DE3105908A1 - Substituierte benzoesaeureester und deren zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Substituierte benzoesaeureester und deren zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
2>e.£
PATENTANWALT
Substituierte Benzoesäureester und deren Zwischenprodukte,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
Diese Erfindung betrifft neue Ester von substituierten Benzoesäuren
der allgemeinen Formel I
:—OY
(D
in welcher
Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
X eine freie, oder durch einen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
veresterte Hydroxygruppe, und Y ein heterocyclischer Rest der allgemeinen Formel II
(ID
ist, worin
1 2
R und R , unabhängig genommen, Wasserstoffatome sind, und
12
R und R , zusammengenommen, mit dem Heterocyclus einen aromatischen
Ring bilden.
Die Verwendung von 2-Hydroxybenzoesäure und ihrer Derivate, insbesondere der 2-Acetyloxybenzoesäure, für die entzündungshemmende
und analgetische Behandlung von gewissen pathologischen Zuständen, ist eine wohlbekannte Tatsache.
Trotz des enormen Arbeitsaufwandes, der auf die Erforschung neuer entzündungshemmender Strukturen abgestellt war, ist
heutzutage die 2-Acetyloxybenzoesäure weiterhin die bevorzugte Verbindung für die Behandlung von rheumatoider Arthritis,
Jüngste an diesem Molekül durchgeführte Studien ergaben einen sehr interessanten antithrombotischen Effekt, der möglicherweise
in Beziehung zu der inhibierenden Wirkung der 2-Acetyloxybenzoesäure auf die Aggregation und Adhäsion von
Thrombozyten steht. Aus diesem Grund ist sie bei vorübergehenden ischänjischen Attacken indiziert (FDA Drug Bulletin,
Februar 1980).
Andererseits hat die auf neue Derivate mit der chemischen Struktur der 2-Hydroxybenzoesäure gerichtete Forschung neue
Verbindungen mit einer höheren Aktivität als die der Stammverbindung, jedoch auch mit größeren Nebenwirkungen, ermittelt.
So erhöht die Substitution eines Wasserstoffatoms in der 5-Stellung des aromatischen Kerns durch ein Halogen die
analgetische und entzündungshemmende Aktivität dieser Art von Molekülen (Rainsford, K.D.f J, Pharm. Pharmacol. 28,
599, 1976) , erhöht aber auch die Reizung der Magenschleimhaut, was eine typische Nebenwirkung dieser Arzneimittel ist.
Mehrere Faktoren sind für diesen colateralen Effekt verantwortlich. Unter diesen das durch die Carboxylgruppe bewirkte
saure Verhalten dieser Moleküle, das charakteristischerweise durch die Halogensubstitution in 5-Stellung verstärkt
wird. Diese Magenaggressivität, die sich durch Magenstörungen (Dyspepsie), und in manchen Fällen durch schwere Hämorrha
gien zeigt, ist dafür verantwortlich, daß diese Verbindungen nicht toleriert werden sollen, insbesondere wenn sie für
längere Behandlungen eingesetzt werden, wie beispielsweise bei rheumatoider Arthritis.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung behalten nicht nur ihre pharmakologische Wirksamkeit
bei, sondern sie haben auch den Vorteil, daß sie keine ulcerogene Aktivität aufweisen.
