JP2852555B2 - 新規な水溶性ビタミンｋ類誘導体およびその製造法 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、安定な水溶性の還元型ビタミンＫ類のプロ
ドラッグに関するものである。さらに詳しくは、式
（Ｉ）： ［式中、Ｘは−CH₂−CH（CH₃）−または−CH＝Ｃ（C
H₃）−を示す］で表わされる化合物またはその製薬上許
容される塩、およびそれらの製造法ならびにそれらの化
合物を有効成分として含有する医薬組成物に関するもの
である。

［従来技術］ ビタミンＫ類（以下、単にVKという）は、現在までに
K₁、K₂、K₃、K₄、K₅、K₆、K₇までが知られ、自然界から
単離または合成されている。中でもビタミンK₁（以下、
VK₁という）およびビタミンK₂（以下、VK₂という）は医
薬品として幅広く用いられている。ビタミンK₃（以下、
VK₃という）はかつて医薬品として幅広く用いられてい
たが、現在は利用されていない。

VK₁は現在フィロキノン（phylloquinone）と呼ばれ、
日本薬局方名はフィトナジオン（phytonadione）であ
る。

VK₂には多くの同族体が存在し、３位側鎖のプレニル
単位の数によって区別される。生物活性の大きいものは
プレニル単位４〜６個のものであり、これらをそれぞれ
メナキノン（menaquinone）−４〜−６と呼び、特にall
−trans体の生物活性が最も強い。現在医薬品として用
いられているVK₂は、このうちメナキノン−４である。

これらVKはいずれも血液凝固を促進する止血剤として
極めて重要な化合物であるが、一般にVKは、周知のよう
に脂溶性ビタミンであり、そのままでは水に溶解する事
は困難である。

従来、これらのVKを水に可溶化するために界面活性剤
や溶解補助剤を加えるなどして、水溶性注射剤を調製し
ていた。例えば、特公昭52−50251、特公昭53−7489、
特開昭59−164728、特開昭62−281885の報告がある。し
かし、界面活性剤等の添加により水に可溶化された薬剤
も、高温高圧下での加熱滅菌操作や濃度の希釈などによ
り、相分離が生じるなどの問題点がある。

最近では界面活性剤がアナフィラキシ−ショックを引
き起こす事が問題となっている。VK₂注射剤において
も、まれに血圧降下、呼吸困難などの重篤な副作用が起
こることが報告されており、これらは界面活性剤に起因
するものと考えられている。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、界面活性剤や溶解補助剤を使用せずに、VK
を水に可溶化する方法に関し、VK活性を有する新規な水
溶性VK誘導体を提供することを目的とする。

［課題を解決するための手段］ 前記VKの多くは生体内で還元されて、対応するヒドロ
キノン体（以下、還元型VKまたはヒドロキノンVKとい
う）となって、活性を発揮することが知られている。

本発明者らは、還元型VKをフマル酸とのビス−酸性エ
ステルとし、その塩を形成させれば、前記課題を満足す
る水溶性VK誘導体が得られることを見出して、本発明を
完成した。さらに詳しくは下記式（Ｉ）： ［式中、Ｘは−CH₂−CH（CH₃）−または−CH＝Ｃ（C
H₃）−を示す］で表わされる本発明化合物およびその製
薬上許容しうる塩は下記式（II）： ［式中、Ｘは前記と同意義を有する］で表わされる化合
物を下記式（III）： ［式中、Ｒは水素または保護基を示す］で表わされる化
合物との縮合反応に付し、要すればさらに脱保護反応に
付して化合物（Ｉ）を得る。化合物（Ｉ）は公知の方法
で容易に所望の塩として得ることができる。

本発明化合物の塩は界面活性剤を用いずに水に容易に
溶解するので、便利かつ安全である。さらに、希釈溶液
中でも光安定性に優れ、他の薬物との相互作用が比較的
少ないので、静脈注射用製剤に好適である。

