CZ291308B6 - Sterolové deriváty regulující meiózu a způsob regulace - Google Patents

Abstract

Sterolov deriv ty obecn ho vzorce I lze vyu t k regulaci mei zy ve vaje n²ch z rode n²ch bu k ch a sam ch z rode n²ch bu k ch in vitro.\

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se vztahuje k farmakologicky aktivním sloučeninám a jejich použití jako léčiv. Přesněji bylo zjištěno, že zde popsané sterolové deriváty mohou být použity k regulování meiózy.

Dosavadní stav techniky

V publikaci autorů L. F. Fieser & M. Fieser: Steroids, Reinhold Publishing Corporation, 1967 jsou v předmětném seznamu uvedeny 5a-bromcholestan-3p,63-diol, 7a-bromcholestan-^,6a-diol, 7a-bromcholestan-3p.6p~diol, 7a-bromcholestan-3p,5a-diol-6-on, 7p-bromcholestan-3P,5a-diol-6-on, 3p-bromcholestan-2a-ol, 5a-chlorcholestan-3P,6a-diol, 5achlorcholestan-3p,6|3-diol, 6p-chlorcholestan-3P,5a-diol, cholesta-7,9(l l)-dien-33,6a-diol, cholesta-7,9(l 1)—dien—3β,6β—diol, cholestan-2a,3a-diol, ο1ιο168ΐ3η-2α,3β-^ϊο1, cholestan2β,3α-^ΐο1, ο1ιο1ε5ί3η-2β,3β-ύίο1, cholestan-3a,4a-diol, cholestan-3 α,4β-^ίο1, cholestan-

3β,4β—diol, cholestan-3a,5a-diol, cholestan-3 β,5α^ϊο1, cholestan-3 β,6α-^ίο1, cholestan3β,6β-+1ίο1, cholestan-3 3,22a-diol, cholestan-3 β,22β-^1ΐο1, cholestan-3 β,7a,8a-triol, 5ο1ιο1ε5ί3η-3β,4α-^ϊο1,5-ο1ιο1ε5ΐεη-3β,4β-^ΐο1, 5^ο1ε5ίεη-3β,20α-Ηίίο1,5-cholesten-3p,22adiol, 5—cholesten—3β,22β—diol, 5—cholesten—3 β,24α—diol, 5—cholesten—3β,24β—diol, 6cholesten—3β,5α—diol, 8(14)-cholestem^,9a-diol, 1 l-cholesten-3a,24-diol, 5-cholesten3β,6-^ίο1-7-οη, 5-cholesten^4a-ol-3-on, 5-cholestei+^^,7a-triol, ^ρΓθ5ί3η-3α,5β-<Ηο1, ^ρΓθ5ί3η-3β,5β-^1ΐο1, koprostan-3p,63-diol, ^ρΓθ5ί3η-4β,5β-<1ϊο1-3-οη a 20β—hydroxy—20— izocholesterol.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 1 183 079 je v příkladu 5 uveden způsob přípravy 4a-hydroxy-5a-cholestan-3-onu. O této sloučenině se neprohlašuje, že má jiné využití, než jako intermediát.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 1 224 738 jsou v uvedeném pořadí v příkladech 1 až 5 uvedeny ε1ιο165ΐ3η-3β,5α,6β-ίπο1-3β-1ΐ6ΐηί5υ^ϊηέί, ο1ιο1ε5ί3η-3β,5α,6βtriol-3 β-1ΐ6ΐτιΪ5η^ίηέΐ-6β-3εεί3ΐ, cholestan-3 β,5α,6β-ίΓΪο1-3 β-ΙιεπΗβυ^ΐηέί-όβ-ίοπηίέί, cholestan-3 β,5 α,6β-ίπο1-3β-5υ1Γέΐ a cholestan-3β,5α,6β-triol-3β-fosfát. Ο sloučeninách tam popsaných se uvádí, že mohou být použity pro léčbu arteriosklerózy.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 201 991 C2 je popsán způsob přípravy insekticidů jako je 2β,3β,14α,(22R),25-pentahydroxycholest-7-en-6-on.

Německá patentová přihláška s číslem publikace 2 236 778 B2 se vztahuje k novému insekticidu, to je ε!ιο1ε5ΐ-7-εη-2β,3β,5β,1 la,14a,(20R),(22R)-heptahydroxy-6-onu.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 409 971 B2 jsou v příkladu 1, 1, 2, 3, 3 a 6 v uvedeném pořadí uvedeny ο1ιο1β5ί3-5,24-^Ϊ6η-3β-ο1, 5-cholesten-3β,24,25-triol-3β-acetát, 5-ο1ιο165ΐεη-3β,24,25-Ιπο1-3β,24—diacetát, ε1ιο168ί3-5,25^ΐβη-3β-ο1-3θβίέί, 5-ε1ιο1ε5ΐεη-3β,25,26-trioK^acetát a 5-ε1ιο165ίεη-3β,25,26-ίπο1. O tam uvedených sloučeninách je uvedeno, že jsou cennými intermediáty pro technickou přípravu 24,25(nebo 25,26)-dihydroxycholekalciferolu.

-1 CZ 291308 B6

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 453 648 B2 jsou ve sloupci 6 uvedeny jako intermediáty 5a-cholestan-3p,6a-diol, 5|3-cholestan-3p,6p-diol, 5a-cholestan-3,6-dion, 5acholestan-6|3-ol-3-on a 5a-cholestan-2a-brom-6p-ol-3-on.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 415 676 jsou postupně jako sloučeniny III, IV, X, XI, XII a XIII uvedeny cholestan-3p,25-diol-3 β-acetát, cholestan-3p,5a,25-triol-3pacetát, cholestan-3p,5a,25-triol, cholestan-5a,25-diol-3-on, 4-cholestan-25-ol-3-on a cholesta-4,6-dien-25-ol-3-on. O tam popsaných sloučeninách je uvedeno, že mohou být podstatně silnější než vitamin D₃.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 546 715 Al je v příkladu 1 (sloučeniny V a II) uveden způsob přípravy la,3p-dihydroxy-5-cholestenu a la,3[3-dihydroxy-6-cholestenu. O tam popsaných sloučeninách je uvedeno, že jsou výhodnými aditivy do potravin a mohou být užity ve vitaminových přípravcích.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 2 822 486 jsou v příkladu 3, 4, 5a a 6c a jako vzorec VII uvedeny postupně 3a,6a-dihydroxy-5[3-cholestan-24-on, 3a,6a,24-trihydroxy-5[3cholestan, 3-chlorcholesta-5,24-dien, 3p~hydroxy-5-cholesten-24-on-acetát a 3-chlor-5cholesten-24-on. V práci se uvádí, že tam popsané sloučeniny mohou být použity jako intermediáty pro přípravu desmosterinu, jeho derivátů a dalšího aktivního vitaminu D.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 3 241 172 Al jsou postupně v nárocích 2,3, 5, 6 a 7 uvedeny 25-fluorcholestan-3p,(22S)-diol, 25-chlorcholestan-3p,(22S)-diol, 25-methylcholestan-3P,22-diol, 25-methylcholestan-3p,22-diol-3-hydrogenbutandioát a 25-methylcholestan-3p,22-diol-bis-hydrogenbutandioát. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny inhibují aktivitu HMGCOA reduktázy a tvorbu cholesterolu v krvi.

V německé patentové přihlášce s číslem publikace 3 390 016 C2 je popsán způsob přípravy la,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluor-5-cholestenu. V práci je uvedeno, že tato sloučenina může být snadno převedena na sloučeninu, která má podobnou aktivitu jako vitamin D₃.

V dánské patentové přihlášce s číslem publikace 123 767 je uveden způsob přípravy 2p,3P,14a,22,25-pentahydroxy-5p-cholest-7-en-6-onu. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají vliv na centrální nervovou soustavu.

V evropské patentové přihlášce s číslem publikace 15 122 Bl jsou postupně v příkladech 1, 1,4, 4, 5ii, 5(1), 6i, 7, 7(2), 8iii, 8iv, 8iv, 9iii a 9iv uvedeny 25-hydroxy-3[3-[(tetrahydro-2H-pyran2-yl)oxy]-5-cholesten-24-on, 3 P-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5-cholesten-24-on, 25hydroxy-24-oxocholesteroI-3 β-acetát, 24-oxocholesterol-3 β-acetát, 25-hydroxy-24-oxocholesterol, 24,25-dihydroxycholesterol, 3a,6a,25-trihydroxy-24-oxo-5p-choIestan, la,25-dihydroxy-24-oxocholesterol, 1 a,24,25-trihydroxycholesterol, 3 P-hydroxy-24-oxocholesta-5,7dien, 3P,25-dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien, 3(3-hydroxy-24—oxocholesta-5,7-dien, la,3(3-dihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien a la,3p,25-trihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien.

V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny jsou výhodné intermediáty převeditelné na aktivní vitamin D₃.

V evropské patentové přihlášce s číslem publikace 63 678 Bl jsou postupně v příkladech le, 3e a4f uvedeny (24R)-3P,24,25-trihydroxy-5-cholesten, (24RS)-3p,24,25-trihydroxy-5cholesten a (24R)-ip,3p,24,25-tetrahydroxy-5-cholesten. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mohou být použity jako intermediáty v přípravě derivátů vitaminu D₃.

-2CZ 291308 B6

V evropské patentové přihlášce s číslem publikace 322 036 A1 jsou v tabulkách I (1 + 2), II (5 až 9) a III (11 až 14) popsány 4,4-dimethyl-24-methylen-3[3-sulfbxy-12a-acetoxycholesta8,14-dien-2a, 11 β-diol, 4,4-dimethyl-24-methylen-3 β-sulfoxy-l 2a-acetoxycholesta-8,14dien-2a,l 1 β—diol, 4,4-dimethyl-24-methylen-3 β-sulfoxy-l 2a-acetoxycholest-8-en-2a, 11βdiol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-dien-2a,3P,l 1 β—triol, 4,4-dimethyl-24-methylen-l 2a-acetoxycholesta-8,14-dien-3 β, 11 β-diol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholest-8-en-2a,3 β, 11 β—triol, 4,4-dimethyl-24-methylen-l 2a-acetoxyο1ιο1ε5ί-8-εη-3β,11 β-diol, 4,4-dimethyl-24-methylencholest-8-en-2,3p,l ^,12a-tetraol, 4,4dimethyl-24-methylen-3 β-sulfoxycholesta-S, 14-dien-2a, 11 β, 12a-triol, 4,4-dimethyl-24methy lencholesta-8,14-dien-2a,3 β, 11 β, 12a-tetraol, 4,4-dimethyl-24-methylen-3 β-sulfoxy12a-acetoxycholest-8-en-2-ol-l 1-on a mono(4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-dien-2a,l 1β-^ΐο1)-3β-5η^ΐηέί. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají protizánětlivé účinky.

V evropské patentové přihlášce s číslem publikace 349 869 A2 jsou postupně v příkladu 1 a 2 uvedeny lα,3β-dihydroxy-5-cholesten a la,3B,24-trihydroxy-5-cholesten. V práci je uvedeno, že v pořadí druhá sloučenina je vhodná pro výrobu la,24-dihydroxyderivátu vitaminu D₃.

V britské patentové přihlášce s číslem publikace 2 089 810 A jsou v příkladu 1 uvedeny οΙιο165ΐ3-5,7-4ϋβη-3β,(23Κ.),25-η·ΐο1 a cholesta-5,7-dien-3B,(23S),25-triol. V práci je uvedeno, že tyto popsané sloučeniny by mohly najít uplatnění při různých terapeutických aplikacích jako náhrada 25-hydroxyderivátu vitaminu D₃.

V norské patentové přihlášce s číslem publikace 144 264 jsou v příkladu 1 a 3 postupně popsány la,3B~dihydroxy-5-cholesten a la^,25-trihydroxy-5-cholesten. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny lze použít ve veterinární oblasti.

Ve švédské patentové přihlášce s číslem publikace 314 978 je popsán v příkladu 3 způsob využívající jako výchozí materiál (pro přípravu 7-^ρΓθ5ίβη-2β,3β,14α-ίπο1-6-οηυ)

7-ο1ιο165ίεη-2β,3β-^ϋο1-6-οη. Poslední sloučenina je účinná proti metamorfózním hormonům hmyzu.

Ve švédské patentové přihlášce s číslem publikace 330 883 jsou postupně v příkladu 4 a 5 popsány 2β,3β,14α,(22Η),25-ρεηί31^Γθχγ-5β-ϋΙιο1ε5ί-7-6η-6-οη a 2β,3β,14α,(228),25pentahydroxy-5B-cholest-7-en-6-on. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, avšak žádná není specifikována.

Ve švédské patentové přihlášce s číslem publikace 430 508 jsou v uvedeném pořadí v příkladě 5, 8, 9, 11 a 12 popsány 5-cholesten-3B,(22R,S),25-triol, 5-cholesten-25-fluor-^,(22R,S)-diol, 5-cholesten-25-fluor-(22R,S)-ol-3B-semisukcinát, 5-cholesten-25-chlor-3B,22-diol a 5οΙιο1ε5ίβη-25--ο1ι1θΓ-22-ο1-3β-Ιιεπιί8η^{ηέί. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají farmaceutické účinky, například inhibují (HMG-CoA) reduktázu.

V americkém popisu patentu číslo 3 931 403 jsou v příkladu I a II uvedeny 3α,7a, 12a,24,25pentahydroxykoprostan, 3α,7α, 12a,25-tetrahydroxyprostan, 3a,7a,25-trihydroxykoprostan, 3a,7a,24,25-tetrahydroxyprostan, 5β-ο1ιο163ί3η-3α,7α,12α,24α,25-ρεη1ο1, 5β-ο1ιο165ί3η-3α,7α,12α,24β,25-ρεηίο1, 5β-ε1ιο1ε3ΐαη-3α,7α,12α,25,26-ρεηίο1 a 5β-ο1ιο163ί3η-3α,7α,12α,25tetrol. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny lze použít k přípravě přípravku, který má antimikrobiální, antibiotické a bakteriostatické vlastnosti.

V americkém popisu patentu číslo 4 011 250 jsou v uvedeném pořadí v příkladu 1 a 3 popsány jako intermediáty la,2a,3B-trihydroxycholesta-5,7-dien a 1α,2α-6ϋ^π^-3β-3οείοχγ-5cholesten.

-3CZ 291308 B6

V americkém popisu patentu číslo 4 254 045 je jako sloučenina 3 uveden 5-cholesten-2p-fluorla,3p_diol. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají aktivitu podobnou vitaminu D.

V americkém popisu patentu číslo 4 329 295 je v příkladech 3 až 6 v uvedeném pořadí popsána příprava 24-cyklopropyl-5-cholen-3P,(22S)-diol-3-acetátu, 24-cyklopropyl-5-cholen-3P,(22S)-diolu, 24-cyklopropylchol-5-en-3p,(22S)-diol-3-hydrogenbutandioátu a 24-cyklopropyl-5a-cholan-3p,(22S)-diolu. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny inhibují aktivitu HMG CoA reduktázy.

V americkém popisu patentu číslo 4 670 190 jsou v uvedeném pořadí v příkladech la, lc, 2b', 3c, 4c, 9b a 9c popsány cholesta-l,4,6-trien-3-on, la,3P-dihydroxy-5-cholesten, 1α,3β—dihydroxy-5a-cholestan, la,3(3-dihydroxycholesta-5,7-dien, la,3p,25-trihydroxy-5-cholesten, la,25-dihydroxycholesterol a la,25-dihydroxycholesterol-3-benzoát. V práci je uvedeno, že tam popsané sloučeniny mají terapeutické aplikace.

Dalšími známými sloučeninami jsou 5-cholesten-3p,(20S)-diol (Sigma, St. Louis, Mo, USA, katalogové číslo H6378), 5-cholesten-3P,(22S)-diol (Sigma, St. Louis, Mo, USA, katalogové číslo H 5884), 5-cholesten-3p,4|3-diol (Steraloid lne., Wilton, NH, USA, katalogové číslo C6410, várka L 1066), 5-cholesten-3P,(22R)-diol (Sigma, St. Louis, Mo, USA, katalogové číslo H 9384) a 2P,3p,14a,(22R),25-pentahydroxycholest-7-en-6-on.

V žádné z výše uvedených publikací není jakákoliv zmínka o sloučeninách, které mají schopnost regulovat meiózu. Obsah výše uvedených publikací je zahrnut v referencích. Meióza je jedinečnou a podstatnou činností zárodečných buněk, na kterých je založena sexuální reprodukce. Meióza zahrnuje dvě metiotická dělení. Během prvního dělení se uskutečňuje výměna mezi geny matky a otce, předtím, než se páry chromozomů oddělí do dvou dceřiných buněk. Tyto buňky obsahují pouze poloviční množství (ln) chromozomů a 2c DNA. Druhé meiotické dělení probíhá bez syntézy DNA. Výsledkem tohoto dělení je proto tvorba haploidních zárodečných buněk s pouze lc DNA. Meiotické procesy jsou podobné v samčích a samičích zárodečných buňkách, ale časový rozvrh a diferenciační procesy, které vedou k vajíčku a spermiím, se hluboce liší. Všechny samičí zárodečné buňky vstupují do profáze prvého meiotického dělení brzy v životě, často před narozením, ale jsou později drženy jako vaječné zárodečné buňky vprofázi (klidové stadium meiózy) až do ovulace po pubertě. Tak má žena (samice) od časného života zásobu ženských (samičích) zárodečných buněk, která je používána, dokud se zásoba nevyčerpá. Meióza není u samic dokončena až do oplodnění a jejím výsledkem je pouze jedno vajíčko a dvě nezralá polární tělíska na zárodečnou buňku. Naproti tomu pouze některé z mužských (samčích) zárodečných buněk projdou od puberty meiózou a během života opustí kmenovou populaci zárodečných buněk. Meióza v mužské (samčí) buňce probíhá po iniciaci bez podstatného zpoždění a dává vznik 4 semenným buňkám.

O mechanizmu, který kontroluje iniciaci meiózy v samci a samici, je známo pouze málo. Nové studie ukazují, že za zbrzdění meiózy v samičí zárodečné buňce mohou být zodpovědné folikulámí puriny, hypoxanthin nebo adenosin (Downs, S. M. et al Dev. Biol. 82, 454 až 458 (1985), Eppig, J. J. et al Dev. Biol. 119, 313 až 321 (1986) a Downs, S. M. Mol. Reprod. Dev. 35, 82 až 94 (1993)). Přítomnost difuzibilní látky, která reguluje meiózu, byla poprvé popsána Byskovem et al v kultivačním systému plodových zárodečných gonád myši (Byskov, A. G. et al Dev. Biol. 52, 193 až 200 (1976). Látka aktivující meiózu (MAS) byla uvolňována zárodečným vaječníkem myši, kde probíhala meióza a látka zabraňující meióze (MPS) byla uvolňována z morfologicky diferencovaných varlat s nemeiotickými zárodečnými buňkami v klidové fázi. Bylo navrženo, že relativní koncentrace MAS a MPS regulovaly započetí, zbrzdění a opětovné zahájení meiózy v samčích a samičích zárodečných buňkách (Byskov, A. G. et al v The Physiology of Reproduction (Knobil, E. a Neill, J. D, editoři, Raven Press, New York (1994)). Je jasné, že jestliže může být meióza regulována, může být kontrolována reprodukce.

-4CZ 291308 B6

Nedávný článek (Byskov, A. G. et al Nátuře 3 74, 559 až 562 (1995)) popisuje izolaci určitých sterolů z býčích varlat a lidské folikulámí tekutiny, které aktivují meiózu vaječných zárodečných buněk. Bohužel tyto steroly jsou dosti nestálé a využití tohoto zajímavého poznatku by se tak vysoce urychlilo, kdyby byly k dispozici stabilnější sloučeniny aktivující meiózu.

Sloučeniny, o kterých je známo, že stimulují meiózu a liší se od sloučenin nárokovaných v předložené patentové přihlášce, jsou popsány ve WO 96/27 658.

Zde popsané sloučeniny mají výhody ve srovnání se známými sloučeninami.

Podstata vynálezu

Účelem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeniny a způsoby vhodné pro zbavení se neplodnosti u samic a samců, zvláště u savců, konkrétněji u lidí.

Dalším účelem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeniny a způsoby vhodné jako antikoncepční prostředky u samic a samců, zvláště u savců, konkrétněji u lidí.

Podle předloženého vynálezu jsou poskytnuty nové sloučeniny se zajímavými farmakologickými vlastnostmi. Zvláště sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro regulaci meiózy ve vaječných zárodečných buňkách a v samčích zárodečných buňkách.

V jednom aspektu se předložený vynález vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce I v níže uvedeném nároku 1.

V jiném ztělesnění se vynález vztahuje k esterům sloučenin obecného vzorce I. Tyto estery se formálně odvodí esterifikací jedné nebo více hydroxylových skupin sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, která může být například vybrána ze skupiny kyselin zahrnující jantarovou kyselinu a jiné alifatické dikarboxylové kyseliny, nikotinovou kyselinu, izonikotinovou kyselinu, kyselinu ethyluhličitou, kyselinu fosforečnou, sulfonovou kyselinu, sulfamovou kyselinu, benzoovou kyselinu, octovou kyselinu, propionovou kyselinu a další alifatické monokarboxylové kyseliny.

V ještě dalším zvýhodněném ztělesnění se předložený vynález vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce I podle nároku 2 a jejich esterům jako léčivům.

V ještě dalším zvýhodněném ztělesnění se předložený vv nález vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejich esterům ve výrobě léčiva pro použití v regulaci meiózy.

V dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru jako léčiva, zvláště jako léčiva pro použití v regulaci meiózy. Sloučenina může být použita v čisté formě nebo ve formě kapalného nebo pevného přípravku obsahujícího pomocné látky, v oboru konvenčně používané.

Ve zde uvedeném kontextu se výraz „regulující meiózu“ používá k vyjádření toho, že určité sloučeniny vynálezu mohou být použity ke stimulaci meiózy in vitro, in vivo nebo ex vivo. Tak sloučeniny, které mohou být agonisté přirozeně se vyskytující látky aktivující meiózu, lze použít v léčbě neplodnosti, která je způsobena nedostatečnou stimulací meiózy u samic a u samců. Další sloučeniny vynálezu, které mohou být antagonisté přirozeně se vyskytující látky aktivující meiózu, lze použít k regulaci meiózy, s výhodou in vivo, a to způsobem, který je dělá vhodnými jako antikoncepční prostředky. V tomto případě znamená regulace částečnou nebo úplnou inhibici.

-5CZ 291308 B6

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru v regulaci meiózy vaječné zárodečné buňky, zvláště savčí vaječné zárodečné buňky, konkrétněji lidské vaječné zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru ve stimulaci meiózy vaječné zárodečné buňky, zvláště savčí zárodečné vaječné buňky, konkrétněji lidské vaječné zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru v inhibici meiózy vaječné zárodečné buňky, zvláště savčí vaječné zárodečné buňky, konkrétněji lidské vaječné zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru v regulaci meiózy samčí zárodečné buňky, zvláště savčí samčí zárodečné buňky, konkrétněji lidské samčí zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru ve stimulaci meiózy samčí zárodečné buňky, zvláště savčí samčí zárodečné buňky, konkrétněji lidské samčí zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje k použití uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru v inhibici meiózy samčí zárodečné buňky, zvláště savčí samčí zárodečné buňky, konkrétněji lidské samčí zárodečné buňky.

V ještě dalším zvýhodněném aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu regulace meiózy v savčí zárodečné buňce, kterýžto způsob zahrnuje podání účinného množství výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru zárodečné buňce, která takové působení potřebuje.

V ještě dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu regulace meiózy v savčí zárodečné buňce, kde výše uvedená sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3 nebo její ester se přivede do zárodečné buňky podáním této sloučeniny uvedené buňce savčího hostitele.

V ještě dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu, kde zárodečnou buňkou, jejíž meióza se má regulovat prostřednictvím výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru, je vaječná zárodečná buňka.

V ještě dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu regulace meiózy ve vaječné buňce, kde uvedená sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3 nebo její ester se zavede do vaječné zárodečné buňky ex vivo.

V ještě dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu regulace meiózy samčí zárodečné buňky přivedením výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru do buňky.

V ještě dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobu, kde zralé samčí zárodečné buňky jsou produkovány in vivo nebo in vitro podáním výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 nebo jejího esteru do tkáně varlat která obsahují nezralé buňky.

-6CZ 291308 B6

Zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupiny R¹ a R² jsou obě vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹ a R² je vodík, zatímco druhá je methylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupiny R¹ a R² jsou obě methylové skupiny.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹ je rozvětvená nebo nerozvětvená Cj až C₆ alkylová skupina, výhodně substituovaná halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R² je rozvětvená nebo nerozvětvená Ci až Ce alkylová skupina, výhodně substituovaná halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹ je hydroxyskupina a skupina R² se vybere ze skupiny sestávající z vodíku a rozvětvené nebo nerozvětvené C_t až C₆ alkylové skupiny, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R² je hydroxyskupina a skupina R¹ se vybere ze skupiny sestávající z vodíku a rozvětvené nebo nerozvětvené Ci až C₆ alkylové skupiny, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupiny R¹ a R² společně tvoří methylenovou skupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupiny R¹ a R² společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupiny R a R společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklopentanový kruh.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupiny R* a R² společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklohexanový kruh.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je methoxyskupina nebo acetoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je oxoskupina.

-7CZ 291308 B6

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je skupina =NOR²⁶, kde R²⁶ je Cj až C3 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ je hydroxyskupina a Ci až C4 alkylová skupina vázaná ke stejnému uhlíkovému atomu sterolové kostry.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ tvoří společně se skupinou R⁹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R³ a R⁹.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³ tvoří společně se skupinou R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R^J a R¹⁴.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je methoxyskupina nebo acetoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je skupina =NOR²⁷, kde R²⁷ je C] až C3 alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ je hydroxyskupina a Cj až C4 alkylová skupina vázaná ke stejnému uhlíkovému atomu sterolové kostry.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ tvoří společně se skupinou R¹³ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R⁴ aR¹³.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁴ tvoří společně se skupinou R¹⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R⁴ a R¹⁵.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je halogen.

-8CZ 291308 B6

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je Ci až C₄ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je methoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ je skupina =NOR²², kde R²² je Ci až C₃ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁵ tvoří společně se skupinou R⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R⁵ a R⁶.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁶ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁶ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁶ tvoří společně se skupinou R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R⁶ a R¹⁴.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁹ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁹ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁹ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁹ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R⁹ tvoří společně se skupinou R¹⁰ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny R⁹ a R¹⁰.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁰ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁰ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁰ je hydroxyskupina.

-9CZ 291308 B6

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je alkoxyskupina, aralkyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina nebo alkanoyloxyalkylová skupina, přičemž každá skupina obsahuje celkem až do 10 uhlíkových atomů, s výhodou do 8 uhlíkových atomů.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹' je C] až C₄ alkoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je methoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je ethoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je skupina CH₃0CH₂O-.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je pivaloyloxymethoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je acyloxyskupina odvozená od kyseliny s 1 až 20 uhlíkovými atomy.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je acyloxyskupina vybraná ze skupiny zahrnující acetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, piyaloyloxyskupinu, butyryloxyskupinu, nikotinoyloxyskupinu, izonikotinoyloxyskupinu, hemisukcinoyloxyskupinu, hemiglutaroyloxyskupinu, butylkarbamoyloxyskupinu, fenylkarbamoyloxyskupinu, butoxykarbonyloxyskupinu, terc.butoxykarbonyloxyskupinu a ethoxykarbonyloxyskupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je sulfonyloxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je fosfonyloxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je skupina =NOR²⁸, kde R²⁸ je Ci až C₃ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ je hydroxyskupina a Ci až C₄ alkylová skupina vázaná ke stejnému uhlíkovému atomu sterolové kostry.

-10CZ 291308 B6

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹¹ tvoří společně se skupinou R¹² další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou R¹¹ a R¹² umístěny.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹² je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹² je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹² je Ci až C₃ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹² je Cj až C₃ alkoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹² je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹³ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹³ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹³ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹³ společně se skupinou R¹⁴ tvoří další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou R¹³ a R¹⁴ je umístěny.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁴ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁴ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁴ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je Ci až C₄ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je hydroxyskupina.

-11 CZ 291308 B6

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je methoxyskupina nebo acetoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je skupina =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁵ je skupina =NOR²³, kde R²³ je C) až C₃ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je Cj až C₃ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je methoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je =NOH.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je skupina =NOR²⁴, kde R²⁴ je C] až C₃ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁶ je společně se skupinou R¹⁷ tvoří další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na které jsou R¹⁶ a R¹⁷ umístěny.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁷ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁷ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R¹⁸ a R¹⁹ jsou obě vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je halogen.

-12CZ 291308 B6

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je methoxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je fluor a druhá je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří oxoskupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁵ je hydroxymethylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁵ je Ci až C₄ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁵ a R³¹ společně tvoří methylenovou skupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁵ a R³¹ společně tvoří oxoskupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁹ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁹ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁹ je methylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁹ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R²⁹ je oxoskupina

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³⁰ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³⁰ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³⁰ je methylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³⁰ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³¹ je vodík.

-13CZ 291308 B6

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³¹ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³¹ je methylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde skupina R³¹ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁷ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁷ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁷ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁷ společně se skupinou R⁸ tvoří další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na kterých jsou R⁷ a R⁸ umístěny.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je Ci až C₄ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je methylenová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je kyanoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je halogen.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R⁸ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²⁰ je C] až C₄ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²⁰ je trifluormethylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²⁰ je C₃ až C₆ cykloalkylová skupina.

-14CZ 291308 B6

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²¹ je C₍ až C₄ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²¹ je Ci až C₄ hydroxyalkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²¹ je Ci až C₄ halogenalkylová skupina obsahující do tří halogenových atomů.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²¹ je methoxymethylová nebo acetoxymethylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupina R²¹ je C₃ až C₆ cykloalkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce 1 jsou takové sloučeniny, kde A je uhlíkový atom a skupiny R²⁰ a R²¹ společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří C₃ až Có cykloalkylový zbytek kruhu, s výhodou cyklopropylový zbytek kruhu, cyklopentylový zbytek kruhu nebo cyklohexylový zbytek kruhu.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom a skupina R⁸ je vodík.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom a skupina R⁸ je hydroxyskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom a skupina R⁸ je C] až C₄ alkylová skupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom a skupina R⁸ je oxoskupina.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A je dusíkový atom a skupiny R²⁰ a R²¹ se nezávisle vyberou ze skupiny zahrnující Ci až C₄ alkylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.