Vor dem Tag der Anmeldung der vorliegenden Erfindung wurden von verschiedenen Seiten 2-Acetyloxybenzoesäure-Derivate
ohne zufriedenstellende Ergebnisse synthetisiert. Unter diesen sind Amino-acetamid-Salze (deutsche Patentschrift
2 541 475), 2-Amino-2-methylpropanol-Salze (französische Patentschrift 2 300 571), heterocyclische Aminsalze (spanische Patentschrift 475 267) und die Glycerinester der 2-Acetyloxybenzoesäure
(südafrikanische Patentschrift 68-02187; französische Patentschrift 2 369 276) in deriPatentliteratur
erwähnt.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen neuen substituierten
Benzoesäureester, insbesondere der 3-Oxo-1,3-dihydrofuran*-1-yl-
und der 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester
zeigen eine gleiche oder größere analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Aktivität als die
Säure, zu der sie gehören; sie haben keine Reizwirkung auf die Magenschleimhaut. Unter diesen haben der 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester
der 2-Acetyloxybenzoesäure und ihres 5-Chlor-Derivates einschlägige pharmakologische
Eigenschaften gezeigt. So haben bei einer Untersuchung ihrer entzündungshemmenden Aktivität mit äquivalenten Dosen dieser
Verbindungen und von 2-Acetyloxybenzoesäure die neuen Verbindungen eine größere Aktivität (70 bis 80 % Anstieg) gegenüber
der genannten Säure gezeigt. Bezüglich ihrer analgetischen
Aktivität sind die 3-Οχο-Ί ,3-dihydroisobenzofuran-i-yl-ester
der 2-Acetyloxybenzoesäure und ihres 5-Chlor-Derivates zweibis
viermal aktiver als die Säure. Diese neuen Verbindungen zeigen außer einer Erhöhung der pharmakologischen 2-Acetyloxybenzoesäure-Eigenschaften
praktisch keine der typischen ulcerogenen Wirkungen der Säure.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die zur Behandlung von gewissen klinischen Zuständen mit
Schmerzen und Entzündung bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, brauchbar sind. Die pharmazeutischen Zubereitungen
bestehen in einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger
oder Additiv. Beispielsweise: Tabletten, Kapseln, orale Suspensionen, Salben, parenteral verabreichbare Formen und
Suppositorien. Träger, die für feste pharmazeutische Zubereitungen eingesetzt werden, sind: Maisstärke, Rohrzucker,
Kaolin, zweibasisches Calciumphosphat, Gelatine, Weizenstärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, mikrokristalline Cellulose
und dergleichen. Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die auf oralem Weg verabreicht werden, können mit Wasser,
das Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose, oder Traganthgummi,
oder Gummi arabicum, oder Polyvinylpyrrolidon als Suspendiermittel enthält, hergestellt werden. Parenterale
Zubereitungen sind ohne Vorbereitung injizierbare Pr ä-
parate, die sterile, mikrokristallxne Verbindungen der allgemeinen
Formel I mit einer Teilchengröße unterhalb 50 Mikron enthalten, die vor deren Injektion mit Wasser für
Injektionen oder sterilen wässerigen Lösungen in Mischung mit Suspendiermitteln (Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose
und dergleichen), und bakteriziden und fungiziden Mitteln (Benzylalkohol, Paraben, und dergleichen)
suspendiert werden.
Pharmazeutische Zubereitungen werden gemäß der vorstehenden allgemeinen Beschreibung hergestellt, um eine wirksame Menge
einer Verbindung der allgemeinen Formel I vorzusehen. Im allgemeinen enthält die Einheitsdosis-Form (eine als Dosiseinheit
für Säugetier-Subjekte geeignete Einheit) 3 bis 70 Gewichtsprozent der aktiven Bestandteile. Es ist ersichtlich,
daß die exakte Dosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Abhängigkeit von der besonderen Natur des zu
behandelnden klinischen Zustands, der Schwere der Erkrankung und anderen Faktoren stark variieren wird. Im allgemeinen
wird eine zu verabreichende wirksame Menge pro Tag innerhalb eines Bereiches von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg
Körpergewicht des Empfängers liegen. Eine Tagesdosis innerhalb eines Bereiches von 0,5 mg/kg und 25 mg/kg ist zur
Erzielung ausgezeichneter Ergebnisse am besten geeignet.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen neuen Ester von in 2- und/oder 5-Stellung substituierten Benzoesäuren
der allgemeinen Formel I
:—OY
(D
in welcher X, Z und Y die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, können hergestellt werden, indem man die entsprechend
substituierte 2-Hydroxybenzoesäure an der Carboxylgruppe und anschließend an ihrer Hydroxylgruppe verestert,·
oder durch Umsetzen der substituierten oder nichtsubstituierten 2-Acyloxybenzoesaure mit dem γ-Lacton der 4-Halogen-4-hydroxy-2-buttersäure
oder mit dem 1-Halogen-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran,
das auch als 1-Halogenphthalid bezeichnet wird.
