 20 hodin při pokojové teplotě. Po krystalizaci přidáním vody se získá titulní sloučenina (165 mg).
XH NMR (CDC13, 3 00 MHz) (lH,m), 3,76 (3H,s), 3,23
545,8 nalezeno 545,3.
δ = 6,12 (lH,d), 5,35 (1H,S), 4,73 (lH,m), 2,1 (3H,s). MS: vypočteno
Příklad 40
N-(methionin)amid kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-δαchola- 8 , 14-dien-24-ové
N-(methioninmethylester) amid kyseliny 3β-1η/τΙηοχγ-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové (75 mg) je přes noc zmýdelněn ve směsi 10 ml methanolu, 5 ml THF, 1 ml vody a 0,6 ml 1 M hydroxidu sodného. Po vodném zpracování a krystalizaci z ethanol/vody se isoluje titulní sloučenina (56 mg).
- 73 XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 6,35 (lH,d), 5,35 (1H,S), 4,7 (lH,m) , 3,25 (lH,m) , 2,12 (3H,s). MS: vypočteno 531,8, nalezeno 531,8
Příklad 41
N-(methylpiperazinyl)amid kyseliny 3fi-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové
Kyselina 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-en-24-ová (0,40 g) se podrobí reakci s Nmethylpiperazinem a hydrolyzuje HCI/methanolem podle postupu načrtnutého v příkladu 39 za poskytnutí titulní sloučeniny (80 mg).
Teplota tání: 189-191 °C.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz): δ = 5,35 (1H,S), 3,63 (lH,m) ,
3,48 (lH,m), 2,31 (3H,s). MS: vypočteno 482,8 nalezeno 482,3.
Příklad 42
N-terc-butylamid kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-dien-24-ové
Kyselina 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-en-24-ová (0,50 g) se podrobí reakci s N-tercbutylaminem a hydrolyzuje HCI/methanolem podle postupu načrtnutého v příkladu 39 za poskytnutí titulní sloučeniny (204 mg).
Teplota tání: 171-176 °C.
H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 5,35 (1H,S), 3,24 (lH,m) , 1,36 (3H,s). MS: vypočteno 456,7, nalezeno 456,4.
- 74 Příklad 43
N-(isonipeko ethylester)amid kyseliny 3P-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové
Kyselina 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-en-24-ová (0,50 g) se podrobí reakci s ethylisonipekotátem a hydrolyzuje HCl/methanolem podle postupu načrtnutého v příkladu 39 za poskytnutí titulní sloučeniny (85 mg).
Teplota tání: 116-119 °C.
XH NMR (CDClj, 400 MHz): δ = 5,35 (lH,s), 4,43 (lH,m), 4,15 (lH,q), 3,25 (lH,m), 3,11 (lH,m), 2,8 (lH,m), 1,28 (3H,t). MS: vypočteno 539,8, nalezeno 539,4
Příklad 44
N-(isonipeko)amid kyseliny 3β-1ψάΓθχγ-4,4-dimethyl-5αchola-8,14-dien-24-ové
N-(isonipeko ethylester)amid kyseliny 3β-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové (36 mg) je přes noc zmýdelněn ve směsi 3 ml methanolu a 0,2 ml 1 M hydroxidu sodného. Po vodném zpracování a krystalizaci z ethanol/vody se získá titulní sloučenina (10 mg). Teplota tání: 228-231 °C.
NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,36 (lH,s), 4,45 (lH,m), 3,84 (3H,s), 3,27 (lH,m) , 3,25 (lH,m), 3,31 (2H,m). MS: vypočteno
497,7, nalezeno 497,6.
- 75 Teplota tání: 134-135 °C.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,36 (1H,S), 3,22 (lH,m) , 1,03 (3H,s), 1,01 (3H,S), 0,97 (3H,d), 0,83 (3H,s), 0,81 (3H,s).
MS: vypočteno 400,6, nalezeno 400,3.
Příklad 45
N-(fenylalaninmethylester)amid kyseliny 3P-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové
Kyselina 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-en-24-ová (0,40 g) se podrobí reakci s fenylalaninmethylesterem a hydrolyzuje HCI/methanolem podle postupu načrtnutého v příkladu 39 za poskytnutí titulní sloučeniny (86 mg).
Teplota tání: 158-160 °C. XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 7,26 (3H,m), 7,)(3H,m), 5,86 (lH,s), 5,35 (1H,S), 3,73 (3H,s), 3,25 (lH,m), 3,13 (2H,m) . MS: vypočteno 561,8, nalezeno 561,5
Příklad 46
Kyselina 3β-hydroxy-4,4-dimethylchola-5,7-dien-24-ová
Methylester kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethylchola-5,7dien-24-ové (120 mg) je zmýdelněn ve směsi 15 ml methanolu, 15 ml THF a 0,7 ml 1 M hydroxidu sodného při 50 °C. Po vodném zpracování a krystalizaci z methanolu se isoluje titulní sloučenina (56 mg).
- 76 Teplota tání: 210-213 °C.
'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,92 (lH,d), 5,55 (lH,m) , 3,38 (lH,m). MS: vypočteno 400,6, nalezeno 400,2.
Příklad 47
N-dimetylamid kyseliny 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola5,7-dien-24-ové
Methylester kyseliny 3P-terc-butyldimethylsiloxy-4,4dimethyl-5a-chola-5,7-en-24-ové (3,5 g) je zmýdelněn a podroben reakci s dimethylaminem podle postupu načrtnutého v příkladu 39. Chránící terc-butyldimethylsilylová skupina je odštěpena tetrabutylamonium hydrátem podle postupu načrtnutého v příkladu 2 za poskytnutí titulní sloučeniny.
H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,92 (lH,d), 5,54 (lH,m), 3,4 (lH,m), 2,96 (3H,s). MS: vypočteno 427,7, nalezeno 427,4.
Příklad 48
4,4-dimethyl-24-acetamido-5a-chola-8,14-dien-3P~ol
Kyselina 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-dien-24-ová (5,0 g) se podrobí reakci s amoniem podle postupu načrtnutého v příkladu 39 a redukci lithiumaluminiumhydridem (3,0 g) v THF za pokojové teploty. Vodné zpracování a krystalizace z methanolu poskytuje 2,6 g 3β-tercbutyldimethylsiloxy-4 ,4-dimethyl-24-amino-5a-chola-8,14-dienu.
-77 • ·
H NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,34 (lH,s), 3,2 (lH,m) , 3,0 (2H, široký s) , 2,7 (lH,m), 0,9 (9H,s), 0,03 (6H,s). MS:
vypočteno 499,9, nalezeno 499,4.
3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-24-amino-5achola-8,14-dien (0,5 g) je acetylován ve směsi 20 ml pyridinu a 7 ml acetanhydridu a hydrolyzován HCl/ethanolem. Po vodném zpracování a krystalizací z ethanol/vody se isoluje titulní sloučenina (0,24 g).
Teplota tání: 219-221 °C. H NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,34 (lH,s), 3,2 (lH,m) , 3,0 (2H,široký s), 0,9 (9H,s), 0,03 (6H,m) . MS: vypočteno 427,7 nalezeno 427,4.
Příklad 49
4,4-dimethyl-24-acetoxy-5a-chola-8,14-άίεη-3β-ο1
Methylester kyseliny 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4dimethyl-5a-chola-5,7-en-24-ové (5,29 g) je redukován lithiumaluminiumhydridem (1,75 g) v 300 ml THF za pokojové teploty. Vodné zpracování a krystalizace z ethanol/vody poskytuje 4,58 g 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-olu.
HNMR (CDC13, 400 MHz): δ = 5,35 (1H,S), 3,65 (2H,m), 3,2 (lH,m), 0,9 (9H,S), 0,03 (6H,m).
3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ol (150 mg) je acetylován ve směsi 2 ml pyridinu a 1 ml acetanhydridu. Chránící terc-butyldimethylsilylová skupina je odštěpena tetrabutylamonium hydrátem podle postupu načrtnutého v příkladu 2. Po kolonové chromatografii a
krystalizací z acetonu/vody se isoluje titulní sloučenina (3 6 mg) .
HNMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,35 (lH,m), 4,05 (3H,s), 3,23 (lH,m), 2,04 (3H,s). MS: vypočteno 428,7, nalezeno 428,3.
Příklad 50
4.4- dimethyl-24-methoxy-5a-chola-8,14-dien-3P~ol
3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ol (10 mg) je methylován hydridem sodným 60 % (16 mg) a methyljodem (0,120 ml) v 1 ml DMF) . Chránící tercbutyldimethylsilylová skupina je odštěpena působením HCl/ethanolu Po vodném zpracování a krystalizací z methanol/vody se isoluje titulní sloučenina (5 mg) .
HNMR (CDC13, 300 MHz): δ = 5,35 (1H,S), 3,36 (3H,m) , 3,32 (lH,m), 3,23 (lH,m). MS: vypočteno 400,7, nalezeno 400,3.
Příklad 51
4.4- dimethyl-24-benzoyloxy-5a-chola-8,14-dien-3P~ol
Sloučenina je syntetizována postupem příkladu 50.
Teplota tání: 114-115 °C. H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 7,35 (5H,m), 5,35 (IH, s) , 5,12 (2H,s), 3,23 (lH,m). MS: vypočteno
490,7, nalezeno 490,3.
Příklad 52
Benzylester kyseliny 3p-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola8,14-dien-24-ové
- 79 Kyselina 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ová (100 mg) je suspendována v 5 ml suchého DMF. Přidá se 811 mg uhličitanu cesneho a 0,29 ml benzyl chloridu a směs se míchá při 50 °C přes noc. Po vodném zpracování, kolonové chromatografii a krystalizací z acetonu/vody se získá titulní sloučenina (55 mg).
Teplota tání: 114-115 °C.
'HNMR (CDC13, 400 MHz): δ = 7,35 (5H,m) , 5,35 (lH,s), 5,12 (2H,s), 3,23 (lH,m). MS: vypočteno 490,7, nalezeno 490,3.
Příklad 53
26,27-diethyl-3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14dien-26,27-dioát
3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ol (4 g) je rozpuštěn v 80 ml suchého pyridinu při 0 °C. Přidá se 3,04 g p-toluensulf onylchloridu a směs se míchá po 20 hodin při 0 °C a 5 hodiny při pokojové teplotě. Po vodném zpracování a krystalizací z ethanol/vody se získá 3,01 g (25R) 3β-terc-butyldimethylsiloxy-4,4-dimethyl-24-p-toluensulfonylxy5a-cholesta-8,14-dienu.
'HNMR (CDC13, 300 MHz): δ = 7,79 (2H,d), 7,34 (2H,d), 4,22 (lH,m), 3,19 (lH,m), 0,9 (9H,s), 0,03 (6H,m).
Příklad 54
Kyselina 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien26.27- diová
26.27- diethyl-3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14dien-26,27-dioát (95 mg) je za pokojové teploty zmýdelněn ve
- 80 směsi 5 ml 96 % ethanolu, 5 ml THF, a 5 ml 1 M hydroxidu sodného. Po vodném zpracování se isoluje titulní sloučenina (60 mg).
3H NMR (DMSO-ds, 400 MHz: δ = 12,63 (2H,s), 5,3 (lH,s), 3,2 (lH,m), 3,03 (lH,m), 2,77 (2H,m).
Příklad 55
Kyselina 27-nor-3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14dien-26-ová
Kyselina 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien26,27-diová (535 mg) se suspenduje v 30 ml o-xylenu a refluxuje přes noc. Po odpaření o-xylenu se získá krystalizaci z methanol/vody titulní sloučenina. Výtěžek: 338 mg.
Ή NMR (DMSO-d6, 400 MHz: δ = 11,96 (1H,S), 5,28 (1H,S),
4,35 (lH,m), 3,0 (lH,m). MS: vypočteno 428,7, nalezeno 428,2.
Příklad 56
Syntéza intermediátu cholesta-4,8-dien-3-onu
Roztok 2,20 g cholesta-5,8-dien-3P-olu v 27 ml toluenu a 6 ml cyklohexanonu se refluxuje 10 minut v Dean-Stárkově aparátu. Přidá se 0,57 g aluminiumpropoxidu a reakční směs se refluxuje po 30 minut. Po ochlazení a přidání kyseliny sírové (2 N) se výsledná směs extrahuje ethylacetátem. Oddělí se organická vrstva, promyje nasyceným bikarbonátem sodným a vodou, vysuší na bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla je zbytek chromatografován se směsí hexanu a ethylacetátu za poskytnutí 1,53 g cholesta-4,8-dien3-onu jako bílé pevné látky.
