DE3105908C2

DE3105908C2 -

Info

Publication number: DE3105908C2
Application number: DE3105908A
Authority: DE
Inventors: Mario Atilio Dr. Buenos Aires Ar Los
Original assignee: Laboratorios Bago Sa Buenos Aires Ar
Current assignee: Laboratorios Bago Sa Buenos Aires Ar
Priority date: 1980-08-29
Filing date: 1981-02-18
Publication date: 1990-05-31
Also published as: DE3105908A1; IT8119478A1; FR2489328A1; JPS5742680A; GB2086881B; IT8119478A0; GB2086881A; FR2489328B1; IE811069L; IT1167704B; IE51324B1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Ester von substituierten Benzoesäuren der allgemeinen Formel I, worin

Z ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und
X eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Verwendung der 2-Hydroxybenzoesäure und ihrer Derivate, insbesondere der 2-Acetyloxybenzoesäure, für die entzündungshemmende und analgetische Behandlung von gewissen pathologischen Zuständen, ist eine wohlbekannte Tatsache.

Trotz des enormen Arbeitsaufwands, der auf die Erforschung neuer entzündungshemmender Strukturen abgestellt war, ist heutzutage die 2-Acetyloxybenzoesäure weiterhin die bevorzugte Verbindung für die Behandlung von rheumatoider Arthritis. Jüngste an diesem Molekül durchgeführte Studien ergaben einen sehr interessanten antithrombotischen Effekt, der möglicherweise in Beziehung zu der inhibierenden Wirkung der 2-Acetyloxybenzoesäure auf die Aggregation und Adhäsion von Thrombozyten steht. Aus diesem Grund ist sie bei vorübergehenden ischämischen Attacken indiziert (FDA Drug Bulletin, Februar 1980).

Andererseits hat die auf neue Derivate mit der chemischen Struktur der 2-Hydroxybenzoesäure gerichtete Forschung neue Verbindungen mit einer höheren Aktivität als die der Stammverbindung, jedoch auch mit größeren Nebenwirkungen, ermittelt. So erhöht die Substitution eines Wasserstoffatoms in der 5-Stellung des aromatischen Kerns durch ein Halogen die analgetische und entzündungshemmende Aktivität dieser Art von Molekülen [K. D. Rainsford, J. Pharm. Pharmacol. 28, 599 (1976)], erhöht aber auch die Reizung der Magenschleimhaut, was eine typische Nebenwirkung dieser Arzneimittel ist. Mehrere Faktoren sind für diesen colateralen Effekt verantwortlich. Unter diesen das durch die Carboxylgruppe bewirkte saure Verhalten dieser Moleküle, das charakteristischerweise durch die Halogensubstitution in 5-Stellung verstärkt wird. Diese Magenaggressivität, die sich durch Magenstörungen (Dyspepsie), und in manchen Fällen durch schwere Hämorrhagien zeigt, ist dafür verantwortlich, daß diese Verbindungen nicht toleriert werden sollen, insbesondere wenn sie für längere Behandlungen eingesetzt werden, wie beispielsweise bei rheumatoider Arthritis.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung behalten nicht nur ihre pharmakologische Wirksamkeit bei, sondern sie haben auch den Vorteil, daß sie keine ulcerogene Aktivität aufweisen.

Vor dem Anmeldetag der vorliegenden Erfindung wurden von verschiedenen Seiten 2-Acetyloxybenzoesäure-Derivate ohne zufriedenstellende Ergebnisse synthetisiert. Unter diesen sind Amino-acetamid-Salze (DE-PS 25 41 475), 2-Amino-2-methylpropanol-Salze (FR-PS 23 00 571), heterocyclische Aminsalze (ES-PS 4 75 267) und die Glycerinester der 2-Acetyloxybenzoesäure (ZA-PS 68-02187; FR-PS 23 69 276) in der Patentliteratur erwähnt.

Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen neuen substituierten 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-benzoesäureester zeigen eine gleiche oder größere analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Aktivität als die Säure, zu der sie gehören; sie haben keine Reizwirkung auf die Magenschleimhaut. Unter diesen Verbindugen weisen der 3-Oxo-1,3- dihydroisobenzofuran-1-yl-ester der 2-Acetyloxybenzoesäure und ihres 5-Chlor-Derivats einschlägige pharmakologische Eigenschaften auf. So haben bei einer Untersuchung ihrer entzündungshemmenden Aktivität mit äquivalenten Dosen dieser Verbindungen und von 2-Acetyloxybenzoesäure die neuen Verbindungen gegenüber der genannten Säure eine größere Aktivität (70 bis 80% Anstieg) gezeigt. Bezüglich ihrer analgetischen Aktvität sind die 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester der 2-Acetyloxybenzoesäure und ihres 5-Chlor-Derivats zwei- bis viermal aktiver als die Säure. Diese neuen Verbindungen zeigen außer einer Erhöhung der pharmakologischen 2-Acetyl oxybenzoesäure-Eigenschaften praktisch keine der typischen ulcerogenen Wirkungen der Säure.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die zur Behandlung von gewissen klinischen Zuständen mit Schmerzen und Entzündung bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, brauchbar sind. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Additiv. Beispielsweise: Tabletten, Kapseln, orale Suspensionen, Salben, parenteral verabreichbare Formen und Suppositorien. Träger, die für feste pharmazeutische Zubereitungen eingesetzt werden, sind: Maisstärke, Rohrzucker, Kaolin, zweibasisches Calciumphosphat, Gelatine, Weizenstärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, mikrokristalline Cellulose und dergleichen. Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die auf oralem Wege verabreicht werden, können mit Wasser, das Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose, oder Traganthgummi, oder Gummi arabicum, oder Polyvinylpyrrolidon als Suspendiermittel enthält, hergestellt werden. Parenterale Zubereitungen sind ohne Vorbereitung injizierbare Präparate, die sterile, mikrokristalline Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Teilchengröße von unterhalb 50 µm enthalten, die vor deren Injektion mit Wasser für Injektionen oder sterilen wäßrigen Lösungen in Mischung mit Suspendiermitteln (Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen) und bakteriziden und fungiziden Mitteln (Benzylalkohol, Paraben und dergleichen) suspendiert werden.

Pharmazeutische Zubereitungen werden gemäß der vorstehenden allgemeinen Beschreibung hergestellt, um eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I vorzusehen. Im allgemeinen enthält die Einheitsdosis-Form (eine als Dosiseinheit für Säugetier-Subjekte geeignete Einheit) 3 bis 70 Gewichtsprozent an aktiven Bestandteilen. Es ist ersichtlich, daß die exakte Dosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Abhängigkeit von der besonderen Natur des zu behandelnden klinischen Zustands, der Schwere der Erkrankung und anderen Faktoren stark variieren wird. Im allgemeinen wird eine zu verabreichende wirksame Menge pro Tag innerhalb eines Bereiches von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers liegen. Eine Tagesdosis innerhalb eines Bereiches von 0,5 mg/kg und 25 mg/kg ist zur Erzielung ausgezeichneter Ergebnisse am besten geeignet.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen neuen Ester von in 2- und gegebenenfalls in 5-Stellung substituierten Benzoesäuren der oben angegebenen allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man die entsprechend substituierte 2-Hydroxybenzoesäure an der Carboxylgruppe und gegebenenfalls anschließend an ihrer Hydroxylgruppe verestert, oder durch Umsetzen der substituierten oder nichtsubstituierten 2-Acyl oxybenzoesäure mit 1-Halogen-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran, das auch als 3-Halogenphthalid bezeichnet wird.

Die Reaktion läuft nach den nachfolgenden Reaktionsgleichungen ab:

wobei BOH eine organische oder anorganische Base und A ein Halogenatom bedeutet. Bei der Salzbildung der 5-Halogen-2-hydroxybenzoesäure oder der nichtsubstituierten 2-Hydroxybenzoesäure [Stufe (a)] sind die bevorzugt verwendeten Basen Amine der allgemeinen Formel R¹-NR²R³, worin R¹, R² und R³ Wasserstoffatome oder Alkyl- oder Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, wie beispielsweise Butylamin, Diethylamin, Monoethanolamin, Dimethylamin und besonders bevorzugt Triethylamin. Die Reaktion wird bei Raumtempertur und unter Verwendung eines polaren Reaktionsmediums durchgeführt, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Aceton, Dioxan, und dergleichen.