Die Reaktion läuft nach den nachfolgenden Reaktionsgleichungen ab
OH OH
:—OH + BOH
ΒΊ
iv +
(V)
-B.A
(VI)
wobei BOH eine organische oder anorganische Base und A ein
Halogenatom bedeutet. Um 3-Oxo-1,3-dihydrofuranylester der
5-Halogen-2-hydrox-ybenzoesäure oder der nichtsubstxtuxerten 2-Hydroxybenzoesäure zu erhalten, wird in der Stufe (b) die Verbindung der allgemeinen Formel V durch 4-Halogen-4-hydroxy-2-butensäure-y-lacton ersetzt. Bei der Salzbildung der 5-Halogen-2-hydroxybenzoesäure oder der nichtsubstituierten 2-Hydroxybenzoesäure (Stufe a) sind die bevorzugt verwendeten
Halogenatom bedeutet. Um 3-Oxo-1,3-dihydrofuranylester der
5-Halogen-2-hydrox-ybenzoesäure oder der nichtsubstxtuxerten 2-Hydroxybenzoesäure zu erhalten, wird in der Stufe (b) die Verbindung der allgemeinen Formel V durch 4-Halogen-4-hydroxy-2-butensäure-y-lacton ersetzt. Bei der Salzbildung der 5-Halogen-2-hydroxybenzoesäure oder der nichtsubstituierten 2-Hydroxybenzoesäure (Stufe a) sind die bevorzugt verwendeten
12 3 12
Basen Amine der allgemeinen Formel R -NR R , worin R , R
und R Wasserstoffatome oder Alkyl- oder Hydroxyalkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, wie beispielsweise Butylamin, Diäthylamin, Monoäthanolamin, Dimethylamin und besonders bevorzugt Triäthylamin. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur und unter Verwendung eines polaren Reaktionsmediums durchgeführt, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Aceton, Dioxan, und dergleichen.
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, wie beispielsweise Butylamin, Diäthylamin, Monoäthanolamin, Dimethylamin und besonders bevorzugt Triäthylamin. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur und unter Verwendung eines polaren Reaktionsmediums durchgeführt, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Aceton, Dioxan, und dergleichen.
In der zweiten Synthesestufe wird das Salz der 5-Halogen-2-
hydroxybenzoesäure oder der nichtsubstituierten 2-Hydroxybenzoesäure
der allgemeinen Formel IV mit 3-Halogenphthalid oder mit 4-Halogen-4-hydroxy-2-buttersäure-y-lacton umgesetzt.
Die Anteile der Reaktionsteilnehmer IV und V können in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1,5 (Verbindung
IV zu Verbindung V) variiert werden. Das verwendete Reaktionsmedium gehört zu der vorhergehenden Salzbildung,
worin die Reaktionsteilnehmer und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel VI vollkommen löslich und nicht zu
Nebenprodukten zersetzt sind. Dieser Abbau kann eintreten, wenn Lösungsmittel nicht wasserfrei sind, wobei das 3-Halogenphthalid
oder das γ-Lacton der 4-Halogen-4-hydroxy-buttersäure zersetzt werden. Die Anwesenheit von Wasser in dem
Reaktionsmedium verringert daher die Ausbeuten der Reaktion.
Andererseits sind die Verbindungen der allgemeinen Formel V auch hinsichtlich ihrer Herstellung bekannt. Repräsentativ
für die Verbindungen der allgemeinen Formel V ist 3-Bromphthalid, das durch Halogenieren von Phthalid mit N-Bromsuccinimid
in Gegenwart oder in Abwesenheit von Katalysatoren, und in wasserfreiem Kohlenstofftetrachlorid (Org. Synth.