Další zvýhodněné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde dlouhý postranní řetězec v poloze 17 je v β poloze.

Rozumí se, že výše uvedené zvýhodněné substituenty lze kombinovat jakýmkoliv způsobem mezi sebou.

Další zvýhodněná ztělesnění vynálezu jsou uvedena v připojených nárocích.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz Cj až C₃ alkylová skupina znamená alkylovou skupinu, která má jeden až tři uhlíkové atomy, přičemž zvýhodněnými příklady jsou methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupina, výhodněji methylová skupina a ethylová skupina. Podobně výraz Ci až C₄ alkylová skupina znamená alkylovou skupinu, která má jeden až čtyři uhlíkové atomy, přičemž zvýhodněnými příklady jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina a butylová skupina, výhodněji methylová skupina a ethylová skupina. Výraz Ci až Ce alkylová skupina znamená alkylovou skupinu, která má jeden až šest uhlíkových atomů, přičemž zvýhodněnými příklady jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc.butylová skupina,

-15CZ 291308 B6 pentylová skupina a hexylová skupina, výhodněji methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina a terc.butylová skupina, ještě výhodněji methylová skupina a ethylová skupina.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz Ci až C₃ alkoxyskupina znamená alkoxyskupinu, která má jeden až tři uhlíkové atomy, přičemž zvýhodněnými příklady jsou methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupina, výhodněji methoxyskupina a ethoxyskupina.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz halogen s výhodou označuje fluor a chlor, výhodněji fluor.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz Ci až C₄ alkandiylová skupina označuje rozvětvený nebo nerozvětvený alkan, ze kterého byly odstraněny dva vodíkové atomy. Pohledem na vzorec I lze vidět, že v těchto alkandiylových skupinách jsou dvě volné vazby napojeny na tentýž uhlíkový atom sterolové kostry. Obecné termíny pro alkandiylovou skupinu jsou alkylidenová a alkylenová skupina. Příklady zvýhodněných alkandiylových skupin jsou methylenová skupina, ethylenová skupina, propylová skupina, propylidenová skupina, izopropylidenová skupina, sek.butylidenová skupina a 1,4-butylenová skupina.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz C₃ až C₆ cykloalkylová skupina označuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v řetězci. Zvýhodněnými příklady jsou cyklopropylová skupina a cyklopentylová skupina.

Jak se používá v tomto popisu a nárocích, výraz acyloxyskupina označuje jednovazný substituent obsahující případně substituovanou Ci až C₆ alkylovou nebo fenylovou skupinu spojenou s karbonyloxyskupinou, jako je například acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, izobutyryloxyskupina, pivaloyloxyskupina, valeryloxyskupina, benzoylskupina a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I nároku 1 mají mnoho chirálních center v molekule, a tak existují v několika izomerních formách. Všechny tyto izomemí formy a jejich směsi patří do oblasti vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny analogicky s přípravou známých sloučenin. Syntéza sloučenin obecného vzorce I může sledovat dobře zavedené syntetické reakční postupy popsané v obsáhlé literatuře o sterolech a steroidech. Následující knihy mohou být použity jako klíčový zdroj pro syntézu: L. F. Fieser & M. Fieser: Steroids, Reinhold Publishing Corporation, NY 1959, Rooďs Chemistry of Carbon Compounds (S. Coffrey, editor), Elsevier Publishing Company, 1971 a zvláště Dictionary of Steroids (R. A. Hill, D. N. Kirk, H. L. J. Makin a G. M. Murphy, editoři), Champan & Halí. Poslední knížka obsahuje rozsáhlý seznam odkazů na originální články, které pokrývají časový úsek od roku 1990. Všechny tyto knihy, v to zahrnujíc i poslední zmíněné citace, jsou zahrnuty v odkazech. Sloučeniny předloženého vynálezu ovlivňují meiózu ve vaječných zárodečných buňkách, stejně jako v samčích zárodečných buňkách.

Existence přírodní sloučeniny, která indukuje meiózu, je známa již nějaký čas. Avšak až donedávna byla identita sloučeniny nebo sloučenin indukujících meiózu neznámá.

Šancí k možnosti ovlivnění meiózy je několik. Podle zvýhodněné konkrétní formy předloženého vynálezu může být ke stimulaci meiózy použita sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její ester. Podle další zvýhodněné konkrétní formy předloženého vynálezu může být ke stimulaci meiózy u lidí použita sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její ester. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich estery jsou slibné jako nová, plodnost regulující činidla, bez obvyklých postranních účinků na tělní buňky, jež jsou známy zdosavad

-16CZ 291308 B6 používaných hormonálních antikoncepčních prostředků, které jsou založeny na estrogenech a/nebo gestagenech.

Pro použití jako antikoncepčních prostředků u samic lze podat látku indukující meiózu tak, aby se předčasně indukovalo pokračování meiózy ve vaječných zárodečných buňkách, dokud jsou ještě v rostoucím folikulu, ještě před tím, než se objeví ovulační pík gonadotropinů. U žen lze pokračování meiózy například vyvolat po týdnu od ukončení předchozí menstruace. Při ovulaci potom nejsou výsledné přezrálé vaječné zárodečné buňky s největší pravděpodobností oplodněny. Normální menstruační cyklus není pravděpodobně ovlivněn. V tomto spojení je důležité si povšimnout, že biosyntéza progesteronu v kultivovaných lidských granulozových buňkách (tělních buňkách folikulu) není ovlivněna přítomností látky indukující meiózu, zatímco estrogeny a gestageny v dosud používaných hormonálních antikoncepčních prostředcích mají nepříznivý vliv na biosyntézu progesteronu.

Podle další zvýhodněné konkrétní formy tohoto vynálezu může být sloučeniny obecného vzorce I podle nároku I nebo její ester použita formou podání těchto látek při léčbě určitých případů neplodnosti samic, v to zahrnujíc ženy, které vzhledem k nedostatečné vlastní tvorbě látky aktivující meiózu nejsou schopné vyprodukovat zralé vaječné buňky. Také když se provádí oplodnění in vitro může být dosaženo lepších výsledků, když se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její ester přidá do prostředí, ve kterém jsou vaječné zárodečné buňky uchovávány.

Když je neplodnost samců, v to zahrnujíc muže, způsobena nedostatečnou vlastní produkcí látky aktivující meiózu, a tím nedostatkem zralých spermiových buněk, podání sloučeniny podle nároku 1 nebo jejího esteru může tento problém zmírnit.

Jako alternativa kvýše popsanému způsobu lze také u samic dosáhnout ochrany před otěhotněním podáním sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejího esteru, která inhibuje meiózu, takže nevznikají žádné zralé vaječné zárodečné buňky. Podobně lze dosáhnout antikoncepce u samců podáním sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejího esteru, která inhibuje meiózu, takže nevznikají žádné zralé spermie.

Cesta podání prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejího esteru může být jakákoliv cesta, která účinně transportuje aktivní sloučeninu na místo její činnosti.

Když se tak sloučeniny tohoto vynálezu podávají savci, jsou tyto pohodlně poskytovány ve formě farmaceutického přípravku, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její ester ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Pro orální použití jsou takové přípravy s výhodou ve formě kapslí nebo tablet.

Z výše uvedeného se rozumí, že žádaný režim podávání bude záviset na léčeném stavu. Tak když se používá v léčbě neplodnosti, může se podání uskutečnit pouze jednou nebo po omezenou časovou periodou, například do dosažení otěhotnění. Když se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její ester používá jako antikoncepční prostředek, musí být podávána buď kontinuálně, nebo cyklicky. Když se používá jako antikoncepční prostředek u samic a nebere se průběžně, potom bude důležitá doba podání vzhledem k ovulaci. Níže jsou uvedeny příklady zvýhodněných sloučenin podle tohoto vynálezu:

5-Cholesten-3a,lp-diol, 5-cholesten-3a,la-diol, 5-cholesten-3a,2|3-diol, 5-cholesten-3a,2a-diol, 5-cholesten-3a,4|3-diol, 5-cholesten-3a,4a-diol, 5-cholesten-3a,7p-diol, 5-cholesten-3a,7a-diol, 5-cholesten-3a,l Ιβ-diol, 5-cholesten-3a,l Ια-diol, 5-cholesten-3a,12f3-diol, 5-cholesten-3a,12a-diol, 5-cholesten-3a,15[3-diol, 5-cholesten-3a,15a-diol, 5-cholesten3oc, 16β—diol, 5-cholesten-3a,16a-diol, 5-cholesten-3a,17(3-diol, 5-cholesten-3a,17a-diol, 5-17CZ 291308 B6 cholesten-3a,(20R)-diol, 5-cholesten-3a,(20S)-diol, 5-cholesten-3a,21-diol, 5-cholesten3a,(22R)-diol, 5-cholesten-3a,(22S)-diol, 5-cholesten-3a,(23R)-diol, 5-cholesten-3a,(23S)diol, 5-cholesten-3a,(24R)-diol, 5-cholesten-3a,(24S)-diol, 5-cholesten-3a,25-diol, (25R)-5cholesten-3a,26-diol, (25S)-5-cholesten-3a,26-diol, 5-cholesten-3p,ip-diol, 5-cholesten5 3β,1 β-diol, 5-εΗο1ε5ίεη-3β,2β-^ΐο1, 5-cholesten-^,2a-diol, 5-οΗο1ε5ί6η-3β,4β-^ΐο1, 5cholesten-^,4a-diol, 5-εύο1ε5ίεη-3β,7β-41ΐο1, 5-cholesten-^,7a-diol, 5-cholesten-^,l 1βdiol, 5-cholesten-^,l Ια-diol, 5-οΗοΙε5ίεη-3β,12β-<ϋο1, 5-ε1ιο1ε8ίεη-3β,12α-Η1ίο1, 5εΗο1ε8ίεη-3β,15β-^1ίο1, 5-cholesten-33,15a-diol, 5-cholesten-3β, 16β—diol, 5-cholesten3β, 16α—diol, 5-cholesten-3β,17β-diol, 5-ε1ιοΙε8ΐεη-3β,17α-^ϊο1, 5-cholestetv^,(20R)-diol, ίο 5—cholesten—3β,(208)—diol, 5—cholest8n—3β,21—diol, 5—cholesten—3β,(225)—diol, 5-cholesten3β,(23R)-diol, 5-chotesteik^,(23S)-diol, 5-cholesteiv-^,(24R)-diol, 5-cholesteiv^,(24S)diol, 5-ε1ιο1ε5ΐεη-3β,25-^ίο1, (25S)-5-cholestei>^,26-diol, cholesta-5,24-dien-3a,l β-diol, cholesta-5,24-dien-3a, 1 a-diol, cholesta-5,24—όΐεη-3α,2β-όίο1, cholesta-5,24-dien-3a,2adiol, cholesta-5,24-dien-3a,4p~diol, cholesta-5,24-dien-3a,4a-diol, cholesta-5,24—dien15 3α,7β-^Ηο1, cholesta-5,24-dien-3a,7a-diol, cholesta-5,24-dien-3a, 11 β-diol, cholesta-5,24dien-3a,11a,diol, ^ο1ε5ί3-5,24-^ϊεη-3α,12β-^ίο1, cholesta-5,24-dien-3a,12a-diol, cholesta-

5.24- dien-3a,-l 5β—diol, cholesta-5,24-dien-3a, 15a-diol, cholesta-5,24-dien-3a, 16β—diol, cholesta-5,24-dien-3a,16a-diol, cholesta-5,24-dien-3a,17ú-diol, cholesta-5,24-dien3a,17a-diol, cholesta-5,24-dien-3a,(20R>-diol, cholesta-5,24-dien-3a,(20S)-diol, cholesta-

5,24-dien-3a,21-diol, cholesta-5,24-dien-3a,(22R)-diol, cholesta-5,24-dien-3a,(22S)-diol, cholesta-5,24-dien-3a,(23R)-diol, cholesta-5,24-dien-3a,(23S)-diol, cholesta-5,24-dien3a,26-diol, ε1ιο1ε3ί3-5,24-^ίεη-3β,1 β-diol, cholesta-5,24-diern^,la-diol, cholesta-5,24dien—3β, 2 β-diol, cholesta-5,24-^ίεη-3β,2α-^ίο1, cholesta-5,24-^ΐεη-3β,4β-^ΐο1, cholesta-

5.24- ^ίεη-3β,4α^ίο1, cholesta-5,24-^ΐεη-3β,7β-^ΐο1, cholesta-5,24-Ηϋεη-3β,7α-<Ιΐο1, cholesta-5,24-ύΪ6η-3β, 11 β-diol, cholesta—5,24—dien—3 β, 1 Ια-diol, cholesta-5,24-^ΐεη-3β,12βdiol, cholesta—5,24—dien—3β,12α—diol, cholosta-5,24-dÍ8il·^, 15β-diol, cholesta-5,24-dien3 β, 15a-diol, cholesta-5,24-dien-3 β, 1 όβ-diol, cholesta-5,24-dien-3 β, 16a-diol, cholesta-5,24dien-3 β, 17 β—d io 1, cholesta-5,24-dien-3 β, 17a-diol, cholesta-5,24-dien-3 β,(20R)-diol, cholesta-5,24-ύίεη-3β,(205)-ύίο1, cholesta-5,24-ύΐεη-3β,21-Η3ίο1, cholesta-5,24-dien30 3β,(22Η)-^ΐο1, cholesta-5,24—dien—3β,(225)—diol, cholesta-5,24-dien-3β,(23R)-diol, cholesta-

5.24- Η1ίεη-3β,(238)-<1ίο1, cholesta-5,24-dien-3Ú,26-diol,4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,l βdiol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,l α-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,2p-diol, 4,4dimethyl-5-cholesten-3a,2a-diol, 4,4-<Ηπιεΐ1ιγ1-5-€1ιο1β8ΐεη-3α,7β-^ϊοΙ, 4,4—dimethyl-5cholesten-3a,7a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a, 11 β-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-

3a, 11 a-diol, 4,4—dimethyl-5-cholesten-3a, 12 β-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a, 12a-diol,

4.4- dimethyl-5-cholesten-3a, 15 β-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a, 15a-diol, 4,4-dimethyl5-cholesten-3a, 1 όβ-diol, 4,4—dimethyl-5-cholesten-3a, 16a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten3a, 17 β—diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a, 17a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,(20R)diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,(20S)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,21-diol, 4,4- dimethyl-5-cholesten-3a,(22R)-diol, 4,4—dimethyl-5-cholesten-3a,(22S)-diol, 4,4-dimethyl5-cholesten-3a,(23R)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,(23S)-diol, 4,4-dimethyl-5cholesten-3a,(24R)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,(24S)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten3a,25-diol, (25R)-4,4-dimethyl-5-cholesten-3a,26-diol, (25S}-4,4-dimethyl-5-cholesten3a,26-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3ú,l β-diol, 4,4-dimethyl-5-cholestei>^,l a-diol, 4,445 dimethyl-5-cholesten-3 β,2 β—diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3 P,2a-diol,4,4-dimethyl-5ούο1ε5ίεη-3β,7β-<1ίο1,4,4—dimethyl-5-cholestei>^,7a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten3 β,11 β—diol, 4,4-<1ΐπιβύ^1-5-ο1ιο163ίεη-3β,11 a-diol, 4,4-ύϊηιε11τ/1-5-ε1-ιοΙε3ΐεη-3β,12β-4ίο1,

4.4- dimethyl-5-cholesten-3 β, 12a-d iol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3 β, 15 β-diol, 4,4-dimethy 15-cholesten-3 β, 15a-diol, 4,4-dimethyl-5-cholěsten-3 β, 1 όβ-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-

3ú,16a-diol, 4,4-<Ππΐ6ΐ1^4-5-ο1ιο1ε5ίεη-3β,17β-<1ίο1,4,4-dimethyl-5-cholesteiv^,17a-diol,

4,4-dimethyl-5-cholesten-3 β,(2(^)—diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3 β,(205)—d iol,4,4

-18CZ 291308 B6 dimethyl-5-cholesten-3 β,21 —diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3 fl,(22R)-diol, 4,4-dimethyl-5ϋ1ιο1ε8ΐεη-3β,(228)-<ϋο], 4,4-dimethyl-5-cholesten-^,(23R)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten3fl,(23S)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3fl,(24R)-diol, 4,4-dimethyl-5-cholesten-^,(24S)~ diol, 4,4—dimcthyl—5—cholesten—3β,25—diol, (25R)-4,4-dimethyl-5-cholesten-^,26-diol, (255)-4,4^πηεΐΗγ1-5-ε1ιο1ε3ΐεη-3β,26-<1ίοΙ, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a, 1 β—diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,la-diol, 4,4-dimcthylcholesta-5,24-dien-3a,2ú-diol,4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,2a-diol, 4,4-dimethylcholcsta-5,24-dicn-3a,7p-diol,4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,7a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,l Ιβ-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,l Ια-diol 4,4-^ϊιηεί1ιγ1οΙιο1ε8ί3-5,24-^ΐεη-3α,12β-^ϊο1, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,12a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,15 β—diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,15a-diol, 4,4-ύίΓηεί1^1οΗο1ε8ΐ3-5,24-άϊεη-3α,16β-άίο1,4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,16a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,17ú-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,17a-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(20R)-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(20S)-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,21-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(22R)-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(22S)-dioI,

4.4- dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(23R)-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,(23S)diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3a,26-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-^ϊεη-3β,Ιβ-diol,

4.4- dimethylcholesta-5,24-dien-3β,la-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-33,2ú-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dietb^,2a-diol, 4,4-ύΐιηεί1ψ1ο1ιο1ε8ί3-5,24-^ίεη-3β,7β-ύίο1,4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3β,lΙβ-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3fl,l la-diol, 4,4dimethylcholεsta-5,24-diεn-3β,12β-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24—dien-3fl,12a-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3β, 15β-^1ϊο1,4,4-^ίιηεΐ1^1ο1ιο1ε8ί3-5,24-άίεη-3β, 15a-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3 β, 1 όβ-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3 β, 16a-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-diεn-3β,17β-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dieiv^,l 7a-diol, 4,4dimethylcholesta-5,24-dien-3β,(20R)-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dieiv^,(20S)-diol,

4.4- dimethylcholesta-5,24-dien-3 β,21-diol, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3 β,(22R)-diol,

4.4- ^ΐηιεί1^1ε1ιο1ε5ΐ3-5,24-<1ϊεη-3β,(225)-Ηίΐο1,4,4—dimethylcholesta-5,24-dien-33,(23R)-diol,

4.4- ^ίπιεί1ιγ1εΗο1ε5ί3-5,24-<1ίεη-3β,(238)-<ϋο1,

4.4- dimethylcholcsta-5,24-dien-3β,26—diol, 8ρϊΐΌ[5-εΗο1ε8ΐεη-3α,7β-^ίο1-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a,7a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a, 11 β—diol—4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a,l la-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholestcn-3a,12ú-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a, 12a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcsten-3a, 15βdiol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a,15a-diol-4,r-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn3α,16β-^ΐο1^1,1'-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a,16a-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5cholestcn-3a, 17β—diol—4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a, 17a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a,(20R)-diol-4,1-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a,(20S)-diol-4,1 cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a,21 —diol—4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,(22R)diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a,(22S)-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholestcn3a,(23R)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a,(23S)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5cholcstcn-3a,(24R)-diol-4,r-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3a,(24S)-diol-4,r-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3a,25-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[(25R)-5-cholcstcn-3a,26diol—4,1 '-cyklopropan], spiro[(25S)-5-cholcstcn-3a,26-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5— cholesten-3β,7β—dio 1—4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3p,7a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3β, 11 βπΙΐοΜ, 1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3β, 11 a-diol-4,1 '-cyklopropan] , spiro[5-cholcstcn-3 β, 12 β-41ίο1-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3 β, 12a-diol-

4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3 β, 15 βπ!ίο1-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3 β,15a-diol-4,1 '-cyklopropan], βρΪΓοβ-οΗοΙεδίεη^β, 16β-^1ΐο1-4,1 '-cyklopropan], spiro[5cholestcn-3β, 16a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3β, 17β—diol—4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn-3β, 17a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholestcn-3β,(20R)—diol—4,1 'cyklopropan], 8ρΪΓθ[5-ο1ιο1ε8ίεη-3β,(208><Ιΐο1-4,Γ-^ΗορΓορ3η], βρΪΓοβ-οΙιοΙεεΐεη-ββ^Ιdiol—4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholεstεn-3β,(22R)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholcstcn

-19CZ 291308 B6

3p,(22S)-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,(23R)-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[5cholesten-3p,(23S)-diol^l,r-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,(24R)-diol-4,r-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3p,(24S)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3β,25—diol—4,1 '-cyklopropan], spiro[(25R)-5-cholesten-3p,26-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[(25S)-5cholesten-3p,26-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,7p-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dicn-3a,7a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien3a,llp-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,l la-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a, 12 β—d iol—4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a, 12adiol—4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a, 15β-όϊο1-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a, 15a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a, 16β—diol—4,Γ-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,16a-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-

5.24- dien-3a, 17β—diol—4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a, 17a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,(20R)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien3a,(20S)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3 a,2 l-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,(22R)-<liol-4,r-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,(22S)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,(23R)-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,(23S)-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3a,26diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dÍen-3p,7(3-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3p,7a-diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3p,l lp-diol-4,Γ-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3p,l la-diol-4,l'-cyklopropan], spirofcholesta-

5.24- dien-3β, 12β—diol—4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3β, 12a-diol-4,1 '-cyklopropan], 3ρΪΓθ[ο1ιο1ε3ΐ3-5,24-<1ίεη-3β,15β-<1ίο1-4,Γ-^ΜορΓορ3η], spiro[cholesta-5,24-dien3 β, 15a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3 β, 16 β—d io 1—4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3β, 16a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3β, 17βdiol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3 β, 17a-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[υιο1ε3ΐ3-5,24-<1ϊεη-3β,(2(^)-4ϊο1-4,Γ-^ΗορΓορ3η], 3ρΪΓθ[εΙιο1ε3ΐ3-5,24-^ΐεη-3β,(205)diol-4,1 '-cyklopropan], 3ρΪΓθ[ε1ιο1ε3ί3-5,24^ΐεη-3β,2 l-diol-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(22R)-diol-4,Γ-cyklopropan], 3ρΪΓθ[ο1ιο1β3ί3-5,24-^ΐεη-3β,(225)diol-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3β,(23R)-diol-4,Γ-cyklopropan], spiro[ε1ιο!ε5ΐ3-5,24-^ίεη-3β,(235)-Η1ίο1-4,Γ-^ΜορΓορ3η], spiro[cholesta-5,24-dien-3p,26-diol4,1'-cyklopropan], 3a-hydroxy-5-cholesten-l-on, 3a-hydroxy-5-choIesten-2-on, 3ahydroxy-5-cholesten-7-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-l 1-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-12-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-l 5-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-l 6-on, 3a-hydroxy-5-cholesten22-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-23-on, 3a-hydroxy-5-cholesten-24-on, 3β-1^Γθχ^-5cholesten-l-on, 3p-hydroxy-5-cholesten-2-on, 3β-1^Γθχγ-5-οΗο1β5ΐεη-7-οη, 3p-hydroxy5-cholesten-l 1-on, 3P-hydroxy-5-cholesten-12-on, 3β-1ψάπ^-5-ο1ιο1ε5ίεη-15-οη, 3βhydroxy-5-cholesten-l 6-on, 3 β-hydroxy-5-cholesten-22-on, 3 β-1^Γθχγ-5-οΙιο1ε5ίεη-23on, 3β-1^Γθχ^-5-οΙιο1ε5ΐεη-24-οη, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-l-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-2-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on, 3a-hydroxycholesta-5,24dien-11-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-15-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-16-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on, 3a-hydroxycholesta-5,24-dien-23-on, 3β-1^π^οΙιο1ε3ί3-5,24-^ϊεη-1—on, 3β-1^π^ε1ιο1θ5ΐ3-5,24— dien-2-on, 3p-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on, 3p-hydroxycholesta-5,24-dien-l 1-on, 3βhydroxycholesta-5,24-dien-12-on, 3β-hydroxycholesta-5,24-dien-l 5-on, 3p-hydroxycholesta-5,24-dien-l 6-on, 3 β-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on, 3 P-hydroxycholesta-5,24dien-23-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5-cholesten-l-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5cholesten-2-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5-cholesten-7-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5cholesten-11-on, 4,4—dimethyl-3a-hydroxy-5-cholesten-12-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5cholesten-15-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5-cholesten-l 6-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5cholesten-22-on, 4,4—dimethyl-3a-hydroxy-5-cholesten-23-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxy-5cholest8n-24—on, 4,4-dimethyl-3β-Ι^π^-δ-οΗοΙβείβη-Ι-οη, 4,4-dimethyl-3β-hydroxy-S

-20CZ 291308 B6 cholesten-2-on, 4,4-dimethyl-3 p-hydroxy-5-cholesten-7-on, 4,4-dimethyl-3 |3-hydroxy-5cholesten-11-on, 4,4-dimethyl-3[3-hydroxy-5-cholesten-12-on, 4,4-dimethyl-3P~hydroxy-5cholesten-15-on, 4,4-dimethyl-3p-hydroxy-5-cholesten-l6-on, 4,4-dimethyl-3 |3-hydroxy-5cholesten-22-on, 4,4-dimethyl-3|3-hydroxy-5-cholesten-23-on, 4,4-dimethyi-3[3-hydroxy-5cholesten-24-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-l-on, 4,4-dimethyl-3ahydroxycholesta-5,24-dien-2-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-ll-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien12-on. 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-l 5-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-l 6-on, 4,4-dimethyl-3a-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on, 4,4-dimethyl3a-hydroxycholesta-5,24-dien-23-on, 4,4-dimethyl-3|3-hydroxycholesta-5,24-dien-l-on,

4.4- dimethyl-3 P~hydroxycholesta-5,24-dien-2-on, 4,4-dimethyl-3 [3-hydroxycholesta-5,24dien-7-on, 4,4-dimethyl-3[3-hydroxycholesta-5,24-dien-l 1-on, 4,4-dimethyl-3P-hydroxycholesta-5,24-dien-l 2-on, 4,4-dimethyl-3 p-hydroxycholesta-5,24-dien-l 5-on, 4,4-dimethyl3 p-hydroxycholesta-5,24-dien-16-on, 4,4-dimethyl-3 p-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on,

4.4- dimethyl-3[3-hydroxycholesta-5,24-dien-23-on, spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-7-on4,l'-cyklopropan], spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-ll-on-4,l'-cyklopropan], spiro[3ahydroxy-5-cholesten-l 2-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-l 5-on-4,1 cyklopropan]. spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-16-on-4,r-cyklopropan], spiro[3a-hydroxy-5cholesten-22-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-23-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxy-5-cholesten-24-on-4,l'-cyklopropan], spiro[3p-hydroxy-5-cholesten-7on-4,l'-cyklopropan], spiro[3p-hydroxy-5-cholesten-ll-on-4,l'-cyklopropan], spiro[3phydroxy-5-cholesten-l 2-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3 [3-hydroxy-5-cholesten-l 5-on-4,1 'cyklopropan], spiro[3p-hydroxy-5-cholesten-l 6-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3p-hydroxy-5cholesten-22-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3P-hydroxy-5-cholesten-23-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3 P-hydroxy-5-cholesten-24-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxycholesta-5,24dien-7-on-4,1 '-cyklopropan], spÍro[3a-hydroxycholesta-5,24-dien-l l-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxycholesta-5,24-dien-l 2-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3a-hydroxycholesta-

5.24- dien-15-on-4,l'-cyklopropan], spiro[3a-hydroxycholesta-5,24-dien-16-on-4,r-cyklopropan], spiro[3 a-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3 β-hydroxycholesta-5,24-dien-7-on-4,l'-cyklopropan], spiro[3 p-hydroxycholesta-5,24-dien-l l-on-4,1 'cyklopropan], spiro[3p-hydroxycholesta-5,24-dien-12-on-4,r-cyklopropan], spiro[3]3hydroxycholesta-5,24-dien-15-on-4,l'-cyklopropan], spiro[3[3-hydroxycholesta-5,24-dien-

16-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[3 [3-hydroxycholesta-5,24-dien-22-on-4,1 '-cyklopropan], 4,4dimethyl-5-cholesten-l ,3-dion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,7-dion, 4,4-dimethyl-5cholesten-3,11-dion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,12-dion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,15dion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,16-<lion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,22-<iion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,23-dion, 4,4-dimethyl-5-cholesten-3,24-dion, 4,4-dimethylcholesta-

5.24- dien-l ,3-dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3,7-dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24dien-3,11-dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3,12-dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien3,15-dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3,16-dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3,22dion, 4,4-dimethylcholesta-5,24-dien-3,23-dion, spiro[5-cholesten-3,7-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3,ll-dion-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3,12-dion-4,l'cyklopropan], spiro[5-cholesten-3,15-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3,16-dion-

4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3,22-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3,23dion-4,l'-cyklopropan], spiro[5-cholesten-3,24-dion-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24dien-3,7-dion-4,r-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3,l l-dion-4,l'-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3,2-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3,15-dion-

4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3,16-dion-4,1 '-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24dien-3,22-<iion-4,r-cyklopropan], spiro[cholesta-5,24-dien-3,23-dion-4,l'-cyklopropan],

4.4- dimethyl-la-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-2p-hydroxy-5-cholesten-3-on,

4.4- dimethyl-2a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4—dimethyl-7p-hydroxy-5-cholesten-3-on,

4.4- dimethyl-7a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-l 1 [3-hydroxy-5-cholesten-3-on,

-21 CZ 291308 B6

4,4-dimethyl-l la-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-l 2|3-hydroxy-5-cholesten-3-on,

4,4-dimethyl-l 2a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-l 5[3-hydroxy-5-cholesten-3-on,

4.4- dimethyl-l 5a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-l 6p-hydroxy-5-cholesten-3-on,

4.4- dimethyl-16a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-l 7[3-hydroxy-5-cholesten-3-on.

4.4- dimethyl-l7a-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(20R)-hydroxy-5-cholesien-3on, 4,4-dimethyl-(20S)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-2 l-hydroxy-5-cholesten-3on, 4,4-dimethyl-(22R)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(22S)-hydroxy-5cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(23R)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(23S)hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(24R)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl(24S)-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-25-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl(25R)-26-hydroxy-5-cholesten-3-on, 4,4-dimethyl-(25S)-26-hydroxy-5-cholesten-3-on,

4.4- dimethyl-l p-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-l a-hydroxycholesta-5,24dien-3-on, 4,4-dimethyl-2P-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-2a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-cn, 4,4-dimethyl-7p-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl7a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-l 1 P-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on,

4,4-dimethyl-l la-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-12p~hydroxycholesta-

5.24- dien-3-on, 4,4-dimethyl-12a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-l5βhydroxycholesta-5,24-<lien-3-on, 4,4-dimethyl-l 5a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on. 4,4dimethyl-l 6p-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-l 6a-hydroxycholesta-5,24dien-3-on, 4,4-dimethyl-l 7ú-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-l 7a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-(20R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-(20S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-21-hydroxycholesta-5,24-dien3-on, 4,4-dimethyl-(22R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-(22S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-(23R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-(23S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on, 4,4-dimethyl-26-hydroxycholesta-5,24-dien3-on, spiro[7p-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[7a-hydroxy-5-cholesten3-on-4,r~cyklopropan], spiro[l l[3-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,r-cyklopropan], spirofl lahydroxy-5-cholesten-3-on-4,r-cyklopropan], spirof 12|3-hydroxy-5-cholesten-3-on—1,1'cyklopropan], spirof 12a-hydroxy-5-cholesten-3-on-4, 1'-cyklopropan], spirofl 5 |3-hydroxy-5cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spirof 15a-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spirof 16P-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spirof 16a-hydroxy-5-cholesten-3on-4,1 '-cyklopropan], spirofl 7p-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spirof 17ahydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(20R)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 'cyklopropan], spirof(20S)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[2 l-hydroxy-5cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(22R)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(22S)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(23R)-hydroxy-5-cholesten3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[(23S)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,l'-cyklopropan], spirof(24R)-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(24S)-hydroxy-5-cholesten-3on-4,1 '-cyklopropan], spiro[255-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(25R)26-hydroxy-5-cholesten-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro [(2 5 S)-26-hydroxy-5-cholesten-3-on4,l'-cyklopropan], spiro[7(3-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[7ahydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spirofl 1 (3-hydroxycholesta-5,24-dien-3on-4,1 '-cyklopropan], spirofl la-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,l'-cyklopropan]. spiro[12(3-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,r-cyklopropan], spiro[12a-hydroxycholesta-5,24dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spirof 15 p-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spirof 15a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spirof 1 όβ-hydroxycholesta-

5.24- dien-3-on-4,l'-cyklopropan], spirof 16a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[17(3-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,r-cyklopropan], spirofl 7a-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(20R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-

4,1 '-cyklopropan], spirof(20S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[21— hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,l'-cyklopropan], spiro[(22R)-hydroxycholesta-5,24-dien3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(22S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan],

-22CZ 291308 B6 spiro[(23R)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan], spiro[(23S)-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 '-cyklopropan] a spiro[26-hydroxycholesta-5,24-dien-3-on-4,1 'cyklopropan].

Farmaceutické přípravky

Farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její ester mohou dále obsahovat nosiče, zřeďovadla, urychlovače vstřebávání, konzervační činidla, pufry, činidla pro nastavení osmotického tlaku, dezintegrační činidla tablet a další součásti, které se běžně používají v oboru. Příklady pevných nosičů jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, dextrin, laktóza, cukr, mastek, želatina, pektin, tragant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízko tající vosky a kakaové máslo.

Kapalné přípravky zahrnují sterilní roztoky, suspenze a emulze. Tyto kapainé přípravky mohou být vhodné pro injekce nebo pro použití ve spojení s ex vivo a in vitro oplodněním. Kapalné přípravky mohou obsahovat jiné složky, které se běžně v oboru používají, z nichž některé jsou uvedeny ve výše uvedeném seznamu.

Dále je počítáno s přípravkem pro podání sloučeniny tohoto vynálezu kůží, a to ve formě náplasti a přípravek pro nosní podání ve formě nosního spreje v kapalné nebo práškové formě.

Dávka použité sloučeniny tohoto vynálezu je určena lékařem a mezi jiným závisí na konkrétní použité sloučenině, na cestě podání a na účelu použití.

Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich estery mohou být syntetizovány známými způsoby.

Předložený vynálezu je dále popsán následujícími příklady, které však nejsou chápány jako limitující sféru ochrany. Rysy popsané v předcházejícím popisu a v následujících příkladech mohou vjakékoliv jejich kombinaci být konkrétní formou realizace vynálezu vjeho různých formách.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Testování 5-cholesten-3p,4(3-diolu jako látky aktivující meiózu v testu s vaječnou zárodečnou buňkou.

Živočichové

Vaječné zárodečné buňky byly získány z nedospělých samic myší (C57BI/6J x DBA/2J Fl-hybridů, Bomholtgaard, Dánsko) o váze 13 až 16 gramů. Buňky byly drženy za kontrolovaného osvětlení a teploty. Myši dostaly intraperitoneální injekci 0,2 ml gonadotropinů (Gonal-F, Serono, Solná, Švédsko, obsahující 20IU FSH nebo Puregon, Organon, Swords, Irsko, obsahující 20 IU FSH) a po 48 hodinách byly živočichové usmrceni zlomením šíje.

Odběr a kultivace vaječných zárodečných buněk

Vaječníky byly vypreparovány a vaječné zárodečné buňky byly pod binokulárním mikroskopem izolovány do Hx prostředí (viz níže) manuálním natržením folikulu použitím páru jehel o velikosti 27. Kulovité vaječné zárodečné buňky, které měly netknutý zárodečný měchýřek (GV), byly rozděleny na vaječné zárodečné buňky uzavřené ve vyklenutí (CEO) a na holé

-23CZ 291308 B6 vaječné zárodečné buňky (NO) a byly umístěny do α-minimálního základního prostředí (α-MEM bez ribonukleosidů, Gibco BRL, katal. č. 22561) doplněného 3 mM hypoxanthinem (Sigma, katal. č. H-9377), 8 mg/ml lidského sérumalbuminu (HSA, Statě Sérum Institute, Dánsko), 0,23 mM pyruvatel, (Sigma, katal. č. S-8636), 2mM glutaminem (Flow, katal. č. 16-801), lOOIU/ml penicilinu a ΙΟΟμΙ/ml streptomycinu (Flow, katal. č. 16-700). Toto prostředí bylo označeno jako Hx prostředí.

Vaječné zárodečné buňky byly třikrát promyty Hx prostředím a vaječné zárodečné buňky o uniformní velikosti byly rozděleny do skupiny CEO a NO. CEO a NO byly kultivovány ve vícečetných miskách se 4 jímkovými prostory (Nunclon, Dánsko), v nichž každý jímkový prostor obsahoval 0,4 ml Hx prostředí a 35 až 45 vaječných zárodečných buněk. Jeden kontrolní pokus (to jest 35 až 45 vaječných zárodečných buněk kultivovaných v Hx prostředí bez přídavku testované sloučeniny) byl vždy prováděn simultánně s testovanými kulturami, které byly připraveny o různých koncentracích testovaných sloučenin, jak je vyznačeno v níže uvedených tabulkách.

Kultivace byly prováděny při 37 °C a 100 % vlhkosti s 5 % CO₂ ve vzduchu. Doba kultivace byla 22 až 24 hodin.

Prohlídka vaječných zárodečných buněk

Po ukončení kultivační periody byl při použití binokulárního mikroskopu nebo invertního mikroskopu s diferenčním interferenčním kontrastním vybavením spočítán počet vaječných zárodečných buněk se zárodečným měchýřkem (GV) nebo odštěpeným zárodečným měchýřkem (GVB) a polárním tělískem (PB). Byla vypočtena procenta vaječných zárodečných buněk s GVB z celkového počtu vaječných zárodečných buněk a procenta vaječných zárodečných buněk s PB z celkového počtu vaječných zárodečných buněk v testovaných kulturách a srovnána s kontrolní kulturou.

Aktivace meiózy ve vaječných zárodečných buňkách použitím 5-cholesten-3p,4(3-diolu

Zdroj sloučeniny: Steroids lne., Wilton, NH, USA, katal. č. C 6410, várka č. LI066. Výsledky jsou uvedeny v níže uvedené tabulce:

NO:

% GVB	%PB	Testovaná koncentrace, μΜ
18,6	1,7	kontrolní vzorek
50,2	17,2	7,0

CEO:

% GVB	%PB	Testovaná koncentrace, μΜ
27,0	10,8	kontrolní vzorek
44,4	25,9	7,0

Jak je vidět z tabulky, 5-cholesten-3p,4p-diol indukuje meiózu jak u holých vaječných zárodečných buněk, tak i u vaječných zárodečných buněk uzavřených ve vyklenutí, jsou-li kultivovány in vitro.

-24CZ 291308 B6

Příklad 2

Test látek inhibujících meiózu za použití testu vaječných zárodečných buněk

Vaječné zárodečné buňky se zárodečným měchýřkem (GV) byly získány z nedospělých samic myší, na které se působilo FSH stejnými způsoby, jak je popsáno v příkladu 1 (viz výše). Vaječné zárodečné buňky byly třikrát promyty v Hx prostředí a vaječné zárodečné buňky' o uniformní velikosti byly rozděleny do skupin CEO a NO. Dříve bylo ukázáno, že 4,4-dimethylcholesta-8,-

14,24-trien-3p-ol (FF-MAS) indukuje meiózu u CEO a NO buněk in vitro (Byskov A. G. et al Nátuře 374. 559 až 562 (1995)). CEO a NO byly kultivovány v Hx prostředí doplněném 0,7 až 7,0 μΜ FF-MAS v souběžné kultivaci s testovanými sloučeninami o různých koncentracích ve vícečetných miskách se 4 jímkovými prostory (Nunclon, Dánsko), v nichž každý jímkový prostor obsahoval 0,4 ml Hx prostředí a 35 až 45 vaječných zárodečných buněk. Jeden kontrolní pokus (to jest 35 až 45 vaječných zárodečných buněk kultivovaných vHx prostředí obsahujícím FF-MAS bez přidání testované sloučeniny) byl vždy prováděn souběžně s testovanými kulturami, ke kterým byly přidány různé koncentrace testovaných sloučenin.

Výsledky testu inhibice meiózy ve vaječných zárodečných buňkách použitím 5-cholesten-3p,(22R)-diolu (v následujícím textu označeném jako 22R) jsou uvedeny v níže uvedených tabulkách.

NO:

% GVB	%PB	Koncentrace FF-MAS, μΜ	Koncentrace 22R, μΜ	Poměr koncentrací FF-MAS : 22R
19,5	9,5	1,2	—	Kontrolní vzorek
4,6	0	1,2	25	1 :20
33,0	7,8	0,7	—	Kontrolní vzorek
16,9	0	0,7	13	1 : 19
2,9	0	0,7	25	1 : 36

CEO:

% GVB	%PB	Koncentrace FF—MAS, μΜ	Koncentrace 22R, μΜ	Poměr koncentrací FF-MAS : 22R
21,7	10,8	0,7	—	Kontrolní vzorek
6,9	3,4	0,7	25	1:36
39,0	18,9	7	-	Kontrolní vzorek
21	3,5	7	12,5	1 :2

Jak je z tabulek vidět, v závislosti na dávce 22R působí tato látka antagonisticky' k FF-MAS indukovanému pokračování meiózy.

Tento vynález může být konkrétně ztělesněn jinými formami nebo proveden jinými cestami bez toho, aniž by se odbočilo od duchu vynálezu nebo jeho základních charakteristik. Tento popis je proto ve všech svých zřetelích míněn jako ilustrativní a ne jako omezující, přičemž rozsah vynálezu je indikován v připojených nárocích a všechny změny, které se týkají významu a oblasti ekvivalence, jsou zde zahrnuty.

-25CZ 291308 B6

Příklad 3

4,4-Dimethylcholesta-5,8-dien-3-on

Dvojná vazba D-8 se vnese způsobem popsaným v literatuře (J. Lip. Res. 37, 1529 (1996)). Podle postupu z literatury se připraví cholesta-5,8-dien-3[3-ol v sérii tří kroků. Tento alkohol se oxiduje klasickou Oppenauerovou oxidací (Helv. Chim. Acta 22, 1178 (1939)) za zisku cholesta-4,8-dien-3-onu. Tento keton se použije jako výchozí materiál pro některé z následujících sloučenin.

Terc.butylát draselný (550 mg) se rozpustí ve 13 ml terc.butanolu při 45 °C. Po kapkách se přidá roztok cholesta-4,8-dien-3-onu (470 mg) v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se přidá methyljodid (0,63 ml). Reakční směs se míchá jednu hodinu. Po promytí vodou a kolonové chromatografií se izoluje 4,4-dimethylcholesta-5,8-dien-3-on (310 mg).

^lHNMR (CDCI3): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7Hz, 3H, H-21), 1,04 (s, 3H, H-19), 1,24 (s, 3H, 4-CH₃), 1,29 (s, 3H, 4-CH₃), 2,63 (m, 2H, H-7), 5,69 (t, J= 3 Hz, 1H, H-6). C₂₉H₄₆ =MW (relativní molekulová hmotnost): 410,684.

Příklad 4

4.4- Dimethylcholesta-5,8-d ien-3 β-οΐ

4.4- Dimethylcholesta-5,8-dien-3-on (100 mg) se redukuje hydridem lithno-hlinitým (5 mg) ve 2 ml tetrahydrofuranu při laboratorní teplotě. Roztok se míchá jednu hodinu. Po promytí vodou a kolonové chromatografií se izoluje 4,4-dimethylcholesta-5,8-dien-3p-ol (60 mg).

’HNMR (CDC1₃) δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (s x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d,J = 7Hz, 3H, H-21), 1,12 (s, 3H, H-19), 1,15 (s, 3H, 4-CH₃), 1,21 (s, 3H, 4~CH₃), 2,56 (m, 2H, H-7), 3,82 (dd, J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3), 5,75 (t, J = 3 Hz, 1H, H-6). C₂₉H₄₈O, MW: 412,700.

Příklad 5

Cholesta-5,8-dien-3 β-yl-acetát 'HNMR (CDC1₃) δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d,J = 7Hz, 3H, H-21), 1,20 (s, 3H, H-19), 2,03 (s, 3H, 3-OAc), 2,28 (m, 2H, H-4), 2,53 (m, 2H, H-7), 4,61 (m, 1H, H-3), 5,45 (m, 1H, H-6), C^HA MW: 426,683. J. Lipid Res. 37, 1529(1996).

Příklad 6 p-Cholest-8-en-3 β,5 β-diol

Cholesta-5,8-dien-3-on se epoxidizuje v analogii k postupu z literatury (J. Med. Chem. 39.5092 (1996) za zisku 4a,5-epoxy-5a-cholest-8-en-3-onu. Tato látka se zredukuje postupem popsaným níže. 4a-5-Epoxy-5a-cholest-8-en-3-on (75 mg) se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu. Při laboratorní teplotě se přidá hydrid lithno—hlinitý (30 mg). Reakční směs se míchá

-26CZ 291308 B6 hodin. Po promytí vodou a kolonové chromatografii se izolují 5[3-cholest-8-en-3p,5[3-diol (19 mg) a 5p-cholest-8-en-3a,5|3-diol (24 mg).

'HNMR (CDClj)δ = 0,63 ppm (s,3H, H-18), 0,86 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7Hz, 3H, H-21), 1,06 (s, 3H, H-19), 2,53 (široký pás, 1H, OH), 4,09 (m, 1H, H-3). C₂₇H4₆O₂, MW: 402,661.

Příklad 7 [3-Cholest-8-en-3a,5|3-diol 'HNMR (CDClj δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 0,99 (s, 3H, H-19), 3,97 (m, 1H, H-3). C₂₇H₄₆O₂, MW: 402,661.

Příklad 8

4,4-Dimethylcholesta-5,7,14-trien-3-on 'H NMR (CDClj δ = 0,87 ppm (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (s, H3), 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,09 (s, 3H), 1,17 (s, 3H, 4-CH₃), 1,36 (s, 3H, 4-CHJ, 5,69 (s, 1H, H-14), 6,05 (d, J = 10 Hz, 1H, H-7), 6,57 (d, J = 10 Hz, 1H, H-6), C₂₉H4₄O, MW: 408,668. J. Chem. Soc. P. T. 1,812(1977).

Příklad 9 |3-(Acetoxy)-5a-cholest-8-en-6a-ol

Cholesta-5,8-dien-3P~yl-acetát (1,0 g) se rozpustí ve 250 ml diethyletheru. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se 2,35 ml komplexu boran-dimethylsulfid (2 M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se během 2 hodin zahřeje na laboratorní teplotu. Poté se přidá 26 ml vody, 26 ml roztoku hydroxidu sodného (10%vodný) a 3,65 ml peroxidu vodíku (30%) při 0°C. Po promytí vodou a kolonové chromatografie se izoluje 3[3-(acetoxy)-5a-cholest-8-en-6a-ol (140 mg).

'HNMR (CDC1₃)δ = 0,59ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 0,99 (s, H3, H-19), 2,03 (s, 3H, 3-OAc), 2,26 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 3,72 (m, 1H, H-6), 4,69 (m, 1H, H-3), C^H^Oj, MW: 444,698.

Příklad 10

5a-Cholest-7-en-3p,5a,6p-triol 'HNMR (CDClj δ = 0,59 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2xd, J= 7Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7Hz, 3H, H-21), 1,08 (s, H3, H-19), 3,63 (m, 1H, H-6), 4,08 (m, 1H, H-3), 5,35 (m, 1H, H-7). C^HkOj, MW: 418,660. J. Org. Chem. 50.1835 (1985).

-27CZ 291308 B6

Příklad 11

Cholesta-5,8,14-trien-3 β-οΐ

Cholesta-5,8-dien-3(3-ol (1,54 g) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Při laboratorní teplotě se přidá roztok m-chlorperoxybenzoové kyseliny (1,04 g) v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 5 hodin. Po promytí vodou a následné kolonové chromatografií se izoluje 8a,9a-epoxy5-cholesten-3[3-ol (740 mg).

8a,9a-Epoxy-5-cholesten-3p-ol (200 mg) se rozpustí v dichlormethanu a roztok se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá 1,5 ml roztoku diethylaluminiumkyanidu (1 M roztoku v toluenu). Po přidání se reakční směs zahřeje na laboratorní teplotu a míchá dalších 18 hodin. Po základní úpravě a kolonové chromatografií se izoluje cholesta-5,8,14—trien—3β—ol (51 mg).

’HNMR (CDCh) δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2xd, J= 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7Hz, 3H, H-21), 1,22 (s, H3, H-19), 2,59 (m, 1H, H-7), 2,88 (m, 1H, H-7), 3,57 (m, 1H, H-3), 5,38 (m, 1H, H-15), 5,52 (m, 1H, H-6). C₂₇H4₂O, MW: 382,630.

Příklad 12 a-Hydroxy-5 |3-cholestan-3-on 'HNMR (CDC1₃) δ = 0,68 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,90 (d, J = 7Hz, 3H, H-21), 1,21 (s, H3, H-19), 3,62 (m, 1H, H-l). C₂7H4₆O₂, MW: 402,661.

J. Chem. Soc. P. T. 1,2488 (1977).

Příklad 13

5-Cholesten-3 fi,9a-diol

8a,9a-Epoxy-5-cholesten-3[3-ol (200 mg) se rozpustí ve 13 ml diethylaminu při -20 °C. Po malých částech se přidá lithium (100 mg). Reakční směs se míchá 3 hodiny. Po úpravě vodou se izoluje surový produkt (207 mg). Krystalizaci z diizopropyletheru se získá 5-cholesten-3p,9adiol (62 mg).

'HNMR (CDC1₃) δ = 0,68 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2xd, J= 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 1,15 (s, H3, H-19), 2,37 (m, 1H), 3,52 (m, 1H, H-3), 5,40 (m, 1H, H-6). C₂7H4₆O₂, MW: 402,661.

Příklad 14

5a-Cholest-7-en-3 P,5a-diol

Ή NMR (CDC1₃) δ = 0,56 ppm (s, 3H, H-l 8), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,92 (s, 3H,

H-19), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 2,24 (m, 1H), 4,05 (m, 1H, H-3), 5,08 (m, 1H, H-7).

C₂₇H4₆O₂, MW: 402,661. Biochem. J. 105.1194 (1967).

-28CZ 291308 B6

Příklad 15

5a-Cholestan-l a,3a-diol la-Hydroxy-5p-cholestan-3-on (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. L 2488 (1977)) (110 mg) se rozpustí v 6 ml ethanolu. Najednou se při laboratorní teplotě přidá borohydrid sodný (52 mg). Reakční směs se míchá 4 hodiny. Po úpravě vodou a kolonové chromatografii se izoluje 5|3-cholestan-la,3a-diol (75 mg).

'HNMR (CDC1₃) δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2xd, J= 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,88 (d, J = 7Hz, 3H, H-21), 1,12 (s, 3H, H-19), 3,29 (dd, J = 12 Hz, J = 3 Hz, 1H, H-l), 3,77 (m, 1H, H-3). C₂₇H4₈O₂, MW: 404,677.

Příklad 16

5a-Cholestan-3 β,5 β-diol 'HNMR (CDCIj) δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2xd, J= 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 0,95 (s, 3H, H-19), 2,01 (m, 1H, H-4), 2,20 (dd, J = 15 Hz, J = 4 Hz, J=4Hz, 1H, H-4), 3,00 (široký pás, 1H, OH), 4,13 (m, 1H, H-3). C₂₇H₄₈O₂, MW: 404,677.

J. Org. Chem. 27.1433 (1962).

Příklad 17 |3-Cholestan-3a, 5 β-diol 'HNMR (CDCl₃)d = 0,64 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2xd, J= 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,89 (s, 3H, H-19), 0,91 (d, J= 7 Hz, 3H, H-21), 4,02 (m, 1H, H-3). C^A, MW: 404,677. J. Org. Chem. 27 1433 (1962).

Příklad 18

5a-Cholestan-3a,5a-diol 'HNMR (CDC1₃)δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,92 (d,J = 7Hz, 3H, H-21), 0,95 (s, 3H, H-19), 3,25 (široký pás, 1H, OH), 4,10 (m, 1H, H-3). C₂₇H4₈O₂, MW: 404,677. J. Org. Chem. 4482 (1961).

Příklad 19 β-(Benzoyloxy)-22-hydroxy-4,4-dimethyl-5α-cholest-8( 14)-en-l 5,24-dion 'HNMR (CDCIj) δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18), 0,96 až 1,16 (m, 18H, H-19, H-21, 2 x 4-CH₃, H-26/27), 2,6 (m, 1H, H-25), 3,3 (d, J = 2 Hz, 1H, 22-OH), 4,06 (m, 1H, H-22), 4,22 (m, 1H, H-7), 4,8 (dd, J=ll Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C₃₆H₅₀O₅, MW: 562,790. J. Am. Chem. Soc. 11,278 (1989).

-29CZ 291308 B6

Příklad 20

3p-(Benzoyloxy)-4,4-dimethyl-5a-cholest-8(14)-en-15,24-dion 'HNMR (CDCIj)δ = 0,85 ppm (s,3H, H-18), 0,97 až 1,14 (m, 18H, 2 x 4-CH₃, H-19, H-21, H-26/27), 2,6 (m, 1H, H-25), 4,21 (m, 1H, H-7), 4,8 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C₃₆H₅o0₄, MW: 546,791. J. Am. Chem. Soc. 11,278 (1989).

Příklad 21

P-(Benzoyloxy)-24-hydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholest-8( 14)-en-l 5-on ‘HNMR (CDC1₃) δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 až 1,04 (m, 18H, H-19, H-21, 2 x4-CH₃, H-26/27), 2,38 (m, 1H, H-16), 3,31 (m, 1H, H-24), 4,21 (m, 1H, H-7), 4,8 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-3). C₃₆H₅₂O₄, MW: 548,807. J. Am. Chem. Soc. 11, 278 (1989).

Příklad 22 p-Cholest-7-en-3 β,5 β—diol

5,6β-Εροχγ-5β-ε1ιο1ε3ΐ-7-εη-3β-ο1 (J. Org. Chem. 50, 1835 (1985)) (150 mg) se rozpustí ve 2,5 ml roztoku hydroxidu draselného (5% roztok v methanolu). Reakční směs je jednu hodinu zahřívána pod refluxem. Po úpravě vodou, extrakci ethylacetátem a kolonové chromatografii se získá 5β-άιο1β5ί-7-βη-3β,5β-<1ίο1 (54 mg).

'HNMR (CDC1₃) δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (2 x d, J = 7 Hz, 9H, H-26/27), 0,92 (s, 3H, H-19), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 4,16 (m, 1H, H-3), 5,05 (m, 1H, H-7). C₂₇H₄₆O₂, MW: 402,661.

Příklad 23 fl-Cholest-6-en-3 β,5 β,8 β-triol ‘HNMR (CDC1₃)δ = 0,66ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (3xd, J = 7Hz, 9H, H-21/26/27), 1,28 (s,3H, H-19), 2,24 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,48 (m, 1H, H-3), 5,64 (d, J= 11 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 11 Hz, 1H). C₂₇H₄₆O₃, MW: 418,660. J. Org. Chem. 50, 1835 (1961).

Příklad 24

5a-Cholest-8-en-3 p,6a-diol 'HNMR (CDC1₃)δ = 0,60ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21), 0,98 (s, 3H, H-19), 2,48 (m, 1H), 3,62 (m, 1H, H-3), 3,75 (m, 1H, H-6). ¢27^02, MW: 402,661. Proč. Chem. Soc. London 450 (1961).

-30CZ 291308 B6

Příklad 25 (3-Cholest-8-en-3 p,6p-diol

3[3-(Acetoxy)-5a-cholest-8-en-6a-ol (124 mg) se rozpustí ve 20 ml ethanolu. Přidá se pevný hydroxid draselný (710 mg) a reakční směs se míchá 2 hodiny. Po úpravě vodou se izoluje 5[3-cholest-8-en-3p,6|3-diol (96 mg).

'HNMR (CDC1₃) δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (2xd, J = 7 Hz, 6H, H-26/27), 0,93 (d, J = 7Hz, 3H, H-21), 1,14 (s, 3H, H-19), 2,33 (m, 2H), 3,83 (m, 2H, H-3/6).

MW: 402,661.

Příklad 26 (24R,S)-4,4-Dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-3 3,24-diol 'HNMR (CDC1₃) δ = 5,36 ppm (s, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,92 (m, 9H), 0,84 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).

Tato sloučenina byla separována na (24R) a (24S) izomery.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Sterolové deriváty obecného vzorce I kde skupiny R¹ a R², které jsou různé nebo identické pod podmínkou, že nejsou obě hydroxyskupinami, se vyberou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu a rozvětvenou nebo nerozvětvenou Ci až C₄ alkylovou skupinu, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo kde skupiny R¹ a R² společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu nebo společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklo

-31 CZ 291308 B6 propanový kruh, cyklopentanový kruh nebo cyklohexanový kruh, skupina R³ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu, vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry a skupinu =NOR²⁶, kde skupina R^2á je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina, nebo skupina R³ tvoří společně se skupinami R⁹ nebo R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R³ a R⁹ nebo R¹⁴ umístěny, skupina R⁴ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, C] až C4 alkandiylovou skupinu, vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry a skupinu =NOR²⁷, kde skupina R²⁷ je vodík nebo C] až C3 alkylová skupina nebo skupina R⁴ tvoří společně se skupinami R¹³ nebo R¹⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁴ a R¹³ nebo R^1S umístěny, skupina R⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR , kde skupina R²² je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina, nebo skupina R⁵ tvoří společně se skupinou R⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁶ je vodík nebo hydroxyskupina nebo skupina R⁶ tvoří společně se skupinou R⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁹ je vodík, hydroxyskupina, halogen, nebo oxoskupina, nebo skupina R⁹ tvoří společně se skupinami R³ nebo R¹⁰ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁹ a R³ nebo R¹⁰ umístěny, skupina R¹⁰ je vodík, halogen nebo hydroxyskupina, nebo skupina R¹⁰ tvoří společně se skupinou R⁹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁰ a R⁹ umístěny, skupina R¹¹ se vybere ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, výhodně substituovanou alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, fosfonyloxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu, vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry a skupinu =NOR²⁸, kde skupina R²⁸ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina, nebo skupina R¹¹ tvoří společně se skupinou R¹² další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹¹ a R¹² umístěny, skupina R¹² se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, Ci až C3 alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, Ci až C3 alkoxyskupinu a halogen, nebo skupina R¹² tvoří společně se skupinou Rⁿ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹² a R¹¹ umístěny, skupina R¹³ je vodík, hydroxyskupina nebo halogen, nebo skupina R¹³ tvoří společně se skupinami R⁴ nebo R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹³ a R⁴ nebo R¹⁴ umístěny, skupina R¹⁴ je vodík, hydroxyskupina nebo halogen, nebo skupina R¹⁴ tvoří společně se skupinami R³, R⁶ nebo R¹³ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁴ a R? nebo R⁶ nebo R¹³ umístěny, skupina R¹⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Cj až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²³, kde skupina R²³ je vodík nebo C] až C3 alkylová skupina, nebo skupina R¹⁵ tvoří společně se skupinou R⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁵ a R⁴ umístěny, skupina R¹⁶ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci až C3 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²⁴, kde skupina R²⁴ je vodík nebo C] až C3 alkylová skupina, nebo skupina R¹⁶ tvoří společně se skupinou R¹⁷ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁶ a R¹⁷ umístěny, skupina R¹⁷ je vodík nebo hydroxyskupina, nebo skupina R¹⁷ tvoří společně se skupinou R¹⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁷ a R¹⁶ umístěny, skupiny R¹⁸ a R¹⁹ jsou obě vodík, nebo jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je halogen, hydroxyskupina nebo methoxyskupina, nebo skupiny R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří oxoskupinu, skupina R²⁵ se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkylovou skupinu a hydroxymethylovou skupinu, nebo skupiny R²⁵ a R³¹ společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu, skupina R²⁹ je vodík, halogen, methylová skupina, hydroxyskupina nebo oxoskupina, skupina R³⁰ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina, skupina R³¹ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina, nebo skupina R³¹ společně se skupinou R²⁵ tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu a A je uhlíkový atom nebo atom dusíku a když A je uhlíkový atom, skupina R⁷ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu a halogen a skupina R⁸ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu, Ci až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu a oxoskupinu, nebo skupina R' tvoří společně se skupinou R⁸ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny skupiny R⁷ a R⁸, skupina R²⁰ se vybere ze skupiny zahrnující C] až C4 alkylovou skupinu, trifluormethylovou

-32CZ 291308 B6 skupinu a C₂ až Ce cykloalkylovou skupinu, skupina R²¹ se vybere ze skupiny zahrnující Cj až C4 alkylovou skupinu, C| až C4 hydroxyalkylovou skupinu, Ci až C4 halogenalkylovou skupinu obsahující až tři halogenové atomy, methoxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu a C? až C6 cykloalkylovou skupinu nebo skupiny R²⁰ a R²¹ společně s uhlíkovým atomem, na kterém jsou umístěny, tvoří C3 až Ce cykloalkylový kruh a když A je dusíkový atom, skupina R⁷ tvoří volný elektronový pár a skupina R⁸ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, Ci až C4 alkylovou skupinu, kyanoskupinu a oxoskupinu a skupiny R²⁰ a R²¹ jsou nezávisle C| až C4 alkylová skupina nebo C3 až C6 cykloalkylová skupina pod podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R¹, R², R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁸, R¹⁹, R²⁹, R³⁰ a R³¹ je hydroxyskupina nebo skupina R²⁵ je hydroxymethylová skupina a s další obecnou podmínkou, že to není 5a-bromcholestan-3p,6p-diol, 7a-bromcholestan-3p,6a-diol, 7a-bromcholestan-3p,63-diol, 7 abromcholestan-3p,5a-diol-6-on, 7p-bromcholestan-3p,5a-diol-6-on, 3p-bromcholestan-2aol, 5a-chlorcholestan-3p,6a-diol, 5a-chlorcholestan-3p,6(3-diol, 6p-chlorcholestan-3p,5adiol, cholesta-7,9(l l)-dien-33,6a-diol, cholesta-7,9(l 1)—dien—3 β,6β—diol, cholestan-2a,3adiol. cholestan-2a,3p-diol, cholestan-2p,3a-diol, cholestan-2p,3[3-diol, cholestan-3a,4a-diol, cholestan-3a,4|3-diol, cholestan-3 β,4β-<1ΐο1, cholestan-3a,5a-diol, cholestan-3 ů,5a-diol, cholestan-3 β,όα-diol, cholestan-3 β,όβ-όϊοΐ, cholestan-3 ů,22a-diol, cholestan-3 β,22β-ύΐο1, cholestan-3P,7a,8a-triol, 5-cholestan-3P,4a-diol, 5-cholestan-3P,4P~diol, 5-cholestan3p,20a-diol, 5-cholesten-3P,22a-diol, 5-cholesten-3p,22P-diol, 5-cholesten-3p,24a-diol, 5cholesten-3p,24p-diol, cholest-6-en-3p,5a-diol, cholest-8(14)-en-3p,9a-diol, cholest-11-en3a,24-diol, 5-cholesten-33,6-diol-7-on, 5-cholesten-4a-ol-3-on, 5-cholesten-3p,4p,7atriol, koprostan-3a,5[3-diol, koprostan-3p,5[3-diol, koprostan-3p,6[3-diol, koprostan-4p,5[3diol-3-on, 203-hydroxy-20-izocholesterol, 4a-hydroxy-5a-cholestan-3-on, cholestan3 β,5α,6β-ΐΓΪο1-3 β-hemisukcinát, cholestan-3 β,5α,6β-ίπο1-3 β-ΐιβιηΐβυ^ίηέί-όβ^οβίέί, cholestan-3 β,5α,6β-ίπο1-3 β^εη^η^ίΜί-όβ-ίοπηΐέΙ, cholestan-3 β,5α,6β-ίπο1-3 β-sulfát, cholesta-3 β,5α,6β-ίπο1-3 β-fosfát, 2β,3 β, 14a,(22R),25-pentahydroxycholest-7-en-6-on, ο!ιο1ε5ΐ-7-εη-2β,3 β,5 β, 11 α, 14a,(20R),(22R)-heptahydroxy-6-on, cholesta-5,24-dien-3 β-ol, 5-cholesten-3 β,24,25—triol—3 β-acetát, 5-cholesten-3 β,24,25—triol—3 β,24-^Ϊ3οείέί, cholesta-

5.25- 4ϊεη-3β-ο1-30βίέί, 5-cholesten-3β,25,26-triol-3β-acetát, 5-ο1ιο1β5ΐβη-3β,25,26-ΐπο1,

24.25- nebo 25,26-dihydroxycholekalciferol, 5a-cholestan-3 β,όα-diol, 5[3-cholestan-3p,6ůdiol, 5a-cholestan-3,6-dion, 5α-ο1ιο1β5ί3η-6β-ο1-3-οη, 5α-ο1ιο1β8ΐ3η-2α-^οιη-6β-ο1-3-οη, cholestan-3 β,25—diol—3 β-acetát, ο1ιο1β8ί3η-3β,5α,25-ίπο1-3 β-acetát, cholestan-3 β,5α,25-ίηο1, cholestan-5a,25-diol-3-on, cholest-4-en-25-ol-3-on, cholesta-4,6-dien-25-ol-3-on, 1α,3βdihydroxy-5-cholesten, la,3ů-dihydroxycholest-6-en, 3α,6α-άί1ιγ0Γθχγ-5β-ο1ιο1β5ί3η-24-οη, 3α,6α,24-ΐπΙ^Γθχγ-5β-ο1ιο165ί3η, 3-chlorcholesta-5,24-dien, 3β-1^Γθχγ-5-ο1ιο1β5ίεη-24on-acetát, 3-chlor-5-cholesten-24-on, 25-Αυοπ:1ιο163ί3η-3β,(228)-<Ιΐο125-chlorcholestan3β,(225)-diol, 25-πιβί1ιγ1ο1ιο165ΐ3η-3β,22^ίο1, 25-methylcholestan-3P,22-diol-3hydrogenbutandioát, 25-methylcholestan-3 β,22-diol-bis-hydrogenbutandioát, 1 a,25dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluor-5-cholesten, 2β,3β,14α,22,25-ρβηί31ψ^Γθχγ-5βcholest-7-en-6-on, 25-hydroxy-3 ů-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]5-cholesten-24-on, 3 β[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]5-cholesten-24-on, 25-hydroxy-24-oxocholesterol·/^ acetát, 24-oxocholesterol-3 β-acetát, 25-hydroxy-24-oxochoIesterol, 24,25-dihydroxycholesterol, 3α,6α,25-trihydroxy-24-oxo-5β-cholestan, 1 a,25-dihydroxy-24-oxocholesterol,

1 a,24,25-trihydroxycholesterol, 3 β-1ιγάΓθχγ-24-οχοο1ιο1ε5ί3-5,7-όΪ6η, 3 β,25-όίΙ^Γθχγ-24oxocholesta-5,7-dien, 3ů-hydroxy-24-oxochol8sta-5,7-dÍ8n, 1α,3β-^ί1ψτΐΓθχγ-24-οχοcholesta-5,7-dien, la^,25-trihydroxy-24-oxocholesta-5,7-dien,(24Ry^,24,25-trihydroxy5-cholesten, (24RS)-3 β,24,25-ϋ·ί1^Γθχγ-5-ο1ιο165ΐ6η, (24R)-1 β,3 β,24,25-ίείΓ3ΐη^Γθχγ-5cholesten, 4,4-ύΐιηε11ιγ1-24-πιεί1ιγ1βη-3β-5υ1Γοχγ-12α-3οβΙοχγο1ιο165ί3-8,14-άίβη-2α,11 βdiol, 4,4-4ϋπΐ6±γ1-24-ιηβ11ιγ1βη-3β-8υ1ίοχγ-12α-3θβΐοχγο1ιο1β8ί-8-εη-2α,1 Ιβ-diol, 4,4—dimethyl-24-methylen-l 2a-acetoxycholesta-8,14-dien-2a,3 β, 11 β—triol, 4,4-dimethyl-24methylen-12a-acetoxycholesta-8,14-dien-3 β, 11 β—diol, 4,4-dimethyl-24—methylen-12aacetoxycholest-8-en-2a^,l 1 β-triol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholest-8-en

-33CZ 291308 B6

3β, 11 β—diol, 4,4-dimethyl-24-methylencholest-8-en-2,3p,l ip,12a-tetraol, 4,4-dimethyl-24methylen-3 [3-sulfoxycholesta-8,14-dien-2a, 11 β, 12a-triol, 4,4-dimethyl-24-methylencholesta-8,14-dien-2a,33,l 1 p,12a-tetraol, 4,4-dimethyl-24-methylen-3p-sulfoxy-12a-acetoxycholest-8-en-2-ol-l 1-on, mono(4,4-dimethyl-24-methylen-l 2a-acetoxycholesta-8,14dien—2α, 11 β—<liol)—3 β—sukcinát, la,3p-dihydroxy-5-cholesten, la,3P,24-trihydroxy-5cholesten, cholesta-5,7-dien-3p,(23R),25-triol, cholesta-5,7-dien-3p,(23S),25-triol, la,33-dihydroxy-5-cholesten, 1 a,3 3,25-trihydroxy-5-cholesten, cholest-7-en-2p,3 β-diol-ó-on, 2P,3p,14a,(22R),25-pentahydroxy-5p-cholest-7-en-6-on, 2p,3P,14a,(22S),25-pentahydroxy5β-οΗο163ΐ-7-εη-6-οη, 5-cholesten-3P,(22R,S),25-triol, 5-cholesten-25-fluor-3p,(22R,S)diol, 5-cholesten-25-fluor-(22R,S)-ol-3p-semisukcinát, 3a,7a,12a,24,25-pentahydroxykoprostan, 3a,7a,12a,25-tetrahydroxykoprostan, 3a,7a,25-trihydroxykoprostan, 3α,7a,24,25tetrahydroxykoprostan, 5 p-cholestan-3a,7a, 12a,24a,25-pentol, 5 p-cholestan-3a,7a, 12a,24β,25-ρεηίοΙ, 5β-ο1ιο1ε5ΐ3η-3α,7α,12α,25,26-ρβη1ο1, 5β-οΗο1ε5ί3η-3α,7α,12α,25-ΐβΐΓθ1, 1 a,2a,3β-ίπΙ^Γ(^εΗο1ε5ΐ3-5,7-<1ίεη, 1 a,2a-dihydroxy-3β-acetoxy-S-cholesten, 5εΗο1ε5ίεη-2β-ί1ιιοι·-1α,3β-^ίο1,24-cyklopropylchol-5-erv^,(22S)-diol-3-acetát, 24-cyklopropylchol-5-en-3 β,(22δ)-^ΐο1, 24-cyklopropylchol-5-en-3 β,(228)-4ίο1-3-1^ΐΌβεηΙ)ΐιί3ηdioát, 24-cyklopropyl-5a-cholai>^,(22S)-diol, cholesta-l,4,6-trien-3-on, 1α,3β-^ϊ1^Γθχγ5-cholesten, 1α,3β-^ϊ1ψάΓθχ^-5α-ο1ιο1ε5ΐ3η, 1α,3β-^ϊ1^ι·(^εΗοΙε5ί3-5,7^ίεη, 1α,3β,25-ΐπhydroxy-5-cholesten, la,25-dihydroxycholesterol, la,25-dihydroxycholesterol-3-benzoát, 5cholesten-^,(20S)-diol, 2β,3β,14α,(22R),25-pentahydroxycholest-7-en-6-on a 5-cholesten3β,(22δ)—diol, 5-cholesterb^,(20S)-diol, 5-οΗοΙε5ίεη-3β,(228>-<1ΐο1, 5-ε1ιο1ε3ίεη-3β,4β-^ϊο1, 5-cholesten-3 β,(22Η)—d i o 1 a 2β,3 β, 14a,(22R),25-pentahydroxycholest-7-en-6-on.

2. Sterolové deriváty obecného vzorce I kde skupiny R¹ a R², které jsou různé nebo identické pod podmínkou, že nejsou obě hydroxyskupinami, se vyberou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu a rozvětvenou nebo nerozvětvenou C, až Ce alkylovou skupinu, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo kde skupiny R¹ a R² společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu nebo společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový kruh nebo cyklohexanový kruh, skupina R³ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu, vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostiy a skupinu =NOR²⁶, kde skupina R²⁶ je vodík nebo Cj až C3 alkylová skupina,

-34CZ 291308 B6 nebo skupina R³ tvoří společně se skupinami R⁹ nebo R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R³ a R⁹ nebo R¹⁴ umístěny, skupina R⁴ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, C| až C4 alkandiylovou skupinu, vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry a skupinu =NOR²⁷, kde skupina R²⁷ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina, nebo skupina R⁴ tvoří společně se skupinami R¹³ nebo R¹⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁴ a R¹³ nebo R¹⁵ umístěny, skupina R⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Cj až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²², kde skupina R²² je vodík nebo C] až C3 alkylová skupina, nebo skupina R⁵ tvoří společně se skupinou R⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁶ je vodík nebo hydroxyskupina, nebo skupina R⁶ tvoří společně se skupinou R⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁹ je vodík, hydroxyskupina, halogen, nebo oxoskupina, nebo skupina R⁹ tvoří společně se skupinami R³ nebo R¹⁰ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁹ a R³ nebo R¹⁰ umístěny, skupina R¹⁰ je vodík, halogen nebo hydroxyskupina, nebo skupina R¹⁰ tvoří společně se skupinou R⁹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁰ a R⁹ umístěny, skupina R¹¹ se vybere ze skupiny, zahrnující hydroxyskupinu, výhodně substituovanou alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, fosfonyloxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Cj až C4 alkandiylovou skupinu, vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry a skupinu =NOR²⁸, kde skupina R²⁸ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina nebo skupina R¹¹ tvoří společně se skupinou R¹² další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹’ a R¹² umístěny, skupina R¹² se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, Ci až C3 alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, Ci až C3 alkoxyskupinu a halogen nebo skupina R¹² tvoří společně se skupinou R¹¹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹² a R¹¹ umístěny, skupina R¹³ je vodík, hydroxyskupina nebo halogen, nebo skupina R¹³ tvoří společně se skupinami R⁴ nebo R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹³ a R⁴ nebo R¹⁴ umístěny, skupina R¹⁴ je vodík, hydroxyskupina nebo halogen, nebo skupina R¹⁴ tvoří společně se skupinami R³, R⁶ nebo R¹³ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁴ a R³ nebo R⁶ nebo R¹³ umístěny, skupina R¹⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Cj až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²³, kde skupina R²³ je vodík nebo C] až C3 alkylová skupina, nebo skupina R¹⁵ tvoří společně se skupinou R⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou R¹⁵ a R⁴ umístěny, R¹⁶ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, C] až C3 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR , kde skupina R²⁴ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina, nebo skupina R¹⁶ tvoří společně se skupinou R¹⁷ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁶ a R¹⁷ umístěny, skupina R¹⁷ je vodík nebo hydroxyskupina, nebo skupina R¹⁷ tvoří společně se skupinou R¹⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁷ a R¹⁶ umístěny, skupiny R¹⁸ a R¹⁹ jsou obě vodík nebo jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je halogen, hydroxyskupina nebo methoxyskupina, nebo skupiny R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří oxoskupinu, skupina R²⁵ se vybere ze skupiny zahrnující Cj až C4 alkylovou skupinu a hydroxymethylovou skupinu, nebo skupiny R²⁵ a R³¹ společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu, skupina R²⁹ je vodík, halogen, methylová skupina, hydroxyskupina nebo oxoskupina, skupina R³⁰ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina, skupina R³¹ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina, nebo skupina R³¹ společně se skupinou R²⁵ tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu a A je uhlíkový atom nebo atom dusíku a když A je uhlíkový atom, skupina R⁷ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu a halogen a skupina R⁸ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu, Cj až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu a oxoskupinu, nebo skupina R7 tvoří společně se skupinou R⁸ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny skupiny R⁷ a R⁸, skupina R²⁰ se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a C₃ až C₆ cykloalkylovou skupinu, skupina R²¹ se vybere z skupiny zahrnující Ci až C₄ alkylovou skupinu, C] až C₄ hydroxyalkylovou skupinu, Ci až C₄ halogenalkylovou skupinu obsahující až tři halogenové atomy, methoxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu a C₃ až C₆ cykloalkylovou skupinu, nebo skupiny R²⁰ a R²¹ společně s uhlíkovým atomem, na