In der zweiten Synthesestufe [Stufe (b)] wird das Salz der 5-Halogen-2-hydroxybenzoesäure oder der nichtsubstituierten 2-Hydroxybenzoesäure der allgemeinen Formel IV mit 3-Halogenphthalid umgesetzt. Die Anteile der Reaktionsteilnehmer IV und V können in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1,5 (Verbindung IV zu Verbindung V) variiert werden. Das verwendete Reaktionsmedium gehört zu der vorhergehenden Salzbildung, worin die Reaktionsteilnehmer und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel VI vollkommen löslich und nicht zu Nebenprodukten zersetzt sind. Dieser Abbau kann eintreten, wenn Lösungsmittel nicht wasserfrei sind, wobei das 3-Halogenphthalid zersetzt wird. Die Anwesenheit von Wasser in dem Reaktionsmedium verringert daher die Ausbeuten der Reaktion.

Andererseits sind die Verbindungen der allgemeinen Formel V auch hinsichtlich ihrer Herstellung bekannt. Repräsentativ für die Verbindungen der allgemeinen Formel V ist 3-Bromphthalid, das durch Halogenieren von Phthalid mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart oder in Abwesenheit von Katalysatoren, und in wasserfreiem Tetrachlormethan [Org. Synth. 42, 26 (1962)] erhalten wird.

Um die 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester der 5-Halo gen-2-acyloxybenzoesäuren oder der nichtsubstituierten 2-Acyl oxybenzoesäuren der allgemeinen Formel VII

in welcher Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und Alk ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, zu erhalten, können Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder der entsprechenden 5-Halogen-2-acyloxybenzoesäuren oder der nichtsubstituierten 2-Acyloxybenzoesäuren eingesetzt werden. Wenn die letztgenannten Verbindungen verwendet werden, ist das Verfahren ähnlich dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

in welcher Z und Alk die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, ersetzt.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird nach der folgenden Reaktionsgleichung durchgeführt:

wobei in den Formeln VI undd VII Z und Alk die gleiche Bedeutung wie oben besitzen. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einem Überschuß an aliphatischem Säureanhydrid [O(CO-Alk)₂] in Gegenwart eines Katalysators, wie Schwefelsäure, mischt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, die innerhalb eines Bereiches von 35° und 90°C variieren kann, und davon, ob man die Reaktion mit oder ohne einem Lösungsmittel durchführt. Lösungsmittel, die man üblicherweise bei dieser Reaktion verwendet, sind niedere aliphatische Alkohole.

Die nachfolgenden Beispiele und pharmakologischen Untersuchungen erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 3-Bromphthalid (3-Oxo-1-brom-1,3-dihydroisobenzofuran)

(a) Phthalid (5 g) und N-Bromsuccinimid (6,64 g) wurden in Gegenwart einer katalytischen Menge an Azo-isobuttersäurenitril in 100 ml wasserfreies Tetrachlormethan eingegossen. Die Reaktionsmischung wurde 3 bis 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Ende der Reaktion wurde durch das Verschwinden von N-Bromsuccinimid am Boden des Kolbens und das Erscheinen von Succinimid an der Oberfläche angezeigt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und unter Vakuum bis auf ein Volumen von 8 bis 10 ml eingeengt. Die zurückbleibende Flüssigkeit wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, die kristallisierte Verbindung abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 6,5 g (81%) an 3-Bromphthalid.

3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester von 2-Hydroxybenzoesäure

(b) 2-Hydroxybenzoesäure (20,7 g) wurde in 280 ml Aceton unter Rühren gelöst, Triethylamin (21 ml) zugegeben und nach 15 Minuten 3-Bromphthalid (48 g) unter Rühren in die Reaktionsmischung eingegossen. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann in 250 ml Wasser gegossen. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C gekühlt. Der Kuchen wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 33,8 g (83,5%) 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-hydroxybenzoat; Schmelzpunkt 130 bis 131°C.

Analyse für C₁₅H₁₀O₅:
Berechnet:
C 66,67%, H 3,73%;
Gefunden:
C 66,83%, H 3,94%.

I.R. (KBr) Banden:
3200 cm^-1 (O-H); 1795 cm^-1 (C=O von γ-Lacton); 1670 cm^-1 (C=O aromatischer Ester); 1280 und 1240 cm^-1 (C=O von Ester).

Beispiel 2 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester von 2-Acetyloxybenzoesäure

2-Acetyloxybenzoesäure (18 g) und Triethylamin (21 ml) wurden zu 500 ml Aceton gegeben und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem sich alles gelöst hatte, wurde 3-Bromphthalid (32 g) zugesetzt und das Reaktionssystem unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in 500 ml destilliertes Wasser gegossen. Die gebildete Verbindung wurde mit Dichlormethan (2×200 ml) extrahiert und die Aceton/Wasser-Schicht verworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2×200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat (5 g) getrocknet. Nach Filtration der Lösung wurde sie zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Methanol gelöst und dann nach vorheriger Zugabe von Aktivkohle (1 g) und einer Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt, die kristalline Verbindung abfiltriert und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt eine Ausbeute von 26,2 g (83,9%) an 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-acetyloxybenzoat; Schmelzpunkt 85,5 bis 86°C.

Analyse für C₁₇H₁₂O₆:
Berechnet:
C 65,39%, H 3,87%;
Gefunden:
C 65,31%, H 3,89%.

I.R. (KBr) Banden:
1790 cm^-1 (C=O von γ-Lacton); 1760 und 1720 cm^-1 (C=O von aliphatischen und aro matischen Estern).

Beispiel 3 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester von 2-Acetyloxybenzoesäure

Zu 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-hydroxy-benzoat (28,5 g), das gemäß Beispiel 1(b) erhalten worden war, wurde Essigsäureanhydrid (21 ml) zugegeben. Die Mischung wurde homegenisiert und konzentrierte Schwefelsäure (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter kontinuierlichem Rühren 30 Minuten lang auf 55 bis 60°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 450 ml Wasser zugegeben und die gebildete Verbindung durch fortgesetztes Rühren ausgefällt. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen in Methanol unter Rückfluß gelöst. Nach Filtration und Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5°C erhielt man eine kristalline Verbindung, die nach Filtration und Trocknen eine Ausbeute von 23,8 g (76,9%) lieferte. Das erhaltene 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2- acetyloxy-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87°C hatte die gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften wie das nach Beispiel 2 erhaltene Produkt.

Beispiel 4 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester von 5-Chlor-2-hydroxy-benzoesäure

Zu einer gerührten Suspension von 5-Chlor-2-hydroxy-benzoesäure (17,2 g) in Aceton (380 ml) wurde Triethylamin (14 ml) zugegeben. Nachdem sich die Säure vollständig aufgelöst hatte, wurde 3-Bromphthalid (21,3 g) zugesetzt und die Reaktionsmischung 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, in destilliertes Wasser (500 ml) eingegossen und über Nacht bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 5°C stehengelassen. Der Kuchen wurde abgesaugt und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhielt als Ausbeute 21 g (69,3%) rohes 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-5-chlor-2-hydroxy-benzoat. Das Produkt hatte nach Umkristallisation aus Methanol/Benzol/Aceton (2 : 1 : 1) einen Schmelzpunkt von 190 bis 192°C.

Analyse für C₁₅H₉O₅Cl:
Berechnet:
C 59,13%, H 2,98%, Cl 11,64%;
Gefunden:
C 58,89%, H 3,09%, Cl 11,69%.

I.R. (KBr) Banden:
3220 cm^-1 (-OH); 1790 cm^-1 (C=O von γ-Lacton); 1690 cm^-1 (C=O von α,β-ungesättigtem Ester); 1270 cm^-1 (C=O Arylester).

Beispiel 5 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-ester von 5-Chlor-2-acetyloxybenzoesäure

5-Chlor-2-acetyloxybenzoesäure (16 g) wurden in 300 ml Aceton suspendiert. Dann wurde Triethylamin (14 ml) und nach 10 bis 15 Minuten 3-Bromphthalid (21,3 g) unter fortgesetztem Rühren zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf 30 bis 35°C abgekühlt. Zu der erhaltenen Mischung wurden 250 ml destilliertes Wasser zur Ausfällung der gebildeten Verbindung zugesetzt. Nach Abkühlen auf 0 bis 5°C wurde der Kuchen abfiltriert und unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 17 g (65,4%) an 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl- 5-chlor-2-acetyloxybenzoat; Schmelzpunkt 116 bis 118°C.

Analyse für C₁₇H₁₁O₆Cl:
Berechnet:
C 58,89%, H 3,20%, Cl 10,22%;
Gefunden:
C 58,72%, H 3,42%, Cl 10,45%.

I.R. (KBr) Banden:
1785 cm^-1 (C=O von q-Lacton); 1760 cm^-1 (C=O von Acetat); 1720 cm^-1 (C=O von aromatischem Ester); 1270, 1250 und 1220 cm^-1 (C=O von Estern).

Pharmakologische Untersuchungen 1. Wirkung auf die Magenschleimhaut

Es wurde die ulcerogene Wirkung von 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-acetyloxybenzoat und seines 5-Chlor-Derivats auf Rattenmägen gemäß der Methode von Shay et al. (Geschwürbildung durch Pylorusligatur) [H. Shay, S.A. Komapov, S.S. Feb, D. Meraniz, M. Gruenstein, H. Siplet, Gastroenterology, 5, 43 (1945)], untersucht. Es wurden Gruppen von 5 Sprague-Dowley- Ratten (200 bis 300 g Körpergewicht) verwendet, die 48 Stunden vor dem Test gefastet hatten. Die Verbindung wurde auf oralem Weg verabreicht und vorher in 10% Carboxymethylcellulose in Wasser suspendiert. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde derPylorus mit einer Ligatur versehen und die Tiere nach 18 Stunden getötet. Der Magen wurde entfernt und untersucht. Die Magenepithel-Ulceration wurde nach der folgenden Skala bewertet:

0 = keine hämorrhagischen Stellen;
1 = einige isolierte hämorrhagische Stellen;
2 = Rötung des Magenepithels;
3 = 1 bis 5 kleine Geschwüre mit einem Durch messer von kleiner als 3 mm;
4 = mehr als 5 kleine Ulcera;
5 = Ulcera mit einem Durchmesser von größer als 3 mm;
6 = perforierte Geschwüre.

Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt.

Tabelle I

2. Entzündungshemmende Aktivität

Zum Vergleich der entzündungshemmenden Aktivität der neuen Verbindungen wurde die inhibierende Wirkung der entzündungshemmenden Mittel an dem Rattenpfoten-Ödem, das durch eine Injektion von Carrageenin hervorgerufen war, gemessen [Methode von Winter, Proc. Soc. Exp. Biol. Mel., 111, 544 (1962)]. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II niedergelegt.

Tabelle II

Bei Verwendung äquivalenter Dosen ist die entzündungshemmende Wirkung von 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-acetyloxybenzoat (OAB) und seines 5-Chlor-Derivats (OCB) größer als der von 2-Acetyloxybenzoesäure (ABA) gezeigte Effekt.

3. Analgetische Aktivität

Die analgetische Aktivität der neuen Verbindungen wurde unter Anwendung der Methode von Jansen (Heißplatten-Test) [P. Jansen, A. Jaganean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 301 (1957)] bei Ratten bewertet und die Latenzzeit der Schmerzreaktionen gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III niedergelegt.

Tabelle III

Claims

1. Substituierte Benzoesäureester der allgemeinen Formel I worin Z ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und
X eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-hydroxybenzoat.

3. 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-5-chlor-2-hydroxybenzoat.

4. 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl-2-acetoxy-5-chlorbenzoat.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein quaternäres Ammoniumsalz von 5-Halogen-2-hydroxybenzoesäure oder 2-Hydroxybenzoesäure mit einem 3-Halogenphthalid in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel umsetzt, den erhaltenen 3-Oxo-1,3-dihydroisoben zofuran-1-yl-ester der 5-Halogen-2-hydroxybenzoesäure oder der 2-Hydroxybenzoesäure gegebenenfalls mit einem Carbonsäureanhydrid einer Carbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 80°C umsetzt und das gebildete Produkt durch Zugabe von Wasser zu dem Reaktionssystem ausfällt.

6. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen bei Säugetieren, enthaltend eine der Verbindungen nach Anspruch 1 und einen geeigneten pharmazeutischen Träger.