- 81 1H NMR (CDC13) : δ = 0,68 (s, 3H, H-18) , 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H26/27) , 0,94 (2xd, J = 7 Hz, 3H, H21) , 1,35 (s, Η, H19), 5,77 (s, 1H, H4).
Cholesta-4,8(14)-dien-3-on je syntetizován z cholesta5,8(14)-dien-30-olu podle postupu z literatury (Just. Liebigs Ann. Chem. 542 (1939) 218).
Příklad 57 (schéma 1)
Cholesta-4,8-dien-3oc-ol a cholesta-4,8-dien-3P~ol
K roztoku 520 mg cholesta-4,8-dien-3-onu v 45 ml tetrahydrofuranu se po kapkách při -75 °C přidá roztok LSelectride (1 N, v tetrahydrofuranu). Reakčni směs se nechá zahřát na pokojovou teplotu během 4 hodin, nalije se do kyseliny chlorovodíkové (1 N) a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje solným roztokem a vodou, vysuší na bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla je zbytek chromatografován se směsí hexanu a ethylacetátu za poskytnutí 286 mg cholesta-4,8-dien-3P-ol a 20 mg cholesta-4,8-dien-3a-ol jako bílých pevných látek.
Cholesta-4,8-dien-3a-ol
H NMR (CDC13) : δ = 0,63 (s, 3H, H-18), 0,86 (2xd, J Hz, 6H, H26/27), 0,92 (2xd, J = 7 Hz, 3H, H21), 1,11 (s, H, 19), 4,04 (m, 1H, H-3), 5,47 (s, 1H, H-4) .
HCholesta-4,8-dien-3P-ol
- 82 H NMR (CDC1J : δ = 0,68 (s, 3H, H-18) , 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H26/27), 0,94 (2xd, J = 7 Hz, 3H, H21) , 1,35 (s, Η, H19), 4,04 (m, IH, H-3), 5,77 (s, IH, H4) .
Cholesta-4,7-dien-3a-ol a cholesta-4,7-dien-3P-ol jsou syntetizovány podle postupů z literatury (Just. Liebigs Ann. Chem. 542 (1939) 218).
Příklad 58 (schéma 2)
a) 5-kyano-5p-cholest-8-en-3-on a 5-kyano-5a-cholest-8-en3 - on
K roztoku 3,82 g cholesta-4,8-dien-3-onu v 60 ml tetrahydrofuranu při 0 °C přidá 30 ml roztoku diethylaluminiumkyanidu (1 N, v toluenu). Reakční směs se nechá zahřát na pokojovou teplotu a míchá po 4 hodiny. Před extrakcí diethyletherem se přidá 20 ml roztoku hydroxidu sodného (IN). Organická vrstva se oddělí, promyje solným roztokem a vodou, vysuší na bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla je zbytek chromatografován se směsí hexanu a ethylacetátu za poskytnutí 1,46 g 5-kyano-5P~ cholest-8-en-3-onu a 1,76 5-kyano-5a-cholest-8-en-3-onu jako nažloutlých krystalů.
5-kyano-50-cholest-8-en-3-on
- 83 ΧΗ NMR (CDC13) : δ = 0,69 (s, 3H, H-18) , 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H26/27) , 0,95 (2xd, J = 7 Hz, 3H, H21) , 1,43 (s, Η, H19) , 2,63 (m, 1H) .
5-kyano-5a-cholest-8-en-3-on
Hz,
19) XH NMR (CDC13) : δ = 0,64 (s,
6H, H26/27), 0,95 (2xd, J = 7
2,52 (m, 2H).
3H, H-18), 0,87 (2xd, J = 7
Hz, 3H, H21) , 1,37 (s, Η, H5-kyano-5P-cholest-7-en-3-on, jenž je znám z literatury (Aust. J. Chem. 35 (1982) 629),
5-kyano-5a-cholest-7-en-3-on,
5-kyano-5P-cholest-8(14)-en-3-on a 5-kyano-5a-cholest-8(14)-en3-on jsou syntetizovány z odpovídajícího výchozího materiálu stejným způsobem.
b) 5-kyano-5a-cholest-8-en-3p-ol a 5-kyano-5oc-cholest-8en-3ot-ol
K roztoku 1,76 g 5-kyano-5a-cholest-8-en-3-onu v 200 ml ethanolu se za pokojové teploty přidá 327 mg borohydridu sodného. Reakční smšs se míchá po 4 hodiny. Po přidání kyseliny chlorovodíkové (1 N) se výsledná směs extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje solným roztokem a vodou, vysuší na bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla je zbytek chromatografován se směsí hexanu a ethylacetátu za poskytnutí 0,36 mg 5-kyano5a-cholest-8-en-3P~olu a 1,00 g 5-kyano-5a-cholest-8-en-3oc-olu jako bílých pevných látek.
- 84 • · · · » · » · · · ·
5-kyano-5a-cholest-8-en-3p-ol
H NMR (CDC13) : δ = 0,59 (s, 3H, Hz, 6H, H26/27), 0,94 (2xd, J = 7 Hz, 19), 4,11 (bm, 1H, H-3).
5-kyano-5a-cholest-8-en-3a-ol
Hz,
19) XH NMR (CDC13) : δ = 0,63 (s, 3H,
6H, H26/27) , 0,94 (2xd, J = 7 Hz,
4,11 (bm, 1H, H-3).
H-18), 0,86 (2xd, J = 7
3H, H21) , 1,06 (s, Η, HH-18), 0,89 (2xd, J = 7
3H, H21), 1,06 (s, Η, H5-kyano-5a-cholest-7-en-3P-ol; 5-kyano-5a-cholest-7-en-3aol; 5-kyano-5P-cholest-7-en-3a-ol; 5-kyano-5p-cholest-8-en-3Pol; 5-kyano-53-cholest-8-en-3a-ol; 5-kyano-5a-cholest-8(14)θη-3β-ο1; 5-kyano-5a-cholest-8(14)-en-3a-ol; 5-kyano-5βcholest-8(14)-en-3a-ol; a 5-kyano-5β-cholest-8(14)-βη-3β-ο1 jsou syntetizovány stejně.
Příklad 59 (schéma 3)
a) 3β-hydroxy-5α-cholest-8-en-5-karbaldehyd
K roztoku 230 mg 5-kyano-5α-cholest-8-en-3β-olu v 18 ml toluenu se při -10 °C přidá 4,66 ml roztoku diisobutylamonium hydridu. Reakční směs se míchá po 3 hodiny a pak se přidá 3,6 ml kyseliny sírové (1 N) . Po refluxování po jednu hodinu se směs ochladí na pokojovou teplotu, zředí vodou a extrahuje
- 85 ···· ·· ·· dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje solným roztokem a vodou, vysuší na bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se získá 220 mg 3P-hydroxy5a-cholest-8-en-5-karbaldehydu jako bílé pevné látky.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,63 (s, 3H, H-18) , 0,86 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H26/27), 0,94 (2xd, J = 7 Hz, 3H, H21), 1,17 (s, Η, H19), 2,23 (m, 2H), 3,61 (m, 1H, H-3), 9,86 (s, 1H, 5-CHO).
b) 5-(hydroxymethyl)-5a-cholest-8-en-3P-ol
K roztoku 220 mg 3P-hydroxy-5a-cholest-8-en-5-karbaldehydu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá suspenze 56 mg lithiumaluminiumhyridu v 5 ml tetrahydrofuranu za pokojové teploty. Po zahřívání na 50 °C po 2 hodiny se směs ochladí na pokojovou teplotu a následně se přidá 0,06 ml hydroxidu sodného (1 N) a 0,18 ml vody. Výsledná suspenze se míchá 15 minuty a zfiltruje nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla je zbytek krystalizován z ethylacetátu za poskytnutí 80 mg 5-(hydroxymethyl)-5a-cholest-8-en-3P-olu jako bílé pevné látky.
5-(hydroxymethyl)-5a-cholest-7-θη-3β-ο1;
4H NMR (CDC13) : δ = 0,63 (s, 3H, H-18), 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H26/27), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H, H21) , 1,16 (s, 3H, H19), 3,58 (s, 2H, 5-CH2OH) , 3,97 (m, 1H, H-3) ·· ·· ·· · · · ···· ···· * * ·
- 86 • ····· · · · · · ···· · · ·· ··· ·· » · ·
5-(hydroxymethyl)-5P-cholest-8-en-3a-ol; a 5(hydroxymethyl)-5oc-cholest-8(14)-en-3p-ol jsou syntetizovány stejně.
Příklad 60 (schéma 4)
3,4a-dihydrocyklopropa[4,5]-5P-cholest-8-en-3p-ol
300 mg zinkového prachu a 0,03 ml ledové kyseliny octové se přidá k roztoku 5,4 mg octanu mědnatého v 1,2 ml dimethoxyethanu za pokojové teploty. Směs se míchá 30 minut před přidáním 0,01 ml triethylaminu. Po 5 minutách se přidá roztok cholesta-4,8-dien-3P-ol v 0,4 ml dimethoxyethanu. Reakční směs se míchá po dalších 6 hodin. Po přidání nasyceného roztoku chloridu amonného je směs extrahována ethylacetátem. Oddělí se organická vrstva, promyje nasyceným bikařbonátem sodným a vodou, vysuší na bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla je zbytek chromatografován se směsí hexanu a ethylacetátu za poskytnutí 32 mg 3,4a-dihydrocyklopropa[4,5]-53~cholest-8-en-33~olu jako bílé pevné látky.
lH NMR (CDClj) : δ = 0,25 (dd, J = 7 Hz, 5 Hz, ÍH, 4,5-CH2)( 0,63 (s, 3H, H-18) , 0,76 (dd, J = 7 Hz, 5 Hz, ÍH, 4,5-CH2), 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H26/27) , 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H21) , 1,11 (s, 3H, H-19), 4,32 (m, ÍH, H-3).
Příklad 61 (schéma 5)
a) 5-methyl-5P-cholest-8-en-3-on
- 87 0,85 ml roztoku methyllithia (1,6 N v diethyletheru) se přidá k roztoku 30 ml jodidu měďného v diethyletheru při 0 °C. Směs se míchá 30 minut před přidáním roztoku 130 mg cholesta-4,8dien-3-onu v diethyletheru. Po míchání po 30 minut byla směs nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Oddělí se organická vrstva, promyje nasyceným bikarbonátem sodným a vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla je zbytek chromatografován se směsí hexanu a ethylacetátu za poskytnutí 80 mg 5-methyl-5P-cholest-8-en-3-onu jako bílé pevné látky.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,63 (s, 3H, H-18) , 0,86 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H26/27) , 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H, H21) , 1,06 (s, 3H, H19), 2,42 (m, ÍH, H-3)
b) 5-methyl-5P-cholest-8-en-3a-ol a 5-methyl-5p-cholest-8εη-3β-ο1
K roztoku 63 mg 5-methyl-5P-cholest-8-en-3-onu v 4,4 ml tetrahydrofuranu se při -65 °C přidá roztok K-Selectride (1 N, v tetrahydrofuranu). Po míchání po 2 hodiny se reakční směs nechá zahřát na pokojovou teplotu, nalije se do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje solným roztokem a vodou, vysuší na bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla je zbytek chromatografován se směsí dichlormethanu a acetonu za poskytnutí 26 mg 5-methyl-5p-cholest-8-en-3a-olu a 21 mg 5methyl-5P~cholest-8-en-3P-olu jako bílých pevných látek.
5-methyl-5P-cholest-8-en-3a-ol
| - 88 - | • · · · · « · *··· ···· · | • · • | • • · | |
| • ····· · · ·· | • | • | ||
| ···· ·· ·· ··· | • · | • · · | ||
| XH NMR (CDC13) : δ | = 0,59 (s, 3H, | H-18) , 0,85 (2xd, | J | = 7 |
| Hz, 6H, H26/27) , 0,86 | (S, 3H) , 0,90 | (s, 3H) , 0,93 (d, | J | = 7 |
| Hz, 3H, H21), 1,06 (s, | 3H, H-19), 3,82 | (m, IH, H-3) |
5-methyl-5P-cholest-8-en-33-ol XH NMR (CDC13) : δ = 0,63 (s, 3H, H-18), 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H26/27) , 0,89 (s, 3H, 5-CHJ , 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H, H21), 1,06 (s, 3H, H-19), 3,87 (m, IH, H-3)
5-methyl-5P-cholest-8-en(14)-3-on; 5-methyl-5P-cholest8 (14)-θη-3β-ο1 a 5-Βΐθϋ1^·1-5β-σ1ιο1θ3ϋ-8 (14) -en-3a-ol jsou syntetizovány stejně.