-35CZ 291308 B6 kterém jsou umístěny, tvoří C₃ až C₆ cykloalkylový kruh a když A je dusíkový atom, skupina R⁷ tvoří volný elektronový pár a skupina R⁸ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, C| až C4 alkylovou skupinu, kyanoskupinu a oxoskupinu a skupiny R²⁰ a R²¹ jsou nezávisle Ci až C4 alkylová skupina nebo C₃ až C₆ cykloalkylová skupina pod podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R', R², R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁸, R¹⁹, R²⁹, R³⁰ a R³¹ je hydroxyskupina nebo skupina R²⁵ je hydroxymethylová skupina a s další obecnou podmínkou, že skupiny R⁹. R¹⁰ a R¹¹ nejsou všechny hydroxyskupinami a s další obecnou podmínkou, že to není cholestan-3p,5a,6[3triol-3(3-hemisukcinát, cholestan-3P,5a,6P-triol-3p-hemisukcinát-6[3-acetát, cholestan-^,5a,6p-triol-3p-hemisukcinát-6(3-formiát, cholestan-3p,5a,6p-triol-3[3-sulfát, cholestan-3p,5a,6p-triol-3|3-fosfát, cholestan-3P,25-diol-3[3-acetát, cholestan-3p,5a,25-triol-3[3-acetát, cholestan-3p,5a,25-triol, cholestan-5a,25-diol-3-on, cholest-4-en-25-ol-3-on, cholesta-4,6dien-25-ol-3-on, la,3p-dihydroxy-5-cholesten, la,3p-dihydroxy-cholest-6-en, 3a.6a-dihydroxy-5P-cholestan-24-on, 3α,6α,24—trihydroxy-5p-cholestan, 3-chlorcholesta-5.24-dien, 3 P-hydroxy-5-cholesten-24-on-acetát, 3-chlor-5-cholesten-24-on, 25-fluorcholestan3p,(22S)-diol, 25-chlorcholestan-3p,(22S)-diol, 25-methylcholestan-3P,22-diol, 25-methylcholestan-3 p,22-diol-3-hydrogenbutandioát, 25-methylcholestan-3 p,22-diol-bis-hydrogenbutandioát, 2p,3p,14a,22,25-pentahydroxy-5|3-cholest-7-en-6-on, (24R)-3P,24,25-trihydroxy-5-cholesten, (24RS)-3p,24,25-trihydroxy-5-cholesten, (24R)-1 P,3P,24,25-tetrahydroxy-5-cholesten, 4,4-dimethyl-24-methylen-3 β-sulfoxy-l 2a-acetoxycholesta-8,14dien-2a,l 1 β-diol, 4,4-dimethyl-24-methylen-3 β-sulfoxy-l 2a-acetoxycholest-8-en-2a,l 1 βdiol, 4,4-dimethyl-24—methyl-12a-acetoxycholesta-8,14-dien-2a^,l 1 β—triol, 4,4-dimethyl-

24- methylen-l 2a-acetoxycholesta-8,14-dien-3 β, 11 β-diol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12aacetoxycholest-8-en-2a^,l 1 β—triol, 4,4-dimethyl-24-methylen-12a-acetoxycholest-8-en3β,11 β—diol, 4,4-dimethyl-24-methylencholest-8-en-2^,l lp,12a-tetraol, 4,4-dimethyl-24methylen-3β-sulfoxycholesta-8,14-dien-2α,l 1 β,12α-ΐπο1,4,4-dimethyl-24-methylencholesta-8,14-dien-2a,3 β, 11 β, 12a-tetraol, 4,4-dimethyl-24-methylen-3 β-sulfoxy-12a-acetoxycholest-8-en-2-ol-l 1 -on, mono(4,4-dimethyl-24-methylen-l 2a-acetoxycholesta-8,14dien-2a,l 1β-^ΐο1)-3β-5υ^ίηάζ cholesta-5,7-dien-3β,(23R),25-triol, cholesta-5,7-dien-

3 β,(238),25-ίΓΪο1,2β,3 β, 14α,(22R),25-pentahydroxy-5β-cholest-7-en-6-on, 2β,3 β, 14α,(22$),-

25- pentahydroxy-5 β-οΐιοίεβν^-βη-ό-οη, 5-cholesten-3 β,(22Κ,$),25-ίηο1,25-fluor-5ϋΙιο1β5ΐβη-3β,(22Ρ,5)-^ϊο1, 25-ί1υοΓ-5-Ηιο1ε5ίεη-(22Κ,$)-ο1-3β-5ειηΪ5υ^ϊηέί, 25—chlor—5— cholesten-3β,22—diol, 25-chlor-5-cholesten-22-ol-3β-hemisukcinát, 3α,7α, 12a,24,25-pentahydroxykoprostan, 3a,7a,12a,25-tetrahydroxykoprostan, 3a,7a,25-trihydroxykoprostan, 3 α,7a,24,25-tetrahydroxykoprostan, 5 β-ο^165ίΒη-3α,7α, 12a,24a,25-pentol, 5 P~cholestan-3a,7α,12α,24β,25-ρβηίο1, 5β-Ηιο1ε3ΐ3η-3α,7α,12α,25,26-ρ6ηΙο1, 5β-Ηιο1ε5ί3η-3α,7α,12α,25tetrol, 2β-ί1υοΓ-5-Ηιο165ίεη-1α, 3 β-diol, 24-^Μορκ^1ο1ιο1-5-βη-3β,(22$)-Η1ΐο1-3-3οείέζ 24-cyklopropylchol-5-en-3 β,(22 S)—d i ol, 24-cyklopropylchoI-5-en-3 β ,(22S >—d io 1—3— hydrogenbutandioát, 24^Ηορπ^1-5α-€1ιο13η-3β,(228)-^ίο1, cholesta-1,

4,6-trien-3-on,

1 a,3 β-πίίΙ^π^-ό-ΗιοΙεβΙεη, 1 a,3 β-^ίΐ^κ^-δα-οΐιοίεβίαη, 1 a,3 β-dihydroxycholesta-5,7dien, la^,25-trihydroxy-5-cholesten, la,25-dihydroxycholesterol a la,25-dihydroxycholesterol-3-benzoát jako léčivo.

-36CZ 291308 B6

3. Použití sterolových derivátů obecného vzorce I kde skupiny R¹ a R², které jsou různé nebo identické pod podmínkou, že nejsou obě hydroxyskupinami, se vyberou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu a rozvětvenou nebo nerozvětvenou Ci až C6 alkylovou skupinu, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo kde skupiny R¹ a R² společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu nebo společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklopropanový kruh, cyklopentanový kruh nebo cyklohexanový kruh, skupina R³ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, Ci až C4 alkandiylovou skupinu, vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry a skupinu =NOR²⁶, kde skupina R²⁶ je vodík nebo C] až C3 alkylová skupina, nebo skupina R³ tvoří společně se skupinami R⁹ nebo R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R³ a R⁹ nebo R¹⁴ umístěny, skupina R⁴ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu, halogen, C! až C4 alkandiylovou skupinu, vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry a skupinu =NOR²⁷, kde skupina R²⁷ je vodík nebo C] až C3 alkylová skupina, nebo skupina R⁴ tvoří společně se skupinami R¹³ nebo R¹⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁴ a R¹³ nebo R¹⁵ umístěny, skupina R⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, C] až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²², kde skupina R²² je vodík nebo C) až C3 alkylová skupina, nebo skupina R⁵ tvoří společně se skupinou R⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁶ je vodík nebo hydroxyskupina, nebo skupina R⁶ tvoří společně se skupinou R⁵ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁵ a R⁶ umístěny, skupina R⁹ je vodík, hydroxyskupina, halogen, nebo oxoskupina, nebo skupina R⁹ tvoří společně se skupinami R³ nebo R¹⁰ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R⁹ a R³ nebo R¹⁰ umístěny, skupina R¹⁰ je vodík, halogen, nebo hydroxyskupina, nebo skupina R¹⁰ tvoří společně se skupinou R⁹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁰ a R⁹ umístěny, skupina Rⁿ se vybere ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, výhodně substituovanou alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, fosfonyloxyskupinu, oxoskupinu, halogen, C] až C4 alkandiylovou skupinu, vázanou k témuž uhlíkovému atomu sterolové kostry a skupinu =NOR²⁸, kde skupina R²⁸ je vodík nebo C] až C3 alkylová skupina, nebo skupina R¹¹ tvoří společně se skupinou R¹² další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹¹ a R¹² umístěny, skupina R¹² se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, C] až C3 alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, Ci až C₃ alkoxyskupinu a halogen, nebo skupinu R¹² tvoří společně se skupinou R¹¹ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupina R¹² a R¹¹

-37CZ 291308 B6 umístěny, skupina R¹³ je vodík, hydroxyskupina nebo halogen, nebo skupina R¹³ tvoří společně se skupinami R⁴ nebo R¹⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹³ a R⁴ nebo R¹⁴ umístěny, skupina R¹⁴ je vodík, hydroxyskupina nebo halogen, nebo skupina R¹⁴ tvoří společně se skupinami R³, R⁶ nebo R¹³ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou 5 skupiny R¹⁴ a R³ nebo R⁶ nebo R¹³ umístěny, skupina R¹⁵ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, C] až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, acetoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²³, kde skupina R²³ je vodík nebo Ci až C3 alkylová skupina, nebo skupina R¹⁵ tvoří společně se skupinou R⁴ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁵ a R⁴ umístěny, skupina R¹⁶ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, 10 halogen, C] až C3 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, oxoskupinu a skupinu =NOR²⁴, kde skupina R²⁴ je vodík nebo Cj až C3 alkylová skupina, nebo skupina R¹⁶ tvoří společně se skupinou R¹⁷ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁶ a R¹⁷ umístěny, skupina R¹⁷ je vodík nebo hydroxyskupina, nebo skupina R¹⁷ tvoří společně se skupinou R¹⁶ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou skupiny R¹⁷ a R¹⁶ 15 umístěny, skupiny R¹⁸ a R¹⁹ jsou obě vodík nebo jedna ze skupin R¹⁸ a R¹⁹ je vodík, zatímco druhá je halogen, hydroxyskupina nebo methoxyskupina nebo skupiny R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří oxoskupinu, skupina R²⁵ se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkylovou skupinu a hydroxymethylovou skupinu, nebo skupiny R²⁵ a R³¹ společně tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu, skupina R²⁹ je vodík, halogen, methylová skupina, hydroxyskupina nebo 20 oxoskupina, skupina R³⁰ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina, skupina R³¹ je vodík, halogen, methylová skupina nebo hydroxyskupina, nebo skupina R³¹ společně se skupinou R²⁵ tvoří methylenovou skupinu nebo oxoskupinu a A je uhlíkový atom nebo atom dusíku a když A je uhlíkový atom, skupina R⁷ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu a halogen a skupinu R⁸ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyskupinu, 25 Ci až C4 alkylovou skupinu, methylenovou skupinu a oxoskupinu, nebo skupina R⁷ tvoří společně se skupinou R⁸ další vazbu mezi uhlíkovými atomy, na nichž jsou umístěny skupiny R⁷ a R⁸, skupina R²⁰ se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a C3 až Cé cykloalkylovou skupinu, skupina R²¹ se vybere ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkylovou skupinu, Ci až C₄ hydroxyalkylovou skupinu, Ci až C₄ halogenalkylovou skupinu 30 obsahující až tři halogenové atomy, methoxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu a C₃ až Cé cykloalkylovou skupinu, nebo skupiny R²⁰ a R²¹ společně s uhlíkovým atomem, na kterém jsou umístěny, tvoří C3 až C6 cykloalkylový kruh a když A je dusíkový atom, skupina R⁷ tvoří volný elektronový pár a skupina R⁸ se vybere ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, Ci až C4 alkylovou skupinu, kyanoskupinu a oxoskupinu a skupiny R²⁰ a R²¹ jsou nezávisle C] až 35 C₄ alkylová skupina nebo C₃ až C₆ cykloalkylová skupina pod obecnou podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R¹, R², R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁸, R¹⁹, R²⁹, R³⁰ a R³¹ je hydroxyskupina, nebo skupina R²⁵ je hydroxymethylová skupina a s další obecnou podmínkou, že skupiny R , R¹⁰ a R¹¹ nejsou všechny hydroxyskupinami, pro přípravu léčiva pro využití v regulaci meiózy.

40 4. Způsob regulace meiózy v savčích zárodečných buňkách ex vivo, vyznačující se t i m, že se poskytne účinné množství sterolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 3 zárodečné buňce, která potřebuje takové působení.

5. Způsob regulace meiózy ex vivo, vyznačující se tím, že se poskytne sterolový 45 derivát obecného vzorce I podle nároku 3 zárodečné buňce, která se následně vpraví do savčí hostitelské buňky.

6. Způsob podle nároku 4 nebo 5,vyznačující se tím, že se jako zárodečná buňka, jejíž meióza se má regulovat, použije vaječná zárodečná buňka.

7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 4až 6, vyznačující se tím, že se jako zárodečná buňka, jejíž meióza se má regulovat, použije samčí zárodečná buňka.

-38CZ 291308 B6

8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 4 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že se sterolové deriváty obecného vzorce I vpraví do tkáně varlat in vitro za produkce zralých samčích zárodečných buněk.