JPS6136825B2

JPS6136825B2 -

Info

Publication number: JPS6136825B2
Application number: JP11726784A
Authority: JP
Inventors: Shoji Shibata; Shingo Yano; Koreo Takeuchi; Nobuyuki Nagata
Original assignee: MINOFUAAGEN SEIYAKU HONHO GOSHI
Current assignee: MINOFUAAGEN SEIYAKU HONHO GOSHI
Priority date: 1984-06-07
Filing date: 1984-06-07
Publication date: 1986-08-20
Also published as: JPS60260540A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗潰瘍剤として有用な、グリチルレチ
ン酸の還元修飾化合物である、オレアン―12―エ
ン―３β，30―ジオールと、オレアン―９(11)，12
―ジエン―３β，30―ジオール、及びオレアン―
11，13(18)―ジエン―３β，30―ジオールの新規
なジフタル酸エステル誘導体、及びそれらの製造
法、並びにこの化合物の医薬用途への応用に関す
るものである。甘草の有効成分であるグリチルリチン、又はそ
のアゴリコンであるグリチルレチン酸誘導体は臨
床上抗アレルギー、抗潰瘍、抗炎症剤として高い
評価を得ている。しかし周知の如く、これらは長
期、大量の服用によつて偽アルドステロン症（副
作用〕を発現する恐れがある。本願の発明者等は特開昭56―139416号において
述べた如く、グリチルレチン酸のかかる副作用を
除去し、且つ元化合物の薬効作用を増強するとこ
ろのグリチルレチン酸の還元修飾化合物であるオ
レアン―12―エン―３β，30―ジオールを提供し
た。次いで特開昭58―72542号において記述せる
如く、難溶性のオレアン―12―エン―３β，30―
ジオールに親水性を附与したるコハク酸エステル
誘導体及びその塩を合成し、肝機能障害に有効で
ある知見を得た。さらに特開昭58―150091号に記
載したように、オレアン―９(11)，12―ジエン―３
β，30―ジオール、及びオレアン―11，13(18)―
ジエン―３β，30―ジオールの新合成法を発見
し、これらが副作用のない優れた抗レルギー作用
を具現する事を確認した。本発明者等は、副作用のないグリチルレチン酸
の還元化合物であるオレアン―12―エン―３β，
30―ジオールと、オレアン―９(11)，12―ジエン―
３β，30―ジオール、及びオレアン―11，13(18)
―ジエン―３β，30―ジオールのコハク酸誘導体
よりも生物活性の強い親水性化合物を得るため、
上記３種の化合物と硫酸、リン酸の如き無機酸、
及びマレイン酸、フタル酸、グルタル酸の如き有
機酸とのモノ、ジエステル化反応を試み、生成物
のスクリーニングを行い、その活性を検討した。
その結果、３位、及び30位のアルコール基にフタ
ル酸を導入したジフタル酸エステル誘導体が、特
に強力なる潰瘍抑制作用を有する事が発見され
た。本発明によつて得られる化合物は一般式：〔Ｘは次式のオレアン―12―エン―３β、30―
ジオール、又はオレアン―９(11)、12―ジエン―３
β、30―ジオール、又はオレアン―11，13(18)―
ジエン―３β，30―ジオールの残基である〕オレアン―12―エン―３β，30―ジオールオレアン―９(11)，12―ジエン―３β，30―ジオ
ールオレアン―11，13(18)―ジエン―３β，30―ジ
オール上記一般式(1)により示されるフタル酸エステル
誘導体は、NaOHなどのアルカリ剤と反応させる
ことにより、アルカリ塩を形成するが、これらも
前記一般式(1)の化合物と同様の有用性を有する。本発明に含まれる化合物としては次のものが挙
げられる。 (イ) オレアン―12―エン，３β，30―ジオール３
β，30―ジ―０―ヘミフタレート (ロ) オレアン―９(11)，12―ジエン―３β，30―ジ
オール３β，30―ジ―０―ヘミフタレート (ハ) オレアン―11，13(18)―ジエン―３β，30―
ジオール３β，30―ジ―０―ヘミフタレート (ニ) オレアン―12―エン―３β，30―ジオール３
β，30―ジ―０―ヘミフタレートジナトリウム
塩 (ホ) オレアン―９(11)，12―ジエン―３β，30―ジ
オール３β，30―ジ―０―ヘミフタレートジナ
トリウム塩 (ヘ) オレアン―11，13(18)―ジエン―３β，30―
ジオール３β，30―ジ―０―ヘミフタレートジ
ナトリウム塩前記化合物は、次のような方法により製造され
る。オレアン―12―エン―３β，30―ジオール、又
はオレアン―９(11)，13―ジエン―３β，30―ジオ
ール、又はオレアン―11，13(18)―ジエン―３
β，30―ジオールと無水フタル酸とをピリジン、
トリエチルアミンの如き塩基性の有機溶媒中で反
応せしめる。また、場合によりさらにその生成物を、ジメチ
ルホルムアミドやメタノールなどの有機溶媒に溶
解し、対応量のアルカリ剤を作用させ、その反応
液を濃縮して、これにアセトン或いはテトラヒド
ロフランを添加する。抗潰瘍剤として我々が得た上記製造法は、副原
料として極めて安価な無水フタル酸を使用し、ピ
リジン、トリエチルアミンの如き塩基性溶媒を用
いるのであるが、コハク酸エステルの場合の様な
著しい着色はみられず、精製が頗る円滑に進行
し、従つてほとんど定量的な好収率を挙げられ
る。またその塩を製造する場合も、後記するよう
に直ちに純白な目的物を得ることができ、該方法
は工業的製造法として最適な条件を具備している
ものである。上記の方法により製造される一般式(1)の化合物
の投与量、投与方法並びに製剤の形態は下記の通
りである。本剤の投与方法は通常経口投与であり、成人に
対する投与量は、患者の年齢、症状等により異な
るが、一般的には一日当り25〜500mgの範囲で用
いることにより充分な効果が期待できる。投与形
態としては、経口剤として製剤上許容される無害
の賦形態、例えば乳糖、バレイシヨデンプン、ア
ルギン酸ナトリウム、グリシン及び合成ケイ酸ア
ルミニウム等を使用して散剤、顆粒剤、錠剤、糖
衣錠剤及びカプセル剤等として用いられる。尚、本化合物の経口投与により急性毒性試験
（LD₅₀）を測定した結果は次のとおりである。使用動物：ICRマウス７週令雄、体重 33〜35
ｇ LD₅₀算出：Van der Waerden氏法オレアン―12―エン―３β，30―ジオール３β，
30―ジ―０―ヘミフタレートジナトリウム塩：
1257〜1520mg／Kg 以下、本願化合物の薬理実験例、及び製造実施
例を掲げるが、本発明が実施例に限定されるもの
でないことは、無論である。実施例〔〕ラツト・ストレス潰瘍実験本願化合物のジフタル酸誘導体、即ち、オレア
ン―12―エン―３β，30―ジオール３β，30―ジ
―０―ヘミフタレートジナトリウム塩（以下薬物
〔〕）について、同族化合物であるオレアン―12
―エン―３β，30―ジオール３β，30―ジ―０―
ヘミサクシネートジナトリウム塩（以下薬物
〔〕、及びグリチルレチン酸ヘミサクシネートジ
ナトリウム塩（以下薬物〔〕）（市販カルベノキ
ソロンナトリウム）と比較しつつ抗潰瘍作用実験
を行い、それらの活性度を検討した。表１に示す
ように処置、用量、動物数等については全く同じ
条件下で実施した。 (a) 薬物〔〕，〔〕，〔〕の作用の比較実験方法：一晩絶食した体重200〜240ｇの雄性ウ
イスター系ラツトの９〜10匹を１群とし、対照群
には1.4％トウイーン80液を経口投与し、薬物群
〔〕，〔〕，〔〕にはいずれも200mg／Kg及び
500mg／Kgの用量を経口投与して、６時間の拘束
水浸ストレスを負荷し、胃損傷の程度（エロジオ
ンの長さの総和）を判定した。結果：潰瘍係数に及ぼす効果を表１に示す。