42^ 26, (1962)) erhalten wird. Auch das ausgewählte halogegenierte
Derivat der 4-Hydroxy-2-buttersäure war deren 4-Brom-Derivat, eine Verbindung, die nach dem in Ann. Chem.
697, 42, 1966 beschriebenen Verfahren hergestellt wird.
- /10 -
3105903
Um die 3-Oxo-1,3-dihydrofuran-i-yl- und/oder 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester
der 5-Halogen-2-acyloxybenzoesäuren oder der nichtsubstituierten 2-Acyloxybenzoesauren
der allgemeinen Formel VII
(VII)
in welcher Z und Y die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und Alk ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, zu
erhalten, können Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder der entsprechenden 5-Halogen-2-acyloxybenzoesäuren oder der
nichtsubstituierten 2-Acyloxybenzoesauren verwendet werden.
Wenn die letztgenannten Verbindungen verwendet werden, ist das Verfahren ähnlich dem Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Verbindungen der
allgemeinen Formel VIII
(VIII)
- /11 -
in welcher Z und Alk die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, ersetzt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird nach der
folgenden Reaktionsgleichung durchgeführt:
OH
0 (CO-AIk) 2
Z Z
(VI) (VII)
wobei in den Formeln Z, Y und Alk die gleiche Bedeutung wie
oben besitzen. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einem Überschuß
an aliphatischem Säureanhydrid [0(CO-AIk) „] in Gegenwart
eines Katalysators, wie Schwefelsäure, mischt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatür ab, die innerhalb
eines Bereiches von 35 und 90 C variieren kann, und davon, ob man die Reaktion mit oder ohne einem Lösungsmittel
durchführt. Lösungsmittel, die man üblicherweise bei dieser Reaktion verwendet, sind niedere aliphatische Alkohole.
Die nachfolgenden Beispiele und pharmakologischen Untersuchungen erläutern die Erfindung.
- /12 -
Beispiel 1 γ-Lacton von 4-Brom-4-hydroxy-2-buttersäure
Zu einer gerührten Suspension von N-Bromsuccinimid (3,74 g) in wasserfreiem Kohlenstofftetrachlorid (125 ml) wurden
2f1 g γ-Lacton von 4-Hydroxy-2-buttersäure zugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde am Rückfluß erhitzt, wobei vorher eine katalytische Menge von Azo-isobutyronitril zugesetzt
worden war. Nach einer Erhitzungszeit von 1 Stunde, wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel
wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat (5 g) getrock net, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,16 g
(53 % Ausbeute) an γ-Lacton von 4-Brom-4-hydroxy-benzoesäure.
3-Bromphthalid-(3-oxo-1-brom-1,3-dihydroisobenzofuran)
Phthalid (5 g) und N-Bromsuccinimid (6,64 g) wurden in Gegenwart einer katalytischen Menge an Azo-isobutyronitril in
100 ml wasserfreies Kohlenstofftetrachlorid eingegossen. Die Reaktionsmischung wurde 3 bis 4 Stunden lang am Rückfluß
erhitzt. Das Ende der Reaktion wurde durch das Verschwinden von N-Bromsuccinimid am Boden des Kolbens und das Erscheinen
von Succinimid an der Oberfläche angezeigt. Das Reaktionssystem wurde filtriert und unter Vakuum bis auf ein Volumen
- /13 -
von 8 bis 10 ml eingeengt. Die zurückbleibende Flüssigkeit
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die kristallisierte Verbindung wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die
Ausbeute betrug 6,5 g (81 %) an 3-Bromphthalid»
3-0x0-1,3-dihydroisobenzofuran-i-yl-ester von 2-Hydroxybenzoe
saure
20,7 g 2-Hydroxybenzoesäure wurden in 280 ml Aceton unter
Rühren aufgelöst. Triethylamin (21 ml) wurden zugegeben und nach 15 Minuten wurden 48 g 3-Bromphthalid unter Rühren in
die erhaltene Reaktionsmischung eingegossen. Die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann in 250 ml
Wasser gegossen. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 0° und 5°C gekühlt. Der Kuchen
wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 33,8 g (83,5 %) 3-0xo-1,3-dihydroisobenzofuran-i-yl-2-hydroxybenzoat;
Schmelzpunkt 130° bis 131°C. Analyse für C15EL O5:
Berechnet: C 66,67%, H 3,73 %;
Gefunden : C 66,83 %, H 3,94 %.