Příklad 62 (schéma 1)
3a-(trifluormethyl)cholesta-4,8-άίβη-3β-ο1 a 3β-(trifluormethyl)cholesta-4,8-dien-3a-ol;
K roztoku 200 mg cholesta-4,8-dien-3-onu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,2 ml triethylsilylfluoromethanu a 328 mg tetrabutylamoniumfluoprid hydrátu za pokojové teploty. Po míchání po 2 hodiny se reakčni směs zředí ethylacetátem, promyje solným roztokem a vodou, vysuší na bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla je zbytek chromatografován se směsí hexanu a ethylacetátu za poskytnutí 45 mg 3a-(trifluormethyl)cholesta-4,8-άίβη-3β-ο1η jako bezbarvého oleje a 170 mg 3β-(trifluor-methyl)cholesta-4,8dien-3a-olu jako bílé pevné látky.
- 89 3α-(trifluormethyl)cholesta-4,8-άϊβη-3β-ο1
H NMR (CDC13) : δ = 0,65 (s, 3Η, Η-18) , 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6Η, Η26/27) , 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H, H21) , 1,18 (s, 3H, H19), 2,41 (m, IH), 5,39 (s, IH, H-4)
3β-(trifluormethyl)cholesta-4,8-dien-3a-ol
H NMR (CDC13) : δ = 0,64 (s, 3H, H-18), 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H26/27), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H, H21) , 1,25 (s, 3H, H19), 2,43 (m, IH), 5,25 (s, IH, H-4)
Příklady 63 + 64 (2 OR)-5-kyano-21-cyklohexyl-2 0-methyl-5a-pregn-8-en-3β-ol a (20R)-5-kyano-21-cyklohexyl-20-methyl-5a-pregn-8-en3a-ol
a) Ergosta-4,8,22-trien-3-on
1,90 g ergosta-4,8,22-^ίβη-3β-ο1η (lichesterolu) bylo podrobeno reakci s 0,50 g aluminium-tris-isopropylátu jak je popsáno v příkladu 56. Kolonová chromatografie poskytla 1,54 g ergosta-4,8,22-trien-3-onu jako bílou pevnou látku.
HNMR (CDC13) : δ = 0,64 (s, 3H, H-18), 0,82-1,05 (4 xd, 4 x Me), 1,25 (s, 3H, H-19), 5,20 (m, 2H, H22/23)
b) 5-kyano-5a-ergosta-8,22-dien-3-on
1,54 g ergosta-4,8,22-trien-3-onu bylo podrobeno reakci s 11,73 ml roztoku diethylaluminium kyanidu (IN, toluen) jak je • ·
- 90 popsáno v příkladu 58. Po vodném chromatografii se isolovalo 0,90 g dien-3-onu jako bílá pevná látka.
zpracování a kolonové 5-kyano-5a-ergosta-8,22XH NMR (CDC13) : δ = 0,66 (s, 3H, Me), 1,28 (s, 3H, H-19), 5,21 (m,
H-18), 0,82-1,05 (4 x d, 4 2H, H22/23)
c) 5-kyano-3-(spiro-2,5-dioxa-cyklopentyl)-5a-ergosta8,22-dien
Směs 900 mg 5-kyano-5a-ergosta-8,22-dien-3-onu, 0,97 ml ethylenglykolu a 25 mg kyseliny p-toluensulfonové v 20 ml toluenu se refluxuje po 2 hodiny v Dean-Stárkově pasti. Po ochlazení se směs nalije do přidání nasyceného roztoku bikarbonátu sodného, je extrahována ethylacetátem a promyta vodou. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří za poskytnutí 900 mg 5-kyano— 3-(spiro-2,5'-dioxa-cyklopentyl)5a-ergosta-8,22-dien jako bílé pevné látky.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,66 (s, 3H, H-18), 0,82-1,05 (4 xd, 4 x Me) , 1,28 (s, 3H, H-19), 4,15 (m, 4H, ketal) , 5,21 (m, 2H,
H22/23)
d) (20R)-5-kyano-3-(spiro-2,5-dioxa-cyklopentyl)-5apregn-8-en-20-methanol
450 mg 5-kyano-3-(spiro-2,5-dioxa-cyklopentyl)-5aergosta-8,22-dien bylo podrobeno reakci s ozonem jak je popsáno v příkladu 19b. Po redukčním zpracování bylo isolováno
172 mg (20R)-5-kyano-3 -(spiro-2,5-dioxa-cyklopentyl)-5αpregn-8-en-20-methanolu jako bílá pevná látka.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,66 (s, 3H, H-18) , 0,82-1,05 (4 X d, 4 x Me) , 1,28 (s, 3H, H-19) , 3,66 (m, 2H, H22), 3,90-4,12 (m, 4H, 3-ketal),
e)(20R)-5-kyano-3-(spiro-2,5-dioxa-cyklopentyl)-5apregn-8-en-2 0-methanol-4-methylbenzen-sulfonát
1,13 g (20R)-5-kyano-3-(spiro-2,5'-dioxa-cyklopentyl)-5apregn-8-en-20-methanolu bylo podrobeno reakci s 869 mg ptoluensulfonylchloridu jak je popsáno v příkladu 19d. Po vodném zpracování a kolonové chromatografii bylo isolováno 1,19 g (20R) -5-kyano-3-(spiro-2 , 5''-dioxa-cyklopentyl)-5apregn-8-en-20-methanol-4-methylbenzen-sulfonátu jako bílá pevná látka.
Ή NMR (CDC13) : δ = 0,59 (s, 3H, H-18) , 0,82-1,05 (4 x d, 4 x Me) , 1,10 (s, 3H, H-19), 3,70-4,12 (m, 4H, 3-ketal + 2H, H22)
f)(20R)-5-kyano-21-cyklohexyl-20-methyl-3-(spiro-2,5'dioxa-cyklopentyl)-5a-pregn-8-en
258 mg (20R)-5-kyano-3-(spiro-2',5'-dioxa-cyklopentyl)-5apregn-8-en-20-methanol-4-methylbenzen-sulfonátu bylo podrobeno reakci s cyklohexylmagnesium bromidem analogicky k příkladu 19e. Po kolonové chromatografii bylo isolováno 147 mg (20R)-5kyano-21-cyklohexyl-20-methyl-3-(spiro-2,5-dioxa-cyklopentyl)-5a-pregn-8-enu jako nažloutlá pevná látka.
- 92 XH NMR (CDC13) : δ = 0,62 (s, 3H, H-18) , 0,82-1,05 (4 xd, 4 x Me) , 1,28 (s, 3H, H-19) , 3,66 (m, 2H, H22) , 3,90-4,12 (m,
4H, 3-ketal)
g) (20R)-5-kyano-21-cyklohexyl-20-methyl-5a-pregn-8-en-3on
Směs 128 mg(20R)-5-kyano-21-cyklohexyl-20-methyl-3-(spiro2', 5'-dioxa-cyklo-pentyl) -5ot-pregn-8-enu, 31 mg amberlystu 15 a 8 ml acetonu byla míchána za pokojové teploty po 20 hodin. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se isoluje 94 mg (20R)-5kyano- 21 - cyklohexyl - 20-methyl - 5ot-pregn- 8 - en - 3 - onu.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,67 (s, 3H, H-18), 0,90 (d. J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,27 (s, 3H, H-19), 2,55 (pseudo s, 2H)
h) (20R)-5-kyano-21-cyklohexyl-20-methyl-5a-pregn-8-en3β- ol a (20R)-5-kyano-21-cyklohexyl-20methyl-5a-pregn- 8-en-3a-ol mg (20R)-5-kyano-21-cyklohexyl-20-methyl-5a-pregn-8-en3-onu bylo podrobeno reakci s 33 mg borohydridu sodného jak je popsáno v příkladu 58b. Po kolonové chromatografií bylo isolováno 15 mg (20R)-5-kyano-21-cyklohexyl-20-methyl-5ocpregn-8-en-3β-olu a 25 mg (20R)-5-kyano-21-cyklohexyl-20methyl-5a-pregn-8-en-3a-olu.
(2 0R)-5-kyano-21-cyklohexyl-2 0-methyl-5a-pregn-8-en-3β-ol
- 93 XH NMR (CDC13) : δ = 0,63 (s, 3H, H-18), 0,93 (d, J = 7 Hz,
3H, H-21), 1,11 (s, 3H, H-19), 4,12 (široký-m, IH, H-3) (2 OR)-5 -kyano-21-cyklohexyl-2 0-methyl-5a-pregn-8-en-3a-ol XH NMR (CDClj) : δ = 0,62 (s, 3H, H-18), 0,92 (d, J = 7 Hz,
3H, H-21), 1,06 (s, 3H, H-19), 4,12 (úzký-m, IH, H-3)
Příklady 65 + 66 (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-5a-pregn-8-en-3P-ol a (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-5a-pregn-8-en-3a-ol
a) (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-3-(spiro-2,5'-dioxacyklopentyl)-5a-pregn-8-en
400 mg (20R)-5-kyano-3-(spiro-2',5-dioxa-cyklopentyl)-5apregn-8-en-20-methanol-4-methylbenzen-sulfonátu (příklad 63e) bylo podrobeno reakci s fenylmagnesium bromidem analogicky k příkladu 63f. Po kolonové chromatografii bylo isolováno 190 mg (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-3-(spiro-2,5-dioxa-cyklopentyl)-5a-pregn-8-enu jako bílá pevná látka.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,65 (s, 3H, H-18), 0,84 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,12 (s, 3H, H-19), 2,90 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 3,90-4,12 (m, 4H, 3-ketal), 7,12-7-30 (m, 5H, ph)
b) (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-5a-pregn-8-en-3-on
180 mg (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-3-(spiro-2, 5dioxa-cyklo-pentyl)-5a-pregn-8-enu bylo podrobeno reakci s 31
- 94 ·· ·· ·9 · ·· • « » » » · · · · • ····· · · · · · C • ···> · · * ··· ·· ·· ··« «· ··· mg amberlystem 15 jak je popsáno v příkladu 63g. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se isoluje 164 mg (20R)-5-kyano-21f enyl-2 0-methyl-5a-pregn-8-en-3 -onu.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,68 (s, 3H, H-18), 0,84 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21) , 1,12 (S, 3H, H-19) , 2,90 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21) , 7,12-7-30 (m, 5H, ph)
c) (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-5a-pregn-8-en-3Pol a (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-5a-pregn-8-en-3a-ol
152 mg (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-5a-pregn-8-en-3onu bylo podrobeno reakci s 50 mg borohydridu sodného jak je popsáno v příkladu 58b. Po kolonové chromatografii bylo isolováno 36 mg (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-5a-pregn-8en-3P-olu a 46 mg (20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-5a-pregn-8en-3a-olu.
(20R)-5-kyano-21-fenyl-20-methyl-5a-pregn-8-en-30-ol XH NMR (CDC13) : δ = 0,65 (s, 3H, H-18), 0,84 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,12 (s, 3H, H-19), 2,90 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 4,12 (široký-m, 1H, H-3), 7,12-7-30 (m, 5H, ph) (2 0R)-5 -kyano-21-fenyl-2 0-methyl-5a-pregn-8-en-3a-ol XH NMR (CDC13) : 6 = 0,65 (s, 3H, H-18), 0,84 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,12 (s, 3H, H-19), 2,90 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 4,12 (úzký-m, 1H, H-3), 7,12-7-30 (m, 5H, ph)
- 95 Příklady 67 + 68
5-kyano-24-nor-5a-cholest-8-en-3P-ol a 5-kyano-24-nor-5acholest-8-en-3a-ol
a) 5-kyano-3-(spiro-2,5'-dioxa-cyklopentyl)-24-nor5a-cholest-8-en
400 mg (20R)-5-kyano-3-(spiro-2', 5-dioxa-cyklopentyl)-5apregn-8-en-20-methanol-4-methylbenzen-sulfonátu (příklad 63e) bylo podrobeno reakci s isobutylmagnesium bromidem analogicky k příkladu 63f. Po kolonové chromatografii bylo isolováno 206 mg 5-kyano-21-fenyl-20-methyl-3-(spiro-2,5-dioxa-cyklopentyl) -24-nor-5a-cholest-8-enu jako bílá pevná látka.
H NMR (CDC13) : 5 = 0,62 (s, 3H, H-18) , 0,84 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21) , 1,12 (s, 3H, H-19) , 2,90 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21) , 3,88-4,12 (m, 4H, 3-ketal)
b) 5-kyano-24-nor-5a-cholest-8-en-3-on
188 mg 5-kyano-21-fenyl-20-methyl-3-(spiro-2',5'-dioxacyklo-pentyl)-24-nor-5a-cholest-8-enu bylo podrobeno reakci s 31 mg amberlystu 15 jak je popsáno v příkladu 63g. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se isoluje 175 mg 5-kyano-24-nor-5acholest-8-en-3-onu.
H NMR (CDC13) : δ = 0,65 (s, 3H, H-18), 0,90 (d. J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,27 (s, 3H, H-19), 2,55 (pseudo S, 2H)
- 96 c) 5-kyano-24-nor-5a-cholest-8-en-3P-ol a 5-kyano-24nor-5a-cholest-8-en-3a-ol
173 mg 5-kyano-24-nor-5a-cholest-8-en-3-onu bylo podrobeno reakci s 67 mg borohydridu sodného jak je popsáno v příkladu 58b. Po kolonové chromatografii bylo isolováno 35 mg 5-kyano24-nor-5a-cholest-8-en-3P~olu a 64 mg 5-kyano-24-nor-5acholest-8-en-3a-olu.
5-kyano-24-nor-5a-cholest-8-en-3p-ol
Ή NMR (CDC13) : δ = 0,60 (s, 3H, H-18) , 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,10 (S, 3H, H-19), 4,12 (široký-m, ÍH, H-3)
5-kyano-24-nor-5oc-cholest-8-en-3a-ol
Ή NMR (CDC13) : δ = 0,62 (s, 3H, H-18), 0,92 (d, J = 7 Hz,
3H, H-21), 1,06 (s, 3H, H-19), 4,12 (široký-m, ÍH, H-3)
Příklady 69 + 70
5-kyano-24-nor-5a-cholesta-8,23-dien-3p-ol a 5-kyano24-nor-5a-cholesta-8,23-dien-3a-ol
a) 5-kyano-3-(spiro-2,5'-dioxa-cyklopentyl)-24-nor-5acholesta-8,23-dien
- 97 400 mg (20R)-5-kyano-3-(spiro-2',5'-dioxa-cyklopentyl)-5apregn-8-en-20-methanol-4-methylbenzen-sulfonátu (příklad 63e) bylo podrobeno reakci s Grignarovym činidlem z l-brom-2methyl-propenu analogicky k příkladu 63f. Po kolonové chromatografii bylo isolováno 206 mg 5-kyano-3-(spiro-2',5'dioxa-cyklo-pentyl)-24-nor-5a-cholesta-8,23-dienu jako bílá pevná látka.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,65 (s, 3H, H-18), 0,84 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,10 (S, 3H, H-19), 1,59, 1,70 (2 x S, 2 χ 3H)(d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 3,90-4,10 (m, 4H, 3-ketal), 5,12 (d, J = 7 Hz, 3H, H-23)
b) 5-kyano-24-nor-5a-cholesta-8,23-dien-3-on
190 mg 5-kyano-21-fenyl-20-methyl-3-(spiro-2,5-dioxacyklo-pentyl) -24-nor-5a-cholest-8-enu bylo podrobeno reakci s 31 mg amberlystu 15 jak je popsáno v příkladu 63g. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se isoluje 170 mg 5-kyano-24-nor-5acholest-8,23-dien-3-onu.
XH NMR (CDC13) : δ = 0,65 (s, 3H, H-18), 0,84 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,10 (s, 3H, H-19), 1,59, 1,70 (2 x S, 2 χ 3H)(d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 2,55 (pseudo-s, 2H) , 5,12 (d, J = 7 Hz, 3H, H-23)
b) 5-kyano-24-nor-5a-cholesta-8,23-dien-3P-ol a 5-kyano24-nor-5a-cholesta-8,23-dien-3a-ol
- 98 170 mg 5-kyano-24-nor-5a-cholesta-8,23-dien-3-onu bylo podrobeno reakci s 67 mg borohydridu sodného jak je popsáno v příkladu 58b. Po kolonové chromatografii a HPLC čištění bylo isolováno 8 mg 5-kyano-24-nor-5ct-cholesta-8,23-dien-3P~olu a 19 mg 5-kyano-24-nor-5a-cholesta-8,23-dien-3a-olu.
5-kyano-24-nor-5a-cholesta-8,23-dien-3p-ol XH NMR (CDC13) : δ = 0,60 (s, 3H, H-18) , 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21) , 1,10 (S, 3H, H-19) , 1,59, 1,70 (2 X S, 2 x 3H) 4,13 (široký m, IH, H-3) , 5,12 (t, J = 7 Hz, 3H, H-23)
5-kyano-24-nor-5a-cholesta-8,23-dien-3a-ol XH NMR (CDC13) : δ = 0,61 (s, 3H, H-18), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,10 (s, 3H, H-19), 1,59, 1,70 (2 x s, 2 x 3H) 4,13 (úzký m, IH, H-3), 5,12 (t, J = 7 Hz, 3H, H-23)
Příklad 71
Agonistický test na oocytech může být proveden jak následuj e:
Oocyty se získají z nedospělých samičích myší (C57BL/6J x DBA/2JF1, Bomholtgaard, Dánsko) vážících 13 - 16 gramů, jež byly udržovány za řízené teploty (20-22 °C) , světla (rozsvíceno 06.00-18.00) a relativní vlhkosti (50-70 %). Myši obdržely intraperitoneální injekci 0,2 ml gonadotropinů (Gonal F, Serono) obsahující 20 IU FSH a po 48 hodinách byla zvířata usmrcena cervikální dislokací.
Vaječníky byly vyňaty a oocyty byly isolovány v Hx médiu (viz níže) pod stereoskopickým mikroskopem manuálním roztržením za použití páru jehel měrky 27. Sférické oocyty
- 99 • · ·« · · · ·· • · · · ···· ··· • ····· · · ·· · ···· ·· ·· ··· ·· ··· vykazující intaktní zárodečné váčky (dále označované GV) byly rozděleny na oocyty uzavřené ve shluku (dále označované CO) a holé oocyty (dále označované NO) a umístěny do a-minimálního esenciálního média (α-NEM bez ribonukleosidů, Gibco BRL, kat. č. 22561) doplněného 5 mg/ml lidského sérového albuminu (HSA, Statens Seruminstitute, Dánsko), 0,23 mM pyruvátem (Sigma, kat. č. S-8536) , 2 mM glutaminem (Flow, kat. č. 16-801), 100 IU/ml penicilinu a 100 ug/ml streptomycinu (Flow, kat. č. 16700). Médium bylo doplněno 3 mM hypoxantinem (Sigma, kat. č. H-9377) a označeno jako Hx-médium.
Oocyty byly promyty třikrát Hx-médiem a oocyty uniformní velikosti byly rozděleny do skupin CEO a NO. CEO a NO byly kultivovány v čtyřjamkových miskách (Nunclon, Dánsko) v nichž každá jamka obsahoval 0,4 ml Hx-média. Jedna kontrolní jamka (t.j. 35-45 oocytů kultivovaných v identickém médiu bez přidání testované sloučeniny) byla vždy kultivována spolu s třemi testovacím jamkami (t.j. 35-45 oocytů na jamku doplněnou testovanou sloučeninou).
Oocyty byly kultivovány v atmosféře s 5 % CO2 ve vzduchu po 24 hodin při 37 °C. Na konci kultivačního období byly pomocí stereoskopického mikroskopu (Widt, Leica MZ 12) spočítány počty se zárodečnými váčky (dále označované GV) , rozloženými zárodečnými váčky (dále označované GVB) a polárními tělísky (dále označované PB) . Procento GVB, definované jako procento oocytů s GVB na celkový počet oocytů v dané jamce, bylo počítáno jako % GVB = (počet GVB + počet PB/celkový počet oocytů) x 100.
Procento PB bylo definováno jako procento oocytů vykazujících jedno vyčnívající polární tělísko na celkový počet oocytů v dané j amce.
• ·
-100• · · · · 4 • · · · · · 4 • · · 4 • · · · · · · ·
Účinek testovaných sloučenin byl indexován proti kontrolní hladině a 4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P-olu (dále označovanému FF-MAS), přičemž kontroly a FF-MAS jsou indexovány na účinek 0 respektive 100. Relativní účinek testovaných sloučenin je počítán jak následuje:
Relativní účinek = ((test GVB % - kontrola GVB %)/(FF-MAS GVB % - kontrola GVB %)) x 100. Výsledky
Tabulka 1. Střední procento GVB, střední procento PB a střední relativní účinek sloučenin po kultivaci holých oocytů (NO) in vitro po 24 hodin
| Koncentrace mikroM | Střední % GVB | Střední % PB | střední relativní účinek | |
| Kontrola | 0 | 11,9 | 5,5 | 0 |
| FF-MAS | 10 | 86,1 | 28,5 | 100 |
| Příklad 4 | 10 | 10,5 | 3,5 | -10 |
| Příklad 6 | 10 | 88 | 11 | 110 |
| Příklad 10 | 10 | 10 | 3 | -10 |
| Příklad 21 | 10 | 82 | 29,5 | 98 |
| Příklad 23 | 10 | 73,5 | 21,5 | 98 |
| Příklad 33 | 10 | 70 | 14,5 | 105 |
Příklad 72
-101·· · · tt· * tttt tttttttt tt tttt · ··· • ··«·· · · tttt » · • tttttttt ··· tttttttt tttt tttt ··· tttt ···
Antagonistický test na oocytech může být proveden jak následuje:
Zvířata
Oocyty se získají z nedospělých samičích myší (C57BL/6J x DBA/2JF1, Bomholtgaard, Dánsko) vážících 13 - 16 gramů, jež byly udržovány za řízené teploty (20-22 °C) , světla (rozsvíceno 06.00-18.00) a relativní vlhkosti (50-70 %) . Myši obdržely intraperitoneální injekci 0,2 ml gonadotropinů (Gonal F, Serono, Solná, Švédsko, alternativně Purego, Organon, Swords, Irsko, obsahující 20 IU FSH) a po 48 hodinách byla zvířata usmrcena cervikální dislokací.
Test na meiosu inhibující látky v oocytovém testu
Vaječníky byly vyňaty a oocyty byly isolovány v Hx médiu (viz níže) pod stereoskopickým mikroskopem manuálním roztržením za použití páru jehel měrky 27. Sférické oocyty vykazující intaktní zárodečné váčky (dále označované GV) byly rozděleny na oocyty uzavřené ve shluku (dále označované CO) a holé oocyty (dále označované NO) a umístěny do a-minimálního esenciálního média (α-NEM bez ribonukleosidů, Gibco BRL, kat. č. 22561) doplněného 3 mM hypoxantinem (Sigma, kat. č. H9377), 8 mg/ml lidského sérového albuminu (HSA, Statens
Seruninstitute, Dánsko), 0,23 mM pyruvátem (Sigma, kat. č. S8536), 2 mM glutaminem (Flow, kat. č. 16-801), 100 IU/ml penicilinu a 100 ug/ml streptomycinu (Flow, kat. č. 16-700). Médium bylo označeno jako Hx-médium.
Holé oocyty (NO) byly promyty třikrát Hx-médiem. U 4,4dimethyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3P-olu (FF-MAS) byla dříve
- 1 Π 9 - ··· ·· * c·
1UZ · ··· · · · · · « e ukázána indukce meiosy u NO in vitro (Byskov A.G. et al. , Nátuře 374 (1995) 559-562) . NO byly kultivovány v Hx-médiu doplněném 5 uM FF-MAS v ko-kultuře s testovanými sloučeninami o různých koncentracích v čtyřjamkových miskách (Nunclon, Dánsko) v nichž každá jamka obsahovala 0,4 ml Hx-média a 35-45 oocytů. Jedna positivní kontrola (t.j. 35-45 kultivovaných v Hx-médiu obsahujícím byla vždy jež byly doplněny koncentracemi sloučenin, jež měly být testovány. Navíc byla jedna negativní kontrola (35-45 oocytů kultivovaných jen v Hxmédiu) vždy zařazena společně s positivní kontrolou.
oocytů přidání spolu různými
FF-MAS bez kultivována testované sloučeniny) s testovacími kulturami,
Zkoumání oocytů
Na konci kultivačního období byly pomocí stereoskopického mikroskopu nebo inverzního mikroskopu se zařízením pro diferenciální kontrast spočítány počty oocytů se zárodečnými váčky (GV), rozloženými zárodečnými váčky (GVB) a polárními tělísky (PB). Ve skupinách testovaných kultur a v kontrol (positivních a negativních) bylo spočítáno procento GVB + PB na celkový počet oocytů. Relativní inhibice testovaných sloučenin byla počítána následujícím vzorcem:
Inhibice testované sloučeniny (v procentech) =
100 - I (GVBtestovaná sloučenina ^^^negatvní kontrola ) X 100/ (GVBpositivní kontrola
GVB ) 1 ^negatvní kontrola ' J ·
V případě křivky dávkové odezvy byla počítána IC50 (dávka, jež vede k 50 % inhibice).
Claims (27)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Nové sloučeniny obecného vzorce I kde R1 je vodík, halogen, methyl, hydroxy, nebo oxo,R2 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, Cx-C3 alkyl, vinyl, 0χ-03 alkoxy, a halogen, nebo R2 spolu s R3 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R2 a R3 umístěny,R3 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, případně substituovaný alkoxy, acyloxy, sulfonyloxy, fosfonyloxy, halogen, nižší alkyl nebo skupinu perfluoro(nižší alkyl), nebo R3 spolu s R2 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R3 a R2 umístěny, nebo R3 spolu s R’3 je oxo nebo skupina obecného vzorce =NOR38, kde R38 je C1-C3 alkyl,R’3 označuje vodík nebo hydroxy s výhradou, že R3 a R’3 nejsou současně vodíky,R4 a R’4 , jež jsou různé nebo stejné s výhradou, že nejsou oba hydroxy, jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy a C^-Cg alkyl, jenž může být substituován • ·-104• · ··· · · ··· halogenem, hydroxy nebo kyano, nebo R4 a R’4 spolu označují methylen nebo oxo, nebo spolu s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, nebo R4 označuje, spolu s R’4 a R5 methano můstek mezi uhlíky v posicích 4 a 5 nebo dodatečnou vazbu mezi uhlíky v posicích 4 a 5.R5 je vodík, halogen, hydroxy, nižší alkyl, kyano, hydroxymethyl, karbaldehyd nebo oxim odvozený z karbaldehydu, karboxylová kyselina, primární nebo sekundární amid odvozený z karboxylové kyseliny, ester s C^-Cg alkoholovou skupinou, nebo R5 označuje spolu s Rs dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou R5 a R® vázány,R® je vodík, hydroxy, halogen, oxo, nebo R® spolu s R5 nebo R7 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou Rs a R5 nebo R7 vázány,R7 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, nižší alkoxy, acyloxy, halogen a nižší alkyl, nebo R7 spolu s R6 nebo R® označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou R7 a R® nebo R® vázány,R’7 je vodík nebo když R7 je nižší alkyl R’7 je vodík nebo hydroxy nebo R7 spolu s R’7 označuje methylen nebo skupinu obecného vzorce =NOR3®, kde R3® je vodík nebo nižší alkyl,R® je vodík, hydroxy nebo halogen, nebo R® spolu s R7 , R9 nebo R14 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R® a R7 , R9 nebo R14 umístěny,R9 je vodík, hydroxy nebo halogen, nebo R9 spolu s R® nebo R11 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R9 a R® nebo R11 umístěny,R11 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, halogen, nižší alkoxy, acyloxy, halogen a nižší alkyl, nebo R11 ·· ·· ·· · ·· ···· · · · · ···-105• ····· · · * · · ···· ·· ·· ··· ·· ··· spolu s R9 nebo R12 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou R11 a R9 nebo R12 vázány,R’11 je vodík nebo když R11 je nižší alkyl R’11 je vodík nebo hydroxy nebo R11 spolu s R’11 označuje methylen, oxo nebo skupinu obecného vzorce =NOR37, kde R37 je vodík nebo nižší alkyl,R12 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Cx-C4 alkyl, methylen, hydroxy, nižší alkoxy, acyloxy, oxo a skupinu obecného vzorce =N0R33, kde R33 je Cx-C3 alkyl, nebo R12 spolu s R11 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R12 a R11 umístěny,R14 je vodík nebo hydroxy, nebo R14 spolu s R15 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R14 a R15 umístěny,R1S je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxy, nižší alkoxy, oxo a skupinu obecného vzorce =NOR32, kde R32 je Cx-C3 alkyl, nebo R15 spolu s R14 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R15 a R14 umístěny,R1S je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Cx-C3 alkyl, methylen, hydroxy, nižší alkoxy, oxo a skupinu obecného vzorce =N0R34, kde R34 je Cx-C3 alkyl, nebo R16 spolu s R17 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R1S a R17 umístěny,R17 je vodík nebo hydroxy, R17 spolu s R16 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R17 a R1S umístěny,R20 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a hydroxyalkyl, nebo R20 spolu s R’20 označuje methylen nebo oxo,R’20 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo hydroxy,R22 představuje fenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být-106různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,Ndialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, benzyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N, N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, cyklohexyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N, N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, cyklohexylalkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N, N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, alkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino-107• · substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, alkenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio,R39 představuje nižší alkyl nebo aralkyl, a navíc, když R1, R2, R’4, Rs, R11, R15, R16, R’20, a R’22 jsou všechny vodíky, R3 je vodík, nižší alkyl nebo perfluoro(nižší alkyl) , R’3 je hydroxy nebo R3 označuje spolu s R’3 oxo, R4 je vodík nebo spolu s R5 označuje methanový můstek nebo spolu s R5 dodatečnou vazbu, R5 je nižší alkyl, kyano hydroxymethyl, karbaldehyd, oxim odvozený z karbaldehydu, karboxylová kyselina, primární nebo sekundární amid odvozený z karboxylové kyseliny, ester s Cx-C6 alkoholovou skupinou, nebo spolu s R4 methanový můstek nebo spolu s R4 dodatečná vazba, R7 je spolu s R8 dodatečná vazba nebo vodík, když R8 a R9 nebo R8 a R14 představují spolu dodatečnou vazbu, R8 je spolu s R7 nebo s R9 nebo s R14 dodatečná vazba, R9 je spolu s R8 dodatečná vazba nebo vodík, když R7 a R8 nebo R8 a R9 představují spolu dodatečnou vazbu, R17 je vodík v alfa posici, R19 je methyl v beta posici, R20 je methyl v alfa posici, a R22 je 3methylbutyl, s výhradou, že z nároku jsou vyňaty následující sloučeniny: cholesta-4,7-dien-3-on, cholesta-4,8-dien-3-on, cholesta-4,8(14)-dien-3-on, cholesta-4,7-dien-3a-ol; cholesta4,7-dien-3P-ol; 5-kyano-5P-cholest-7-en-3-on, 5-kyano-5Pcholest-7-en-3P-ol, 5-methyl-5P-cholest-7-en-3-on, 5-methyl-5p• ·-108cholest-7-en-3P-ol, 5-methyl-5P-cholest-7-en-3a-ol, 3α,7αdihydroxycholest-5-en, 3β,73-dihydroxycholest-5-en, 3βhydroxycholest-5-en-7-on, 7a-hydroxycholest-4-en-3-on, 3βhydroxycholest-6-on, 3β,δβ-dihydroxycholestan, cholest-4-en3,6-dion, 3β,5α,δβ-trihydroxycholestan, 3β,5αdihydroxycholestan, 3β, 4β-άϊ1^άΓ<ηίγοϊιο1θΞύ-5-θη, cholest-
- 2-en6-οη, cholest-4,6-dien-3-on, cholest-4,7-dien-3-on, cholest3,5-dien-7-on, 19-nor-21-methylpregna-4,9-dien-17a-hydroxy3,20-dion, 19-nor-21-methylpregna-4,9-dien-17a-acetoxy-3,20dion, 19-nor-21,21-dimethylpregna-4,9-dien-17a-hydroxy-3,20dion, 17a-21,21-dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion,
- 3a-acetoxy-24-nor-cholan-23-on, methylester kyseliny 3ahydroxy-26,27-di-nor-23 - trans-δβ-οΐιοίθεί -5 -en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3α-hydroxy-26,27-di-nor-5β-cholest-5-en25-karboxylové, methylester kyseliny 3-keto-26,27-άϊ-ηοΓ-5βcholest-5-en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3-keto4brom-26,27-di-nor-5β-cholest-5-en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3-keto-26,27-di-nor-5β-cholest-4-en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3β-hydroxy-26,27-di-nor-23-trans-5βcholest-5-en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3β-hydroxy26,27-άί-ηοΓ-δβ-σΙιοΙθΞ^5-en-25-karboxylové, methylester kyseliny 3-keto-26,27-di-nor-cholest-4,6-dien-25-karboxylové, methylester kyseliny 3β-hydroxy-26,27-di-nor-cholesta-3,5,7trien-25-karboxylové, methylester kyseliny 3β-hydroxy-26,27-dinor-cholesta-5,7-dien-25-karboxylové, 3β,22-di-acetoxycholesta5-en-25-ol, 22-hydroxycholesta-5-en-25-fluor-3β-1ΐ6τηΪΞνΗ<οΪΜ^3β,22-diacetoxy-25-dichlorcholesta-5-en, 3β,22-dihydroxy-25chlorcholesta-5-en, 3β,22-dihydroxy-25-chlorcholesta-5-en-3β-109• · hydroxycholesta-5,7-dien, hemisukcinát, 3β,22-dihydroxy-25-bromcholesta-5-en, 3β,22dihydroxy-25-fluorcholesta-5-en, kyselina cholenová, 3βacetoxycholesta-5-en-25-des-dimethyl-24-on,3,24-diacetoxycholesta-25-des-dimethyl-5,23-dien, 3β-acetoxycholesta-25-des-methyl-5-en-24-difluor-25-on, 3β-3σ6ϋοχγ-24-άϊί1ηοηο]ιο1θ3ϋ3-5,7-dien-25-ol, 3βhydroxycholest-5-en-24-on, 3β-ηοθϋοχγο1ιο1β3ύ-5-θη-24-οη, 5βcholest-24-on, 5β-ο1ιο1θ5ϋηη-24α-1ιοπιο-24-οη, 3α,6α-diacetoxy-5βcholest-24-on, 3α, 6α-άϊηοβύοχγ-5β-οΗο1β3ϋ-24α-Ηοτηο-24-οη,3α, 6α-άΪ3θθύοχγ-5β-ο1ιο1θ3ί:-24α, 24β-ΜΞ-1ιοπιο-24-οη, 3αhydroxycholest-5-en-24-on, 3a-acetoxycholest-5-en-24-on, 3αbenzoyloxy-5β-cholesta-24-on, 3α-ethyloxykarbonyloxy-5βcholesta-24-on, 3α-hydroxy-5β-cholestan-24α-homo-24-on, 3α1τ/άηοχγ-5β-ο1ιο1θ3ϋ3η-24α-1ιθΓηο-24-οη, 3a-hydroxy-24a, 24P-bis1ιοΐΐΐο-5β-ο1ιο1θΞΡηη, 3β-hydroxycholesta-5,7-dien-24-on, 3βacetoxycholesta-5,7-dien-24-on, Ια,3β-dihydroxycholesta-5,7dien-24-on, a Ια, 3β-άΪ3θβϋοχγο1ιο1θ8ϋ3-5,7-dien-24-on, kyselina chenodeoxycholová, kyselina ursodeoxycholová, trimebutynová sůl kyseliny chenodeoxycholové, trimebutynová sůl kyseliny ursodeoxycholové, 3β,25-dihydroxycholest-5-en-24-on, 3βacetoxycholest-5-en-24-on, 3β-3θθ^χγ-25-1ιγύηοχγ-ο]Ίθ1β3^5-θη24-on, 3β,25-dihydroxycholest-5-en-24-on, 3β-hydroxycholest-5en-24-on, 3β-hydroxy-25-hydroperxycholest-5-en-24-on, 3β,24,25trihydroxycholest-5-en, la,3β-dihydroxycholest-5-en-24-on, la,3β,25-trihydroxycholest-5-en-24-on, 1α,3β,24,25tetrahydroxycholest-5-en-24-on, 3a-acetoxy-7a-bromcholest-5en, 3a-acetoxycholesta-5,7-dien, 3a-acetoxy-253β,25-dihydroxy-26,27-110hexafluorcholest-5-en, Ια,3β,25-trihydroxy-26,27hexafluorcholest-5-en, 3α,7α,12α,24R,26,27hexahydroxycholestan, kyselina 3α-hydroxy-7-cholanová, kyselina 3α,7a-dihydroxycholanová, kyselina 3α,7βdihydroxycholanová, lithná sůl kyseliny 3α,7βdihydroxycholanové, cholesta-1,4,6-trien-3-on, cholest-5-enΙα,3β-άίο1, la-hydroxycholesta-4,6-dien-3-on, 1α,3βdihydroxycholest-5-en, 25-hydroxycholesta-l,4,6-trien-3-on, Ια,3β,25-trihydroxycholest-5-en, kyselina 3α,7βdihydroxydeoxycholová, 3a,7a-dihydroxydeoxycholová, kyselina7-ketodeoxycholová, kyselina 3a,7β-dihydroxydeoxycholová, kyselina cholová, kyselina 