また以下に詳述する様に、本発明化合物は市販のVK₁
製剤およびVK₂製剤と、生体内で同等の血液凝固作用を
有すること、これらの水溶液が公知の対応するVK誘導体
と比較して極めて安定である事が確認された。以上よ
り、本発明化合物はVK欠乏に起因する疾患または症状の
予防または治療に極めて有用と考えられる。

本発明明細書においては、VK₁としてフィロキノン、V
K₂としてメナキノン−４を代表として詳述するが、本発
明はこれらに限定されるものではなく、VK₁およびVK₂の
全てに及ぶものである。従って、本明細書においては、
フィロキノンまたはメナキノン−４のヒドロキノン型を
特に言う場合には、それぞれフィロヒドロキノンまたは
メナヒドロキノン−４と言う。

本発明化合物は製薬上許容しうる塩の形態で用いるの
が好適である。

本明細書において、製薬上許容し得る塩とは、カルボ
キシル基と適当な塩基との相互作用により形成される塩
であり、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩などが挙げられるが、好ましくはナトリウム塩
である。本発明化合物には、フィロヒドロキノンおよび
メナヒドロキノンのジヘミフマレート誘導体およびこれ
らのナトリウム塩などが含まれる。また式（Ｉ）の化合
物が溶媒和物、例えば水和物などとして存在する場合、
かかる形態もまた本発明の範囲内である。

本発明が提供する還元型VKのジヘミフマレート誘導体
は、生体内で容易に還元型VKとなるので、すぐれたVK活
性を発揮することが期待される。また水溶液中でも安定
であるので、製剤化しやすく各種担体とともに注射剤な
どとすることが可能である。投与量は、目標とする治療
効果、投与方法、年齢、体重等によって変わるので、一
概には規定できないが、通常、成人に対する一日投与量
は、約１〜約100mg、更に好ましくは約５〜約30mgであ
り、１〜数回に分割して投与する。

本発明化合物の製造方法を以下に詳述する。

（出発原料化合物（II）の調製） ［式中、Ｘは前記と同意義を有する］ 出発原料である還元型化合物（II）は、VKを公知の方
法で還元して容易に得られる。市販のフィロキノンまた
はメナキノン−４を還元するのが簡便かつ安価である。

（原料化合物（III）の調製） ［式中、Ｒ′は保護基を示す］ 出発原料である式（III）の化合物は、Ｒが水素の場
合は市販のフマル酸をそのまま使用すれば良い。Ｒが保
護基の場合はオーガニック・プレパレイションズ・アン
ド・プロシージャズ・インターナショナル（Org.Prep.P
roced.Int.,17（２）,1211（1985）Michael Dimicky an
d Robert L.Buchanan）に記載の方法に準じて行なえば
良く、保護基としてはトリメチルシリルエチルまたはト
リクロロエチルがとりわけ好ましい。

保護基導入の反応は、まず無水マレイン酸（IV）と導
入すべき保護基に対応するアルコール（Ｒ′OH（Ｖ））
を溶媒中または無溶媒中、要すれば塩基存在下にて撹拌
することにより、マレイン酸誘導体（VI）を得る。好ま
しいアルコールとしては２−（トリメチルシリル）エタ
ノールまたは2,2,2−（トリクロロ）エタノールなどが
例示できる。

塩基としては、ピリジン、トリエチルアミンなどの有
機塩基を使用する。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさ
ないものを広く使用でき、具体的にはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロルベンゼンなどの芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テル類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの飽和炭化
水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素な
どの脂肪族ハロゲン化炭化水素類等を例示できる。反応
時間は数分〜数十時間である。

次に、このマレイン酸誘導体（VI）をフマル酸誘導体
（III′）に異性化する。該反応はマレイン酸誘導体（V
I）と触媒（好ましくはフマリルクロライド）を、無溶
媒中にて温度約90〜130℃で数時間（好ましくは２時
間）加熱撹拌する。触媒の使用当量（モル比）は基質に
対して約0.01〜約0.1である。

（本発明化合物の調製） 第１工程 ［式中、ＸおよびＲは前記と同意義］ 化合物（II）と化合物（III）を縮合反応に付し、上
記式（Ｉ′）で示される化合物を製造する工程である。
該縮合反応は、一般に良く知られている通常のエステル
化法によって行なわれるが、例えばオキザリルクロライ
ド等を用いて、式（III）の化合物の酸クロライドを形
成し、このものと式（II）の化合物を溶媒（例えばジク
ロロメタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類）中、適当
な塩基（例えば、トリエチルアミンなどの無機塩基また
はピリジンなどの有機塩基）存在下で反応させる。反応
は不活性ガス（例えばアルゴンなど）気流中で行なうの
が好ましく、氷冷下にて数分〜数時間撹拌して完結す
る。化合物（II）と化合物（III）の使用割合としては
特に限定されないが、通常前者に対して後者を少なくと
も１倍当量以上、好ましくは約２倍当量用いるのがよ
い。塩基の量は化合物（Ｉ′）に対して約１〜約３倍用
いればよい。

第２工程 化合物（Ｉ′）においてＲが水素以外の場合に、該化
合物をさらに脱保護反応に付して化合物（Ｉ）を合成
し、さらに塩形成反応に付す工程である。

脱保護の方法は、保護基の種類によって異なるが、好
ましくは化合物（Ｉ′）のエステル構造以外の部分に対
して影響を与えにくい方法が望ましい。例えば、Ｒがト
リメチルシリルエチルの時は、ヘルベチカ・シミカ・ア
クタ（Helv.Chim.Acta.,60,2711（1977）Peter Siebe
r）に記載の方法に準じて行なえば良い。該反応は化合
物（Ｉ′）を触媒（好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフロライド）存在下、溶媒中、室温で数時間
（好ましくは約１時間）撹拌すればよい。溶媒はジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランの混合液が使用さ
れる。触媒量は基質に対して約４倍当量で良い。

Ｒがトリクロロエチルの場合には、シンセシス（Syth
esis,457（1976）G.Just ＆ K.Grozinger）に記載の方
法に準じて行なえば良い。該反応は化合物（Ｉ′）を触
媒（好ましくは活性化亜鉛）および酢酸アンモニウム存
在下、溶媒中、室温で数分から数時間撹拌すればよい。
溶媒はテトラヒドロフランなどが使用される。触媒量は
重量比で基質に対して約２倍量である。

式（Ｉ）で表わされるカルボン酸をナトリウム塩に変
換する方法は、通常の塩形成反応によるが、好ましくは
該カルボン酸を約0.1規定の水酸化ナトリウム溶液に溶
解させ凍結乾燥することによる。

以下に、諸実施例、諸実験例をあげて本発明をさらに
詳しく説明するが、これらは何等、本発明を限定するも
のではない。

参考例１ ヘミ−（２−トリメチルシリルエチル）フマレートの合
成 無水マレイン酸36.98g（377mmole）と２−（トリメチ
ルシリル）エタノール44.6g（377mmole）の混合物を40
℃にて10時間加熱撹拌する。トルエンを加えた後、反応
液を70gの炭酸水素ナトリウムと水400mlの混合液中に加
えて分液する。水層を酢酸エチルと合わし、2N−塩酸で
酸性にして抽出する。有機溶媒層を水洗、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮すると81.40gの油状のマレイン
酸誘導体が得られる。［NMR］ δ ppm（CDCl₃）:0.06〜0.08（m,9H）,1.06〜1.14（m,2
H）,4.35〜4.43（m,2H）,6.35（d,J＝12.8Hz,1H）,6.47
（d,J＝12.8Hz,1H）． このマレイン酸誘導体20.0g（92.46mmole）とフマリ
ルクロライド1ml（0.1×92.46mmole）の混合物を90℃に
て３時間加熱撹拌する。約60℃に冷却後トルエンを加
え、不溶物を濾去する。トルエン層を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液にて抽出する。水層を酢酸エチル存在下に
2N−塩酸にて酸性にする。有機溶媒層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた結晶性残
渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶すると無
色結晶8.28g得る。収率41.4％ 融点:86−86.5℃ ［元素分析］ C₉H₁₆O₄Siとして 計算値:C;49.97,H;7.46 実測値:C;49.68,H;7.22 ［IR］ νmax cm^-1（CHCl₃）:3510,3350−2420br,1706,1643,85
7,835 ［NMR］ δ ppm（CDCl₃）:0.05〜0.06（m,9H）,1.02〜1.10（m,2
H）,4.27〜4.36（m,2H）,6.83（d,J＝15.8Hz,1H）,6.94
（d,J＝15.8Hz,1H） 参考例２ ヘミ−（2,2,2−トリクロロエチル）フマレートの合成 無水マレイン酸40.0g（408mmole）と2,2,2−（トリク
ロロ）エタノール66.6g（1.1×408mmole）のテトラヒド
ロフラン100ml溶液に、トリエチルアミン68.0ml（1.2×
408mmole）のテトラヒドロフラン100ml溶液を氷冷、撹
拌下に15分間で加える。室温にて一夜放置した後、反応
液を氷水に注ぎ込む。酢酸エチルにて抽出した後、有機
溶媒層を2N−塩酸で洗浄し、次いで水で洗浄する。減圧
濃縮後、結晶性の残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから
再結晶すると無色結晶としてマレイン酸誘導体62.1gを
得る．収率61.5％． 融点:123−125℃ ［元素分析］ C₆H₅O₄Cl₃として 計算値:C;29.12,H;2.04,Cl;42.98 実測値:C;29.06,H;2.02,Cl;42.99 ［IR］ νmax cm^-1（Nujol）:2610,2525,1735sh,1732,1700,163
9,1190,1163,720 ［NMR］ δ ppm（CD₃OD）:4.87（s,2H）,6.38（d,J＝12.2Hz,1
H）,6.50（d,J＝12.2Hz,1H） このマレイン酸誘導体50.0g（202mmole）とフマリル
クロライド2.2ml（0.1×202mmole）の混合物を125℃に
て２時間加熱撹拌する。約60℃に冷却後トルエンを加え
不溶物を濾去する。トルエン層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にて抽出する。水層を酢酸エチル存在下に2N−
塩酸にて酸性にする。有機溶媒層を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた結晶性残渣を
エチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶すると無色結
晶として目的化合物25.49gを得る。収率51％。

融点:112.5〜113℃ ［元素分析］ C₆H₅O₄Cl₃として 計算値:C;29.12,H;2.04,Cl;42.98 実測値:C;28.88,H;1.95,Cl;42.78 ［IR］ νmax cm^-1（Nujol）:2700,2580br,1749,1739,1730,168
6,1626,1420,1372,1150 ［NMR］ δ ppm（CDCl₃）:4.00〜5.50（br,1H）,4.88（s,2H）,
6.98（d,J＝15.8Hz,1H）,7.70（d,J＝15.8Hz,1H） 実施例１ フィロヒドロキノン−ジ−ヘミフマレートの合成 フィロキノン5.0g（11.09mmole）のエタノール100ml
溶液を氷冷し、アルゴン気流下でソジウムボロンハイド
ライド1.26（３×11.09mmole）を加え30分撹拌する。反
応液に酢酸エチル100ml、脱気水200mlを加え、2N−塩酸
にてpH5.2に調製する。さらに、脱気水200mlを加え分液
する。有機溶媒層を脱気水にて洗浄後、ソジウムハイド
ロサルファイトにて乾燥、減圧濃縮してフィロヒドロキ
ノンを得る。一方、参考例１記載の化合物5.3g（2.2×1
1.09mmole）の乾燥ベンゼン30ml懸濁液にオキザリルク
ロライド2ml（2.2×11.09mmole）、次いでジメチルホル
ムアミド0.1mlを加え室温で20分間、40℃で20分間撹拌
する。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を塩化メチレ
ン30mlに溶解して、ヘミ−（２−トリメチルシリルエチ
ル）フマリルクロライドの塩化メチレン溶液とする。フ
ィロヒドロキノンを塩化メチレン50mlに溶解し、アルゴ
ン気流中氷冷下でピリジン2.7ml（３×11.09mmole）、
次いで上記酸クロライドの塩化メチレン溶液を加え、同
温で20分間撹拌する。反応液を2N−塩酸、５％−炭酸水
素ナトリウム、水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて溶
出する部分を集め、ベンゼンを加えて減圧濃縮すると油
状残渣としてエステル8.83g得る。収率93.7％。

［元素分析］ C₄₉H₇₆O₈Si₂・0.1C₆H₆として 計算値:C:69.50,H:9.01 実測値:C:69.77,H:9.15 ［IR］ νmax cm^-（CHCl₃）:1748,1722,1647,1606,1294,1140,8
60,839 ［NMR］ δ ppm（CDCl₃）:0.05〜0.15（m,18H）,0.81（s,3H）,
0.84（s,6H）,0.87（s,3H）,0.94〜1.68（m,23H）,1.74
s,3H）,1.94（t,J＝7.5Hz,2H）,2.26（s,3H）,3.34〜
3.48（m,2H）,4.37（ｔ−like,J＝7.5Hz,4H）,5.02（m,
1H）,7.13（d,J＝15.8Hz,1H）,7.15（d,J＝15.8Hz,1
H）,7.25（d,J＝15.8Hz,2H）,7.45〜7.50（m,2H）,7.60
〜7.68（m,2H） このエステル8.83g（10.4mmole）のジメチルホルムア
ミド80ml溶液に1M/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ロライド−テトラヒドロフラン溶液42ml（４×10.4mmol
e）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液を、希塩酸
−氷片に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出する。有機溶媒
層を水洗後、減圧濃縮する。残渣をトルエンに溶解さ
せ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出する。この
水層を酢酸エチル存在下に2N−塩酸にて酸性にする。有
機溶媒層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け酢酸エチル−酢酸エチル／メタノール（9/1）にて溶
出する部分を集めると、粘性の結晶性残渣2.88gを得
る。この物を含水メタノールより再結晶すると、目的化
合物を得る。収率42.7％。

融点:204〜206℃ ［元素分析］ C₃₉H₅₂O₈として 計算値:C:72.18,H:8.08 実測値:C:71.82,H:8.03 ［IR］ νmax cm^-（KBr）:3425,2680,2565,1744,1705,1643,129
5,1240,1219,1145 ［NMR］ δ ppm（CD₃OD）:0.80〜0.84（m,3H）,0.85（s,6H）,0.
88（s,3H）,0.92〜1.68（m,19H）,1.96（t,J＝7.5Hz,2
H）,2.28（s,3H）,3.20〜3.34（m,2H）,5.01（m,1H）,
7.09（d,J＝15.8Hz,1H）,7.13（d,J＝15.8Hz,1H）,7.19
（d,J＝15.8Hz,1H）,7.22（d,J＝15.8Hz,1H）,7.48〜7.
56（m,2H）,7.65〜7.76（m,2H） 実施例２ フィロヒドロキノン−ジ−ヘミフマレート−ジ−ナトリ
ウム塩の合成 実施例１記載の化合物500mgを0.1N水酸化ナトリウム
水溶液14.6mlに溶解させ凍結乾燥すると白色粉末の塩を
得る。

［元素分析］ C₃₉H₅₀O₈Na₂・1.5H₂Oとして 計算値:C;65.07,H;7.42,Na;6.39 実測値:C;65.20,H;7.43,Na;6.27 ［IR］ νmax cm^-（KBr）:3405,1735,1608,1590,1383,1289,124
3,1134,980 ［NMR］ δ ppm（D₂O−DSS）:0.40〜1.40（m,31H）,1.57（s,3
H）,1.63〜1.85（m,2H）,2.07（s,3H）,3.00〜3.40（m,
2H）,4.84〜4.95（m,1H）,6.84（d,J＝15.6Hz,1H）,6.8
7（d,J＝15.6Hz,1H）,7.20（d,J＝15.6Hz,1H）,7.22
（d,J＝15.6Hz,1H）,7.32〜7.57（m,2H）,7.57〜7.78
（m,2H） 実施例３ メナヒドロキノン−ジ−ヘミフマレートの合成 メナキノン−4 10.0g（22.5mmole）のエタノール100m
l,テトラヒドロフラン30ml溶液に氷冷下ソジウムボロン
ハイドライド2.55g（３×22.5mmole）を加え、アルゴン
気流下30分間撹拌する。反応液に氷冷下酢酸エチル200m
l、脱気水200mlを加え、2N−塩酸にてpH3に調製する。
有機溶媒層をソジウムハイドロサルファイトにて乾燥し
た後、減圧濃縮してメナヒドロキノンを得る。一方、参
考例２記載の化合物12.25g（2.2×22.5mmole）の乾燥ベ
ンゼン100ml懸濁液にオキザリルクロライド4.2ml（2.2
×22.5mmole）、次いでジメチルホルムアミド0.2mlを加
える。室温で20分間、40℃で10分間撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン30mlに溶解さ
せる。

先のメナヒドロキノンを塩化メチレン100mlに溶解さ
せ、氷冷下にピリジン5.5ml（３×22.5mmole）を加え、
次いで上の酸クロライドの塩化メチレン溶液を加え、同
温度で30分間撹拌する。反応液を順次2N−塩酸、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（9:
1）にて溶出する部分を集め、冷メタノールにて結晶化
させるとエステル15.7gを得る．収率78.5％。

融点:63〜65℃ ［元素分析］ C₄₃H₄₈O₈Cl₆として 計算値:C;57.03,H;5.34,Cl;23.49 実測値:C;57.03,H;5.35,Cl;23.57 ［IR］ νmax cm^-（CHCl₃）:1743,1645,1604,1288,1139 ［NMR］ δ ppm（CDCl₃）:1.57（s,6H）,1.60（s,3H）,1.67（s,
3H）,1.74（s,3H）,1.85〜2.15（m,12H）,3.35〜3.50
（m,2H）,4.94（s,2H）,5.00〜5.15（m,4H）,7.25（d,J
＝15.8Hz,1H）,7.27（d,J＝15.8Hz,1H）,7.37（d,J＝1
5.8Hz,1H）,7.39（d,J＝15.8Hz,1H）,7.48〜7.54（m,2
H）,7.60〜7.72（m,2H） このエステル300mgのテトラヒドロフラン3ml溶液に活
性化した亜鉛末600mg、次いで1M−酢酸アンモニウム0.5
mlを加え室温で１時間撹拌する。反応液より亜鉛末を濾
去し、濾液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えトル
エンにて洗浄する。水層を酢酸エチル存在下に2N−塩酸
で酸性にする。有機溶媒層を水洗、硫酸マグネシウム乾
燥後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で洗うと目的化合物98mgを得る。収率32.7％。このもの
をアセトニトリルより再結晶すると微細板状結晶を得
る。

融点:197〜198℃ ［元素分析］ C₃₉H₄₆O₈として 計算値:C;72.87,H;7.21 実測値:C;72.82,H;7.19 ［IR］ νmax cm^-（CHCl₃）:3680,3200〜2750br,1741,1710,160
1 ［NMR］ δ ppm（CD₃OD）:1.53（s,3H）,1.57（s,6H）,1.65（s,
3H）,1.76（s,3H）,1.85〜2.17（m,12H）,2.27（s,3
H）,3.38〜3.55（m,2H）,4.98〜5.12（m,4H）,7.10（d,
J＝15.8Hz,1H）,7.13（d,J＝15.8Hz,1H）,7.20（d,J＝1
5.8Hz,1H）,7.23（d,J＝15.8Hz,1H）,7.47〜7.60（m,2
H）,7.62〜7.80（m,2H） 実施例４ メナヒドロキノン−ジ−ヘミフマレート−ジ−ナトリウ
ム塩の合成 実施例３記載の化合物を水酸化ナトリウム溶液5.9ml
に溶解させ凍結乾燥すると白色粉末の塩210mgを得る。
このものをメタノール−アセトニトリルより再結晶する
と、微細板状結晶が得られる。

分解点:220℃ ［元素分析］ C₃₉H₄₄O₈Na₂・H₂Oとして 計算値:C;66.46,H;6.58,Na;6.52 実測値:C;66.54,H;6.70,Na;6.45 ［IR］ νmax cm^-（KBr）;3430,1738,1639,1588,1383,1242,113
2,982 ［NMR］ δ ppm（D₂O−DSS）;1.25（s,6H）,1.30（s,3H）,1,39
（s,3H）,1.52（s,3H）,1.57〜1.90（m,12H）,2.02（s,
3H）,3.00〜3.30（m,2H）,4.70〜4.90（m,4H）,6.82
（d,J＝16.0Hz,1H）,6.86（d,J＝16.0Hz,1H）,7.19（d,
J＝16.0Hz,1H）,7.22（d,J＝16.0Hz,1H）,7.34〜7.50
（m,2H）,7.57〜7.70（m,2H） 試験例１ フィロヒドロキノン−ジ−ヘミフマレート−ジ−ナト
リウム塩（以下K₁塩と表わす）およびメナヒドロキノン
−ジ−ヘミフマレート−ジ−ナトリウム塩（以下K₂塩と
表わす）について以下に示す方法で薬理試験を行なっ
た。結果を表１に示す。

被検薬物 （１）実施例２化合物（K₁塩：本発明） （２）実施例４化合物（K₂塩：本発明） （３）注射用フィトナジオン製剤（VK₁:市販品） （４）注射用メナテトレノン製剤（VK₂:市販品） これらは使用時に生理食塩液で希釈した。

使用動物 ７〜８週齢のJcl:SD系雄性ラットを１群４匹として使
用した。

使用飼料 正常群に対しては、通常飼料としてラット繁殖固型飼
料を使用した。対照群と処置群に対しては、VK欠乏飼料
として飼料1g当り約38ngのVK₁を含む放射線（100KGy）
滅菌済ビタミン欠乏合成固型飼料を使用した。

試験方法 ラットはVK欠乏飼料で１週間飼育後に、麻酔下で採血
した。被検薬物は、それぞれ採血する24時間前に10μg/
Kgを静脈内投与した。対照群には、生理食塩液を2ml/Kg
静脈内投与した。

まず、再溶解したシンプラスチン溶液4mlを試験管に
入れ、37℃の恒温槽中に放置した。3.8％クエン酸ナト
リウム溶液１容に対し、採血した血液を９容の割合で加
え十分混合した後、遠心分離してとりだした検体血漿を
試験管に入れ、37℃の恒温槽中に最低３分間放置する。

プレインキュベートしたシンプラスチン溶液0.2mlを
検体血漿が0.1ml入っている試験管に加える。それと同
時に時間測定を開始し凝固が完成するまでの時間を記録
し、プロトロンビン時間とする。第１表中の（ｎ）処置
群（n:1〜４）とは、番号（ｎ）の被験薬物を投与した
群を表わす。

以上の結果より、K₁塩およびK₂塩で処置したものは、
対照群と比べてプロトロンビン時間の短縮がみられ、市
販のVK製剤と同等の作用を示すことが明らかとなった。

試験例２ メナヒドロキノン−ジ−ヘミフマレートの水溶液の安
定性を以下の方法により公知の還元型VK誘導体であるメ
ナヒドロキノン−ジ−ヘミサクシネートと比較をした。
結果を第２表に示す。

被験試料の調製 貯蔵溶液として、メナヒドロキノン−ジ−ヘミサクシ
ネート（特公昭46−2976に記載の方法により合成）のメ
タノール溶液（50.9ug/ml）およびメナヒドロキノン−
ジ−ヘミフマレート（実施例３化合物）のメタノール溶
液（1.0mg/ml）を調製した後、これらの溶液を下記の所
定濃度になるように1/15Mのリン酸緩衝液で希釈し、所
定温度で保存した。

（Ａ）液：メナヒドロキノン−ジ−ヘミサクシネートの
水溶液（2.55μg/ml） （Ｂ）液：メナヒドロキノン−ジ−ヘミフマレートの水
溶液（25.1μg/ml） 試験方法 被験試料について所定時間経過後、HPLC法で含有物の
残存物を調べた。以下にHPLC条件を示す。

HPLC条件 使用カラム：ニュクレオシル（Nucleosil）5C₈ 4.6nmI.D.×15cm 流速 :1.0ml/分 検出波長 ：（Ａ）液;230nm （Ｂ）液;228nm 移動相： （Ａ）液；アセトニトリル／メタノール／水／酢酸エチ
ル＝420/340/230/1（V/V） （Ｂ）液；水／アセトニトリル／トリフロオロ酢酸＝34
/66/0.1（V/V） 残存率が95％に到達するのに要する時間はメナヒドロ
キノン−ジ−ヘミサクシネートの場合、４〜５分と非常
に速いが、メナヒドロキノン−ジ−ヘミフマレートの方
は、十時間以上であり水溶液中での安定性が著しく向上
していることが分かる。

［発明の効果］ 本発明化合物の塩は生体内で還元型VKのプロドラッグ
として働き、VKと同様の効果を発揮する。従って本発明
化合物は、VKの欠乏による疾患または症状の予防または
治療に有用である。また本発明化合物の水溶液は安定で
あるため、脂溶性であるVKを水へ可溶化した製剤として
利用できる。さらに希釈溶液中でも光安定性に優れ、他
の薬物との相互作用が比較的少ないので、静脈注射用製
剤に好適である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 69/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｘは−CH₂−CH（CH₃）−または−CH＝Ｃ（C
   H₃）−を示す］で表わされる化合物またはその製薬上許
   容される塩。
2. 【請求項２】Ｘが−CH₂−CH（CH₃）−である請求項１記
   載の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが−CH＝Ｃ（CH₃）−である請求項１記
   載の化合物。
4. 【請求項４】ナトリウム塩である請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】式（II）： ［式中、Ｘは−CH₂−CH（CH₃）−または−CH＝Ｃ（C
   H₃）−を示す］で表わされる化合物を式（III）： ［式中、Ｒは水素または保護基を示す］で表わされる化
   合物との縮合反応に付すか、または縮合反応の後、脱保
   護反応に付すことを特徴とする請求項１記載化合物の製
   造方法。
6. 【請求項６】塩形成反応に付すことを特徴とする請求項
   ５記載の製造方法。
7. 【請求項７】該保護基が、トリメチルシリルエチルまた
   はトリクロロエチルである請求項５または６記載の製造
   方法。
8. 【請求項８】請求項１〜４に記載の化合物の１種以上と
   製剤学的に許容し得る担体とからなる、ビタミンＫの欠
   乏に起因する疾患または症状の予防または治療用の薬剤
   組成物。