I.R. (KBr) Banden: 3200 cm (0-H); 1795 cm (C=O von γ-Lac-
Berechnet: C 66,67%, H 3,73 %;
Gefunden : C 66,83 %, H 3,94 %.
I.R. (KBr) Banden: 3200 cm (0-H); 1795 cm (C=O von γ-Lac-
ton); 1670 cm" (C=O aromatischer Ester);
1280 und 1240 cm" (C=O von Ester).
- /14 -
31Ü59UÖ
3-0XO-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester von 2-Acetyloxyben-
zoesäure
18 g 2-Acetyloxybenzoesäure und 21 ml Triäthylamin wurden zu
500 ml Aceton gegeben und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem sich alles gelöst hatte, wurden 32 g 3-Bromphthalid
zugesetzt und das Reaktionssystem am Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt und dann in 500 ml destilliertes Wasser gegossen. Die gebildete Verbindung wurde mit Dichlormethan
(2 χ 200 ml) extrahiertund die Aceton/Wasser-Schicht verworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 χ 200 ml)
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat (5 g) getrocknet. Nach Filtration der Lösung wurde sie zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde mit heißem Methanol gelöst und dann nach vorheriger Zugabe von Aktivkohle (1 g) und einer
Filterhilfe filtriert. Das System wurde auf 0° bis 5°C abgekühlt und die kristalline Verbindung abfiltriert und bei
40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt eine Ausbeute von 26,2 g (83,9 %) an 3-0xo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-acetyloxybenzoat;
Schmelzpunkt 85,5° bis 86°C. Analyse für C--Hi2°g:
Berechnet: C 65,39 %, H 3,87 %;
Gefunden : C 65,31 %, H 3,89 %.
Berechnet: C 65,39 %, H 3,87 %;
Gefunden : C 65,31 %, H 3,89 %.
- /15 -
I.R. (KBr) Banden: 1790 cm (C=O von γ-Lacton); 1760 und
1720 cm (C=O von aliphatischen und aromatischen Estern).
3-0x0-1f3-dihydroisobenzofuran-i-yl-ester von 2-Acetyloxyben-
zoesäure
Zu 28,5 g 3-Oxo-i,3-dihydroisobenzofuran-i-yl-2-hydroxy-benzoat,
das gemäß Beispiel 3 erhalten worden war, wurden 21 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde homogenisiert
und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang auf 55 bis 60°C unter kontinuierlichem
Rühren erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 450 ml Wasser zugegeben und die gebildete Verbindung
durch fortgesetztes Rühren ausgefällt. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen in Methanol unter Rückfluß
gelöst. Die Lösung wurde filtriert, auf 0° bis 5°C abgekühlt und man erhielt eine kristalline Verbindung, die nach Filtration
und Trocknen eine Ausbeute von 23,8 g (76,9 %) ergab. Das erhaltene 3-0xo-1 , S-dihydroisobenzofuran-i-yl^-acetyloxybenzoat
mit einem Schmelzpunkt von 86° bis 87°C hatte die gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften wie das nach
Beispiel 4 erhaltene Produkt.
- /16 -
31059Ü8
3-0x0-1,3-dihydroisobenzofuran-i-yl-ester von 5-Chlor-2-hy-
droxy-benzoesäure
Zu einer gerührten Suspension von 17,2 g 5-Chlor-2-hydroxybenzoesäure
in 380 ml Aceton, wurden 14 ml Triäthylamin zugegeben. Nachdem die Säure sich vollständig aufgelöst hatte,
setzte man 21,3 g 3-Bromphthalid zu und anschließend wurde die Reaktionsmischung 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
Danach wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in destilliertes Wasser (500 ml) eingegossen. Man ließ die
Mischung über Nacht bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 5°C stehen. Der Kuchen wurde abgesaugt, und unter Vakuum
bei 40°C getrocknet. Man erhielt als Ausbeute 21 g (69,3 %) rohes 3-0xo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-5-chlor-2-hydroxybenzoat.