【表】

【表】 (1) 薬物〔〕，〔〕及び〔〕はいずれも対照
群に比べて潰瘍係数を有意に減少した。 (2) これら３種の薬物の中で薬物〔〕が最も強
力な作用を示した。 (b) 薬物〔〕の有効量の決定実験方法：(a)と同様に行う。１群を４〜８匹とし
て、対照群には蒸溜水を経口投与した。結果：潰瘍係数に及ぼす効果を表２に示す。

【表】 (1) 薬物〔〕は６mg／Kg以下の経口投与で有効
でないが、12mg／Kg以上の経口投与で顕著は抑
制がみられた。 (2) 比較薬物として用いたフタル酸１ナトリウ
ム、フタル酸２ナトリウムは薬物〔〕の有効
量である12mg／Kgの経口投与で全く作用がなか
つた。実験例〔〕ラツト胃粘膜細胞保護作用の実験 0.6N塩酸によるラツト胃粘膜細胞の保護作用
について、有効標準薬としてプロスタグランジン
E₂を用いて比較実験した。実験方法：一晩絶食した体重200〜240ｇの雄性
ウイスター系ラツトの８匹を１群として薬物
〔〕20mg／Kg及び50mg／Kgを経口投与し、１時
間後に胃粘膜壊死物質として0.6N塩酸を経口投
与する。さらに、その１時間後に動物の胃の損傷
度を、長さを基準として算定する。有効標準薬と
してプロスタグランジンE₂の0.1mg／Kgを経口投
与する。結果：薬物の潰瘍係数に及ぼす効果を表３に示
す。

【表】 (1) 薬物〔〕は20mg／Kg、50mg／Kgとも、塩酸
により生ずる胃損傷の形成を顕著に予防した。 (2) プロスタグランジンE₂の経口投与はこの損
傷を有意に抑制した。実施例〔１〕オレアン―12―エン―３β，30―ジオール３
β，30―ジ―０―ヘミフタレートの製法：オレアン―12―エン―３β，30―ジオール13.2
ｇを乾燥ピリジン200mlに溶かし、これに無水フ
タル酸110ｇを加え、さらにトリエチルアミン35
mlを添加する。油浴上90〜100℃で７時間撹拌下
反応させる。反応後を冷却し、過量の希塩酸と氷
水中に注入すると、黄色または白色の沈澱が析出
する。沈澱を濾過水洗し、これを１ビーカーに
移して水700mlを加え水浴上撹拌する。熱時沈澱
を濾過し、充分湯水にて洗う。結晶を乾燥して粗
品22ｇを得、さらに粗品をメタノールで再結晶し
て目的物の白色結晶性粉末20.5ｇを得る。収率
92.6％。実施例〔２〕オレアン―９(11)、12―ジエン―３β，30―ジオ
ール３β，30―ジ―０―ヘミフタレートの製
法：オレアン―９(11)，12―ジエン―３β，30―ジオ
ール26.4ｇを用いて実施例〔１〕の場合と同様処
理して目的物41.2ｇを得る。収率93.3％。実施例〔３〕オレアン―11，13(18)―ジエン―３β，30―ジ
オール３β，30―ジ―０―ヘミフタレートの製
法：オレアン―11，13(18)―ジエン―３β，30―ジ
オール44ｇを用い、実施例〔１〕の場合と同様処
理して目的物70ｇを得る。収率95％。実施例〔４〕オレアン―12―エン―３β，30―ジオール３
β，30―ジ―０―ヘミフタレートジナトリウム
塩の製法：オレアン―12―エン―３β，30―ジオール３
β，30―ジ―０―ヘミフタレート14.8ｇをテトラ
ヒドロフラン300mlに溶かし、0.1―Ｎ，
NaOH400mlを加え、水浴上30分還流し、反応液
を濃縮乾固する。これにテトラヒドロフラン400
mlを加え再結晶する。沈澱を濾取乾燥して目的物
のジナトリウム塩の白色結晶性粉末15.2ｇを得
る。収率97％。実施例〔５〕オレアン―９(11)，12―ジエン―３β，30―ジオ
ール３β，30―ジ―０―ヘミフタレートジナト
リウム塩の製法：オレアン―９(11)，12―ジエン―３β，30―ジオ
ール36.8ｇをメタノール150mlに溶かし、Ｎ―
NaOH100mlを加え水浴上30分還流する。反応液
をシロツプまで濃縮し、アセトン500mlを徐々に
加えると沈澱を生ずる。沈澱を濾取、乾燥して目
的物であるジナトリウム塩の白色結晶性粉末37.5
ｇを得る。収率96％実施例〔６〕オレアン―11，13(18)―ジエン―３β，30―ジ
オール３β，30―ジ―０―ヘミフタレートジナ
トリウム塩の製法：オレアン―11，13(18)―ジエン―３β，30―ジ
オール14.8ｇを用いて実施例〔５〕の場合と同様
に処理して、目的物の白色結晶性粉末15.4ｇを得
る。収率98.6％。尚、ジフタル酸誘導体の物性は以下のとおりで
ある。Ａオレアン―12―エン―３β，30―ジオール３
β，30―ジ―０―ヘミフタレート１融点：160゜２〔α〕^２０ _Ｄ＋65.85（Ｃ＝0.41.テトラヒドロフラ
ン）３ ¹³Cnmrスペクトル（C₅D₅N）δppm
（TMS）：