7-ketocholová, kyselina 3α,7β,12αcholová, kyselina 12-ketocholová, kyselina cholová, kyselina 3a-hydroxy-7-ketocholová, kyselina 3a,7a-diacetoxycholová, kyselina 3a,7a-diacetoxy-12-ketocholová, kyselina 3α,7adihydroxydeoxycholová, kyselina 7-ketodeoxycholová, kyselina 3α, 7β-dihydroxydeoxycholová, kyselina 3α,7β-άί1ψάΓοχγ-12ketocholová, kyselina cholová, methylester kyseliny cholové, methylester kyseliny 3-acetylcholové, methylester kyseliny 3(2-propenyl)cholové, methylester kyseliny 3-(3hydroxypropyl)cholové, kyselina desoxycholová, kyselina 12ketodesoxycholová, kyselina 12-ketodesoxycholová, kyselina 3βacetyloxy-12-ketodesoxycholová, methylester kyseliny 3β(hydroxyethyloxy)cholové,3β-(hydroxypropyloxy)cholové, 3β-(hydroxybutyloxy)cholové, 3β-(hydroxypentyloxy)cholové, 3β-(hydroxyhexyloxy)cholové, methylester methylester methylester methylester methylester kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny3β-(hydroxydekanoyloxy)cholové, methylester kyseliny 3β-(2-111hydroxyethyloxyethyloxy)cholové, methylester kyseliny 3β-(2hydroxypropyloxy)cholové, methylester kyseliny 3βmethylester methylester methylester kyseliny kyseliny kyseliny hydroxypentyloxy)litocholové, hydroxydekayloxy)litocholové, (benzoyloxyethyloxy)cholové, (hydroxyethyloxy)desoxycholové,3β-(hydroxypropyloxy)desoxycholové,3β-(hydroxypentyloxy)desoxycholové,3β-(hydroxydecyloxy)desoxycholové, methylester kyseliny 3β-(2hydroxyethyloxy)chenodesoxycholové, methylester kyseliny 3β-(3hydroxypropyloxy)chenodesoxycholové, methylester kyseliny 3β(5-hydroxypentyloxy)chenodesoxycholové, methylester kyseliny 3β-(10-hydroxydecyloxy)chenodesoxycholové, methylester kyseliny 3β-(2-hydroxyethyloxy)litocholové, methylester kyseliny 3β-(3hydroxypropyloxy)litocholové, methylester kyseliny 3β-(5methylester kyseliny 3β-(10terc-butylester kyseliny 3βmethylester kyseliny 3β-(2hydroxyethyloxy)-7α,12a-diacetyloxycholové, a methylester kyseliny 3β-(propionyloxy)-7a,12a-diacetyloxy-24-karboxylové, kyselina chenodeoxycholová, sitosterol, 3a-hydroxycholestan, 3P-hydroxycholestan, 25-fluorcholest-5-en-3P, 22-diol, 25-chlorcholest-5-en-3P, 22-diol, 22-hydroxy-25-fluorcholest-5-εη-3βhemisukcinat, 22-hydroxy-25-chlorcholest-5-en-3P-hemisukcinát, cholesta-5-en-3P,22,25-triol, (3β,5α,20R)-4,4,20-trimethyl-21fenylpregna-8,14-dien-3-ol, (3β,5α,20R)-4,4,20-trimethyl-21-(3methyl-fenyl)pregna-8,14-dien-3-ol, a (3β,5a,20R)-4,4-dimethyl23-fenyl-norchola-8,14-dien-3-ol a jejich estery, soli, aktivní metabolity a lékové prekursory.• · ·· · · · ·· ···· ···· · · ·-1122. Sloučeniny podle nároku 1, kde R22 představuje fenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, Nalkylamino nebo N,N-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, benzyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, Nalkylamino, N,N-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, cyklohexyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, cyklohexylalkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, alkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, Nalkylamino, N,N-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, alkenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, alkoxy, halogen (chlor, brom, nebo jod), amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, kyano, karboxy, nebo oxo, a zbývající substituenty jsou jak jsou definovány v nároku 1.-1133. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, což jsou:(20R)-20-methyl-21-fenyl-5a-pregna-8,14-dien-3P~ol; (20R)-20methyl-21-(3-methylfenyl)-5a-pregna-8,14-dien-3p-ol; (20R)-20methyl-21-(3-hydroxyfenyl)-5a-pregna-8,14-dien-3P-ol; (20R)-20methyl-21- (3-cyklopentyl) -5<x-pregna-8,14-dien-3P-ol; 24-norcholesta-8,14-dien-3P-ol; (20R)-20-methyl-21-(cyklohexyl)-5apregna-8,14-dien-3p-ol; (2 OR)-20-methyl-22-fenyl-5a-pregna8.14- dien-3P-ol; 23,24-dinor-cholesta-8,14-dien-3P-ol; (20R)-20methyl-21-(cyklobutyl)-5a-pregna-8,14-dien-3P~ol; 4,4-dimethyl17β-((IR)-methyl-3-methyl-2-butenyl)androsta-8,14-dien-3P-ol;(2 0R)-2 0-methyl-2 3-dimethylamino-5a-pregna-8,14-dien-3 β-ol;Ν,N-dimethylamid kyseliny 3P-hydroxy-5a-kyanochol-8-en-24-ové; N,N-dimethylamid kyseliny 5P-methylchol-8-en-3-on-24-ové; N,Ndimethylamid kyseliny 3P-hydroxy-4,4-dimethyl-5a,14P-chola8.14- dien-24-ové; cyklohexylester kyseliny 3P-hydroxy-5akyanochol-8-en-24-ové; cyklohexylester kyseliny 3β-hydroxy-5akyanochol-8-en-3-on-24-ové; cyklohexylester kyseliny 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a,14P-chola-8,14-dien-24-ové; N-(4methylpiperazinyl)amid kyseliny 3P-hydroxy-5a-chola-8-en-24ové; N-(4-methylpiperazinyl)amid kyseliny 3P-hydroxychola-5,7dien-24-ové; N-(4-methylpiperazinyl)amid kyseliny 3P-hydroxy5a-kyanochola-8-en-24-ové; N-(4-methylpiperazinyl)amid kyseliny 5P-methylchola-8-en-3-on-24-ové; N,N-dimethylamid kyseliny 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5α,14P-chola-8,15-dien-24-ové; (20R)-20methyl-21-fenyl-5a-pregna-5,7-dien-3p-ol; (20R)-20-methyl-21(3-methylfenyl)-5a-pregna-5,7-dien-3p-ol; (20R)-20-methyl-21(3-hydroxyfenyl)-5a-pregna-5,7-dien-3p-ol; (20R)-20-methyl-21(3-cyklopentyl)-5a-pregna-5,7-dien-3P-ol; 24-nor-cholesta-5,7·· ·· ·· · ·* ···· < » · · · · ·-114dien-3p-ol; (20R)-20-methyl-21-(cyklohexyl)-5a-pregna-5,7-dien3β-ο1; (20R)-20-methyl-22-fenyl-5a-pregna-5,7-dien-3P-ol; 23,24dinor-cholesta-5,7-dien-3P~ol; (20R)-20-methyl-21-(cyklobutyl)5a-pregna-5,7-dien-3P-ol; 4,4-dimethyl-17β-((IR)-methyl-3methyl-2-butenyl)androsta-5,7-dien-3P~ol; (20R)-20-methyl-23dimethylamino-5a-pregna-5,7-dien-3P~ol; cholesta-5,7-dien-25chlor-3P~ol; cholesta-5,7-dien-26-chlor-3P-ol; cholesta-5,7dien-26-ol; nor-24-cholesta-8,ll-dien-26-chlor-3p-ol; cholesta4,8-dien-3p-ol; cholesta-4,8-dien-3a-ol; cholesta-4,8(14)-dien3β-ο1; cholesta-4,8 (14)-dien-3a-ol; 5-kyano-5a-cholest-7-en-3aol; 5-kyano-5a-cholest-7-en-3P-ol; 5-kyano-5p-cholest-7-en-3aol; 5-kyano-5a-cholest-8-en-3a-ol; 5-kyano-5a-cholest-8-en-3Pol; 5-kyano-5P-cholest-8-en-3a-ol; 5-kyano-5P-cholest-8-en-3Pol; 5-kyano-5a-cholest-8(14)-en-3a-ol; 5-kyano-5a-cholest8(14)-en-3P~ol; 5-kyano-5P-cholest-8(14)-en-3a-ol; 5-kyano-5Pcholest-8(14)-en-3p-ol; 5P-cholest-7-en-3a-ol; 3,4a-dihydrocyklopropa[4,5]-5P-cholest-7-en-3p-ol; 3,4P~dihydrocyklopropa[4,5]-5a-cholest-7-en-3a-ol; 3,4a-dihydrocyklopropa[4,5]-5P-cholest-8-en-3P-ol; 3 ' , 4p-dihydrocyklopropa[4,5]5a-cholest-8-en-3a-ol; 3,4a-dihydrocyklopropa[4,5]-5P-cholest8(14)-βη-3β-ο1; 3,4P-dihydrocyklopropa[4,5]-5a-cholest-8(14)en-3a-ol; 5-(hydroxymethyl)-5a-cholest-7-en-3P-ol; 5(hydroxymethyl)-5p-cholest-7-en-3a-ol; 5-(hydroxymethyl)-5acholest-8-en-3p-ol; 5-(hydroxymethyl)-5P-cholest-8-en-3a-ol; 5(hydroxymethyl)-5a-cholest-8(14)-en-3p-ol; 5-(hydroxymethyl)5P-cholest-8(14)-en-3a-ol; 5-methyl-5P~cholest-8-en-3-on; 5methyl-5P-cholest-8-en-3P-ol; 5-methyl-5P-cholest-8-en-3a-ol; 5-methyl-5P-cholest-8-en(14)-3-on; 5-methyl-5p-cholest-8(14)«· tftf > « · i-115• ··« * · ···· · · θη-3β-ο1; 5-τηθύ1ιγ1-5β-ο1ιοΐΘ3ϋ-8 (14) -en-3a-ol; 3α(trifluormethyl)cholesta-4,7-dien-3fi-ol; 3β(trifluormethyl)cholesta-4,7-dien-3a-ol; 3a(trifluormethyl)cholesta-4,8-άίεη-3β-ο1; 3β(trifluormethyl)cholesta-4,8-dien-3a-ol; 3a(trifluormethyl)cholesta-4,8(14)-άίβη-3β-ο1; 3β(trifluormethyl)cholesta-4,8(14)-dien-3a-ol; 5-methyl-24-norδβ-οΐιοίθδ^δ (14) -en-3-on; (20R) -5,20-dimethyl-21-fenyl-5βpregn-8(14)-en-3-on; (20R)-21-cyklohexyl-5,20-dimethyl-5βpregn-8(14)-en-3-on; 5-methyl-24-nor-5β-cholesta-8(14),23-dien3-on; 4,4-dimethyl-24-benzylamido-5a-chola-8,14-άίθη-3β-ο1; Nfenylalaninamid kyseliny 3β-1ιγάΓοχγ-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ové; mono- (3β-ϊιγάηοχγ-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien) 24 sukcinát; (1-methyl-4-hydroxypiperidinyl) ester kyseliny 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(norleucin)amid kyseliny 3β-1ιγάηοχγ-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ové; N-(arginin) amid kyseliny 3β-1ιγάΓοχγ-4,4-dimethyl 5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(glutam) amid kyseliny 3β-1ιγάηοχγ4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(arginin)amid kyseliny 3β-ϊιγάΓοχγ-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N(leucin)amid kyseliny 3fi-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ové; methylester kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-dien-24-ové; methylester kyseliny 3β-1ιγάηοχγ-4,4dimethyl-5a-chola-5,7-dien-24-ové; ethylester kyseliny 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; kyselina 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ová; cyklohexylester kyseliny 3β-ϊιγάηοχγ-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; 3βhydroxy-4,4,24-trimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-on; 3β-hydroxy• ·-1164.4- dimethyl-24-fenyl-5α-chola-8,14-dien-24-on; 3p-hydroxy4.4- dimethyl-24-(3-pentyl)-5a-chola-8,14-dien-24-on; Nfenylamid kyseliny 33-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien24-ové; amid kyseliny 3P~hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14dien-24-ové; 4,4-dimethyl-24-fenylamino-5a-chola-8,14-dien-3βol; 4,4-dimethyl-24-amino-5a-chola-8,14-άίεη-3β-ο1; 4,4dimethyl-5a-chola-8,14-ΰΐβη-3β,24-diol; 3β-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-aldehyd; 4,4-dimethyl-17β-((IR)methyl-4-methyl-3-pentenyl)androsta-8,14-άίβη-3β-ο1; 4,4dimethyl-5a-cholesta-4,16,24-ίΓΐβη-3β-ο1; 4,4-dimethyl-17β((IR)-methyl-3-methyl-2-butenyl)androsta-8,14-άϊβη-3β-ο1;(20R)-4,4,20-trimethyl-21-(4-methylfenyl)-5a-pregna-8,14-dien3β-ο1; (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(2-methylfenyl)-5a-pregna-8,14άίθη-3β-ο1; (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(cyklohexyl)-5a-pregna8.14- άίθη-3β-ο1; (20R)-4,4,20 -trimethyl-21-(3-hydroxyfenyl)-5apregna-8,14-άίβη-3β-ο1; (20R)-4,4,20-trimethyl-22-(cyklohexyl)5a-pregna-8,14-ΰΐθη-3β-ο1; 24-nor-4,4-dimethyl-5a-cholesta8.14- άίβη-3β-ο1; 27-nor-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-άίθη-3βol; (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(cyklobutyl)-5a-pregna-8,14-dien3β-ο1; (20R)-4,4,20-trimethyl-21-(cyklopentyl)-5a-pregna-8,14dien-3fi-ol; 25-chlor-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-άίθη-3β-ο1;
- 4.4- dimethyl-24-(N,N-dimethylamino)-24-kyano-5a-cholesta-8,14dien-3β-ol; 4,4-dimethylcholest-8,14,25-1ηίβη-3β-ο1; 4,4dimethyl-Ι7β-((IR)-methyl-3-methyl-4-j odbutyl)androsta-8,14 άίθη-3β-ο1; 4,4-dimethyl-17β-((IR)-methylbutyl)androsta-8,14dien-3β-ol; 4,4-dimethyl-17β-((IR)-methyl-4kyanobutyl)androsta-8,14-άίβη-3β-ο1; benzylester kyseliny 27nor-3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-26-ové; N-117• · « ···«« · * ·· · · « · · · · ··· •«·· ®· ·· ··· ·· ··· (methioninmethylester)amid kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5αchola-8,14-dien-24-ové; N-(methionin)amid kyseliny 3β-hydroxy4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(4methypiperazinyl)amid kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5achola-8,14-dien-24-ové; N-terc-butylamid kyseliny 3β-hydroxy4.4- dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(kyseliny isonipekotové ethylesteru)amid kyseliny 3β-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; N-(kyseliny isonipekotové)amid kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola8,14-dien-24-ové; N-(fenylalaninmethylester)amid kyseliny 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; kyselina 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-5,7-dien-24-ová; N-dimethylamid kyseliny 3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-chola-5,7-dien-24-ové; 4,4dimethyl-24-acetamido-5a-chola-8,14-dien-3p-ol; 4,4-dimethyl24-acetoxy-5a-chola-8,14-άΐθη-3β-ο1; 4,4-dimethyl-24-methoxy5a-chola-8,14-άϊθη-3β-ο1; 4,4-dimethyl-24-benzoyloxy-5αchola-8,14-άίβη-3β-ο1; benzylester kyseliny 3β-hydroxy-4,4dimethyl-5a-chola-8,14-dien-24-ové; 26,27-diethyl-3β-hydroxy4.4- dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-26,27-dioát; kyselina 3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-26,27-diová; a kyselina 27-nor-3β-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien2 6-ová.4. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, s výhradou, že když R1, R2, R4 5, R6, R7, R8, R11, R12, R14, R15, R16, a R’22 jsou všechny vodíky, R’3 je vodík, a R3 je hydroxy, alkoxy, acyloxy • ·-118• · · · • » nebo sulfonyloxy, nebo R3 spolu s R’3 je =NOR38, kde R38 je vodík nebo alkyl, R4 a R’4 jsou vodík nebo alkyl, Rs plus R7, R7 plus R8, R8 plus R9, R8 plus R14, nebo R14 plus R15, je (jsou) dodatečná dvojná vazba (vazby) , R20 a R’20 je vodík nebo alkyl, pak R22 je odlišné od fenylu případně substituovaného hydroxy, alkoxy, halogenem, amino, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, nebo od benzylu případně substituovaného hydroxy, alkoxy, halogenem, amino, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino.
- 5. Použití sloučenin obecného vzorce lb kde R1 je vodík, halogen, methyl, hydroxy, nebo oxo,R2 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, Cx-C3 alkyl, vinyl, Cx-C3 alkoxy, a halogen, nebo R2 spolu s R3 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R2 a R3 umístěny,R3 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, případně substituovaný alkoxy, acyloxy, sulfonyloxy, fosfonyloxy, • · o · · · • · · · · · ·-119halogen, nižší alkyl nebo skupinu perfluoro(nižší alkyl), nebo R3 spolu s R2 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R3 a R2 umístěny, nebo R3 spolu s R’3 je oxo nebo skupina obecného vzorce =NOR38, kde R38 je Cx-Cj alkyl,R’3 označuje vodík nebo hydroxy s výhradou, že R3 a R’3 nejsou současně vodíky,R4 a R’4 , jež jsou různé nebo stejné s výhradou, že nejsou oba hydroxy, jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy a C^-Cg alkyl, jenž může být substituován halogenem, hydroxy nebo kyano, nebo R4 a R’4 spolu označují methylen nebo oxo, nebo spolu s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, nebo R4 označuje, spolu s R’4 a R5 methano můstek mezi uhlíky v posicích 4 a 5 nebo dodatečnou vazbu mezi uhlíky v posicích 4 a 5.R5 je vodík, halogen, hydroxy, nižší alkyl, kyano, hydroxymethyl, karbaldehyd nebo oxim odvozený z karbaldehydu, karboxylová kyselina, primární nebo sekundární amid odvozený z karboxylové kyseliny, ester s C1-C6 alkoholovou skupinou, nebo R5 označuje spolu s Rs dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou Rs a R6 vázány,R6 je vodík, hydroxy, halogen, oxo, nebo R6 spolu s R5 nebo R7 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou R6 a R5 nebo R7 vázány,R7 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, nižší alkoxy, acyloxy, halogen a nižší alkyl, nebo R7 spolu s R6 nebo R8 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou R7 a R6 nebo R8 vázány,R’7 je vodík nebo když R7 je nižší alkyl R’7 je vodík nebo hydroxy nebo R7 spolu s R’7 označuje methylen nebo skupinu obecného vzorce =NOR36, kde R36 je vodík nebo nižší alkyl, • ·-120-R8 je vodík, hydroxy nebo halogen, nebo R8 spolu s R7 , R9 nebo R14 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R8 a R7 , R9 nebo R14 umístěny,R9 je vodík, hydroxy nebo halogen, nebo R9 spolu s R8 nebo R11 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R9 a R8 nebo R11 umístěny,R11 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, halogen, nižší alkoxy, acyloxy, halogen a nižší alkyl, nebo R11 spolu s R9 nebo R12 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou R11 a R9 nebo R12 vázány,R’11 je vodík nebo když R11 je nižší alkyl R’11 je vodík nebo hydroxy nebo R11 spolu s R’11 označuje methylen, oxo nebo skupinu obecného vzorce =NOR37, kde R37 je vodík nebo nižší alkyl,R12 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, C^-C* alkyl, methylen, hydroxy, nižší alkoxy, acyloxy, oxo a skupinu obecného vzorce =NOR33, kde R33 je C^-C, alkyl, nebo R12 spolu s R11 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R12 a R11 umístěny,R14 je vodík nebo hydroxy, nebo R14 spolu s R15 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R14 a R15 umístěny,R15 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxy, nižší alkoxy, oxo a skupinu obecného vzorce =NOR32, kde R32 je Cx-C3 alkyl, nebo R15 spolu s R14 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R15 a R14 umístěny,Rie je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, C3-C3 alkyl, methylen, hydroxy, nižší alkoxy, oxo a skupinu obecného vzorce =NOR34, kde R34 je C1-C3 alkyl, nebo R1S spolu s R17 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R1S a R17 umístěny,-121• «R17 je vodík nebo hydroxy, R17 spolu s R16 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R17 a R16 umístěny,R20 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a hydroxyalkyl, nebo R20 spolu s R’20 označuje methylen nebo oxo,R’20 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo hydroxy,R22 představuje fenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,Ndialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, benzyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N, N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, cyklohexyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N, N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, cyklohexylalkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo-122N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, alkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, alkenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio,R39 představuje nižší alkyl nebo aralkyl, a navíc, když R1, R2, R’4, R5, R11, R15, R1S, R’20, a R’22 jsou všechny vodíky, R3 je vodík, nižší alkyl nebo perfluoro(nižší alkyl) , R’3 je hydroxy nebo R3 označuje spolu s R’3 oxo, R4 je vodík nebo spolu s Rs označuje methanový můstek nebo spolu s R5 dodatečnou vazbu, R5 je nižší alkyl, kyano hydroxymethyl, karbaldehyd, oxim odvozený z karbaldehydu, karboxylová kyselina, primární nebo sekundární amid odvozený z karboxylové kyseliny, ester s C1-C6 alkoholovou skupinou, nebo spolu s R4 methanový můstek nebo spolu s R4 dodatečná vazba, R7 je spolu s R8 dodatečná vazba nebo vodík, když R8 a R9 nebo R8 a R14 představují spolu dodatečnou vazbu, R8 je spolu s R7 nebo s R9 nebo s R14 dodatečná vazba, R9 je spolu s R8 dodatečná vazba nebo vodík, když R7 a R8 nebo R8 a R9 představují spolu-123- dodatečnou vazbu, R17 je vodík v alfa posici, R19 je methyl v beta posici, R20 je methyl v alfa posici, a R22 je 3methylbutyl, s výhradou, že z nároku jsou vyňaty následující sloučeniny:3a,7a-dihydroxycholest-5-en, 3β,7P~dihydroxycholest-5-en, 3βhydroxycholest-5-en-7-on, 3β-1ψάΓθχγσΙιο1β3^7-οη, 7ahydroxycholest-4-en-3-on, cholest-3,6-dion, 3β-hydroxycholest6-on, 3β,δβ-dihydroxycholestan, cholest-4-en-3,6-dion, 3β,5a,6β-trihydroxycholestan, 3β,5a-dihydroxycholestan, 3β,4βdihydroxycholest-5-en, cholest-2-en-6-on, cholest-4,6-dien-3on, cholest-4,7-dien-3-on, cholest-3,5-dien-7-on, 19-nor-21methylpregna-4,9-dien-17a-hydroxy-3,20-dion, 19-nor-21methylpregna-4,9-dien-17a-acetoxy-3,20-dion, 19-nor-21,21dimethylpregna-4,9-dien-17a-hydroxy-3,20-dion, 17a-21,21dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion, 3β,22-diacetoxycholesta-5-en-25-ol, 3β,22-diacetoxy-25-fluorcholesta-5en, 22-hydroxycholesta-5-en-25-fluor-3β-hemisukcinát, 3β,22diacetoxy-25-dichlorcholesta-5-en, 3β,22-dihydroxy-25chlorcholesta-5-en, 3β,22-dihydroxy-25-chlorcholesta-5-en-3βhemisukcinát, 3β,22-dihydroxy-25-bromcholesta-5-en, 3β,22dihydroxy-25-fluorcholesta-5-en, kyselina chenodeoxycholová, kyselina ursodeoxycholová, trimebutynová sůl kyseliny chenodeoxycholová, trimebutynová sůl kyseliny ursodeoxycholová, 3a,7a,12a,24R,26,27-hexahydroxycholestan, kyselina 3a,7β-dihydroxydeoxycholová, kyselina chenodeoxycholová, sitosterol, kampesterol, 3ahydroxycholestan, 3β-hydroxycholestan, 25-fluorcholest-5-en3β,22-diol, 25-ο1ι1οη-σ1ιο1βΞ^5-βη-3β, 22-diol, 22-hydroxy-25fluorcholest-5-en-3β-hemisukcinát, 22-hydroxy-25-chlorcholest• *-1245-en-3fi-hemisukcinát, cholesta~5-en-3P,22,25-triol, (3β,5α,20R)-4,4,20-trimethyl-21-fenylpregna-8,14-dien-3-ol, (3β,5α,20R)-4,4,20-trimethyl-21-(3-methyl-fenyl)pregna-8,14dien-3-ol, a (3β,5α,20R)-4,4-dimethyl-23-fenyl-norchola-8,14dien-3-ol, jako léku.
- 6. Použití podle předešlého nároku, přičemž sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 2.
- 7. Použití podle kteréhokoli ze dvou předešlých nároků, přičemž sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 3.
- 8. Použití podle kteréhokoli ze tří předešlých nároků, přičemž sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 4.
- 9. Sloučeniny obecného vzorce Ic kde R1 je vodík, halogen, methyl, hydroxy, nebo oxo,-125-R2 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, Cx-C3 alkyl, vinyl, Cx-C3 alkoxy, a halogen, nebo R2 spolu s R3 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R2 a R3 umístěny,R3 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, případně substituovaný alkoxy, acyloxy, sulfonyloxy, fosfonyloxy, halogen, nižší alkyl nebo skupinu perfluoro(nižší alkyl), nebo R3 spolu s R2 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R3 a R2 umístěny, nebo R3 spolu s R’3 je oxo nebo skupina obecného vzorce =NOR38, kde R38 je Cx-C3 alkyl,R’3 označuje vodík nebo hydroxy s výhradou, že R3 a R’3 nejsou současně vodíky,R4 a R’4 , jež jsou různé nebo stejné s výhradou, že nejsou oba hydroxy, jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy a Cx-C6 alkyl, jenž může být substituován halogenem, hydroxy nebo kyano, nebo R4 a R’4 spolu označují methylen nebo oxo, nebo spolu s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, nebo R4 označuje, spolu s R’4 a R5 methano můstek mezi uhlíky v posicích 4 a 5 nebo dodatečnou vazbu mezi uhlíky v posicích 4 a 5.R5 je vodík, halogen, hydroxy, nižší alkyl, kyano, hydroxymethyl, karbaldehyd nebo oxim odvozený z karbaldehydu, karboxylová kyselina, primární nebo sekundární amid odvozený z karboxylové kyseliny, ester s Cx-C6 alkoholovou skupinou, nebo R5 označuje spolu s Rs dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou R5 a Rs vázány,R6 je vodík, hydroxy, halogen, oxo, nebo R6 spolu s R5 nebo R7 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou Rs a R5 nebo R7 vázány, • *-126• ·R7 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, nižší alkoxy, acyloxy, halogen a nižší alkyl, nebo R7 spolu s R6 nebo R8 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou R7 a Re nebo R® vázány,R’7 je vodík nebo když R7 je nižší alkyl R’7 je vodík nebo hydroxy nebo R7 spolu s R’7 označuje methylen nebo skupinu obecného vzorce =NOR36, kde R36 je vodík nebo nižší alkyl,R8 je vodík, hydroxy nebo halogen, nebo R8 spolu s R7 , R9 nebo R14 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R8 a R7 , R9 nebo R14 umístěny,R9 je vodík, hydroxy nebo halogen, nebo R9 spolu s R8 nebo R11 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R9 a R8 nebo R11 umístěny,R11 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, halogen, nižší alkoxy, acyloxy, halogen a nižší alkyl, nebo R11 spolu s R9 nebo R12 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou R11 a R9 nebo R12 vázány,R’11 je vodík nebo když R11 je nižší alkyl R’11 je vodík nebo hydroxy nebo R11 spolu s R’11 označuje methylen, oxo nebo skupinu obecného vzorce =NOR37, kde R37 je vodík nebo nižší alkyl,R12 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, C^-C^ alkyl, methylen, hydroxy, nižší alkoxy, acyloxy, oxo a skupinu obecného vzorce =NOR33, kde R33 je C^Cj alkyl, nebo R12 spolu s R11 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R12 a R11 umístěny,R14 je vodík nebo hydroxy, nebo R14 spolu s R15 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R14 a R1S umístěny,R1S je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl, methylen, hydroxy, nižší alkoxy, oxo a skupinu obecného vzorce =NOR32, kde R32 je C^-Cj alkyl, nebo R15 spolu s R14-127- označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R15 a R14 umístěny,R16 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Cx-C3 alkyl, methylen, hydroxy, nižší alkoxy, oxo a skupinu obecného vzorce =N0R34, kde R34 je Cx-C3 alkyl, nebo R1S spolu s R17 označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R16 a R17 umístěny,R17 je vodík nebo hydroxy, R17 spolu s R1S označuje dodatečnou vazbu mezi uhlíkovými atomy na nichž jsou R17 a R16 umístěny,R20 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a hydroxyalkyl, nebo R20 spolu s R’20 označuje methylen nebo oxo,R’20 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo hydroxy,R22 představuje fenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,Ndialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, benzyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, cyklohexyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo-128-N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, cyklohexylalkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, alkyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio, alkenyl případně substituovaný jednou nebo více z následujících skupin, přičemž substituenty mohou být různé nebo stejné: hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, kyano, karboxy, skupina obecného vzorce -COOR39, N-alkylamino nebo N, N-dialkylamino, přičemž N-alkylamino nebo N,N-dialkylamino substituent je případně substituován karboxy, nižším alkoxy, nebo nižším alkylthio,R39 představuje nižší alkyl nebo aralkyl, a navíc, když R1, R2, R’4, R5, R11, R1S, R16, R’20, a R’22 jsou všechny vodíky, R3 je vodík, nižší alkyl nebo perfluoro(nižší alkyl) , R’3 je hydroxy nebo R3 označuje spolu s R’3 oxo, R4 je vodík nebo spolu s R5 označuje methanový můstek nebo spolu s R5 dodatečnou vazbu, R5 je nižší alkyl, kyano hydroxymethyl, karbaldehyd, oxim odvozený z karbaldehydu, karboxylová-129- kyselina, primární nebo sekundární amid odvozený z karboxylové kyseliny, ester s Cx-C6 alkoholovou skupinou, nebo spolu s R4 methanový můstek nebo spolu s R4 dodatečná vazba, R7 je spolu s R8 dodatečná vazba nebo vodík, když R8 a R9 nebo R8 a R13 14 představují spolu dodatečnou vazbu, R8 je spolu s R7 nebo s R9
nebo s R14 dodatečná vazba, R9 je spolu s R8 dodatečná vazba nebo vodík, když R7 a R8 nebo R8 a R9 představuj i spolu dodatečnou vazbu, R17 je vodík v alfa posici, R19 je methyl v beta posici, R20 je methyl v alfa posici, a R22 je 3- methylbutyl, s výhradou, že z nároku j sou vyňaty následuj ící sloučeniny: (3β,5α,20R)-4,4,20-trimethyl-21-fenylpregna-8,14dien-3-ol, (3β,5α,20R)-4,4,20-trimethyl-21-(3-methylfenyl)pregna-8,14-dien-3-ol, a (3β,5α,20R)-4,4-dimethyl-23fenyl-norchola-8,14-dien-3-ol, pro použití v regulaci meiosy. - 10. Sloučenina podle předešlého nároku, přičemž sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 2.
- 11. Sloučenina podle kteréhokoli ze dvou předešlých nároků, přičemž sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 3.
- 12. Sloučenina podle kteréhokoli ze tří předešlých nároků, přičemž sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 4.
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce Ic popsané shora k výrobě léku regulujícího meiosu.-130-
• • · · · • · · · • · • · · · · · · • · · · · • · · · · 14. Použití sloučeniny obecného vzorce lc popsané shora k výrobě léku pro léčbu neplodnosti u savců , S výhodou u lidí (mužů a žen). 15. Použití sloučeniny obecného vzorce lc popsané shora k výrobě antikoncepčního prostředku, s výhodou pro lidi (muže a ženy). - 16. Použití sloučeniny obecného vzorce lc popsané shora ve fertilizačním kultivačním médiu obsahujícím rovněž savčí zárodečnou buňku, s výhodou lidskou buňku.
- 17. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků použití, přičemž sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 2.
- 18. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků použití, přičemž sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 3.
- 19. Použití podle kteréhokoli ze tří předešlých nároků, přičemž sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 4.
- 20. Způsob regulace meiosy vyznačující se tím, že subjektu, u nějž je potřebná takováto regulace, se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce lc popsané shora.
- 21. Způsob regulace meiosy v savčí zárodečné buňce vyznačující se tím, že zárodečné buňce, u niž je potřebná takováto regulace, se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce lc popsané shora.• 0 00 0· · · *000 0 0 000 ·-13122. Způsob vyznačující se tím, že účinné množství sloučeniny obecného vzorce lc popsané shora se podává zárodečné buňce podáváním savčímu hostiteli řečené buňky.
- 23. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že zárodečná buňka, jejíž meiosa má být regulována, je oocyt.
- 24. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků způsobu vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce lc popsané shora je podávána oocytu ex vivo nebo in vitro.
- 25. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků způsobu vyznačující se tím, že zárodečná buňka, jejíž meiosa má být regulována, je mužská/samčí zárodečná buňka.
- 26. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků způsobu vyznačující se tím, že mužská/samčí zárodečné buňky jsou produkovány podáváním sloučeniny obecného vzorce lc popsané shora testikulární tkáni in vivo, ex vivo nebo in vitro.
- 27. Způsob podle kteréhokoli vyznačující se sloučenina uvedená v nároku 2.
- 28. Způsob podle kteréhokoli vyznačující se z předcházejících nároků způsobu tím, že sloučeninou je z předcházejících nároků způsobu tím, že sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 3-132-
- 29. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků způsobu vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina uvedená v nároku 4.
- 30. Jakákoli nová vlastnost nebo kombinace vlastností zde popsaných.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004175A CZ20004175A3 (cs) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Sloučeniny regulující meiosu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004175A CZ20004175A3 (cs) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Sloučeniny regulující meiosu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004175A3 true CZ20004175A3 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=5472488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004175A CZ20004175A3 (cs) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Sloučeniny regulující meiosu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004175A3 (cs) |
-
1999
- 1999-05-11 CZ CZ20004175A patent/CZ20004175A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6407086B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| TW474943B (en) | Meiosis regulating compounds | |
| US6486145B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| US6177420B1 (en) | 20-aralkyl-5α-pregnane derivatives | |
| EP1077992B1 (en) | Use of meiosis regulating compounds | |
| US6262282B1 (en) | 17β-allyloxy(thio)alkyl-androstane derivatives for the modulation of meiosis | |
| CZ20004175A3 (cs) | Sloučeniny regulující meiosu | |
| US6251887B1 (en) | 17β-aryl(arylmethyl)oxy(thio)alkyl-androstane derivatives | |
| MXPA00011133A (en) | Meiosis regulating compounds | |
| US20020007079A1 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| JP2002544136A (ja) | １４β−Ｈ−ステロール類、それらを含んで成る医薬組成物、及び減数分裂調節医薬の調節のためのそれらの誘導体の使用 | |
| AU2002315260A1 (en) | Aminosterol compounds, their use in the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for their preparation | |
| WO2002079220A2 (en) | Aminosterol compounds, their use in the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for their preparation | |
| CZ20004566A3 (cs) | Nové sloučeniny, jejich použití, způsob regulace meiózy a nový znak | |
| CZ213399A3 (cs) | Sloučeniny regulující meiózu | |
| WO2001062771A1 (en) | Steroid derivatives with an additional ring annulated to ring a and use of these derivatives for the preparation of meiosis regulating medicaments | |
| MXPA99005771A (en) | Meiosis regulating compounds |