Das Produkt hatte nach Umkristallxsation aus Methanol/Benzol/Aceton
(2 : 1 : 1) einen Schmelzpunkt von 190 bis 192°C.
Analyse für C15H9O5Cl:
Berechnet: C 59,13 %, H 2,98 %, Cl 11,64 %; Gefunden : C 58,89 %, H 3,09 %, Cl 11,69 %.
I.R. (KBr) Banden: 3220 cm"1 (-0H); 1790 cm (C=O von γ-Lac-
— 1
ton); 1690 cm (C=O von α,ß-ungesättigtem Ester); 1270 cm"1 (C=O Arylester).
ton); 1690 cm (C=O von α,ß-ungesättigtem Ester); 1270 cm"1 (C=O Arylester).
- /17 -
105908
Beispiel 7
3-0x0-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester von 5-Chlor-2-ace-
tyloxybenzoesäure
5-Chlor-2-acetyloxybenzoesäure (16 g) wurden in 300 ml Aceton
suspendiert. Dann wurde Triäthylamin (14 ml) und nach 10 bis 15 Minuten 3-Bromphthalid (21,3 g) unter fortgesetztem Rühren
zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann auf 30° bis 35°C abgekühlt.
Zu der erhaltenen Mischung wurden 250 ml destilliertes Wasser zur Ausfällung der gebildeten Verbindung zugesetzt. Nach Abkühlen
a uf 0° bis 5°C wurde der Kuchen abfiltriert und unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 17g (65,4 %)
an 3-0XO-1, S-dihydroisobenzofuran-i-yl-S-chlor^-acetyloxybenzoat;
Schmelzpunkt 116° bis 118°C.
Analyse für C17H11O6Cl:
Berechnet: C 58,89 %, H 3,20 %, Cl 10,22 %; Gefunden : C 58,72 %, H 3,42 %, Cl 10,45 %.
Analyse für C17H11O6Cl:
Berechnet: C 58,89 %, H 3,20 %, Cl 10,22 %; Gefunden : C 58,72 %, H 3,42 %, Cl 10,45 %.
-1 -1
I.R. (KBr) Banden: 1785 cm (C=O von γ-Lacton); 1760 cm
(C=O von Acetat); 1720 cm" (C=O von aromatischem
Ester); 1270, 1250 und 1220 cm"1 (C=O von Estern).
- /18 -
1. Wirkung auf die Magenschleimhaut
Es wurde die ulcerogene Wirkung von 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-acetyloxybenzoat
und seines 5-Chlor-Derivats auf Rattenmägen gemäß der Methode von Shay et al.
(Geschwürbildung durch Pylorusligatur) (Shay H., Komapov S.A.;
Feb S.S.; Meraniz D.; Gruenstein M.; Siplet H.; Gastroenterology,
5y 43; 1945), untersucht. Es wurden Gruppen von 5 Sprague-Dowley-Ratten (200 bis 300 g Körpergewicht) verwendet,
die 48 Stunden vor dem Test gefastet hatten. Die Verbindung wurde auf oralem Wege verabreicht und vorher in 10 %
Carboxymethylcellulose in Wasser suspendiert. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde der Pylorus mit einer Ligatur versehen
und nach 18 Stunden wurden die Tiere getötet. Der Magen
wurde entfernt und untersucht. Die Magenepithel-Ulceration wurde nach der folgenden Skala bewertet:
0 = keine hämorrhagischen Stellen;
1 = einige isolierte hämorrhagische Stellen;
2 = Rötung des Magenepithels;
3=1 bis 5 kleine Geschwüre mit einem Durchmesser von kleiner als 3 mm;
4 = mehr als 5 kleine ülcera;
5 = Ulcera mit einem Durchmesser von größer als
3 mm;
6 = perforierte Geschwüre.
- /19 -
Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt.
| Verbindung | Orale Dosis (mg/kg Gewicht) |
Bewertung | Zunahme |
| Kontrolle (Wasser) |
- | 3,0 | - |
| ABA | 100 | 4,2 | 1,2 |
| PB | 75 | 5,5 | 1,5 |
| OAB | 170* | 3,2 | 0,2 |
| OCB | 190* | 3,3 | 0,3 |
* Äquivalent zu 100 mg AAB
ABA = 2-Acetyloxybenzoesäure
PB = Phenylbutazon
OAB = 3-Oxo-i,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-acetyloxybenzoat
OCB = 3-Oxo-i,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-acetyloxy-S-chlorbenzoat
2. Entzündungshemmende Aktivität
Zum Vergleich der entzündungshemmenden Aktivität der neuen Verbindungen wurde die inhibierende Wirkung der entzündungshemmenden
Mittel an dem Rattenpfoten-Ödem, das durch eine
- /20 -
Injektion von Carrageenin hervorgerufen war, gemessen (Methode von Winter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544;
1962). Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II niedergelegt.
II
| Verbindung | Orale Dosis (mg/kg Gewicht) |
Prozentuale Ödem-Inhibierung | 2 h |
| ABA OAB OCB |
100 170 190 |
1 h | 21 36 39 |
| 17 31 35 |
Bei Verwendung äquivalenter Dosen ist die entzündungshemmende Wirkung von 3-0xo-1,3-dihydrobenzofuran-1-yl-2-acetyloxybenzoat
(OAB) und seines 5-Chlor-Derivates (OCB) größer als der von 2-Acetyloxybenzoesaure (ABA) gezeigte Effekt.
3. Analgetische Aktivität
Die analgetische Aktivität der neuen Verbindungen wurde unter Anwendung der Methode von Jansen (Heißplatten-Test)
(Jansen P.; Jaganean A.; J. Pharm. Pharmacol. 9_, 301; 1957)
bei Ratten bewertet und die Latenzzeit der Schmerzreaktionen gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III
niedergelegt.
- /21 -
Tabelle III
| Dosis (mg/kg) |
Latenzzeit (s) | ABA | OAB | OCB |
| 100 200 |
0,98 7,8O |
4,21 14,17 |
4,02 13,94 |
Claims (8)
- PATENTANWALTP a t e η t a η s ρ r ü c h eΊ . ) Substituierte Benzoesäureester der allgemeinen Formel I:—OY(Din welcherZ ein Wasserstoff- oder HalogenatomrX eine freie, oder durch einen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxygruppef und
Y ein heterocyclischer Rest der allgemeinen Formel II(II)ist, worin1 2R und R , unabhängig genommen, Wasserstoffatome sind, und1 2R und R , zusammengenommen, mit dem Heterocyclus einen aromatischen Ring bilden. - 2. 3-Oxo-i, 3-dihydroisobenzofuran-1 *-yl"-2--hydroxy"=-benzoat.
- 3. 3-Oxo-i, 3-dihydroisobenzof uran-*1 ~yl-5-chlor-2^h.ydroxybenzoat.
- 4 . 3-Oxo·^ 1 r 3-dihydroisobenzof uranr-1 -yl^-acetyloxy-S-chlorbenzoat,
- 5. Zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 geeignete Zwischenprodukte, dadurch gekennzeichnet, daß sie die nachstehende allgemeine Formel IIIOH:—ου (in)besitzen, in welcher Y und Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 aufweisen.
- 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III nach Anspruch 5 mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von 20° bis 8O°C umsetzt und die gebildete Verbindung durch Zusatz von Wasser zu dem Reaktionsmedium ausfällt.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichne tr daß man ein quaternäres Ammoniumsalz von 2-Hydroxybenzoesäure oder 5-Chlor-2-hydroxybenzoesäure mit einem 3-Halogenphthalid in einem wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, umsetzt.
- 8. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen bei Säugetieren, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen geeigneten pharmazeutischen Träger.
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