【表】４ Mass スペクトル（ｍ／ｅ）実測値理論値 M⁺ 767 767 （C₄₈H₆₂O₈）（Massデータはオレアン―12―エン―３β，30
―ジオール３β，30―ジ―０―ヘミフタレート
ジメメチルエステルとして実測した。）５ IRスペクトル（cm^-1）： 3500〜3400（Ｏ―Ｈ）；1715，1700（Ｃ＝
０）：1600，1580（Ｃ＝Ｃ）：1280（Ｃ―Ｏ）６元素分析値：C₄₆H₅₈O₈・2H₂O（分子量：
774.99として）ＣＨ計算値（％） 71.29 8.06 実測値（％） 71.13 8.01 Ｂオレアン―９(11)，12―ジエン―３β，30―ジ
オール３β，30―ジ―０―ヘミフタレート１融点：266゜２〔α〕^２０ _Ｄ：＋62.9（Ｃ＝0.39ピリジン）３ ¹³Cnmrスペクトル（C₅D₅N）δppm
（TMS）：

【表】４ Massスペクトル（ｍ／ｅ）実測値理論値 M⁺ 765 765（C₄₈H₆₀O₈）（Massデータはオレアン―９(11)，12―ジエン―
３β，30―ジオール３β，30―ジ―０―ヘミフ
タレートジメチルエステルとして実測した。）５ UVスペクトル、λmax： 282nm（メタノール）６ IRスペクトル（cm^-1）； 3600〜3300（Ｏ―Ｈ）；1720，1700（Ｃ＝
０）；1590，1570（Ｃ＝Ｃ）；1280（Ｃ―Ｏ）７元素分析値：C₄₆H₅₆O₈・2H₂O（分子量：
772.98として）ＣＨ計算値（％） 71.48 7.82 実測値（％） 71.13 7.69 Ｃオレアン―11，13(18)―ジエン―３β，30―
ジオール３β，30―ジ―０―ヘミフタレート１融点：156゜２〔α〕^２０ _Ｄ：−22.4（Ｃ＝0.42ピリジン）３ ¹³Cnmrスペクトル（C₅D₅N）δppm
（TMS）：

【表】４ Massスペクトル（ｍ／ｅ）実測値理論値 M⁺ 765 765（C₄₈H₆₀O₈）（Massデータはオレアン―11，13(18)―ジエン
―３β，30―ジオール３β，30―ジ―０―ヘミ
フタレートジメチルエステルとして実測し
た。）５ UVスペクトル、λmax； 243，251，260nm（メタノール）６ IRスペクトル（cm^-1）； 3500〜3400（Ｏ―Ｈ）；1720，1700（Ｃ＝
Ｏ）；1590，1570（Ｃ＝Ｃ）；1280（Ｃ―Ｏ）７元素分析値；C₄₆H₅₆O₈（分子量；736.94とし
て）ＣＨ計算値（％） 75.00 7.61 実測値（％） 75.05 7.70

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中Ｘはオレアン―12―エン―３β、30―ジ
オール、又はオレアン―９(11)、12―ジエン―３
β、30―ジオール、又はオレアン―11，13(18)―
ジエン―３β，30―ジオールの残基である〕で示
されるジフタル酸エステル誘導体、又はその医薬
的に許容し得る付加塩。２オレアン―12―エン―３β，30―ジオール、
又はオレアン―９(11)，12―ジエン―３β，30―ジ
オール、又はオレアン―11，13(18)―ジエン―３
β，30―ジオールと無水フタル酸とを有機溶媒中
で反応せしめ、場合によりさらにその生成物に、
対応量のアルカリ剤を反応させることを特徴とす
る一般式：〔式中Ｘはオレアン―12―エン―３β、30―ジ
オール、又はオレアン―９(11)、12―ジエン―３
β、30―ジオール、又はオレアン―11，13(18)―
ジエン―３β，30―ジオールの残基である〕で示
されるジフタル酸エステル誘導体、又はその医薬
的に許容し得る付加塩の製造法。３一般式〔式中Ｘはオレアン―12―エン―３β、30―ジ
オール、又はオレアン―９(11)、12―ジエン―３
β、30―ジオール、又はオレアン―11，13(18)―
ジエン―３β，30―ジオールの残基である〕で示
されるジフタル酸エステル誘導体、又は該誘導体
の付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤。