CZ404799A3 - Deriváty 20-araIkyl-5alfa-pregnanu - Google Patents
Deriváty 20-araIkyl-5alfa-pregnanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ404799A3 CZ404799A3 CZ19994047A CZ404799A CZ404799A3 CZ 404799 A3 CZ404799 A3 CZ 404799A3 CZ 19994047 A CZ19994047 A CZ 19994047A CZ 404799 A CZ404799 A CZ 404799A CZ 404799 A3 CZ404799 A3 CZ 404799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- 3beta
- 5alpha
- dien
- delta
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical class 0.000 claims description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- RSMKYRDCCSNYFM-AAGDOFLISA-N 24-methylidenelophenol Chemical compound C[C@@H]1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCC(=C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC[C@H]21 RSMKYRDCCSNYFM-AAGDOFLISA-N 0.000 claims description 4
- KXHHHBICYOMCON-UHFFFAOYSA-N gramisterol Natural products CC(C)C(=O)CCC(C)C1CCC2(C)C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C KXHHHBICYOMCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 14
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 7
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 210000003783 haploid cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 210000000799 primary oocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJDFBLQCLSBCGQ-UHFFFAOYSA-N anthracene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C=O)=CC=CC3=CC2=C1 XJDFBLQCLSBCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004420 female germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 210000004186 follicle cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003794 male germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 3
- 210000000801 secondary oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical class [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BPAIHFNPDJFACU-LPQLGVJJSA-N (10S,13R,17R)-17-(2-hydroxyethyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,11,12,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C[C@]12CCC3=C(C1=CC[C@@H]2CCO)CCC4[C@@]3(CCC(C4)O)C BPAIHFNPDJFACU-LPQLGVJJSA-N 0.000 description 2
- JCOUJRWHDLKQJE-KHPHFINJSA-N (10S,13R,17S)-10,13-dimethyl-17-(2-phenylethyl)-2,3,4,5,6,7,11,12,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC[C@H]1CC=C2C=3CCC4CC(CC[C@]4(C)C3CC[C@]12C)O JCOUJRWHDLKQJE-KHPHFINJSA-N 0.000 description 2
- RYYMDPURYCBYPM-ORIMAGGYSA-N (10s,13r,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,11,12,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@@]12C)CC(O)CC1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H](CC)CC=C21 RYYMDPURYCBYPM-ORIMAGGYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- GCICAPWZNUIIDV-UHFFFAOYSA-N lithium magnesium Chemical compound [Li].[Mg] GCICAPWZNUIIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 2
- XVPJEGGIGJLDQK-HOFZUOGSSA-N (2s)-2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanal Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](C=O)C)[C@@]1(C)CC2 XVPJEGGIGJLDQK-HOFZUOGSSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKGZDUKUQPPHFM-PHEXLZNCSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17r)-17-[(e,2r,5r)-5-ethyl-6-methylhept-3-en-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 MKGZDUKUQPPHFM-PHEXLZNCSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-QGBOJXOESA-N 14-demethyllanosterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@H]21 CHGIKSSZNBCNDW-QGBOJXOESA-N 0.000 description 1
- LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(O)=O LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKISUMKCULUNR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound COC(=O)C(O)=O CPKISUMKCULUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVZLHPXEUGJPAH-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.CC(O)C(O)=O KVZLHPXEUGJPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKGZDUKUQPPHFM-XJZKHKOHSA-N 24-ethyl-4,22-cholestadiene-3-one Natural products C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 MKGZDUKUQPPHFM-XJZKHKOHSA-N 0.000 description 1
- LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 4,4-dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC=C21 LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000006822 Barton-McCombie deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- TZKCEZKONHWLLZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)O.CI Chemical compound CC(C)(C)O.CI TZKCEZKONHWLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXAEYJWPRJPFZ-OTNQRHHASA-N C[C@]12CC[C@H]3C(=C1CC[C@@H]2CCC4=CC=CC=C4)C=CC5[C@@]3(CCC(C5)O)C Chemical compound C[C@]12CC[C@H]3C(=C1CC[C@@H]2CCC4=CC=CC=C4)C=CC5[C@@]3(CCC(C5)O)C PNXAEYJWPRJPFZ-OTNQRHHASA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKGZDUKUQPPHFM-UHFFFAOYSA-N Delta4-Stigmastenon Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 MKGZDUKUQPPHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKGZDUKUQPPHFM-MMXRWBBBSA-N Stigmasta-4,22-dien-3-one Natural products O=C1C=C2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@H](/C=C/[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 MKGZDUKUQPPHFM-MMXRWBBBSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCVUETJPEZTPSZ-UTTWCOALSA-N [(10S,13R,17R)-17-(2-hydroxyethyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,11,12,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C[C@]12CCC3=C(C1=CC[C@@H]2CCO)CCC4[C@@]3(CCC(C4)OC(=O)C5=CC=CC=C5)C DCVUETJPEZTPSZ-UTTWCOALSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HGHRGJMLAXFGLL-UHFFFAOYSA-N benzyl(phenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[PH2+]C1=CC=CC=C1 HGHRGJMLAXFGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- QYJBOGCRVRJIII-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;oxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)O1.OC(=O)CCC(O)=O QYJBOGCRVRJIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- ZWJSLCYDYKYAGX-BRPMRXRMSA-N cholanol Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCO)C)[C@@]1(C)CC2 ZWJSLCYDYKYAGX-BRPMRXRMSA-N 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003278 egg shell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000023386 male meiosis Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004508 polar body Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000014639 sexual reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty 20-aralkyl-5alfa.pregnanu obecného vzorce Ijsou
látky, ovlivňující meiotické pochody, které je možno použít ve
formě farmaceutického prostředku, rovněž tvořícího součást
řešení, pro řízení plodnosti u člověka. Řešení se rovněž týká
použití uvedených derivátů pro výrobu farmaceutických
prostředků se zmíněnýmúčinkem.
Description
Vynález se vztahuje na deriváty 20-aralkyl-5alfa-pregnanu,: farmaceutické prostředky je obsahující, stejně jako na po· užití derivátů 2O-aralkyl-5alfa-pregnanu pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro řízení fertility..
5-2LS-S-Σ-2-Ž.S-í______
Sexuální reprodukce zahrnuje cyklická střídání diploidních,, a haploidních stavů:
Diploidní buňky se dělí v rámci procesů meiózy za vzniku haploidních buněk, a haploidní buňky se při oplodnění spojují v páry,, a vytvářejí nové diploidní buňky. Proces v rámci meiózy je charakterizován dvojím buněčným dělením ( I a II ), unikátním u obou mužských a ženských zárodečných buněk,
Běliem procesu dochází ku dvěma buněčným dělením,, následujících po jedné sérii replikací LNA,, za vzniku 4 haploidních buněk z jedné samostatné diploidní buňky, Chromozomální překřížené pochody, při kterých dochází ku výměně otcovského a mateřského genetického materiálu,, se projevují během profáze ( klidové stadium), prvého meiotického dělení.
Ku konci prvého meiotického dělení je distribuován jeden člen z každého páru chromozomů, složeného ze dvou sesterských chromatidů, ku každé dceřinné buňce. Druhé meiotické děleni segreguje každý sesterský chromatid do separátní haploidní buňky. Mužské a ženské zárodečné buňky jsou vystaveny podobnému meiotickému dělení, liší se ale v regulaci těchto procesů. V rámci mužské meiózy se jedná o kontinuální proces v zárodečných buňkách, odvozených z populace nezralých zárodečných buněk, kmenových buněk spermatogonie.
Když muž pohlavně dospěje, zapojí se spermatogofaie z této populace kmenových buněk do meiózy. Prvé a druhé meiotické dělení pokračuje bez přerušení, po případě i za vzniku čtvěřice zralých spermií.
U žen .iniciuji primární oocyty prvé meiotické dělení už během embryonálního stadia,, zůstávají ale v profázi( klidové stadiu p),dokud žena pohlavně nedospěje. Meióaa pokračuje v průběhu ovulace ( zrání vajíčka), a po jeho skončení je úkon čeno i prvé meiotické dělení, a druhé meiotické dělení je iniciováno.
U většiny obratlovců je druhé meiotické dělení zastaveno v průběhu metsfáze, a je dokončeno pouze po oplodnění. Ku konci prvého a druhého meiotického dělení se cytoplasma asymetricky dělí za vzniku dvou sekundárních oocytů, z nichž každý obsahuje haploidní počet jednotlivých chromozomů, lišících se ale značně tielikostí-i
Jeden z nich je malé polární tělísko, které případně degeneruje, a další je velká buňka, vykazující veškerý vývojový potenciál.. Nakonec se vytvoří jedno zralé vajíčko.
Stadium, ve kterém je vyvinutý oocyt uvolňován z vaječní ků, a je připraven ku oplodnění, se u různých druhů liší.Jak u bezobratlých, tak u obratlovců, reagují přídatné buňky vaječníku na polypeptidy( ^onadotropiny), produkované jinde v organismu,, a tak ovlivňují zrání oocytu,. a případně ( u většiny druhů), i ovulaci.
U člověka jsou primární oocyty u novorozených děvčátek zadrženy v profázi meiotického dělení TJ s většinou jsou obklopeny jednou vrstvou folikulárnéh buněk, takže oocyt tvoří spolu s obklopujícími buňkemi prvotní folikul. Malá část prvot nich folikulů začíná postupně růst za tvorby vyvinutých folikulůJ.
Buňky folikulů se zvětšují, a proliferují za tvorby vícevrstvého obalu kolem primárního oocytu. Samotný oocyt se zvět• · « · « · · · • ·
suje, a vyvíjí se průsvitná zóna mimobuněčné matrice,, obsahu.8 jíoí většinou glykoproteiny/^ kortikální granule, specializované sekreční vezikuly, přímo pod membránou plasmy-ve ..vnější oblasti, koru vaječné cytoplasmy, ( když je vajíčko sktivováno spermií, tyto kortikální granule uvolňují svůj obsah exocvtosou. Obsahy granulí působí tak,, že mění obal vajíčka,, a tak zabraňují ostatním spermiím ve spojení s vajíčkem.)
Vyvíjející se folikuly ustavičně rostou, a některé z nich vytvářejí s tekutinou naplněné dutiny, nebo antrum( předsíň), a stávají se tak antrálními folikulami. Výyoj takových folikulů je závislý na gonsdotropinech ( hlavně na folikuly stimulujícím hormonu-ESH ), vylučovaném hypofýzou, a estrogenech, vylučovaných samotnými buňkami folikulů.
V počátcích puberty, vzedmuti h^pofyzární sekrece jiného gonadotropinu,. luteinizačního hořmonu,(LH), aktivuje jednotlivý antrální folikul tak, aby jeho vývoj byl ukončen. Nezralý primární oocyt zraje při dokončení meiotického dělení I, tak,, jak se stimulovaný folikul rychle zvětšuje, a puká na povrchu vaječníku, přičemž uvolňuje uvnitř sekundární oocyt.
Jako v případech, vyskytujících se u většiny sav®&,. je dělení II,. meiózy sekundárního oocytu ,,spuštěno teprve tehdy, dojde-li ku oplodnění spermií.
Studie, zabývající se kontrolními mechanismy iniciace, a regulace meiotických procesů v mužských a ženských zárodečných buňkách, naznačují roli cyklických nukleotidů při zprostředkování meiotické zástavy. Spontánímu zrání oocytů lze zabránit sloučeninami, které udržují zvýšené hladiny cyklického adenosin-3 ,'5-monof oefátu, ( cAMPl·, ( viz publikace v časopise Biol.Reprod.; 30, T.-11 ,/1984/J autoři Eppig J. a Down S,).
Puriny, jako na příklad adenosin a hypoxanthin, jsou považovány za složky, zprostředkující udržování hladin cAMP při meiotické zástavě*, ( Biol.Reprod., 33,1041-1049,/1985/, autoři Eppig J., Ward-B8Íley P. a Coleman D.
Přítomnost meiózu regulující látky v kultuře gonád my- šího zárodku, byla prvně popsána Byskovem A. se sp.,v odborném časopise Dev.Biol., 52,. 193-200,/1976/. Předpokládslo se, že koncentrace meiózu aktivující látky, ( meiosis activating substance = MAS); a meióze zabraňující látky,( meiosis preventing substance = MPS), shodně reguluje meiotické procesy, ( publikace The physiology of reproduction; vydavatel Knofeil E. a Neill J.; Raven Press, New York,/1994/, autoři Byskov A. se sp.
Teprve velmi nedávno byly identifikovány Byskovem se sp.
( viz publikace v časopise Nátur*3, .374,559-562/1995/; (3beta, 5alfa , 2OR)-4 ,.4-dimethylcholesta-8,14,24-trien-3-ol, (FF-MAS) * izolovaným z humánní folikulární tekutiny, a (3beta,5slfe,20R)
4,4-dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol, izolovaným z býčích varlat,.. jako endogenní aktivační látky meiózy u člověka, po případě u skotu»
U těchto sterolů bylo prokázáno, že jsou schopné aktivovat meiózu u myší jak v nezralých oocytech v Graafově folikulu, ( CEO - cumulus enclosed oocytes ); tak i v dozrálých, uvolněných oocytech, ( DO = denuded oocytes).
Deriváty endogenních sterolů, majících buá nasycený, nebo nenasycený cholestsnový postranní řetězec, byly uvedeny v Mezinárodních patentových přihláškách WO 96/00235; WO 97/00883; a WO 97/00884;( NOVO NOSDISK A/S), jako meiózu regulující látky.
Nevýhoda těchto cholestanů spočívá v jejich náchylnostti ku rychlé dezaktivaci v organismu,( viz časopis Vitamins 8nd Hormones,42,315,/1985/, autor Halí P.F.), a tím i omezení jejich therapeutickéha působenír jako látek, ovlivňujících fertilitu»
Existuje tedy potřeba regulátorů meiotických procesů, vykazujících zlepšené působení in vivo»
P_o_d_s_t_a_t_a___IJZ_2_É_l_e_z_u
Podstatu vynálezu tvoří deriváty 2O-aralkyl-5alfa-pregnsnu, obecného vzorce2 1,
kde,
R1 = (H,OR), (H,OSQyi), nebo NOR,
S = H, ( alkylová, nebo (C1 )acylová skupina,, každý
R2 a E3 je nezávisle vodík,, nebo (C^ )-8lkylová skupina,
X = rovný řetězec divalentního &j_g uhlovodíkového radikálur po' případě obsahující dvojnou,, nebo trojnou V8zbu, nebo X = -(CHO) -CH7Rr m /0-, s = 0-4, alespoň jeden R? a Rgje (C1)alkvlovár hydroxylové, (^1-4 skupinar nebo halogen, další, je-li přítomen,, je vodík,,
nebo,
R^ s Βθ představují spolu O,, nebo NOR,
R* = EE?, (C^)alkylovou, nebo (C^)acylovou skupinu,, každý K^r®5 8 je nezávisle vodík, hydroxylové, (C|)alkoxyl°vá skupina, halogen, NRg,H^Q,, nebo : «q _4Alkylová skupina, po případě substituované s hydroxylovou,, alkoxylovou skupinou, halogenem, nebo oxoskupinou, každý Rg a Σ^θ je nezávisle vodík, nebo (C^ )alkylová skupinaJ.
.8 tečkované čáry označují delta„nebo delta dvojnou vazbu, nebo pár konjugovaných dvojných vazeb, zvolených z delta7»114, delta8»'14, a delta6»8( 1 4 5» za předpokladu, že (3hets,4alfa,24E)-25-(4-hvdroxyfenyl)4-methyl-26,.27-dinorcholesta-7,24-dien,3-ol, (gramisterol) je vyloučen, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Na základě publikace v časopise J.Am.Oil.Chem.Soc,,50,
300302,/1973/, autor Hiřoitho se sp., nevztahuje se ochrana na deriváty 2O-aralkyl-5-elfa^pregnanu, dle vzorce I, kdeR1 je (H,0H), R^ je H, a R^ je CH^,. nebo R^ je CH^., a R^ je Η; X je -((CE^Í^-CHeCH-;, R^ a jsou H; R^ je OH, a kde tečkovaná čára označujme deltZ dvojnou vazbu , na příklad (3beta,4alfa,24E)-25(4-hydroxyfeny1)-4-methyl-26,27-dinirchole sta-7,24-dien-3-ol, ( gramisterol), jako4-methylsterolovou složku rostlinných olejů z obilních klíčků, a ostatních rostlinných tkání.
Bylo zjištěno, že deriváty 2O-aralkyl-5alfa-pregnanu, dle obecného vzorce L, vykazují zlepšené aktivační meioticképůsobení...
Vynález se dále vztahuje na farmaceutické prostředky, obsahující deriváty 20-eralky1-5alfa-pregnanu, dle obecného· vzorce 1.Farmaceutické prostředky, které obsahují (3beta,4alfar 24E )-25-(4-hydroxyfenyl)-4-methyl-26r27-dinorcholesta-7,.24dien-3-oi; ( gramisterol),. jsou do předloženého vynálezu zahrnuty ·
Další aspekt předloženého vynálezu se vztahuje na použití derivátu 2O*aralkyl-5alfa-pregnanur dle obecného vzorce Ir týkající se výroby farmaceutických prostředků, určených pro řízení fertility.
Výraz (C^5alkyl, používaný při definování vzorce I, označuje rozvětvenou nebo neroívětvenou alkylovou skupinu,, mající 1-6 uhlíkových atomů,, jako na příklad hexyl,pentylr butyl,, isobutyl,. terciární butyl,. propyl. isopropylř ethylr a methyl·
Podobně výraz (G^)alkyl, označuje alkylovou skupinu, mající 1- 4 uhlíkové atomy·
Výraz (C^_g)acyl, označuje acylovou skupinu,, odvozenou od karboxylové kyseliny, mající 1- 6 uhlíkových atomů, jako na příklad hexanoyl,, pentanoylr pivaloyl,, butyrylř propanoyl,. acetyl,, nebo formy!·
Pod definicí (C^g^acyl, jsou zahrnuty také acylové skupiny,. odvozené od dikarboxylových kyselin, jako na příklad hemi-glutaroyl,. iaemi-sukcinoyl, a hemi-maloyl.
Výhodná (C1)acylová skupina, je hemi-sukcinoyl.
Výraz (C^_g)alkoxy, označuje slkoxvl, mající 1-4 uhlíkové atomy,, jako na příklad butyloxy, propvloxyr isopropyloxy, ethyloxy,, a výhodně, methyloxy skupinu·
Výraz halogen označuje fluor,, chlor,, brom, nebo jod.
V případě, že halogen je substituentem u nějaké alkylové skupiny, jako na příklad při definování Εγ a Rg, jsou chlor, 8 fluor výhodné, přičemž fluor je nejvýhodnější·
Je pochopitelné, že .deriváty 20-er8lkyl-58lfs-pr'egnanu, uvedené’ve vynálezu, mají přirozenou konfiguraci 9alfa,1Obetay 14alfa»17ba ts(·· 13beFta.
Výhodné sloučeninyy uvedené v rámci vynálezu, jsoú deriváty 2O-aralkyl-5alfa-pregnanuy dle vzorce I, kde R^ je(H, OH) a tečkované Čáry označují pár konjugovaných dvoňných vazeb, zvolených z delta?’14,, delta8’14,, 8 delta^14
Mezi těmito výhodnými sloučeninami,, jsou zvláště výhodné
14 delta ’’ dvojné vazby,
Nejvýhodnější jsou takové sloučeninyt zahrnuté do vynálezu,, kde konfigurace 3-OH substituentu je beta-konfigurace.
Vysoce výhodné sloučeniny, zahrnuté do vynálezu,, jsou deriváty 20-sralkyl-5alfa-pregnanu, dle obecného vzorce I,. kde
R^ je (H,OR.)J R je H, nebo (G^ )acylová skupiny, každý R^ a
R^ je nezávisle vodík, nebo (C^)-alkylová skupina,. X = 8 mají již dříve označený význam. <420 8 1A
Tečkované čáry označují pár konjugovaných delta ’ * dvojných vazeb,, a kde konfigurace 3-OR substituentu je beta-konfigurace ,
Konfigurace v poloze 20 u 20aralkyl-5alfa-pregnanových derivátů,, může být buá R; nebo S, výhodně R.
Sloučeniny zahrnuté do vynálezu, kde X je divalentní uhlo vodíkový radikál,, obsahující dvojnou valínV^lít bu5 E,nebo Z konfiguraci, kolem dvojné vazby.
Oba izomery jsou zahrnuty do předloženého vynálezu.
Zvláště výhodné sloučeniny, zahrnuté do vynálezu,, jaour.
-(3be ta, 5alfa , 20R)-4,4,20-trime thy 1-21 -fen.ylpregna-8,14-dien· J-ol
-(3beta,5alfa,20R)-4,4^20-trimethy1-21 -/4-( trifluormethyl) fenyl/-pregna-8,14-dien-ol
-(3beta ,5alfa, 20S)-4,4-dime thyl-23-fenyl-24-norchola-8,14dien-22-yn-3-ol « · · · · ·
-(3beta,5alfa,20R)-4,4-dimethyl-24-(4-methylfenyl)-chola-8,14 diea.-3-a3L
- (3beta ,5alfe ,.2QR)-4 ,.4,20-trimethy1-21 -fenylpregna-6ýB( 14 )dien-3»čl
-(3beta, 5alfa, 20R )-4,,4,20-trimethy1-21 -/4-(trifluorme thyl)fenyl/-pregna-8,14-dien-3-ol-hydrogenbutandioát
Meiotické aktivační působení derivátů 2O-aralkyl-5alfapregnanu,, uvedených ve vynálezu,- je hodnoceno in vitro za pou žití oocytů,. jako schopnost překonat hypoxanthine® udržovanou meiotickou zástavu, u dozrálých, uvolněných oocytů.
Tyto sloučenin?/ mohou být použity pro stimulaci meiózy jak u mužů tak u žen, a mohou být také použity jako fertilitu regulující látky. Regulace fertility, nebo řízení fertility, zahrnuje antikoncepční působení, a léčbu neplodnosti.
V rámci ženské antikoncepce mohou být použity deriváty
20-aralkyl—5alfa-pregnanu, čile obecného vzorce I, pro indukci předčasného zrání oocytů,, které jsou stál®' ještě uvnitř vaječníků, ještě před tím,, než dojde ku přirozená se vyskytujícímu vyplavení gonadotropinu ( potlačení fertility indukcí předčasného zrání oocytů je demonstrováno u potkanů, a popsáno Mattheiem J. se sp.J v časopise Gynecnl.Obstet.Invest
16,, 129 - 135,71993/.
Při aplikaci in vivo ovlivňují sloučeniny, uvedené v pře dloženém vynálezu,specificky zárodečné buňky, a jsou tedy výhodné při udržování endogenních hormonálních hladin,, a násled ně i délky doby normálního cyklu.
Tento typ antikoncepčních, postupů nevyvolává žádné nežádoucí vedlejší účinky, spojené někdy se steroidní antikoncepcí ( na příklad thrombózyy náladovost„ neočekávaná krváceníy maligní onemocnění prsu).
V této souvislosti je důležité poznamenat,, že sloučeninv, uvedené v předloženém vynálezu, se nevážou ku steroidní® « · ·« · · ·· • · · · · • · t · ·
- 10 receptorům, protože nebyla zjištěna žádná vazba u proge-steronového receptoru, androgenového receptoru, estrogenového receptoru,. s receptoru glukokortikoidu.
Dále bylo zjištěno, že tyto sloučeniny nepůsobí ne steroidní synthesy, nebo metabolismus v buňkách humánních nadledvinek v dávkách, které indukují zrání oocytů in vivo.
Další výhoda derivátů 2O-aralkyl-5alfa-pregnanu, uvedených v předloženém vynálezu,, je jejich neschopnost indukovat zrání nevhodných oocytů( izolovaných z preantrélních folikulů), která naznačuje, že tyto sloučeniny nebudou ovlivňovat celkové rezervy oocytů ve vaječnících·
Pouze oocyty z antrálních folikulů, ( vhodné oocyty), mohou být indukovány ku zraní sloučeninami, uvedenými ve vynálezu^
Pro léčbu ženské neplodnosti, způsobené absencí zralých oocytů, mohou být sloučeniny, uvedené ve vynálezu, aplikovány in vivo tak, eby časově stimulovaly zrání vhodných oocytů»
Pro léčbu mužské neplodnosti., způsobené nedostatečným počtem zralých spermií, mohou být sloučeniny, uvedené ve vynálezu,. aplikovány in vivo za účelem stimulace zrání spermatogenie
Sloučeniny, uvedené ve vynálezu, mohou být také použity jako doplněk kultivačního media při oplodnění in vitro, za účelem zlepšení kvality oocytů.
Deriváty 2O-aralkyl-5alfa-pregnanu, uvedené v předloženém vynálezu, mají přirozenou konfiguraci 9alfa, 10beta,13beta, 14alfa,17beta, a obsahují -alespoň jeden nebo více dalších chirálních uhlíkových atomů»
Zmíněné sloučeniny mohou být tedy získány ve formě čistých diastereoizomerů, nebo jsko směs diastereřzomerů. Postupy použitelné pro získání čistých diastereoizomerů jsou v odborných kruzích, zabývajících se touto problematikou, velmi
dobře známy, na příklad krystalizace nebo chromátografie.
Pro therapeutické použití jsou sole sloučenin,, dle vzorce I, takové, kde opačně nabitý ion je farmaceuticky akceptovatelný.
Ale i sole kyselin, dle vzorce I,. ( na příklad sloučeniny, kde E^ je (H, OSO^H), a kyselé adiční sole baží dle vzorce I,, ( na přiklad sloučeniny, kde R^,E^ a/nebo Eg jsou NE^R-iq) mohou být také použity, na příklad při výrobě, nebo čištění farmaceuticky vhodné sloučeniny.
Všechny sole, aí už farmaceutcky vhodné nebo nikoliv,, jsou do předloženého vynálezu zahrnuty.Příklady solí kyselin, uvfe.dených : ve vynálezu,, se týkají minerálních solí,, jako je na příklad sodná sůl, draselná sůl,, a sole,, odvozené od organických baží, jako je na příklad amoniak, imidazol, ethylendiamin, triethylamin, a podobně.
Příklady kyselých edičních solí, zahrnují takové sole, které jsou odvozeny od minerálních kyselin,, jako je na příklad kyselina chlorovodíková,, kyseliha fosforečná* kyselina sírová,, výhodně kyselina chlorovodíková; a organické kyseliny jako na příklad kyselina citrónová, ( 2-hydroxypropan-1 ,.2,2trikarboxylová kyselina), kyselina vinná,( 2,3-dihvdroxybutsn diová kyselina), kyselina octová, kyselina mléčná( 2-hydroxypropanová kyselina), kyselina msleinová,( 7-but8ndiová kyselina), kyselina malonová,( propandiová kyselina),kyselina fumarová,( (E)-butandiová kyselina), glykolová kyselina, jantarová kyselina, ( kyselina butandiová)-Ji a podobně.
Sloučeniny dle vzorce I, nebo farmaceuticky vhodné sole z nich připravené,, jsou zde také uvedeny jako účinné složky, a mohou být aplikovány enterálněí střevní cestou), nebo parenterálně. Přesná dávka, a způsob aplikace účinné složky, nebo farmaceutického prostředku z ní připraveného, bude nutně
- 12 záviset ne požadovaném therspeutickém působení, které má být dosaženo, ( léčba neplodnosti, antikoncepce ), a bude se u jednotlivých sloučenin lišit ve způsobu aplikace, a věku a stavu jedince,, kterému má být farmaceutický prostředek splikovžn
Obecně vyžaduje parenterální aplikace nižší dávkování než ostatní způsoby aplikace, které jsou více závislé na adsorpci. Pro humánní použití se však výhodné dávkování pohybuje v rozmezí od 0,0001 do 25,0 mg na 1,0 kg tělesné hmotnosti.
Požadovaná dávka může být buč ve formě jedné dávky,, nebo vícedávková, aplikovaná v přiměřených intervalech během dne,, nebo v případě ženských příjemkyň, mohou být dávky aplikovámy ve '.vhodných denních..intarvářleeh iběhemu menstruačního cyklu.Dávkování, i způsob aplikace, se mohou u ženských a mužských příjemců lišit..
V případě aplikace in vitro nebo ex vivo, jako na příklad při oplodnění in vitro, mají být sloučeniny, uvedené ve vynálezu, použity v inkubačním mediu v koncentraci přibližně vc rozmezí od 0,01 do 5,0 ^ug/ml.
Předložený vynález se tedy vztahuje také ns farmaceutické prostředky, obsahující deriváty 2O-aralkyl-5alfa-pregnanu dle vzorce I, zahrnující na příklad farmaceutické prostředky, obsahující (3beta,4alfa, 23E)-25-(4-hydroxyfenyl)-4-methy1-26,27dinorcholeata-7,24-dien-3-ol, ( gramosterol), v příměsi s farmaceuticky vhodnými, pomocnými látkami, po případě s jinými therapeutickými látkami..
Pomocné látky musí být ,,akceptovatelné z hlediska kompaktibility s ostatními složkami prostředku,, a nesmí^být pro příjemce škodlivé.
farmaceutické prostředky zahrnují takové, které jsou vhodné pro orální, rektální„ nasální,, lokální, ( včetně transderjnálních, bukálníeh, nebo sublingkválních),, vaginaláíc^, neb® parenAérálních ( včetně subkutánní ch,. intramuskulární ch,,
- 13 intrsvenžních,. a intradermélních) aplikací.
Farmaceutické prostředky mohou být vyrobeny nějakým postupem,. dobře známým příslušným odborníkům ve farmacii,, ne příklad za použití takových postupů, které jsou ne příklad popsány v v odborné publikaci Bemingtons Pharmaceutical Scieences,, ( 18 vydáníJ Mack Publishing Co./1990/, autoři Gennaro se sp.., viz specielní část 8:: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Takové postupy zahrnují stupeň, související se spojením účinné složky s nějakou pomocnou látkou. Pomocné látky, označované také jako přídetné látky,, zahrnují takové, které jsou konvenčně v této oblasti používané, ( Gennaro,. viz výše), jako jsou na příklad plnidla, pojidlar ředidla, rozvolňovadlar klouzedla, barviva, aromatické přísady, a zvlhčovadla.
Farmaceutcké prostředky, vhodné pro orální aplikaci, se mohou vyskytovat ve formě balení individuálních dávek, jako jsou na příklad pilulky, tabletyr nebo kapsle,, nebo jako prášková forma, nebo granule,, nebo jako roztoky,, nebo suspenze.
Účinná složka muže být také navržena ve formě bolusu, ( Vslkár^pilulSK;.) ,,·nebo pasty. Prostředky mohou být teké zpracovány ve formě čípků,, nebo střevních nálevů,, pro rektální aplikaci.,
Pro parenterální aplikaci,, zahrnují vhodné prostředky vodné,, a nevodné sterilní injekce. Protředky se mohou vyskytovat ve formě jednodávkových, nebo vícedávkových halení„ na příklad jako uzsvřené lahvičky, nebo ampule, a mohou být skladovány v lyofilizovaném ( vymraženém) stavu,, vyžadujícím před použitím jenom přidání sterilního tekutého nosiče, na příklad vody.
Prostředky, nebo lékové formy„ vhodné pro aplikaci nasální inhalací, zahrnují jemné prášky, nebo mlhy, generované po- 14 mocí dávkovačích tlakových aerosolů, nebulizérů, nebo insuflátorů.
Deriváty 2O-aralkyl-5alfa-pregnanu, uvedené ve vynálezu,, mohou být také aplikovány ve formě implantovatelných farmaceutických zařízení, obsahujících jádro z ^účinného materiálu, uzavřeného; propustnou,, rychlost pronikání regulující membránou»
Takové imolantáty mají být aplikovány subkutánně nebo lokálně, s účinnou složkou uvolňovanou přibližně konstantní rychlostí, během relativně dlouhého časového období* na příklad od týdnů* až po roky»
Postupy, pro výrobu implentovatelných farmaceutických září zemí, na příklad takových, jejichž výroba je v příslušné oblasti známa, jsou popsány na příklad v Evropském patentu,, číslo 0,303..306;,( AKZO N.V. ).
Sloučeniny, zahrnuté do předložemého vynálezu, mohou být vyrobeny různými postupy, obecně známými odborníkům v oblasti organické chemie,, a zejména v oblasti - stexoidní chemie, (viz na příklad odborná publikace ,,0rganic Resctions in Steroid Chemistry* Svazek I a II* Van Nostrand Reinhold Co.,New York, /1972/,, autoři Fried «Γ. a Edwards J.A.
Deriváty 2O-aralkyl-5-alfa-pregnanu,. dle vzorce I* mohou být obecně vyrobeny z nenasycených derivátů 20-methylpregn83,21-diolu*. dle vzorce II*
- 15?
ve kterém,..
R2 a R^ 3aou nezávisle vodík, nebo (C1)alkylová skupina,
R.
8 · označuje dei-tff' F nebo delta dvojnou acylová chránící skupinB, jako na příklad benzoyl, •cetyl,. pivaloyl,, a podobněF a kde tečkovaná čára vazbu,, nebo pár konjugovaných dvojných vazeb,, zvolených z delta6»8(14\ delta7»14,, a delta8»'14.
Výchozí masteřiál pro výrobu meziproduktů dle vzorce II, je na příklad (20S)-3-oxopregn-4-en-20-karboxaldehydř který může být získán ozonolysou ae stigmasta-4,22-dien-3-onu, jak je popsáno v časopise Synthesis,. 807F/1980/, autor Veysoglu ap, a který je také komerčně dostupný ( Sigma,, USA).
Aldehyd j,e selektivně redukován na (20S)-2l-hydroxy-20— miethylpregn.-4-en-3-on, ( viz časopis J,Amer.Chem.Soe· ř105,5075 „ /1983/, autor B.M.Trošt se sp.), a výsledná hydroxylová funkde je ihned chráněna s nějakým etherem , jako je na příklad, ethoxyethylether,, tetrahydropyranyKTHP)ether, nebo silylether, jako na příklad triisopropylsilylether„ t-butyldimethylsilylether,. nebo t-butyldifenylsilylether,. a podobně.
Vhodné chránící skupiny jsou odborníkům v této oblasti známy,, viz na příklad publikace Protective Groups in Organic:
- 16 Synthesis,, druhé vydání, Wiley, New York,/1991/. autoři Greene
T,W, s Wuts P.G,M.
Po případě, výsledný,, chráněný*hydroxyl (20S)-21-hydroxy-20-methyl-pregn-4-en-3-omj., může být monos-t-nebo'· dialkylován v poloze C-4·,- a na příklad může- být d ime thyl ován, Alkylsoe může být provedena za použití standardních postupů, jako je ne příklad postup s terc:,-butoxidem- čnaselným-methyljodidem ( viz J,Org,Ghem. ,51 ,-4047,./1 986/, autor E.E.Dolle se sp.), dále za použití lithium diisopropylamidu(LDA)-methyljodidu(MeJ), a podobnými postupy, známými odborníkům v této oblasti.
Po případě může být delta^-sloučenina konvertována ηβ delta -derivát reakcí s baží, a následným smícháníins vodou, ( viz časopis Gan.J.Chem. 46,.1459/1968/, autor J.B. Jones se sp
Karbonylová skupina v poloze C-3 může být následně redukována na hydroxy-skupinu za použití redukčních činidel, jako je na příklad tetrahydrohlinitan lithnýr tetrahydroboriten sod ný, a další redukční hydrédy, známé odborníkům v této oblasti.
Výsledné hydroxy-sloučeniny mohou být chráněny ve formě esterů,, jako je na příklad acetátový ester,, benzoátový ester, nebo pivalátový ester, a podobně, Belta^ gystém může být kon5 7 vertován: na čeltay’ -dienový systém sekvenční bromací v poloze C-7„ β následnou dehydrobromscí.
Bromační reakce může být provedena thermálně( Schroepfer G.J.Jr, se sp.J Chem.Phys.Lipids,47,187,/1988/· nebo fotochemicky, ( Heterocycles,. 28,333,/7989/, autor Prelle,A.se sp.),
V obou případech,, bromační látkyř které mohou být použity, jsou Ní-bromsukcinimid, 1 ,3-dibrom-5,5-dimethylhvdantoin, a podobně.
Dehydrobromační činidla zahrnují N,N-diisopropylethylamin;, 2,4,6-trimethylpyridin,. trimethylfosfitr tetrabutylamonium fluoridy a další,
7
Deltay* -dienový systém?může být nyní konvertován na delta^ ”8^^ ^-dienový systém,, a delta?’ ^-dienový systém, nebo delta8^-dienový systém. Použité postupy jsou odborníkům v této oblasti známy.
- 17 Konverze ns delta^*8^4 '-derivát popsána ‘na příklad v časopise Chem.Pharm.Bull.26,3582,/1978/, autor Kaneko G. se 7 14 sp., konverze na delta r -derivát popsána na příklad v časopise J.Org.Chem., 53,1713/1988/, autor ;Wilson W.K. se sp. Konverze na delta r -derivát popsána na příklad v časopise Chem.Phys.Lipide, 47,187/1988/,. autor Schroepfer G.J.Jr.se sp., nebo J.Org.Chem.,53,1563,/1988/, autor Dolle E.E. se sp.
7
Výsledkem konverze delta ’ -dienového systému, ns ..ť;·. ďelta^”^^^ ^-dienový systém; delta?*l4-dienový systém, nebo delta ’ -dienový systém,, může být směs těchto i z omerů. Postupy,. použitelné pro získání čistých sloučenin;,, jsou odborníkům v této oblasti velmi dobře známy r jsko na příklad krystalizace, nebo chromatografie,, za použití sloupce s oxidem křemičitým, naplněném se stříbrnou solí.
5 7
Delta -sloučeniny se získají z delta ’ -dienového systému, redukcí s lithiem v tekutém amoniaku,( viz Bull.Soc.Chem. Fr.r 1295,/1965/, autor Lederer F. se sp.), hydrogenBCÍ»
Hydrogenační katalyzátory, které mohou být použity,, zahrnují Raney nikl, ( J.Biol.Chem.,233,1343,/1958/, autor Gautschi F.se sp., Wilkinsonův katalyzátor,( Steroids,11,287/1968/, autor Ganonica L. se sp.), a další»
8 14·
Delta -deriváty lze připravit z delte ’ -dienů v následujícím sledu*
Selektivní hydroborace delta^-dvojné vazby, následované s deoxygenací vyrobené 15-hydroxy-sloučeniny,( viz J.Amer.
Chem.Soc.,111ř 278,/1989/,, autor Dolle R.E. se sp.).
Příprava nenasycených, v poloze 3,. chráněných derivátů
20-me thylpregna-3 ,.21-diolu,. dle vzorce II,. se ukončí sejmutím chránící 21-hydrox.y funkce.
Manipulace s delta ’ -dienovým systémem může být spojena s odstraněním chránění hydroxy-skupiny v poloze C-21 v případě, nebylo-li chránění hydroxy-skupiny dosud odstraněno.
Deriváty 21-ary 1-20-me thy lpregn,-3-oluJ ( X = -CH -); uvedené ve vynálezu, lze získat oxidací sloučenin dle vzorce II,, na příslušné pregna-20-karboxaldehydy, a následnou kondenzační reakcí těchto aldehydů, s nesubstituovsnou, nebo vhodně substituovanou fenylmetalovou sloučeninou, deoxygenací v poloze C-21 takto připravených, v poloze 3-chráněných 21-ary1-20me thylpregna-3,21-diolových derivátů, a konečně odstraněním chránění u'hydroxy-skupiny v poloze C-3Oxidace 21-hydroxy-skupiny může být provedena za použití Oppenauerovi oxidace, Swernovi oxidace, Moffatiho oxidace,Dess Martinovi oxidace, nebo za použití reagens chrómu (VI), jako Jonesova reagens, pyridinium dichromátu, pyridinium chlor chromátu, a podobných reagens, známých dobře odborníkům v této oblasti».
Nesubstituované, nebo substituované fenylmetalové sloučeniny, které mohou být použity při kondenzační reakci s pregna-2O-karboxaldehydy, zahrnují sloučeniny aryllithia-, arylmagnesia-, arylzinku-, nebo arylceru. Nahražení 21-hydroxy-skupi ny s vodíkem ( deoxygenace), u derivátů v poloze 3 chráněného
21-ary1-20-methylpregna-3,21-diolu, může být provedeno esterifikací s methyloxalylchloridem, a následnou reakcí s tributylstanniumhydridem/2,2-aza-bis( i s obutými tri lem).
Deoxygenace může být také provedena Bartoňovou deoxygenač ní reakcí, nebo podobnými technikami, známými odborníkům v pří slušné oblasti,( viz Te trahedron,. 43,3541,/1987/, autor Μ» Ramaish ), nebo konverzí 21-hydroxy-skupiny, na odstupující skupinu, na příklad halogen, tak třeba chlor, brom, nebo jod, nebo zvláště tosyloxy-skupinu, nebo mesyloxy-skupinu, a násled nou redukcí s hydridovým redukčním činidlem, nebo za použití RaneyOKa niklu, nebo ne příklad s triethylsilanem v kombinaci s Lewisovou kyselinou, a konečně odstranění chránící skupiny u 3-hydroxyfunkce, které se provede za použití standardních postupů.
- 19 Nenasycené sloučeniny 21-sryI-24-norcholanuJ(X = , uvedené v předloženém vynálezu, lze připravit z derivátů nenasyceného,, v poloze 3-chráněného 20-methylpregna3,21-diolu, dle vzorce II,. následujícím postupem ::
Hydroxy-funkce, v poloze Cf2l r může být konvertována ma odstupující skupinu, na příklad halogen, jsko třeba chfor,, brom, nebo jod, nebo žvlášbě-.tosyloxy-skupinu, nebo mesyloxyskupinu, přičemž takto získané produkty mohou být ihned potom' konvertovány reakcí s kyanidem draselným, nebo s kyanidem sodným, na deriváty 20-methylpregna-21-karbonitrilu, které mohou být konvertovány na příslušné 21-karboxyaldehydy, zpracováním s redukčním činidlem, na příklad s diisobutylsluminium-hydri dem, nebo jinými redukčními činidly,, schopnými konvertovat karbonitrilovou skupinu, na karboxysldehydovou skupinu»
Protože při redukci dochází také ku sejmutí chránící skupiny u hydroxy-funkce v poloze C-3, má být 3-hydroxy-skupina opět chráněna ve formě etheru, na příklad za použití ethoxyethylether^v^etrahydropyranyl-etheru, silyletheru, tak třeba trimethylsilyletheru, nebo acylové chránící skupiny tak, jak je popsáno výše.
Konečná konverze na .^sloučeniny 2S-aryl-24-norcholan -3olu, uvedené ve vynálezu, může být provedena následujícím postupem :
Reakce s ne substituovanou, nebo vhodně substituovanou fenylmetalovou sloučeninou, nahrazením 23-hydroxy. skupiny vodíkem deoxygenacía konečně odstraněním chránění u 3-hydroxyskupiny.
Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu,, u kterých X = rovný řetězec divalentního uhlovodíkového radikálu, lze připravit za použití postupů, podobných těm, které jsou už popsány u derivátů 23-sryl-24-norcholan-3-olu, výše.
Za prvé, sloučeniny dle vzorce II, jsou konvertovány na aldehyd, mající požadovaný počet methylenových skupin v
postanním řetězci.
Poté následuje přidání nesubstituované, nebo vhodně substituované fenylmetalové sloučeniny, deoxygenace vzniklé hydroxy-slouče.niny, a konečně odstraněním chránění u 3-hydroxyskupiny, postupem, popsaným už výše.
Techniky pro homologizaci jsou pracovníkům z této oblasti dobře známy( viz na příklad publikace Formation of C-C Bonds, Svazek I-III, Georg Thieme Publishers, Stuttgart1, /1973/, autor J.Mathieu se sp. ).
Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu,, u kterých X = označuje -(CHp^-CR^Rg-·, kde m = 0 -4, a kde R? je hydroxy-skupina, a Rg je vodík, mohou být .připraveny posobným postupem, popsaným výše.
V tomto případě, hvdroxy-skupina, která vznikne reakcí s arylmetelovou sloučeninou, je takto udržována, na příklad deoxygenace je vynechána. Vzniklé arylkarbinoly mohou být po případě konvertovány, za použití postupů, známých dobře odborníkům v oblasti obecné chemie, na jiné sloučeniny dle vzorce I, jmenovitě sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu,, u kterých
X « označuje “^CH2^m“CR7R8“’ kde m = 0 a kde R? a Rg jsÓTi nezávisle (C^ _4 )alkylová‘, * ( lalkoxylová skupina, nebo halogen, nebo kde R? a Rg označují společně 0; nebo NOR, kde Rzje H; ( C1 g)alkylová,. nebo (C1 lacylová skupina.
Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu, u kterých X. = rovný řetězec divalentního C-j_g uhlovodíkového radikálu, mohou být také připraveny z meziproduktů dle vzorce II, konverzí 21-hydroxy-skupiny na odstupující skupinu, jak již bylo popsáno^následovanou s kovem zprostředkovanou přeměnou, na příklad katalýzou s mědí(l), reakcí s vhodně substituovanou fenylmetalovou sloučeninou, nebo vhodně substituovanou omegarfeny^S^talovou sloučeninou, ( lithium, hořčík, zinek; viz
- 21 Chem.Pherm.Bull., 28,606/1980/, autor Morisaki M. ae sp. a publikace Org.Reactions,41,strana 135, Wiley, New York,/1992/, autor B.H.Lipschutz se sp.
Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu, u kterých X = rovný řetězec divalentního C1_g uhlovodíkového radikálu, obsahujícího dvojnou váznu, mohou být připraveny Wittigovou reakcí pregns-20-karboxaldehydů, nebo 20-methylpregna-2l-karboxeldehydů, jejichž synthesa je popsána výše, nebo derivátů cholan-24-slu, 8td., s ne substituovanými, nebo vhodně substitu ovánými helogenidy benzyltrif enylf osf onia,’ nebo nesubstituovanými, nebo vhodně substituovanými hrlogenidy omega-fenylalkvltrifenylfosfonia.
Pro postupy, použité v rámci Wittigovi reakce, viz publikace Org.Reactions,14, strana 270,, Wiley,New York,/1965/, autor Maercker A., případně může být použita Petersonova reakce, viz publikace Org.Reactions,38,stranal, Wiley, New York,/199OÚ autor Ager D.J.
Sloučeniny, (.uvedené v předloženém vynálezu, u kterých X = rovný řetězec divalentního uhlovodíkového radikálu, obsahujícího dvojnou vazbu, mohou být také připraveny s koveqi zprostředkovaným kuplováním 24-norchol-22-enů, chol-23-enů, ne bo 26,27-dinorcholest-24-enů, atd., substituovaných v poloze C-23, případně C-24, C-25, a halogenem, ( cfclor, brom,jod), ne bo skupinou kyseliny trifluormethansulfonové( triflst), s nesubstituovanou, nebo vhodně substituovanou fenylmetalovou slou Čeninou, nebo omegs-fenyImetalovou sloučeninou, ( na příklad hliník, lithium, hořčík,zinek,bor,cín,mě3, zirkonium).
Mohou být také připraveny podobnou reakcí 24-norchol-22enů, chol-23-enů, nebo 26,27-dinorcholest-24-enů, atd., substituovaných v poloze C-23, po případě C-24,C-25, s kovem, ( hliník, lithium hořčík,zinek,bor,měá, zirkonium), s vhodně substituovaným fenylhalogenidem, nebo omega-fenvlalkylhalogenidem,( c$lor,brom,jod), nebo sulfonátem.
- 22 Používané postupy jsou odborníkům z této oblasti dobře známy; viz publikace Comprehensive Organic Synthesis, 3,· strana 241, s 481,. Pergamon Press,, Oxford,/1991/, autor· Knight D.W., nebo tamtéž, 3, strana 435, autor Tamao K.
Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu, u kterýchs X = rovný řetězec divalentního ^_g uhlovodíkového radikálu, obsahujícího trojnou vazbu, mohou být připraveny přeměnou s kovem zprostředkovaným kuplovýním 24-norchol-22-ynů, chol-23ynů, nebo 26,27-dinorcholest-24-ynů, s vhodně substituovaným fenyl halogenidem ( chlor, brom, jod, viz Synthesis, 627,/1980/, autor Takshashi S. se sp.).
Ostatní sloučeniny v této skupině, mohou být připraveny metsl8cí, (na příklad lithium hořčík, sodík, draslík, hliník), zmíněných acet.ylenových derivátů, a následnou reakcí s vhodně substituovanými omega-fenylalkylovými halogenidy, nebo sulfonátovými estery,( viz publikace Comprehensive Organic Synthesis, 3,, strana 271, /1991/, Pergamon Press, Oxford, autor P.J. Garratt.
Alternativně mohou být připraveny reakcí derivátů 20-methylpitegn, -21-olu, derivátů 24-norcholan-23-olu,. nebo derivátů cholan-24-olu, a tak dále, u kterých hvdroxy-skupina je konvertována na odstupující skupinu ( viz dále), s nesubstituovanou, nebo vhodně substituovanou omega-fenylelk-1-ynyl-metalovou sloučeninou.
Pro synthesy sloučenin,, u kterých R^ je (H,OR),, (H,OSO^H), nebo NOR, a R je H,, (C^)alkylová skupina, nebo (C1 —& )acylová skupina, mohou být použity jako výchozí materiály, za použití postupů známým dobře odborníkům v příslušné oblasti,, sloučeniny dle vzorce I, u kterých R^ je (H, OH).
«►· · ·
- 23 P 8 čt. 2 2_r_°_v_e j3_e _n_í v_y_n_á_l_e_z_u
Vynález je objasněn dále následujícími příklady :
• * ·· » ·
- 24 Přiklaď 1’)
Příprava (3beta ,5alfa ,.20B)-4,4,20-trimethyl-2l -fenylpregna
8,14-dien-3-olu
Sloučenina T)
S cil e m a 1 )
Stupeň I)
Příprava (203)-21 -hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-onu
Sloučenina 3;)
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním' 125,0 gj (2OS)-3~ oxopregn-4-en-20*-karboxaldehvdu, ( Sloučenina 2), ve Γ.250. ml vysušeného ethanolu, a vychlazeného na teplotu minus 10,0°C, byl přidán během 30 minut roztok, získaný rozpuštěním 4,40' gř tetrahydroboritsnu sodného, v 80,0' ml, ethanolu^ vysušehého).
Poté,, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplptě minus 10',0:oC, po dobu 2,0 hodin,: byla reakce ukončena přidáním 50%ního vodného roztoku kyseliny octové» Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna na 25% původního objemu,,. a pcrté byla nalita do 5,0 litrů směsi ledu a vody.
Výsledná suspenze byla poté míchána přes noc,, a zfiltrována. Vzniklý zbytek byl promyt s vodou,, a vysušen»
Bylo získáno 124,d g žádaného,, v nadpise uvedeného (2OS)
21-hydroxy-2Q-methylpregn-4-en-3-onu;. (Sloučenina 3), který byl použit v následujícím Stupni II, bez jakéhokoliv dalšího čištění» • · « · * » * · • ·
- 25 S t u p e ni II)
Příprava ('2OS)-21-//(1 „1 -dime thylethyl)-dimethylsilyl/-oxy/20-me thy Ipre gn>4-enir3-onu
Sloučeain. 8 4)
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 124,0 g, alkoholu.
( Sloučenina 3),· získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně I), a 176,0 g* imidazolu, ve 1.730'^?^/fl^t-§imethylformamidu, a vychlazenému na teplotu minus 1O',O°G,. bylo přidáno najednou 112,0 g, t-butyldimethylsilyl-chloriaur a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs nalita d.o 10,0 litrů směsi ledu a vody, a 750,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná suspenze byla zfiltrovánam a zbytek byl promyt s vodou,, a vysušen.
Bylo získáno 169,0 g, žádaného (2QS)-21-//(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/-oxy/-20-methylpregn-4-en-onu, který byl použit v následujícím reakčním stupni bez jakéhokoliv dalšího čištění..
Stupeň. III)
Příprava (!2OS)-21-//(1 ,1 -dimethylethyl)-dimethylsilyl/-oxy/4,4,20-trimethylpregn-5-en-3-onu
Sloučenina 5;)
Ku směsi, připravené smícháním 169,5 gj t-butoxidu draselného,. 8 3.750 ml vysušeného t-butanolu, zahřátému na te• · » 0 * ·· · ·
- 26 plotu 45,O°C* byl přidán roztok,, připravený rozpuštěním 169* 3 Sr ketonu, ( Sloučenina 4),. získaného v rámci předcházejícího* výše popsaného Stupně II), ve 375,0 ml* vysušeného tetrahydrofuranu* a vzniklá reskční směs byla míchána po dobu 10,0 minut»
Poté bylo běhenr 10,0 minut přidáno ku reakční směsi
187,50 ml, methyljodidu* a tato směs byla dále míchána po ďobu 3,0 hodin» Poté byla reakční směs zs sníženého tlaku zahuš těna na objem 1,50 litru, a poté byla nalita do 10,0 litrů směsi ledu a vody»
Poté,, co byla směs míchána po dobu 2,0 hodin,, byla vznik lá suspenze zfiltrována» Zbytek byl promyt s vodou* vysušen* a přečištěn krystalizací z acetonu»
Bylo získáno 136,0 g, žádaného (2OS)-21-//(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/-oxy/-4,4,2Q-trimethylpregn-5-en-3-onu, ( Sloučenina 5 ).
Stupeň IV)
Příprava (3heta,,20S)-21-//( 1 ,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/oxy/-4,4,20-trimethylpregn-5-en-3-olu
S 1 o u č e n- i n. a 6)
Roztok,, připravený rozpuštěním 140*0 g* ketonu,(Sloučeni na 5), získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně III), ve 1»400 ml* vysušeného tetrahydrofuranu* byl přidán během 30,0 minut do ledem vychlazené suspenze 35,0 g, tetrahydrohlinitanu lithného, v 1.750 ml, tetrahydrofuranu»
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, byla reakce zastavena přidáním 152*0 ml, nasyceného* vodného roztoku sířenu sodného, násle- 27 ····
dovánému a 39,-0 ml„ vody. Po přidání 1.750 ml, ethy láce tátu,, byla směs zfiltrována přes oxid křemičitý„ a filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Bylo získáno 136,30 g, žádaného (3beta,2GS)-21-//(1,1dime thyle thy1)-dime thylsilyl/-oxy/-4,4,20-trime thylpregn-5-en3-olu,, ( Sloučenina 6), který byl použit v následujícím stupni, bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň V)
Příprava (3beta„2QS)-21 -//(1 ,,1 -dimethylethyl)-dimethylsily 1/oxy/-4,4 „20-trime thy lpregn-5-en-3,-olu- benzoátu
Sloučenina 7)
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 132,5 g, alkoholu, ( Sloučenina 6), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IV), ve 1,310 ml, vysušeného pyridinu, a vychla zenému na teplotu 0°C, bylo přidáno během 5 minut,. 65,70 mlj benzoylchloridu„ a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté byla nalita do 6.650 ml, směsi ledu a vody, 8 výsledná suspenze byl8 míchána přes noc.
Vzniklá sraženina byla izolována filtrací,, a promyta s vodou,, o teplotě 40 - 50°C. Zbytek byl vysušen a přečištěn krystalizací z acetonu.
Bylo získáno 113,-60 g, žádaného (3beta,,20S)-21-//(1 ,1dimethylethyl)-dimethylsilyl/-oxy/-4„4,20-trimethylpregn-5-en3-olu.-^®25oát», ( Sloučenina 7 ).
• · · ·
- 28 Stupeň V.I)
Příprava (3beta,2OS)-21-//(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/oxy/-4,.4,20-trimethylpregna-5,7-dien-3-ol- benzoátu
Sloučenina 8)
Směsr připravená smícháním 94,0 g, benzoátu, ( Sloučenina 7), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně V), vs 810,0 ml, vysušeného toluenu, a 810,0 ml, vysušeného c.yklohexanu, 8 36,,10 g, N-bromsukcinimidu,. byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,, po dobu 10,0 minut..
Poté byla reakční směs ochlazena, a po přidání další dávky 36,10 g, N-bromsukcinimidu,, byla zahřívána dále za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 10,0 minut. Poté byla reakční směs ochlazena,, a po přidání 1.620 ml, nasyceného vodného roztoku thiosíranu soáného, bvla vzniklá výsledná směs míchána po dobu 30,0 minut»
Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná fáze extrahována s toluenem(2x), a spojené organické fáze byly vysušeny se síranem sodným, a za sníženého tisku byly zahuštěny. Získaný roztok surového produktu ve 2.-835 ml, vysušeného toluenu,. a 284,0 ml, Ν,Ν-diisopropylethylaminu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1,0 hodiny. Poté, po ochla zení, byl zmíněný roztok promyt postupně a nasyceným vodným roz tokem hydrogenuhličitanu sodného., a vnasyceným. vodným roztokem chloridu amonného, a nakonec se solankou. Vodná fáze byla pokaž dé extrahována s ethylacetátem.
Spojené toluenové a ethylscetátové extrakty byly vysušeny se síranem sodným,, a za sníženého tlaku byla zahuštěny.
Bylo získáno 134,0 g, žádaného (3beta,2OS)-2l-//(1,1-dime thyle thyl)-dime thylsilyl/-oxy/-4,4,20-trime thylpregna-5,7dien-3-ol-benzoátu, ( Sloučenina 8),. který byl použit v následujícím stupni,, bez jakéhokoliv dalšího čištění» • · · ·
- 29 Stupeň VII)
Přípravs směsi (3beta , 5alfa, 20S')-4,4,,20-trimethylpregna-8,14dien-3r2l-diol—3-benzoátu,,
Sloučenina 9) a
(3beta , 5alfa ,.2QS )-4,4,2O-trimethylpregna-6,8( 14)-dien-3,21 diol-3-benzoátuJ ( 3 :: 1 )
Směs, připravená smícháním 32,3 g, Sloučeniny 8), získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně VI)· 84*0 ml, toluenuJ 588,,0 ml, 96%ního ethanolu, 8 84,0 ml, koncentrované kyseliny chlorovodíkové* byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,, po dobu 3,0 hodin..
Poté byla vzniklá reakční směs ochlazena, a nalita ďo 1,0 litru nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý produkt byl extrahován do ethylacetátu, 8 spojené organické fáze byly poté promyty se solankou, vysušeny se síranem sodným, a za sníženého tlaku byla zahuštěny. ZBytek byl zpracován pomocí sloupcové chromátografie.
Byla získána směs 07,40 g); (3bete,5alfa,2OS)-4,4,2Otrimethylpregna-8,14-dien-3,21-diol-3-benzoátu, ( Sloučenina
9), a ( 3beta,5alfa,20S)-4,4,20-trimethylpregna-6,8( 14)-dien3,.2l-diol-3?-benzoátu; ( 3 : 1), která byla použita v následujícím stupni, jako taková.
S t u p e Si VIII)
Příprava (3beta,5alfa „20S)-3-(benzoyloxy )-4,4-dimethylpregne8,14-dien-20-karboxaldehydu
Sloučenina 10)
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 1,97 ml,, vysušeného dimethylsulfoxidu, ve 76„0 ml,, vysušeného dichlormethanu* a vychlazenému na teplotu minus 78,0°0* byl přidán během 30' minut roztok* připravený smícháním 1,53 ml, oxalylchloridu,. ve 38,0 ml,, vysušeného dichlormethanu* a vzniklá směs byla míchána po dobu 5,0 minut.
Poté byl ku výše zmíněné směsi přidán během 20,0 minut roztok, získaný rozpuštěním 5,0 g, směsi* získané v rámci před cházejícího, výše popsaného Stupně VII), ve 36,0 ml, vysušeného tetrahydrofuranu, Vzniklá reakční směs byla dále míchána při teplotě minus 78,0°C, po dobu 5,0 hodin* a poté, co bylo přidáno 7,30 ml, triethylaminu, byla směs vytemperována na teplotu místnosti.
Po přidání vody ku směsi, byl produkt extrahován do dichlormethanu, Spojené organické fáze byly promyty s vodou* 8 po vysušení se síranem sodným* byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Bylo získáno 6,14 g„ žádaného (3beta,5alfa,20S)-3-íbenzoyloxy)-4,4-dimethylpregna-8,14-dien-20-karboxaldehydu, (Slou čenina 10)„ který byl použit v následujícím stupni bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň IX)
Příprava (3beta,5alfe , 20S)-4,4,2O-trimethyl-2l-fenylpregna-8, 14-dien-3,21-diol-3-benzoátu
Sloučenina 11)
Ku 13,0 ml, 1M roztoku fenylm8gnesiumbromidu, v tetra• · • ·
- 31' hydrofuranu, byl přidán po kapkách roztok,.pískaný rozpuštěním 2,0 g, aldehydu, ( Sloučenina 10), získaného v rámci před cházejícího, výše popsaného Stupně VIII)J v 17,0 ml, vysušené ho tetrshydrof uranu,, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin·
Poté byl ku reakční směsi přidán nasycený vodný roztok: chloridu amonného,, a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty s vodou,, vysušeny se síranem sodným,, a za sníženého tlaku byl;/ zahuštěny..
Byly získány 3}0 g, žádaného (3beta,5elfs,2OS)-4,4,2Otrimethy1-21-fenylpregna-8,1 4-dien-3 ,,21 -diol-3-benzoátuJ (Slou čemina 11), který byl použit v následujícím stupni bez jakého koliv dalšího čištění·
Stupeň X)
Příprava (3beta,5elfa,2OS)-4,4,2O-trimethyl-2l-fenylpregna8,14-dien-3,21-diol-3-benzoát-2l-( methyl ethandionátu )
Sloučenina 12)
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 1,95 ml, methyloxalylchloridu,, ve 9,70 ml,, vysušeného dichlor methanu, byl přidán po kapkách roztok,, získaný rozpuštěním 3,0 g,. alkoholu,. ( Sloučenina 11), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IX), ve 26,70 ml, vysušeného dichlormethanu, a 5,20 ml,: vysušeného pyridinu,, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti,, po dobu t,0'! hodiny·
Po přidání vody ku směsi, byl produkt extrahován do ethylacetátu,, a spojené organické fáze byly promyty s 4ΕΓ roztokem kyseliny chlorovodíkové a s vodou, vysušeny sé sí- 32 rsnem sodnýmř a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 3j>58 g, žádaného (3beta,5alfa,2OS)-4,4,trimethy1-21 -fenylpregna-8,14-dien-3,-2l -diol-3-benzoát-2l ( methyl ethandionátu), ( Sloučenina 12),. který byl použit v následujícím stupni,, bez jakéhokoliv d alšího čištění.
Stupeň XI)
Příprava (3bete,5alfs,203)-4,4,20-trimethy1-21-fenylpregna8,14-dien-3-ol-benzoátu
Sloučenina 13)
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním ethandionátuj(Sloučenina 12), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně X)„ ve 150,0 ml, vysušeného toluenu, a zahřátému pod zpětným chladičem feu refluxu,, bylo přidáno 2,-50 ml, tributy 1stanniumhydridu, a poté ještě 35,0 mg; 2,2-aza-bis( isobutyro· nitrilu). Přidávání dalších dávek ( á 35,0 mg), 2,2-aza-bis( isobutyronitrilu), pokračovalo v 15niinutových intervalech,, dokud reakce nebyla dokončena ( 5,0 hodin).
Poté byla reakční směs ochlazena,, a po přidání vody byl produkt extrahován do dichlormethenu, Spojená organická fáze byly promyty s vodou,, vysušeny se síranem sodným, a poté byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Zbytek byl zpracován pomocí sloupcové chromatografie.
Bylo získáno 0,84 g, žádaného (3beta,5alfa,20R)-4,4,20trime thy1-21-fenylpregna-8,T4-dien-3-ol-benzoátuJ ( Sloučenina 13).
Stupeň XII)
Příprava (3beta ,5alfa r20E)-4,.4,20-trime thy 1-21 -f enylpregns8 ,.14-dien-3-olu
Sloučen; i m 8 1)
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,84 gj Sloučeniny 13), získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně XI), ve směsi, získané smícháním 8,40 ml, tetrahydrofuranuj 8,40 ml, methanolu,, a 0,45 mly vody, bylo přidáno 0,45 g, hy«i droxidu draselného,, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, přes noc.
Poté byla směs ochlazens,. a po přidání vod?/ byla vzniklá sraženina izolována filtrací. Zbytek byl promyt 3 vodou, a Vysušen, a dále zpracován sloupcovou chromátografií, a krystalizací,. ze směsi dichlormethan : aceton.
Bylo získáno 0,29 gj. žádaného (3beta,5alfa,2OR)-4,4,2Otrimethy1-21-fenylpregna-8,14-dien-3-olu;( Sloučenina 1). Teplota tání r. 179,0 - 186r0°C
Získaný produkt obsahoval 30$, ( hmotnostní poměry)J (3beta,5alfa,20R)-4,4,20-trimethyl-21-fěnylpregns-6,8(14)dien-3-olu.
Příklad 2)
Příprava :
A) (3beta,5alfa,20R)-4,4,20-trimethyl-2l-(3-®ethylfenyl) pregna-8,14-dien-3-oluJ
- 34 a
Eb) (3beta,5alfa,20R)-4,4,20-trimethyl-21-/4-C’' trifluormethyl)fenyl/-pregna-8r14-dien-3-olu
Analogickými reakčními postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 7),. Stupně IX)r až XII), byly za použití (3bete,5alfs, 20S )-3-(b.enzyloxy )-4,4-dimethylpregna-8,1 4-dien-20-karboxaldehydur ( Sloučenina 10), získaného v rámci výše popsaného Pří” kladu 1), Stupeň VIII), jako výchozího materiálu, připraveny násleéújící sloučeniny :
A·) (3be ta, 5elf a ,.20R) -4,4,20-trime thyl-21 - (3-me thylf envl )-pregna-8,.14-dien-3-ol*
Teplota tání :: 140,0 - 143,.5O°CJ
B-) (3beta , 5alfa , 20R)-4,4,20-trimethyl-21 -/4-(trifluormethyl)f enyl/-pregna-8,14-dien-3-ol*,
Teplota tání : 169,-0 - 171,.0°Cj
Příklad 3)
Přípravq (3beta,5alfa,20R)-4,4,20-trimethyl-21-fenvlpregna6,8(14)-dien-3-olu
Stupeň i)
- 35 Příprava (3beta , 5alfa, 20S)—21 -//(1 ,1 -dimethylethyl)-dimethylsilyl/oxy/-4,4,20-trimethylpregns-6,S(14 )-dien-3-ol-benzoátu
Do roztoku, připravenému rozpuštěním 25,0 g 't (3be ta , 20S )21-//( 1 ,1 -dimethylethyl)-dimethylsilvl/oxy/-4,4,20-trimethylpregna-5,7-óien-3-ol-benzoátu, t.j. Sloučenina 8), získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň VI), ve 40,0 ml, acetanhydriduF ve 250,0 ml, chloroformu^ byl uváděn plynný chlorovodík, po dobu 30,0 minut.
Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 50,0 minut,, přičemž byl do směsi vháněn po dobu prvých 20,0 minut ještě další plynný chlorovodík. Po ochla zení směsi na teplotu 0°C, byl přidán 5 Žní vodný roztok hydroxidu amonného,, a reakční směs byla míchána po dobu 1,50 hodiny.
Poté byl produkt extrahován' do dichlormethanu, a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem hvdrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným,, byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Bylo získáno 24,60 g, žádaného, (3beta,5alfa,20S)-21-//(1, 1 -dime thylethyl )-dime thylsilyl/-oxy/-4,4y,2O-trime thylpregna6„8( 14)-dien-3-ol-benzoátu, který bvl jako takový použit v následujícím Stupni II).
Stupeň II)
Příprava (3b.ets,,5slfs,20S)-4,4,20-trimethylpregna-6,8(14)dien-3r2l-diol-3-benzoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 17,60 g, sloučeniny,, při pravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně I)r ve 352,0 ml, acetonu,, byl smíchán se 3,52 mlj 6Bf vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a vzniklá reakční směs byla
míchána při teplotě 50,0°C, po dobu 3,0 hodin.
Poté byla směs za sníženého tlaku zahuštěna,, a zbytek byl nalit do vody, a produkt byl extrahován s ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty s vodou, a po vysušení se síranem sodným,, byly za sníženého tlaku zahuštěny. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií.
Bylo získáno 7,69 g, žádaného (3beta,5alfs,20S)-4,4,2Qtrimethylpregna-6,8(14 )-dien-3,21-3-benzoátu.
Stupeň III)
Příprava (3beta,5alfa, 20R )-4,4,20-trime thy 1-21-feny lpregna6 ,.8 (14 )-dien-3-olu
Analogickými postupy, popsanými výše v rámci předcházejícího Příkladu 1), Stupně VIII) až XII),. byl produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně II), konvertován na žádaný (3beta,5slfsr30R)-4,4,20-trimethyl-2l-fenylpregns 6 ,.8( 14)-dien-3-ol.
Teplota tání :: 218,0 - 220,0°C*,
Příklad; 4)
Příprava (3beta,5alf a„20S)-4 ,4,20-trimethvl-21 -(3-methyIfenyl) pregna-8 ,.14-dien-3,21 -diolu • » 4 ·
4 ·
- 37 Stupeň I)
Příprava (3be ta, 5slf a, 20S)-4,4,20-trime thy 1-21 - (3-me thy lfeny 1) pregna-8,14-dien-3 ,.21 -diol-3-benzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň IX),. bylo konvertováno 0,50 g, (3beta,5alfa,2QS)-3(benzpyloxy )-4,.4-dimethylpregna-8,14-dien-2O-karboxaldeh.ydur ( Sloučenina 10), získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1) Stupeň Vili.), na Žádaný (3beta ,.5alfa ,.20S)-4,4 ,.20-trimethyl-2l (3-methylfenyl)-pregna-8,14-dien-3,21-diol-3-benzoátr kterého bylo získáno 0,31 g.
Stupeň HL)
Příprava (3beta,5alfa,20S)-4,4,20-trimethy1-21-(3-methylfenyl) pregna-8,14-dien-3,21-diolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň XII), bylo konvertováno 0,31 g, produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně I), na žádaný (3be ta, 5 alf a, 20S )-4,4 ř20-trime thy 1-21 - (3-me thylfenyl)-pregna8, l4-dien-3,-21-diol* kterého bylo získáno 53,0 mg.
Teplota tání :: 169,0 - 173,.O°e*
Příklad 5>)
- 38 Příprava (3beta ,.5alfa , 20P)-4,4-dimethyl-23-( 2-methylfenyl124-norchola-8,14-dien-3-olu
Stupeň I)
Příprava (3beta,5slfa,20S)-4,4,20-trimethy1-21 -//(4-methylfenyl )-aulf ony l/oxy/-pregna-8, l4-dien-3-ol-benzoátu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připraveného rozpuštěním 10,0 gj (3beta,5alfa,2OS)-4,-4,2O-trimethylpregna-8,.14-dien-3,
21-diol-3-benzoátuJ ( Sloučenina 9), připravená postupem popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň VII)* ve 40,0 ml, vysušeného pyridinu, bylo přidáno 20,0 g, anhvdridu kyseliny p-toluensulfonové, 8 vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Poté byla směs nelita do 400,0 ml, vody, a poté co byla . míchána po dobu 1,0 hodiny, tyla -výsledná sraženina izolována filtrací, a poté byla promyta s vodou, a následně byla při teplotě 50,0°C, za sníženého tlaku, vysušena.
Bylo získáno 14,10 g, žádaného (3beta,5alfa,20S)-4,4,20trime thy 1-21 -//(4-me thy lfenyl)-sulf ony l/oxy/-pregne-8,14-dienbenzoátu,. který byl použit v následujícím Stupni II), bez jakéhokoliv dalšího Čištění.
Stupeň II)
Příprava (3beta,5aIfs,.2QR)-3-( benzoyloxv)-4,4ř20-trimethy1 pregna-8,14-dien-2l-karbonitrilu ··· · · · ···· • · · · ·*·· • ·
Ku suspenzi, připravené smícháním 9,.12 gj tosylátu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně I)J ve 31 ,.0 ml, vysušeného dimethylsulfoxidu, a zahřáté na teplotu 50,0°C, bylo přidáno 3,86 g,. kyanidu draselného,., a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 6,0 hodin. Poté bylo ku směsi přidáno dalších 31 ,0 ml, vysušeného dimethylsulf oxidu,, a tato reakční směs byla míchána po dobu dalších 10,0 hodin.
Po ochlazení,, byla směs nalita do 600,0 ml,, směsi ledu a vody, a vzniklá sraženina byla izolována filtrací, 8 promyta s vodou, a následně byla za sníženého tlaku, při teplotě 50,0°C, vysušena.
Bylo získáno 6,45 gj žádaného (3beta,5alfa,2OF)-3-(bento,yl oxy)-4,4,20-trimethylpregna-8,l4-dien-2l-kerbonitrilu, který byl použit v následujícím Stupni III), bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň: III)
Příprava (3beta,5alfa,2Ofi)-3-hydroxy-4,4,20-trimethylpregne8,,14-dien-2l -karboxaldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,40 g, nitrilu,. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně II), ve 64,0 ml, vysušeného toluenu, bylo přidáno 64,0 ml, 20%ního roztoku diisobut.ylaluminium-hydridu, v toluenu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Poté byla reakce přidáním 71,0 ml,, 4M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové zastavena, a po následné filtraci, byl produkt extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze bvly promyty s vodou,, a po vysušení se síranem sodným byl§ za sníženého tlaku zahuštěny.
···· · ·· ···· · · · · ··· · · · · · · ·
- 40 Bylo získáno 4,59 gj Žádaného (3beta,5slfs,20R)-3-hydroxy-4,4,.20-trimethylpregna-8,14-dien-2l-kerboxaldehydu, který byl použit v následujícím Stupni IV), bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň: IV)
Příprava (3beta , 5alfa, 20R)-3-/(1 -ethoxyethyl)i-oxy/-4,4,20-trimethylpregna-8,14-dien-2l-karboxaldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,59 g, aldehydu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně III), ve 28,0 ml, vysušeného dichlormethanu,. a 9,10 ml, ethvlvinyletheru,, bylo přidáno 0,29 g,· pyridinium-p-toluensulfonátu, a poté, co byle vzniklá reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny, byl k ní přidán 1,0 ml, pyridinu.
Reakční směs byla poté promyta s vodou, a po vysušení se síranem sodným, byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 5,64 g, žádaného (3beta,5alfa,20R)-3-/Oe thoxyethyl)-oxy/-4,-4,20-trimethylpregna-8,14-Sien- 21 -karboxaldehydu, který byl použit v následujícím Stupni V),, bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň V)
Příprava (3be ta ,.5a lf a , 20R)-3-/(1-e thoxye thyl) -oxy/-4, 4-dime thv 1 23-(2-methylfenyl)-24-norchola-8,1 4-dien-23-olu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň IX), byl konvertován 1,0 g, ksrboxaldehydu,. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IV), ns žádaný, (3beta,5alfa , 2OR)-3-/( 1 -ethoxyethyl )-oxy/-4 ,,4-dimethyl-23-(2methylfenyl)-24-norchola-8,14-dien-23-olJ. kterého bylo získáno 1,63 g»
Stupeň VI)
Příprava (3beta,5a lfa,20R)-3-/(1-ethoxyethyl)-oxy/-4,4-dimethy 123-(2-me thylřeny1)-24-norehola-8,14-dien-23-ol-me thyl-ethandi oátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1!)ř Stupeň X),. byl konvertován 1,,60 g, alkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně V), na žádaný (3beta, 5alfa,20R)-3.-/(1-ethoxyethyl)-oxy/-4,4-dimethyl-23-(2-methylfeny1)-24-norchola-8„14-dien-23-ol-methyl-ethandioát, kterého bylo získáno 2,.11 g*
Stupeň VII)
Příprava (3be ta, 5alfá ,-20S )-3-/( 1 -e thoxyethyl )>oxy/-4,4-dimethyl23-(2-methylfenyl)-24-norchola-8,14-dienu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1)„ Stupeň XI)r byl konvertován 2,11 g, methyl ethandioátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně VI), na žádaný (3be ta, 5alf a ,..20R )-3-/ (1 -e thoxye thyl) -oxy/-4,4-dime thyl23-(2-methylfenyl)-24-norchola-8,14-dien, kterého bylo získáno 3,64 g··
Stupeň VIII)
Příprava (3bets,5alfs,20R)-4,4-dimethyl-23-(2-methylfenyl)-24norchola-8,,14-dien-3-olu
Roztok, připravený rozpuštěním. 3,64 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně VII), ve 20,0 ml,, acetonu, bylj smíchán se 2,0 ml, 4M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla směs nalita do vody, a produkt byl extrahován do ethylacetátu, Spojené organické fáze byly promyty s vodou, a po vysušení se síranem sodným, bylg za sníženého tlalu zahuštěny.
Krystalizací zbytku ze směsi dichlormethan : aceton, bylo získáno 0,40 g, žádaného (3beta,5alfa,20R)-4,4-dimethyl-23-(2methylfenyl)-24-norchola-8,14-dien.3-olu.
Teplota tání :: 184,0 - 186,O°CJ
Příklad 6)
Příprava
A ) (3be ta , 5alfa ,.20R) -4,4-dime thyl-23-(3-me thylfenyl)-24-norchols8,14-dien-3-olu, a
3) (3be ta,5alfa,20R)-4,4-dime thy1-23-/2-(trifluorme thyl)-feny 1/24-norchola-S,14-dien-olu
Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 5) Stupně V); s VII), bylo za použití (3beta,5slfa,2OR)-3-/(1 e thoxyethyl)-oxy/-4,4,20-trimethylpregna-8,14-dien-2l-karboxalóehydu, získanému v rámci Příkladu 5), Stupeň IV),, jako výchozího materiálu, byl§ připraveny následující sloučeniny
A) (3beta,5slffa,20R)-4,4-dimethy1-23-(3-methylfenyl)-24-norchola-8,14-dien-3-ol
Teplota tání : 159,0 - 161,0°CJ
B) (3beta,5alfs,2OR)-4,4-dimethyl-23-/2-( trifluormethyl)-fenyl/ 24-norchola-8,14-dien-3-ol
Teplota tni: 130,0 - 147,O°CJ
Produkt obsahoval 45%, (3beta,5alfa,20R)-4,4-dimethyl-23/2-(trifluormethyl)-fenyl/-24-norchola-6,8(14)-dien-3-olu;
Příklad 7)
Příprava směsi (3beta,5slfa,20R)-4,.4-dimethyl-23-fenyl-24-norchola-8,.1 4-diem-3-olu, a
(3beta , 5alfa ,,20R)-3-hydroxy-4,4-dime thyl-23-fenyl-24-norcholaS, 1 4-dien-23-onu
Stupeň I) ♦ ♦ ♦ · » · · · · · • · » ·
- 44 Pří prs ve směsi (3beta,5alfa,2QS)-4,4,20-trimeth.ylpregna-8,14di en-3 ,,21-Μθ1“2ΐ-a ce t át-3rt>en3 o-átu,, a (3beta ,,5alfa ř2QS)-4,4,2Q-trimethylpregna-6 r8 (14 )-dien-3,21--<ii ol-21 acetát-3-benzoátu, (6 :: 1 )
Směs, připravená smícháním 46,.50 g, (3beta,20S)-21-//(1 ,1dime thy le thy1)-dime thylsilyl/-oxy/-4,4 ,.20-trime thylpregna-5 ř7dien-3.-ol-benzoátuJ. ( Sloučenina 8), získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň VI), a 400,0 ml„ chloroformu,, a 400,0 ml.;, 1M roztoku chlorovodíku v kyselině octové, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 45,0 minut,, a poté byla ještě zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu dalších 45 minut»
Poté, co byla stejným způsobem, popsaným výše, zpracována další dávka 46,.50 g, výše zmíněného dienu, byly reakční směsi z obou operací ochlazeny, spojeny, a za sníženého tlaku byly, za účelem odstranění chloroformu,, zahuštěny. Vzniklý zbytek byl nalit do roztoku, připraveného rozpuštěním 150,0 g, hydroxidu sodnéhor ve 2,50 litrech vody.
Výsledná sraženina byla izolována filtrací, promyta s vodou,, a vysušena» Surový produkt byl překry stalizován z acetonu.
Bylo získáno 51,,40 g,, směsi, sestávající ze (3beta,5alfa,
20S)-4,4 ,,20-trime thylpregna-8,14-dien-3,21 -diol-21-scetát-3benzoátu, a (3be ta ,.5alf a, 203)-4,4 ,,20-trime thy lpregne-6,8( 14 )dien-3„21-diol-2l-ecetát-3-benzoátu;, v poměru 6 : 1,0.
Tato směs byla použita jako taková v následujícím Stupni.
Stupeň; II)
Příprava (3beta,5alfa,2QS)-4,4,20-trimethylpregnB-8,14-dien3,21-diol-3-benzoátu • *r« · * * · 0· • · · · ·
-45—
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním-62,0 gj produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně I),. ve 400,0 ml, tetrahydrofuranu; 250,0 ml, methanoluj, a 100,OD ml,, vody, bylo přidáno 13,50 g„ hydroxidu draselného, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1„0 hodiny, a poté byla nalite do 10,0 litrů vody.
Vzniklá sraženina byla izolována filtrscí, a po promytí s vodou, byla vysušena.
Bylo získáno 58,0 g, žádaného (3beta,5alfa,2OS)-4,4,2OtrimethylpregHB-8,14-dien-3,21 -diol-3-benzoátu, který byl použit v následujícím: Stupni III); bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň III)
Příprava (3bets,,5alfa,2QE)-3-hydroxy-4,4,20-trimethylpregna-8, 14-dien-2l-karboxaldehydu
Analogickými postupy,, popsanými výše v rámci Příkladu 5), Stupně I) až III), byl alkohol, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně II), konvertován na žádaný (3heta, alfa, 20E)-3-hydroxy-4,4,2G&-trimethylpregns-8,14-dien-2l-karboxaldehyd.
Stupeň IW) o
Příprava (3heta,5alfa,20H)-3-(benzýíoxy)-4,4,2Q-trimethylpreg· na-8,14-ďien-21-karboxaldehydu ··-· · *9 ···< «» ·» • · · «« · « # « « • · · ♦ · · « • · · · · *«·'»« ·» A.£ · · < · · · · · * « «
W 9« · · » · 4 «< » · «9
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 12,3 g, aldehydu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně III); ve 150,0 ml., vysušeného pyridinu, vychlazenému na teplotu 4,0°C, bylo přidáno během 5,0 minut; 8,0 ml benzoylchloridu, a vaniklár; reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu
1,50 hodiny» Poté byla směs nalita do 2,0 litrů vody, a výsledná směs byla míchána přes noc.
Vzniklý produkt byl extrahován do dichlormethanu, a spojené organické fáze byly za sníženého tlaku zahuštěny»
Bylo získáno 16,10 g; žádaného (3beta,5alf8,20R)-3v(benzoyloxy )-4,4,20-trime thylpregna-8,l4-dien-2l-karboxaldehydu, který byl použit v následujícím Stupni V), bez jakéhokoliv dalšího čištění»
Stupeň, V)
Příprava směsi (3beta,5alfa,20R)-4,4-dimethyl-23-fenyl-24-norchoIa-8,,14-dien-3 ,23-diol-3-benzoátu,.
a (3beta ,5a lf a „20R, 23S)-4 ,4-dime thyl-23-fenyl-24-norchola-8,14dien-3,23-diol-3-benzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň IX), bylo konvertováno 15,0 g, aldehydu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IV), na směs 23Ha 23S-fenylkarbinolů, které mohly být odděleny slupcovou chromstogrsfií, a tak bylo získáno 2,15 g, (3beta,5alfa,20R,23R)4,4-dime thy l-23-fenyl-24-norchola-8,14-dien-3,23r’diol-3-benzoátu; a 2,95 g, (3beta,5alfa,2OR,23S)-4,4-dimethyl-23-fenyl-24norchol8-8,14-dien-3,23-áiol-3-benzoátu.
Stupeň VH)
Příprava (3beta ,.5alfa, 20R)-4,4-dimethyl-23-fenyl-24-norchol88,14-dien-3-ol-benzoátu, a
(3be ta, 5alf a, 2OR)-3- (benzoýloxy )-4,4-dime thyl-23-f enyl-24-norchola-8„14-dien-23-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,95 gj (3beta,5alfa, 2QS„23B)-4 „4-ůime tftyl-23-fenyl-24-norchole-8*14-dien-3,23-diol3-benzoátu* ve 150,0 ml,, ethanolu* bylo přidáno 100,0 g, suspenze Raneyova niklu ve vodě* a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 96,,0 hodiny 8 poté byl Raneyův nikl odstraněn filtrací.
V jiné operaci bylo stejným způsobem, popsaným výše, zpracováno 1,30 g„ (3beta,5slfa,20R,23S)-4,4-dimethyl-23-fenyl-24norchola-8,14-dien-3,23-diol-3-benzoátu,. a získané filtráty z obou operací byly spojeny* a za sníženého tlaku byly zahuštěny, a vzniklý surový produkt byl přečištěn chromatografií.
Byl získán 1,0 g· (3beta,5elfa,2OR)-4,4-dimethyl-23-fenyl24-norchola-8,14-dien-3-ol-benzoátu* a 0,40 g* (3bete,5alfa, 20R)-3-(benzoyloxy)-4,4-dime thy l-23-fenyl-24-norchola-8r1'4-dien 23-onu.
Stupeň VII-A)
Příprava (3beta, 5elfa, 20R)-4,4-dimethyl-23-fenyl-24-norchole8,14-dien-3-olu
Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň IV)„ bylo konvertováno 1,20 g; (3beta,5slfa,20R)-4*4- 48 dimethyl-23-fenyl-24-norchola-8,14-dien-3-ol-benzoátu; na 3hydroxy-sloučeninu, ze které bylo po krystalizací získáno 0,65 gJ (3be ta, 5alfa ,,20R)-4,4-dimethy 1-23-fenyl-24-norchola-8,14dien-3-olu.
Teplcta tání : 164,,3 - 165,7O°CJ
Stupeň VII-B)
Příprava (3beta,5alfa,20R)-3-hydroxy-4,4-dimethy1-23-feny1-24norchola-8„14-dien-23-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,70 g, (3beta,5alfe, 20R)-3-(benzoyloxy)-4,4-dime thy 1-23-f eny l-24-norchola-8,14-dien 23-onuJ v lQ>0 ml, tatrahydrofuranu, 10,0 ml, methanolu, 1,0 ml dichlormethanu, a 1,0 ml, vody, bylo přidáno 0,40 g, hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.
Poté byla směs ochlazena, a neutralizována přidáním 1,0 ml kyseliny octové. Produkt byl extrahován do dichlormethanu* a spojené organické fáze byly za sníženého tlaku zahuštěny, a získaný surový produkt byl krystalizován z ethanolu.
Bylo získáno 0,30 g, (3beta,5alfa,20R)-3-hydroxy-4,4-dimethy1-23-fenyl-24-norchola-8,14-dien-23-onu.
Teplota tání : 196,40 - 197,20°C;
Příklad 8) • · · · • ·
Příprava (3beta,5alfa,20R,23R)-4,4-dimethyl-23-fenyl-24-norchola-8,14-dien-3,23-diolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1);, Stupeň IV.·), bylo konvertováno 0,75 g, (3beta,5alfa,20R,23R)4,4-dime thy1-23-feny1-24-norehola-8,14-dien-3,23-diol-3-benzoátu, ( získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Příkladu 7), Stupeň V)r na 3-hydroxy-sloučeninuř ze které bylo po krystalizaci z ethanolu, získáno 0,28 g, (3beta,5alfa,2OR,23R) -4,4-dime thy1-23-fenyl-24-norchola-8,14-dien-3,23-diolu.
Teplota tání : 199,20 - 200,70°C;
Teplota tání :
Příklad 9) •Příprava (3beta,5alfa,20R,23S)-4„4-dimethy 1-23-fenyl-24-norchole-8,14-dien-3,23-diolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň IV), bylo konvertováno 0,75 g, (3beta,5alfa,2OR,23S)-4,
4-dimethyl-23-fenyl-24-norchol8-8,14-dien-3,23-diol-3-benzoátu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7), Stupeň V)J na 3-hydroxy-slouSeninu„ ze které bylo po krystalizaci z ethanolu získáno 0,13 g; (3beta,5alfa,20R,23S)-4,4-dimethyl-23-feny1-24norchola-8,14-dien-3,23-diolu.
208,0 - 2O9,3O°e;
- 5Ό Příklad 10)
Příprava (3be ta,5alfa,.20R,22E) -4,4-dimethy1-23-fenyl-24-norchola-8,14,22-trien-3-olu
Stupeň I)
Příprava (3beta,5alfa,20R,22E)-4,4-dimethy1-23-feny1-24-norchola-8,14,22-trien-3-ol-benzoátu
Ku suspenzi, připravené smícháním 4,-22 g;, benzylfenylfosfoniumchloridu, se 30,0 ml, vysušeného toluenu,, bylo přidáno 1,12 g, t-butoxidu draselného, a vzniklá směs byla zahřívána při teplotě 70,0°C*, po dobu 45,0 minut.
Poté byl. ku výše zmíněné aměai/přidán 1,0 g, (3beta,5alfa, 20S )-3.-( benzoyloxy )-4r4-dimethylpregna-8„14-dien-20>karboxaldehydu;( Sloučenina 10), získaná v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň VIII), a reakční směs byla dále zahřívána ještě po dobu 1,0 hodiny. Po ochlazení, byla směs nalita do vody, a produkt byl extrahován~do ethyláce tátu. Spojené organické fáze byly promyty s vodou,, vysušeny se sírahem sodným, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Po následné sloupcové chromátografii bylo získáno 0,70 gy žádaného (3beta„5alfa,20R,22E)-4,4-dime thyl-23~fenyl-24-norchola^
8,14,22-trien-3-ol-benzoátu.
Stupeň II)
Příprava (3beta,,5alfa,20R,22E)-4,4-dimethyl-23-feny1-24-norchola-8,14,2 2-trien--3-olu e · ·
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu t), Stupeň XIZ), bylo konvertováno 0,70 g„ produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně I), na žádaný (3be ta,5alfa, 20R, 22E )-4 „4-dime thy l-23-fěnyl-24-norchola-8,14,
22-trien-3-ol, kterého bylo získáno 0,23 g.
Teplota tání :. 131,.0- 144„0°CJ
Získaný produkt obsahovel 30%, (3beta,5alfa,20R,22E)-4,4-dimethyl-23-f enyl-24-norchola-6,8 (14), 22-trien-3-olu.
Příklad 11)
Příprava (3beta „5alfa ,,2QR, 22E )-4,,4-dimethyl-24-fenylchola-8,.14,
23-trien-3-oI.u
Stupeň I)
Příprava (3beta,,5alfs,20Rr23E)-3-/(1 -ethoxyethyl)-oxy/-4r4-dimethyl-24-fenylchola-8,14,23-trienu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10), Stupeň I), bylo konvertováno 0,500 g, (3beta,5alfs,2QR)-3-/(1ethoxyethyl )-oxy/-4,4 ,20-trime thylpregns-8,14-dien-21 -karboxaldehydu, ( získaného v rámci výše popsaného- Příkladu 5),· Stupeň IW), na žádaný (3beta,5alfa,2QR,,23E)-3-/(1-ethoxyethyl)oxy/
4,4-dimethyl-24-fenylchola-8„14,23-trienu, kterého bylo získáno 0,86 g.
• · · · • ·
• · · · · · ···· • · · · » ·· ·· ·· ··
- 52 Stupeň II)
Příprava (3beta ,5elfa, 20E, 22E)-4,.4-dimethyl-24-fenylchola-8,
14,23-trien-3-olu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5); Stupeň Vlil) bylo konvertováno 0,24 g, produktu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně I), na hydroxysloučeninu, ze které bylo po následné sloupcové chromatografii, připraveno 0,139 g, Žádaného (3beta,5alfa,20R„22E)-4,4dimethyl-24-fenylchola-8,14,23-trien-3-olu.
Teplota tání : 126,,80 - 127„4O°C;
Získaná sloučenina obsahovala 30%; (3beta,5alfa,20R,23Z)-4,4dimethyl-24-fenylchola-S,14,23-trien-3-olu.
Příklad 12)
Příprava (3beta ,5alfa , 20S)-4,4-dimethy1-23-feny1-24-norchola
8,14-dien-22-yn-3-olu
Stupeň I)
Příprava (3beta,5slfa,20S)-3-(benzoyloxy)-4,4-dimethylpregna8,14-dien-20-karbox8ldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 12,60 gj (3beta, • *
- 52 5alfe,20S )-4,4,20-trimethylpregna-8,14-dien-3,21-diol-3-benzoátu,, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7), Stupeň
II), ve 130,0 ml, vysušeného dichlormethanu* bylo přidáno
8,79 g, p.yridinium-chlorchromátu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.
Poté bylo ku směsi přidána další dávka (1,50 g), pyridinium-chlorchromátu, 8 reakční směs byla míchána po dobu další
1,50 hodiny. Poté byla směs zfiltrována, a filtrát byl nalit do nasyceného vodného roztoku hvdrogenuhličitanu sodného. Produkt byl extrahován do dichlormethanu, a spojené organické fáze byly promyty s vodou, vysušeny se síranem hořečnatým,. a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 10,30 g; žádaného (3beta,5alfa,2OS)-3-(benzoyloxy)-4,4,-dimethvlpregna-8,14-dien-20-karbox8ldehydu, který byl použit v následujícím Stupni II), bez jakéhokoliv dalšího čištění,
Stu p-e ň II)
Příprava (3beta,5alfa,20S)-23-chlor-4,4-dimethyl-24-norchola8,14,22-trien-3-ol-benzoátu
Ku suspenzi, připravené smíchání® 17,50 g, (chlořmethy1)trifenylfosfohiumchloridu, se 140,0 ml, vysušeného tetrahydrofuranu,. a vychlazené na teplotu 0°C, bylo přidáno 4,64 g; t-butoxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20,0 minut.
Poté byl ku reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 10,30 g, aldehydu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně I), ve 80,0 ml,, vysušeného tetrahydrofuranu, a tato reakční směs byla míchána při teplotě 0°C, po dobu 30,0 minut, a poté ještě při teplotě místnosti další 2,0
- 54; hodiny. Po následném přidání ethylacetátu, byla směs, za účelem odstraněni tetrahydrofuranu, zahuštěna, a poté promyta s vodou, a se směsí, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a solanky.
Oddělená organická ^áze byla vysušena se síranem hořečnetým, a za sníženého,tlaku byla zahuštěna. Po následné chromatografii bylo získáno 7,01 g, žádaného (3beta,5alfa,20S)-23chlor-4,4-dimethyl-24-norchola-6,14,22-trien-3-ol-benzoátu.
Stupeň III)
Příprava (3beta,5slfa,20S)-23-chlor-4,4-dimethy1-24-norchola8,14,22-trien-3-olu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 )’, Stupeň IV),, bylo konvertováno 7,01 g, produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně II), na žádaný (3beta,5alfa,20S)-23-chlor-4,4-dimethyl-24-norchola-8,14,22trien-3-ol, kterého bylo takto připraveno 6,28 g.
Stupeň IV)
Příprava (3beta,5alfa,.20S)-23-chlor-3-/( 1 -ethoxyethyl)-oxy/4,4-dime thyl-24-norchola-8,14,22-trienu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 5),, Stupeň IV), bylo konvertováno 6,28 g, produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně III), na žádaný (3be ta,5 alfa,20S)-23-chlor-3-/(1-e thoxye thy1)-oxy/-4,4-dime-
- 55 thyl-24-norchola-8,14,22-trienj kterého bylo takto připravé no 6,98 g
Stupeň V)
Příprava (3be ta, 5alf a,2QS)-3-/(1-ethoxyethyl)-oxy-/-4,4-dimethyl-24-norchola-8,14-dien-22-ynu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,98 g, produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IV); ve 75,0 ml„ vysušeného tetrahydrof uranu* 8 vychlazeného na teplotu minus 20,0°C, bylo přidáno během 20 minut, 28,50 ml,
1,6M roztoku n-butyllithia v hexanech, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 20,0°C, po dobu 15 minut, 8 poté ještě při teplotě 0°C, po dobu 3,50 hodiny.
Po přidání vody ku reakční směsi, byl produkt extrahován do ethylacetátu, s spojené organické fáze byly promyty se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly za sníženého tlaku zahuštěny, a zbytek byl zpracován sloupcovou chromátografií.
Bylo získáno 4,34 g‘, žádaného (3beta,5alfa,2OS)-3-/(1 e thoxye thyl )-oxy/-4,4-dime thy l-24-norchola-8,14-dien-22-ynu.
Stupeň VI)
Příprava (3beta,5alfa,20S)-3-/(1-ethoxyethyl)-oxy/-4,4-dime thyl-23-fenyl-24-norchola-8,14-dien-22-ynu
Směs, připravená smícháním 0,50 g, produktu, získaného
v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně V), a dále 0,16 ml, jodbenzenu; 16,0 mg, palladium(II)acetátu; 62,0 mg, trifenylfosfinu, a 18,0 mg, jodidu mědného,. v 7,0 ml, pyrrolidinu, byla odplyněna, a poté byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin»
Poté byla reakční směs nalita do nasyceného vodného roz toku chloridu amonného,, a produkt byl extrahován do ethylacetátu.. Spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu amohného a se solankou, a vysušeny se síranem hořečnatým·. Další zpracování bylo proveden se sloupcovou chromátografií.
Bylo získáno 0,62 g, žádaného (3bet8,5alfa,20S)-3-/(1ethoxyethyl)-oxy/-4,4-dimethyl-23-fenyl-24-noechola-8,14-dien
22-ynu»
Stupeň VII)
Příprava (3faeta,5alfa,.20S')-4,4-dimethyl-23-fenyl-24-norchola8,14-dien-22-yn-3-olu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5); Stupeň VIII) bylo konvertováno 0,61 g, produktu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně VI), na 3-hydroxy-sloučeninu,. ze které bylo po zpracování sloupcovou chromatografií získáno 0,25 g, žádaného (3beta,5alfa,2OS)-4,4-dimethyl-23-fenyl-24-norchola-8,14-dien-22-yn-olu.
Teplota tání : 136,0°CJ
Sloučenina obsahovala 20%; (3beta,5alfa,2OS)-4,4-dimethyl-23 fenyl-24-norchola-6,8(14)-dien-22-yn-3-olu.
- 57 Přiklaď 13)
Příprava A )-(3beta,5alfa,2QS)-23-(4-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-24-norchola-8,14-dien-22-3-olur 8
B.) - (3be ta, 5slf a, 2 OS )-23- (4-chlorf eny 1) -4,4-dime thyl-24-norchola-8,.14-dien-22-yn-2—olu
Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 12) Stupně VI), 8 VII),. byly ze (3beta,5alfar2QS)-3-/(1-ethoxyethyl)-oxy/-4,4-dimethy1-24-norchola-8,14-dien-22-ynu, (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 12), Stupeň V), jako výchozího materiálu, připraveny následující sloučeniny::
A') (3beta , 5alfa , 2QS )-23-(4-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-24-norchola-S,14-dien-22-yn-3-oi;
Teplota tání 165r5Q-°GJ
Produkt obsahoval 30¾ (3beta,5alfa,20S)-23-(4-methoxyfenyl)
4.4- dime thy 1-24-norchola-6 ,,8(14)-dien-22-yn-3-olu a
H) (3beta,5alfa,2QS)-23-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethy1-24-norchola-8,;l4-dien-22-yn-3-olu;
Produkt obsahoval 25%; (3beta ,5alfa ,2OS)-23-(4-chlorfenyl)4.4- dimethyl-24-norchole-6,8(14)-dien-22-yn-3-o!uJ
Příklad 14) • · · · · 4
Příprava (3beta, 5alfa , 20R)-4,4-dimethy1-24-fenylchola-8 ,J4dien-23-yn-3-olu
- 58 S t u p e ň I) ^říprava (3beta,5alfa,20R)-3-/(1-ethoxyethyl)-oxy/-4,4-dimethylchola-8,14-dien-23-ynu
Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 12); Stupeň II); a V); byl konvertován (3beta,5alfa,20R)-3-/(£-ethoxyethyl)-oxy/-4,4r20*trimethylpregna-8,14-dien-2l-karboxaldehyd,( získaný v rámci výše popsaného Příkladu 5), Stupeň IV), na žádaný (3beta,5alfa,20R)-3-/(1-ethoxyethyl)-oxy/-4,4-dimethylchola-8,14-dien-23-yn;
Stupeň II)
Příprava (3béta, 5alfa,2OR)-4,4-dimethyl-24-fenylchola-8,14dien-23-yn-3-olu
Analogickými postupy, popsanými výše v rámci ťříkladu 12); Stupeň VI); a VII);. byl konvertován alkyn, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně I), na žádaný (3beta, 5alfa, 20R.)-4,4-dimethyl-24-fenylchola-8,.14-dien-23-yn-3-ol. Teplota tání :: 84,80 - 85,,7Q?C;
Produkt obsahoval 15%J (3beta,5alfa,20R)-4,4-dimethyl-24fenylchcrle-6 ,S( 14 )-dien-23-yn-3-oluJ ···· · · · ···· ·· • · · ·· · ··· « · · · * « « # •· ··· ·· ··
- 59 Příklad 15)
Příprava A)-(3beta, 5alfa ,,20E)-24-(4-methoxyfenyl)-4r4-dimethylchols-8,,14-dien-23-yn-3-oluJ a
B:)-(3beta, Šelfe, 20R)-24-(4-chlorf enyl)-4,4-dime thyl-8,14dien-23-yn-3-olu, a
G)-(3beta,5alfa,20R)-4,4-dimethyl-24-(2-methylfenyl)-chola8,14-dien-23-yn-3-olu, a
C)-(3be ta,5alf a,20R)-4,4-dime thy1-24-(4-me thylfeny1)-chola8.14- dien-23-yn-3-olu,
Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 12)J Stupeň VI), a VII),, byly připraveny z (3beta,5slfa,2OR)-3-/(1e thoxye thyl)-oxy/-4,4-dime thy lchola-8,,14-dien-23-ynu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně l)j Příklad následující sloučeniny ::
A)-(3beta,5alfa,20R)-24-(4-methoxyfenyl)-4,4-dimethylchola8.14- dien-23-yn-3-olJ
Teplota tání : 91,30 - 92,6O°C;
Produkt obsahoval 15$, (3beta,5elfa,20R)-24-(4-methoxyfenyl)
4,4-dimethylchola-6,8(14)-dien-23-yn-3-olu, a
B.) - (3be ta, 5alf a, 20R)-24-(4-chlorfeny1)-4,4-dime thy 1-8,14dien-23-yn-3-olJ
Teplota tání :
128,20 - 129,4O°C;
• · · · · » ·
Produkt obsahoval 1 5%;(3beta,5alfa,20R)-24-(4-chlorfenyÍ)
4,4-dimethylchola-6,8(14)-dien-23-yn-3-olu
d) -(3be ta,5alfa,20R)-4,4-dime thy1-24-(2-me thylfenyl)-chola8.14- dien-23-yn-3-ol *,
Teplota tání: 136,50 - 137,80°C;
H) - (3be ta , 5alf a, 20R.) -4,,4-dime thy 1-24- (4-me thy lfenyl) -chola8.14- dien-23-yn-3-olJ
Teplota tání : 111,20 - 112„1O°C;
Příklad 16)
Příprava (3beta,5alfa,2OR)-2O-methy1-21-fenylpregna-8,14-dien 3-olu, a
(3beta,5alfa,20R)-20-methy1-21-fenylpregna-6,8(14)-dien-3-olu
Stupeň D
Příprava (3beta, 17Z)-pregna-5,17-dien-3-ol-benzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 ); Stupeň V),. bylo konvertováno 82,70 gj( viz časopis Chem.Ber. 604,/1965/, autor Drefahl G. se sp.), na (3beta,17Z)-pregna• 9 · · • » ···· ·« • ·
5,17-dien-3-ol-benzoát, kterého bylo získáno 104,70 g.
Stupeň II)
Příprava (3beta, 20S)-20-methylpregna-5,16-dien-3,21-diol-3 benzoátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 25,30 gj produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně I); ve 500,0 ml, vysušeného dichlormethanu, a vychlazenému na teteplotu 15,0°C, bylo přidáno 11,30 g, peraformaldehydu, a poté ještě 0,78 ml, borontrifluorid-diethyletherátu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 45,0 minut,, a poté byla zfil trována za účelem odstranění přebytku paraformaldehydu.
Po přidání 31,30 ml;. 6M roztoku kyseliny sírové, a 250,0 ml, methanolu, byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin, a poté, po zneutralizování s 2M vodným roztokem? hydroxidu sodného, byla nalita do vody. Produkt byl extrahován do dichlormethanu, a spojené organické fáze byly vysušeny se síranem sodným, a poté byl^ za sníženého tlaku zahuštěny
Bylo získáno 26,,50 g, žádaného (3beta,2GS)-£O-methylpregna-5,16-dien-3,2l-diol-3-benzoátu, který byl použit v následujícím Stupni III), bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň III)
Příprava (3beta, 2OS)-20-methylpregn-5-en-3,21 -di ol-3-benzoátu
Roztok,, připravený rozpuštěním 13,30 g, alkoholu, zís♦ I» « <*» · • * kaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně II); ve 135,0 ml, dichlormethanu, a 135,0 ml,, ethanolu, obsahujícího 4,18 g, platiny, ne aktivním uhlí ( 10$); byl hydrogenován při teplotě místnosti, a za atmosferického tlaku.
Poté byl roztok zfiltrován, a po zahuštění ze sníženého tlaku, byl zbytek krystalizován ze směsi dichlormethan/aceton.
Bylo získáno 10,60 g, žádaného (3bets,20S)-20-methylpregn
5-en-3,21-diol-benzoátu.
Stupeň IV) řříprava (3beta,20S)-3-(benzoyloxy )-pregn-5-en-20-karboxaldehydu
Ku suspenzi,, připravené rozmícháním pyridiniumchlorchromátu (44,30 g), ve 443,0 ml, vysušeného dichlormethanu,. byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 22,20 g, alkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně III); ve 444,0 ml, vysušeného dichlormethanu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti, po dobu 2,50 hodiny, byla ochlazena na teplotu 5°C; a byl k ní přidán roztok, připravený rozpuštěním 90,0 g,: hydrogensulfitu sodného, v 511,0 ml, vody, a směs byla míchána dále po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla směs nalita do 3,0 litrů vody, a následně byla zfiltrována přes směs oxidu křemičitého, a celitu. Produkt byl poté extrahován do dichlormethanu,, a spojené organické fáze byly za sníženého tlaku zahuštěny. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu, a tetrahydrofuranu, a promyt s vodou.. Organická fáze byla vysušena se síranem sodným, a po zpracování s aktivním uhlím, byla zfiltrována, a zahuštěna.
Bylo získáno 19,0 g, žádaného (3bets,20S)-3-(benzoyloxy)pregn-5-en-2O-karboxaldehydu, který byl použit v následujícím Stupni V); bez jakéhokoliv dalšího čištění.
- 63 Stupeň V)
Příprava směsi (3beta,20S,21R)-20-methyl-21 -fenylpregn-5-en3,21 -diol-benzoátu a
(3beta,20S,21S)-20-methy1-21-fenylpregn-5-en-3*21 -diol-3-benzoátu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň IX), bylo konvertováno 19*0 g* aldehydu,, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně IV), na žádanou směs ( celkem 17,70 g),. (3beta, 20S, 21 R)-20-methy 1-21 -fenylpregn5-en-3,21-diol-benzoátu* a (3beta,20S,2lS)-20-methyl-21-fenylpregn-5-en-3,21-diol-3-benzoátu.
Stupeň VI)
Příprava (3beta,20S)-20-methy1-21-fenylpregn-5-en-3-ol-benzoátu
Ku roztoku* připravenému rozpuštěním 15,30 g, směsi alkoholů, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně V), a 5,26 ml, triethylsilanu, ve 306,0 ml, vysušeného dichlormethanu* a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno 4,20 nl, borontrifluorid diethyletherátu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,50 hodiny.
Poté byl8 směs nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného* a produkt byl extrahován do dichlormethanu. Spojené organické fáze byly promyty se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bvly za sníženého tlaku zahuštěny. Surový produkt byl krystalizován z diethyletheru.
Bylo získáno 10,70 g, žádaného (3beta,2OR)-2O-methy1-21 fenylpregn-5-en-3-ol-benuoátu.
- 64 Stupeň. VII)
Příprava (3beta,20R)-20-methy 1-21-f eny lpregne-5,7-dien-3-olbenzoátu
Roztok,, připravený rozpuštěním 8,88 g;benzoátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně VI), ve 450,0 ml,, vysušeného cyklohexsnu, obsahujícího 3,78 g, 1,3— dibrom-5,5-dimethylhydantoinu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1,0 hodiny.
Potom byla vzniklá reakční směs ochlazena, a nalita do vody. Produkt byl extrahován do ethylscetátu, a spojené organické fáze byly promyty se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Vzniklý zbytek ( 11,30 g), byl rozpuštěn ve vysušeném tetrahydrofuranu (180,0 ml), a smíchán se 52,80 ml, 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu, v tetrahydrof uranu.. Tato směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc, a poté byla nalita do vody, a produkt byl extrahován s ethylacetátem.Spojené organické fáze byly,promyty se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byly za sníženého tlaku zahuštěny, a vzniklý surový produkt byl dále krystalizován, a zpracován pomocí sloup cové chromátografie.
Šylo získáno 4,48 gj žádaného (3beta,2OR)-2O-methyl-21fenylpregna-5,7-dien-3-ol-benzoátu.
Stupeň VIII)
Příprava (3be ta, 5elfa, 20fi)-20-®«rt3iyl-2)-feBylpregna-8,14-disn3-ol-benzoátu, a (3beta,5alfa,2OR)-2O-methyl-2l-fenýlpregna- 6,8(14)-dien-3-ol-benzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1) Stupeň VII), bylo izomerizováno 3,20 g, dienu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně VII), a z připraveného, surového produktu, (3,30 g), bylo opakovanou krystalizací, a chromatografií, získáno 1,51 g; (3beta,5alfa,20R)20-methyl-2l-fenylpregna-8,14-dien-3-ol-benzoátu; a 0,75 g, (3be ta, 5alfa, 2OR)-2O-me thy 1-21 -fenylpregna-6,8(14 )-dien-3-olbenzoátu.
Stupen IX-A)
Příprava (3beta,5alfa,2OR)-2O-methyl-21-fěnylpregna-8,14-dien3-olu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň IV),. bylo konvertováno 0,90 g;. (3beta,5alfa,2OR)-2Qmethy1-21-fenylpregna-8,14-dien-3-ol-benzoátu; na 3-hydroxysloučeninu, ze které bylo opakovanou krystalizací ze směsi diethylether/heptan, získáno 0,39 g; (3beta,5alfa,20R)-20-methyl 21-fenylpregna-5,14-dien-3-olu.
Teplota tání : 156,0 - 157,0°CJ
Stupeň IX-B)
Příprava (3beta,5alfa,2OR)-2O-methy1-21-fenylpregna-6,8(14)dien-3-rolu
Analogickým,postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1),
- 66 • ·
Stupeň IV), bylo konvertováno 0,75 gf (3beta,5alfa,2OE)-2Ome thyl-21-fenylpregna-6,8(14 )-dien-3-ol-benzoátu;, na 3-hydroxy-sloučeninu,:. ze které bylo po chromátografii, a vymrežení ze směsi dioxan/ t-butanol, získáno 0,21 g; (3beta,5alfa,20R)-20methyl-21-fenypregna-6,8(14)-dien-3-olu.
Příklad 17)
Příprava (3be ta, 5alf a , 20R) -4,4-dime th.y 1-23- (2-me thylf eny 1) -24norchola-8,14-dien-3-ol-hydrogen-butandioátu
Směs, připravená smícháním 0,15 gj (3beta,5alfa,20R)-4,4dime thy 1-23-(2-me thylf enyl )-24-norchola-8,14-dien-3-roluj (získaného v rámci Příkladu 5); popsaného výše); 2,20 ml, vysušeného pyridinu; 0,82 g, anhydridu kyseliny jantarové ( kyseliny butandiové), a 5,0 mg 4-dime thy laminopyridinu, byla zahřáta při teplotě 60,0°C, přes noc.
Poté byla vzniklá reakční směs ochlazena, a následně byla nalita do vody, a produkt byl extrahován s ethylácetátem. Spojené organické fáze byly promyty s 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, a s vodou, a po vysušení se síranem sodným, byly za sníženého tlaku zahuštěny. Surový materiál byl překrystalizován z acetonu.
Bylo získáno 0,106 g; žádaného (3beta,5alfa,20R)-4,4-dime thy 1-23-(2-me thylfeny1)-24-norchola-8,14-dien-3-ol-hydrogenbutandioátu.
Teplota tání :
144, 0 - 147,0°c;
·· ···· ·· , · · «I · · · » · · · * · ·
Příklad. 18)
Příprava dále definovaných sloučenin A);B);C) a Π)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 17),. hylv připraveny následující sloučeniny t
A)-(3beta,5alfa,20R)-4,4,20-trimethy1-21-fenylpregna-8,14dien-3-ol-hydrogen-butandioátJ
Byl připraven ze (3beta,5alfa,2OR)-4,4,2O-trimethyl-2lfenylpregna-8,14-dien-3-olu,( Sloučenina 1), popsaná v rámci výše uvedeného Příkladu 1).
Produkt obsahoval 30%; (3beta,5alfa,2OR)-4,4,2O-trimethyl21-fenylpregna-6,8(14)-dien-3-ol-hydrogen-butandioátu.
B) - (3be ta, 5alf a ,.2OR)-4,420-trime thyl-21 -/4- (trif luorme thyl)fenyl/pregna-8,14-dien-3-ol-hydrogen-butandioát$
Byl připraven ze (3beta,5alfa,20R)-4,4,20-trimethyl-2l-/4'(trifluormethyl)-fenyl/-pregna-8,14-dien-3-olu; (popsaného výše v rámci Příkladu 2B).
Teplota tání : 147,0 - 151,0°Cj
0)-(3beta,5alfa,20R)-4,4-dimethy1-23-/2-(trifluormethyl)-feny!/
24-norchola-8,14-dien-3-ol-hydrogen-butandioátJ
Byl připraven, ze (3beta,58lfa,20R)-4,4-dimethyl-23-/2-(trifluormethyl)-fenyl/-24-norchola-8,14-dien-3-oluJ (popsaného výše v rámci Příkladu 6B).
Produkt obsahoval 30%, (3be ta, 5alf a, 20R )-4,.4-dime thy 1-23-=/2( trifluormethyl)-fenyl/-24-norchola-6,8(14)-dien-3-ol-hydrogen-butsndioátu.
E)-(3beta,5alfa,20R,22E)-4,4-dimethyl-23-fenyl-24-norchola-8,
14,22-trien-3-ol-hydrogen-butandioát J,
Byl připraven ze (3beta,5alfa,20R,22E)-4,4-dimethyl-23-fenyl-24-norchola-8,14.22-trien-3-oluJ (popsaného výše v rám ci Příkladu 10).
Produkt obsahoval 40%; (3beta,5alf8,20R,22E)-4,4-dimethyl23-fenyl-24-norchola-6,8,(14),22-trien-3-ol-hydrogen-butan dioátuj
Přiklaď 19)
Metoda procentického stanovení rozpadlých zárodečných vezikul (GVBD) v oocytech po kultivaci za přítomnosti testovaných sloučenin
Obecný postup
Oocyty obsahují při zástav^meiózy rozptýlené chromozómy, které jsou obklopeny intaktním jaderným obalem, známým jako zárodečná vezikula,( germinal vesicule = GV), Po opětovné ini ciaci meiózy vyplavovaným gonadotropinem uprostřed cyklu, doj de ku zhuštění chromozómů, a ku rozpadu zárodečné vezikuly, ( GVBD = GV break down).
Oocyt je in vivo vystaven působení hypoxanthinu, (HX), který podporuje udržení oocytů v klidové fázi meiózy. Toto zachycení v meiotické fázi může být in vitro imitováno přidáním hypoxanthinu do kultivačního media.
Působení sloučeniny, uvedených v předloženém vynálezu, lze hodnotit jako dchopnost překonávat meiotickou zástavu v dozrálých, uvolněných oocytech,(DO = denuned oocytes), na příklad indukcí pokračování meiózy in vitro.
- 69 Izolace nezralých ooéytů v Graafově folikulu
Vaječníky lze získat od nedospělých myších samiček;(B6D2F), kmen C57BL x DBA), kterým je ve stáří 19, 20 a 21 dní apli kováno subkutánně 20 ij.j. Humegonu, ( Organon, Holandsko), ve fyziologickém roztoku.
Po uplynutí 48 hodin, od zmíněné injekční aplikace, jsou myši utraceny cervikálni dislokací. Vaječníky jsou vyjmuty, zbaveny vnější tkáně, a umístěny v blokovém zařízení, opatřeném vhodnými prohlubněni, obsahujícími 1,0 ml preparačního media,, při teplotě 37,O°C.
Jako preparační medium je použito L—15 Leibovitzovo medium, ( Gibco, pH 7,3 1 0,1), doplněné s hovězím sérovým albuminem , (3,0 mg. ml” ); L-glutaminem,(0,23 mM); pvruvátem sod ným = 2-oxoproponoát sodný,( 2,0mM), a hypoxanthinem,( 4,0 mM)
Antrální folikuly vaječníků jsou pod pitevním mikroskopem propíchnuty, za použití dvou 27-kalibrovaných jehel, připojených ku dvěma injekčním stříkačkám, o obsehu 1,0 mlr
Nezralé oocyty v Graafově folikulu (CEO?= cumulus encloseá oocytes), jsou vytříděny s náústkem opatřenou pipetou, a vypláchnuty s 0,50 ml, čerstvě připraveného media.
Z jednoho vaječníku se získá cca 20 CEO.
Izolace dozrálých,uvolněných oocytů.
OOcyty, uvolněné z buněk Graafovs folikulu; t.j.dozrálé, • ··· · ·· · · · · ·· ·· ··· ·· · ·«·· • · ··· · Β · ·
- 70 uvolněné oocyty,(DO), lze získat· opatrným promytím nedozrálých oocytů v Graafově folikulu, pomocí úzké, s náústkem opatřené pipety. Dozrálé, uvolněné oocyty, jsou 2x promyty s čerstvým kultivačním mediem, a uchovávají se v kultivačním mediu, při teplotě 37,O°C, v atmosféře 100%ní vlhkosti, s obsahem 5% oxidu uhličitého, ve vzduchu.
Postup stanovení
Metoda stanovení pomocí oocytů se provádí ve 3 blocích, přičemž v každém, bloku jsou umístěny vaječníky od jedné myši, ( náhodné blokové uspořádání). Při t - OJ jsou dozrálé, uvolněné oocyty z prvého vaječníku prvé myši rozmístěny do prohlubní 1 a 3, a oocyty z druhého vaječníků, jsou rozmístěny do prohlubní v bloku 2 a 4J opatřeném štyřmi prohlubněmi, obsahujícími 0,50 ml kultivačního media, ku kterému se přidá derivát 2O-aralkyl-5alfa-pregnanu, uvedeného v předloženém vynálezu, ( prvý blok). Pro kontrolní účely bylo použito kultivační medium.
Stejně se postupuje s materiálem od druhé a třetí myši ( blok 2a 3). Použité kultivační medium je MEM-alfa-medium ( Gibco, pH 7,30 + 0,1), nasycené s oxidem uhličitým, a doplněné se 3,0 mg.ml”'' hovězího sérového albuminuj L-glutaminem, (0,23 mM), pyruvátem sodným,(2,0 mM), a hypoxanthinem, (4,0 mM)
Každé kontrolní hodnocení, nebo hodnocení testované sloučeniny, se provádí na 30 oocytech, ( 10 oocytů v jednom bloku). Při t = 0, je počet dozrálých, uvolněných oocytů s intaktními zárodečnými vezikulami (GV), nebo GVBD), ( rozpadlé zárodečné vezikuly), počítán pod invertním mikroskopem, opatřeným diferenčním, kontrastním interferenčním zařízením.
Při stanovení jsou použity pouze intaktní zárodečné vezikuly. Oocyty jsou kultivovány po dobu 22,0 hodin, při teplotě
37,0°C, ve 100%ně zvlhčené atmosféře, s 5% oxidu uhličitého ve vzduchu.
Ku konci kultivační doby, je v každé skupině odečten počet oocytů se zárodečnými vezikulami, nebo rozpadlými zárodečnými ve zikulami.
Pro účely statistické analysy je propočteno procento rozpadlých zárodečných vezikul pro každou skupinu v jednom bloku. Tato procentická vyhodnocení jsou závislá na tranformaci arcsinu, a rozdíly mezi kontrolami,, a testovanými sloučeninami, jsou analyzovány ANOVA testem pro randomizované blokové uspořádání.
Výsledky jsou publikovány v Tabulce I), na následujících stranách· ««««
TABULKA I)
Procenta rozpadlých zárodečných vezikul (GVBD), v oocytech, po kultivaci, za přítomnosti testovaných sloučenin x) ( Stanovení pomocí dozrálých, uvolněných oocytů,( DO metoda'
| Sloučenina Příklad | GVBD(%) | Kontrola |
| (3beta,5alfa,20R)-4,4,20-trimethyl- (1) 21-fenylpregna-8,14-dien-3-ol | 1Ό0 | CO) |
| (3be ta,5alfa,20E)-4,4y20-trime thyl- (2A) 2l-(3-methylfenyl)-pregns-8,14-dien3-ol | 97 | (8) |
| (3be ta, 5slf a, 20R)-4,4-r20-trime thyl- (2B) 21 -/4-(trifluorme thyl'-fenyl/-pre gn88,14-dien-3-ol | 98 | (0) |
| (3be ta,5alf a,20R)-4,4.20-trime thy1- (3) 21-fenylpregna—6,8(14)-dien-3-ol | WO · | (0) |
| (3beta,5alfa,20s)-4,4.20-trimethyl- (4) 21-(3-methylfenyl)-pregna-8,14-dien3,21-diol | 19 | (4) |
| (3be ta, 5a lf a, 20R.)-4,4-dimethyl-23- (2- (5) methylfenyl)-24-norchola-8,11-dien-3ol | 28 | (0) |
| (3beta,5alfa,2OR)-4,4-dimethyl-23-(3- (6A) me thylfenyl)-24-norchola-8,14-dien-3ol | 60 | (8) |
| ( 3beta,5slfa,2OE)-4,4-dimethyl-23-/2- (6S) (trifluormethyl)-fenyl/-24-norchola -8, i4-dien-3-ol | 0 | (0) |
| (3beta,5alfa,2QB)-4,4-dimethy1-23-fenyl-(7A) 24-norchola-8 ,.14-dienr3-ol | - | - |
| (3beta ,5alfa ,^OE)-3-hydroxy-4,4-dimetl^rl’C7B) 23-fbnýl-24-norchola-8,14-dien-23-on | - | - |
*> · · 9 · 99 • 9 · 9 · · • · 9 · · · ·
Pokračování Tabulky I)
Sloučenina
Příklad GVBD(%)
Kontrola
| (3beta,5alfa,20R·,234R) r.4,4-dime thy 1 23-feny1-24-norchols-8,14-dien3,23-diol | (8) | ||
| (3beta ,5alfa ,2OR,’23S )-4.4-dime thyl23-fenyl-24-norchola-8,14-dien-3,23áiol | (9) | ** | |
| (3be ta,5alf a,2OR,22E)-4,4-dime thyl23~fenyl-24-norc£ola-6,14,22-trien3-ol' ..... ' | (10) | 0 | (0) |
| (3beta, 5alf a, 20R, 22E )-4,4-dime thyl24-f enylchola-8,14 ,23-trien-3-ol | (11 ) | 67 | (0) |
| (3beta, 5alfa, 20S )-4,4-dimethy1-23fenyl-24-norchola-8,14-dien-22-yn3-ol | (12) | 1W | (3) |
| (3be ta,5alfa,20S)-23-(4-me thoxyfeny1)-4,4-dimethy1-24-norchola-8,14dien-22-yn-3-ol | (13A) | 5 | (0) |
| (3beta,5alfa,20S)-23-(4-chlorfenyl)4,4-dimethy1-24-norehols-8,14-dien22-yn-3-ol | (1 35) | 6,0 | (0) |
| (3beta,5alfa,20R)-4,4-dimethy1-24fenylchola-8,14-dien-23-yn-3-ol | (14) | 28 | |
| (3beta,5alfa,20R)-24-(4-methoxyfenvl)-4,4-dimethylchola-8,14-dien23-3Ď1-3 -ol | (15A) | . 51 | (6) |
| (3beta,5alfa,20R)-24-(4-chlorfenyl)4,4-dime thy lchola-8,14-dien-23-yn«-3ol | (15B) | 39 | (6) |
| (3beta , 5alfa , 20R)-4,4-dimethy1-24(2-me thylfenyl)-chola-8,14-dien-23yn-3-ol | (150 | 4 | (0) |
| 120H.)-4,4-dime thyl-24(4-me thylfenyl)-chola-8,14-dien-23yn-3-ol | (15D) | 100 | (0) |
- 74 Pokračování T a b u 1 k,y I) :
| Slouč enina Přiklad | GVBD(%) | Kontrola |
| (3beta,5alfa,2QR)-20-methyl-2l - (Γ6Α) fenylpregna-8,l4-dien-3-o| | - | - |
| (3beta, 5alfa, 20R)-20-me thyl-21 - (16R) fenylpregna-é,8(l4)-dien-3-ol | - | - |
| (3beta,5alfa,20R)-4,4-dimethy1-23- (17) (2-methylfenyl)-24-norchola-8,14dien-3-ol-hyčrogen-butančioát | 81 | (0) |
| (3beta,5alfa,2OR)-4,4,2O-trimethvl- (18A) 21 -fenylpregna-8,14-dien-3-ol-hvdrogen-butandioát | 38 | (6) |
| (3beta,5alfa,2OR)-4,4.2O-trimethvl- (18B) 21-/4-(trifluormethyl)-feny l/-pregna8,14-dien-3-ol-hydrogen-butandioát | 100' | (0) |
| (3beta,5alfa,20R)-4,4-dime thyl-23- (18C) /2-(trifluorme thyl)-fe nyl/-24-norchola-8,14-dien-3-ol-hydrogen-butandioát | 98 | (6) |
| (3beta,5alfa,20R,22E)-4,4-dimethyl- (18D) 23-fenyl-24-norchola-8,14,22-trien3-ol-hydrogen-butandioát | 100 | (6) |
| (3beta,5alfa,20R)-4,4-dimethvlcho- (EE-Mas) lesta-8,14,24-trien-3-ol, | 84 | (4) |
| x) = každá sloučenina byla hodnocena v koncentraci 10 | /UM . |
···· · · · · »·· ·· · · '
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 20-aralkyl-5alfa-pregnanu obecného vzorce I kdeR1 znamená (H, OR), (H, OSO3H) nebo NOR,R znamená H, alkyl nebo acyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,R2 a R3 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,X znamená dvojvazný uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě obsahující dvojnou nebo trojnou vazbu nebo znamená skupinu -(CH2)m-CR7R8-, kde m = 0 až 4, alespoň jeden ze substituentůR7 a Rs znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu s druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku nebo R7 a R8 společně tvoří atom kyslíku nebo skupinu NOR',R' znamená vodík, alkyl nebo acyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,R4, R5 a R6 nezávisle znamenají vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, skupinu NR9R10 nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo oxoskupinou,Rg a R10 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a přerušovaná čára znamená delta7 nebo delta8 dvojnou vazbu nebo dvojici konjugovaných dvojných vazeb ze skupiny delta7·14, delta814 a4 4 444 44 4 · · * ·· delta6 θ(14), za předpokladu, že z uvedených sloučenin je vyloučen (3beta,4alfa,24E)-25-(4-hydroxyfenyl)-4-methyl- 26, 27-dinorcholesta7,24-dien-3-ol (gramisterol), jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
- 2. Deriváty podle nároku 1, v nichž R1 znamená (H, OR) a přerušovaná čára znamená dvojici konjugovaných dvojných vazeb ze skupiny delta7,14, delta8,14 a delta6,8(14).
- 3. Deriváty podle nároku 2, v nichž je dvojná vazba v poloze delta8,14.
- 4. Deriváty podle nároku 2 nebo 3, v nichž má substituent 3-OR konfiguraci beta.
- 5. Deriváty podle některého z nároků 1 až 4, v nichž Rd znamená (H,OR), R znamená vodík nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R2 a R3 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, X znamená -CH2-, R4, R5 a Rs mají význam, uvedený v nároku 1, přerušovaná čára znamená dvojici dvojných vazeb v poloze delta8,14 a substituent 3-OR má konfiguraci beta.
- 6. Deriváty 20-aralkyl-5alfa-pregnanu pro použití v therapii.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát 20-aralkyl-5alfa-pregnanu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceutickými pomocnými látkemi.
- 8. Použití derivátů 20-aralkyl-5alfa-pregnanu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro řízení plodnosti.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994047A CZ404799A3 (cs) | 1998-05-11 | 1998-05-11 | Deriváty 20-araIkyl-5alfa-pregnanu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994047A CZ404799A3 (cs) | 1998-05-11 | 1998-05-11 | Deriváty 20-araIkyl-5alfa-pregnanu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ404799A3 true CZ404799A3 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=5467609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994047A CZ404799A3 (cs) | 1998-05-11 | 1998-05-11 | Deriváty 20-araIkyl-5alfa-pregnanu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ404799A3 (cs) |
-
1998
- 1998-05-11 CZ CZ19994047A patent/CZ404799A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6177420B1 (en) | 20-aralkyl-5α-pregnane derivatives | |
| NO313144B1 (no) | Meioseregulerende forbindelser og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter | |
| US6262282B1 (en) | 17β-allyloxy(thio)alkyl-androstane derivatives for the modulation of meiosis | |
| EP1163258B1 (en) | 22r-hydroxycholesta-8,14-diene derivatives for the inhibition of meiosis | |
| CZ404799A3 (cs) | Deriváty 20-araIkyl-5alfa-pregnanu | |
| EP1042353B1 (en) | 17beta-aryl (arylmethyl) oxy(thio)alkyl -androstane derivatives | |
| EP1137660B1 (en) | 22s-hydroxycholesta-8,14-diene derivatives with meiosis regulating activity | |
| AU4756100A (en) | 14beta-h-sterols, pharmaceutical compositions comprising them and use of these derivatives for the preparation of meiosis regulating medicaments | |
| CZ291308B6 (cs) | Sterolové deriváty regulující meiózu a způsob regulace | |
| MXPA01009970A (en) | 14&bgr;-H-STEROLS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AND USE OF THESE DERIVATIVES FOR THE PREPARATION OF MEIOSIS REGULATING MEDICAMENTS | |
| CZ436399A3 (cs) | Androstanové deriváty | |
| MXPA99005771A (en) | Meiosis regulating compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |