JP2716827B2 - ２４ｒ‐スキムノールならびにその製造および使用 - Google Patents
２４ｒ‐スキムノールならびにその製造および使用Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は化合物24R−スキムノール（scymnol）、実質
的に純粋形のこの化合物の製造、およびその、例えば、
肝機能障害の治療における使用に関する。
的に純粋形のこの化合物の製造、およびその、例えば、
肝機能障害の治療における使用に関する。
国際特許出願番号PCT/AU87/00281号において、サメの
特定組織からの抽出による有効成分の単離および製造方
法が開示されている。「イソルトロール（isolutro
l）」と称される、この有効成分は、サメの肝臓および
／または胆嚢の水性抽出液から高収率にて単離され、そ
の活性成分は24R−（＋）−３α,7α,12α,24,26−ペン
タヒドロキシコプロスタン−27−ナトリウムサルフェー
トエステル（ナトリウム24R−スキムノールサルフェー
ト）と同定された。今回、24R−スキムノールが、前記
国際特許出願に開示されている活性成分から製造するこ
とができ、該24R−スキムノールが肝機能障害の治療に
て活性を有することが見いだされた。
特定組織からの抽出による有効成分の単離および製造方
法が開示されている。「イソルトロール（isolutro
l）」と称される、この有効成分は、サメの肝臓および
／または胆嚢の水性抽出液から高収率にて単離され、そ
の活性成分は24R−（＋）−３α,7α,12α,24,26−ペン
タヒドロキシコプロスタン−27−ナトリウムサルフェー
トエステル（ナトリウム24R−スキムノールサルフェー
ト）と同定された。今回、24R−スキムノールが、前記
国際特許出願に開示されている活性成分から製造するこ
とができ、該24R−スキムノールが肝機能障害の治療に
て活性を有することが見いだされた。
本発明の第１の態様によれば、実質的に純粋形の一般
式I: で示される化合物を提供する。
式I: で示される化合物を提供する。
この化合物、（24R）−（＋）−５β−コレスタン−
３α,7α,12α,24,26,27−ヘキソールを24R−スキムノ
ールと称する。
３α,7α,12α,24,26,27−ヘキソールを24R−スキムノ
ールと称する。
スキムノールの構造は、ブリッジウォーターら（Brid
gwater et al.）（バイオケミカル・ジャーナル（Bioch
em.J.），（1962）82:285）により５β−コレスタン−
３α,7α,12α,24ε,26,27−ヘキソールと報告されてい
る。しかしながら、スキムノールの24−位での立体配置
は同定されておらず、この位置での配置には３つの可能
性、すなわち、24R、24Sまたは24Rと24Sの混合物の可能
性がある。ブリッジウォーターらはまた、化学合成され
たスキムノールが天然のサメの胆汁から誘導されたスキ
ムノールと全く同一であることを報告した。このこと
は、ブリッジウォーターらにより記載されているよう
に、理論的には、合成スキムノールが、出発物質の24−
位におけるケトンのNaBH4還元で24Rおよび24S配置の両
方にて得られるため、該スキムノールは24Rと24S化合物
の混合物であることを示唆している。
gwater et al.）（バイオケミカル・ジャーナル（Bioch
em.J.），（1962）82:285）により５β−コレスタン−
３α,7α,12α,24ε,26,27−ヘキソールと報告されてい
る。しかしながら、スキムノールの24−位での立体配置
は同定されておらず、この位置での配置には３つの可能
性、すなわち、24R、24Sまたは24Rと24Sの混合物の可能
性がある。ブリッジウォーターらはまた、化学合成され
たスキムノールが天然のサメの胆汁から誘導されたスキ
ムノールと全く同一であることを報告した。このこと
は、ブリッジウォーターらにより記載されているよう
に、理論的には、合成スキムノールが、出発物質の24−
位におけるケトンのNaBH4還元で24Rおよび24S配置の両
方にて得られるため、該スキムノールは24Rと24S化合物
の混合物であることを示唆している。
本発明は、24R−スキムノールサルフェートエステル
を、好ましくは塩化バリウムの存在下、無機酸を用いて
加水分解する工程からなる一般式Ｉの化合物の製造方法
を提供する。
を、好ましくは塩化バリウムの存在下、無機酸を用いて
加水分解する工程からなる一般式Ｉの化合物の製造方法
を提供する。
前記に該略した24R−スキムノールの製造方法は、水
性酸を用いて実施することができるため、特に有利であ
る。本発明の好ましい方法によれば、塩化バリウムの存
在下、ナトリウムスキムノールサルフェートを希塩酸で
加水分解することにより24R−スキムノールを製造して
結晶生成物を得た。該生成物の物理的および化学的デー
タを表１に示す： 表１ 24R−スキムノールの物理的および化学的データ 融点183〜184℃（190℃） （無色プレート）、水不溶解性、メタノール，エタノー
ル溶解性、酢酸エチル弱溶解性、クロロホルム不溶解性 （α）p25＝40.40°（0.5c,メタノール中） （34±２°（0.9c,エタノール中）） 高分解能質量分析；C27H44O4（des−2H2O）として 計算値432.6493 測定値432.3247 IR νmaxKBrcm-1;3400,2950,1480,1380,1080,1040,980,
9201 H−NMR（CD3OD中）；δ（ppm）:3,95（1H,br）， 3.80〜3.50（6H,m）,3.48（1H,m）,2.40〜2.15（2H,
m）,2.10〜1.10（23H,m）,1.07（3H,d,J＝6.01Hz）,0.9
1（3H,s）,0.71（3H.s）13 C−NMR（CD3OD中）；δ（ppm）:74.8（ｄ）,73.5
（ｄ）,73.0（ｄ）,69,8（ｄ）,62.7（ｔ）,62.0
（ｔ）,50.0（ｔ）,49.0（ｄ）,48.1（ｓ）,43.8
（ｄ）,43.6（ｄ）,41.7（ｄ）,41.1（ｔ）,37.8
（ｄ）,37.2（ｔ）,36.6（ｓ）,36.5（ｔ）,34.0
（ｔ）,33.0（ｔ）,31.9（ｔ）,30.3（ｔ）,29.5
（ｔ）,28.5（ｄ）,25.0（ｔ）,24.0（ｑ）,18.9
（ｑ）,13.8（ｑ） 該化合物の24−位での立体配置は、その結晶学的分析
および比旋光度によってＲ（＋）と決定された。該化合
物の結晶データおよび原子パラメーターを、各々、２表
および第１図に示す。
性酸を用いて実施することができるため、特に有利であ
る。本発明の好ましい方法によれば、塩化バリウムの存
在下、ナトリウムスキムノールサルフェートを希塩酸で
加水分解することにより24R−スキムノールを製造して
結晶生成物を得た。該生成物の物理的および化学的デー
タを表１に示す： 表１ 24R−スキムノールの物理的および化学的データ 融点183〜184℃（190℃） （無色プレート）、水不溶解性、メタノール，エタノー
ル溶解性、酢酸エチル弱溶解性、クロロホルム不溶解性 （α）p25＝40.40°（0.5c,メタノール中） （34±２°（0.9c,エタノール中）） 高分解能質量分析；C27H44O4（des−2H2O）として 計算値432.6493 測定値432.3247 IR νmaxKBrcm-1;3400,2950,1480,1380,1080,1040,980,
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（ｔ）,28.5（ｄ）,25.0（ｔ）,24.0（ｑ）,18.9
（ｑ）,13.8（ｑ） 該化合物の24−位での立体配置は、その結晶学的分析
および比旋光度によってＲ（＋）と決定された。該化合
物の結晶データおよび原子パラメーターを、各々、２表
および第１図に示す。
２表 24R−スキムノールの結晶データ C27H48C6．CH3OH．H2O、Ｍ＝518.71,斜方晶系、空間群P
21212,a＝18.571（１）,b＝19.927（２）,c＝7.984
（１）Å、Ｖ＝2954.8Å3、Ｚ＝4,F（000）＝1144、Dc
＝1.19g/cm3、Do＝1.22g/cm3、λ（Cu−Ｋα）＝1.5418
0Å、μ（Cu−Ｋα）＝7.9cm-1、結晶サイズ0.2×0.2×
0.4mm 肝機能障害の治療における24R−スキムノールの活性
が研究されてきた。前記国際特許出願番号PCT/AU87/002
81号において、物質、イソルトロールの特徴的な薬理活
性を同定するのに２つのアッセイを設計した。（Ａ）お
よび（Ｂ）と称されるバイオアッセイは以下の活性に基
づいている： （Ａ）有効成分は、四塩化炭素により引き起こされたマ
ウスにおける肝臓障害を防止する；および （Ｂ）有効成分は、ニコチンのような毒性物質を投与し
たマウスにおいて呼吸数を増加させる。
21212,a＝18.571（１）,b＝19.927（２）,c＝7.984
（１）Å、Ｖ＝2954.8Å3、Ｚ＝4,F（000）＝1144、Dc
＝1.19g/cm3、Do＝1.22g/cm3、λ（Cu−Ｋα）＝1.5418
0Å、μ（Cu−Ｋα）＝7.9cm-1、結晶サイズ0.2×0.2×
0.4mm 肝機能障害の治療における24R−スキムノールの活性
が研究されてきた。前記国際特許出願番号PCT/AU87/002
81号において、物質、イソルトロールの特徴的な薬理活
性を同定するのに２つのアッセイを設計した。（Ａ）お
よび（Ｂ）と称されるバイオアッセイは以下の活性に基
づいている： （Ａ）有効成分は、四塩化炭素により引き起こされたマ
ウスにおける肝臓障害を防止する；および （Ｂ）有効成分は、ニコチンのような毒性物質を投与し
たマウスにおいて呼吸数を増加させる。
これらのアッセイは活性の存在を確認するのに有用で
あるが、それらは、時々、信頼できず、再現不能である
ことが判明し、それらアッセイは活性度を測定するのに
好適なアッセイでないことを示している。24R−スキム
ノールはこれら２つのバイオアッセイにていくらかの活
性を有しているが、イソルトロールと24R−スキムノー
ルの間の活性度を比較することは困難である。従って、
再現的に活性度を測定するのに新たなアッセイを設計し
た。バイオアッセイ（Ｃ）と称されるこのバイオアッセ
イは、マウスの肝臓におけるチロシン・アミノトランス
フェラーゼ（tyrosine aminotransferase）（TA）活性
を測定する。TAは肝臓における重要な酵素の一つであ
る。
あるが、それらは、時々、信頼できず、再現不能である
ことが判明し、それらアッセイは活性度を測定するのに
好適なアッセイでないことを示している。24R−スキム
ノールはこれら２つのバイオアッセイにていくらかの活
性を有しているが、イソルトロールと24R−スキムノー
ルの間の活性度を比較することは困難である。従って、
再現的に活性度を測定するのに新たなアッセイを設計し
た。バイオアッセイ（Ｃ）と称されるこのバイオアッセ
イは、マウスの肝臓におけるチロシン・アミノトランス
フェラーゼ（tyrosine aminotransferase）（TA）活性
を測定する。TAは肝臓における重要な酵素の一つであ
る。
アッセイ（Ｃ）： マウス（５週齢）に、サメ胆汁の有効成分（MD）（10
mg/kg）、24R−スキムノール（10mg/kg）または水（前
日の6:00PM、当日の9:00AM）を経口投与した。最終投与
から１時間後、マウスを強制的に35℃の水中で泳がせ
た。４時間泳いだ後、マウスを首を切断することにより
殺し、肝臓を0.145M塩化カリウムで灌流して血液を除去
した。肝臓0.5gを0.145M塩化カリウム中に均質化し、10
000×ｇにて30分間遠心分離に付し、その上澄液のTA活
性をダイヤモンドストーン（Diammondstone）法によっ
て測定した。該活性は、10分間の酵素反応により生成さ
れるｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸（ｐ−HPP）の
量で示される。
mg/kg）、24R−スキムノール（10mg/kg）または水（前
日の6:00PM、当日の9:00AM）を経口投与した。最終投与
から１時間後、マウスを強制的に35℃の水中で泳がせ
た。４時間泳いだ後、マウスを首を切断することにより
殺し、肝臓を0.145M塩化カリウムで灌流して血液を除去
した。肝臓0.5gを0.145M塩化カリウム中に均質化し、10
000×ｇにて30分間遠心分離に付し、その上澄液のTA活
性をダイヤモンドストーン（Diammondstone）法によっ
て測定した。該活性は、10分間の酵素反応により生成さ
れるｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸（ｐ−HPP）の
量で示される。
アッセイ（Ｃ）による有効成分と24R−スキムノール
の活性度の比較結果は以下のとおりである： 該結果は、24R−スキムノールがサメ胆汁の有効成分
とほとんど同じ活性を有することを示している。
の活性度の比較結果は以下のとおりである： 該結果は、24R−スキムノールがサメ胆汁の有効成分
とほとんど同じ活性を有することを示している。
本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈剤と
共に、24R−スキムノールとからなる医薬組成物を提供
する。実施例を介して、24R−スキムノールは、公知担
体または増量剤と共に粉末として混合した後、安定した
錠剤として処方することができる。かかる医薬組成物
は、例えば、肝炎、腎炎、糖尿病等の肝臓疾患の治療に
おける肝機能の活性化に用いてもよい。
共に、24R−スキムノールとからなる医薬組成物を提供
する。実施例を介して、24R−スキムノールは、公知担
体または増量剤と共に粉末として混合した後、安定した
錠剤として処方することができる。かかる医薬組成物
は、例えば、肝炎、腎炎、糖尿病等の肝臓疾患の治療に
おける肝機能の活性化に用いてもよい。
本発明のさらなる詳細は、以下の実施例から明らかで
あり、それは何ら本発明を限定するものではない。
あり、それは何ら本発明を限定するものではない。
実施例１−24R−スキムノールの製造 サメ胆汁の有効成分500mgを、塩化バリウム400mg含有
の１％塩酸7mlに溶かし、該混合物を100℃にて５時間加
熱した。冷却後、得られた溶液を酢酸−ブタノール（1:
1）50mlで３回抽出した。有機層を水で２回洗浄した。
溶媒を除去して黄色油を得た。得られた残渣をエタノー
ルに溶かし、逆相HPLCに付した。24R−スキムノール50m
gを得た。
の１％塩酸7mlに溶かし、該混合物を100℃にて５時間加
熱した。冷却後、得られた溶液を酢酸−ブタノール（1:
1）50mlで３回抽出した。有機層を水で２回洗浄した。
溶媒を除去して黄色油を得た。得られた残渣をエタノー
ルに溶かし、逆相HPLCに付した。24R−スキムノール50m
gを得た。
Claims (7)
- 【請求項１】一般式I: で示される24R−スキムノール。
- 【請求項２】実質的に純粋形の請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】24R−スキムノールサルフェートエステル
を無機酸で加水分解する工程からなる請求項１記載の一
般式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項４】加水分解を塩化バリウムの存在下にて実施
する請求項３記載の方法。 - 【請求項５】加水分解を塩酸を用いて実施する請求項３
または請求項４記載の方法。 - 【請求項６】24R−スキムノールサルフェートエステル
がナトリウム24R−スキムノールサルフェートである請
求項３〜請求項５記載のいずれか１つの方法。 - 【請求項７】医薬上許容される担体または希釈剤と共
に、24R−スキムノールとからなる医薬組成物。
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