DE3149478C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3149478C2
DE3149478C2 DE3149478A DE3149478A DE3149478C2 DE 3149478 C2 DE3149478 C2 DE 3149478C2 DE 3149478 A DE3149478 A DE 3149478A DE 3149478 A DE3149478 A DE 3149478A DE 3149478 C2 DE3149478 C2 DE 3149478C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
methyl
mixture
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3149478A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3149478A1 (de
Inventor
Jose M. Caldero Ges
Antonio Barcelona Es Parente Duena
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratorios Vita SA
Original Assignee
Laboratorios Vita SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Vita SA filed Critical Laboratorios Vita SA
Publication of DE3149478A1 publication Critical patent/DE3149478A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3149478C2 publication Critical patent/DE3149478C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Die Erfindung betrifft 5-Methyl-imidazol-4-carboxanilide, die entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung besitzen und nicht zu einer Reizung des Magens führen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate, sowie Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Imidazol-Derivate besitzen die in Anspruch 1 angegebene Formel I.
Beispiele für physiologisch verträgliche Salze sind solche, die gebildet worden sind mit anorganischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat oder organische Mono- oder Dicarbonsäuren, wie das Acetat, Maleat, Fumarat usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können oral oder parenteral, topisch oder als Suppositorien verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist.
In den Arzneimitteln liegen sie im allgemeinen zusammen mit entsprechenden Trägern vor. Die pharmazeutischen Formen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten oder Sirups sein. Zur topischen Verabreichung können Sprays, Salben, Lotionen oder Cremes angewandt werden.
Die tägliche Dosis für die orale oder rektale Verabreichung beträgt 5 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, verabreicht in Einzeldosen von 50 bis 1000 mg, wobei die üblichste Dosis zwischen 7 und 70 mg/kg Körpergewicht und Tag beträgt.
Die Mittel zur topischen Anwendung enthalten im allgemeinen 2 bis 20 Gew.-% Wirkstoff, wobei die Häufigkeit der Anwendung von der Intensität des Schmerzes abhängt.
Die Verbindungen können zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Mitteln angewandt werden, wobei die speziellen Bedingungen abhängen von der zu behandelnden Erkrankung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, durch Umsetzung eines primären Amins der allgemeinen Formel Ar-NH2 (II), in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der Z eine reaktionsfähige Gruppe ist, wie ein Halogenatom, eine O-COOR1-Gruppe (wobei R1 eine grad- oder verzweigtkettige C1-C8-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist) Isoharnstoff, Dicyclohexylisoharnstoff, OR2 (wobei R2 eine C1-C3-Alkylgruppe ist), in einem geeigneten Lösungsmittel, unter Ausbildung einer Amidbindung.
Die bei diesem Verfahren ablaufenden chemischen Reaktionen können durch folgende Gleichung angegeben werden:
Wenn Z ein Halogenatom, z. B. ein Chloratom ist, ist die Verbindung der allgemeinen Formel III ein 5-Methyl-4-imidazolcarbonyl-chlorid, das hergestellt werden kann aus 5-Methyl-4-imidazo-carbonsäure, nach irgendeinem üblichen Verfahren, unter Verwendung von Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder ähnlichem als Chlorierungsmittel.
Bei der Bindung mit dem aromatischen Amin II ist es günstig, das Säurechlorid-hydrochlorid in einem entsprechendem Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol, Äthyläther usw. in einem stöchiometrischen Molverhältnis von 1 : 1 anzuwenden.
Das Verfahren wird bei einer Temperatur zwischen -10°C und dem Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels durchgeführt, wobei eine Temperatur von 50-80°C bevorzugt ist.
Die Pufferung der Salzsäure wird mit einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, erreicht, wenn ausschließlich ein organisches Reaktionsmedium angewandt wird oder einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat, wenn Wasser vorhanden ist.
Das erhaltene Produkt kann üblicherweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol oder einem Keton, gereinigt werden.
Wenn Z gleich OCOOR1 ist, ist die Verbindung der allgemeinen Formel III ein gemischtes Anhydrid, das erhalten wird durch Umsetzung der 5-Methyl-4-imidazol- carbonsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CO-O-R1, in der X ein Halogenatom und R1 eine C1-C8-Alkylgruppe (grad- oder verzweigtkettig) oder eine Arylgruppe (substituiert oder unsubstituiert) bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins. Das so gebildete gemischte Anhydrid wird anschließend in situ mit dem aromatischen Amin II umgesetzt.
Wenn Z eine Isoharnstoffgruppe ist, ist die Verbindung der allgemeinen Formel III das Reaktionsprodukt der 5-Methyl-4-iminazolcarbonsäure mit einem Carbodiimid und die Reaktion mit dem aromatischen Amin II wird in einem Molverhältnis von 1 : 1 in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder deren Gemischen durchgeführt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
a) Zu einer Suspension von 880 g (5,4 Mol) 5-Methyl-4- imidazolcarbonsäure-hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid und 2 l Toluol wurden bei 60°C langsam innerhalb von 2 h 790 ml (10,8 Mol) Thionylchlorid zugegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch unter gutem Rühren 1 h bei 80°C gehalten. Es konnte sich abkühlen, wurde filtriert und der Feststoff mit 1 l Toluol gewaschen. Man erhielt 685 g 5-Methyl-4-imidazolcarbonylchlorid-hydrochlorid..
b) Zu einer Lösung von 425 g (3 Mol) 3-Chlor-4-methyl- anilin in 3 l Toluol wurden langsam unter heftigem Rühren 560 g (3,1 Mol) des unter a) erhaltenen Produktes gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch unter weiterem Rühren 1 h auf 80°C erhitzt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und eine konzentrierte Lösung von Natriumcarbonat in Wasser wurde bis zu einem pH-Wert von 9 bis 10 zugegeben. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit 1 l Wasser gewaschen und im Ofen bei 50°C getrocknet. Man erhielt 689 g N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4- imidazolcarboxamid.
Das oben erhaltene rohe Produkt wurde in 3,5 l Isopropylalkohol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 644 g (86%) N-(3- Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid. Das Produkt war ein weißer kristalliner Feststoff, Fp 215-217°C, unlöslich in Wasser und Toluol, schwer löslich in einem sauren wäßrigen Medium, mäßig löslich in Chloroform und löslich in Methanol, Äthanol, Isopropanol und Aceton.
Die Analyse ergab die Formel C12H12ClN3O (MG = 249,71).
berechnet (%):
C 57,72; H 4,84; H 16,83; Cl 14,20;
gefunden (%):
C 57,69; H 4,85; H 16,80; Cl 14,21.
UV-Spektrum: Absorptionsmaximum bei 268 nm in Methanol.
IR-Spektrum (KBr): Banden bei: 3340, 3150, 1660, 1595, 1515, 1440, 1390, 1380, 1310, 1240, 1090, 1040, 945, 920, 875, 825 cm-1.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 740 g (5,22 Mol) 3-Chlor-4-methalanilin und 1054,6 g (10,44 Mol) Triäthylamin in 10 l Aceton wurden bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren langsam 945 g (5,22 Mol) 5-Methyl-4-imidazolcarbonyl- chlorid-hydrochlorid zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde, bis ein leichter Niederschlag auftrat, eingeengt. Es wurde dann unter Rühren in 20 l kaltes Wasser gegossen, filtriert und der Niederschlag getrocknet. Man erhielt N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4- imidazolcarboxamid als rohes, gelbliches Produkt. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhielt man 1108 g (85%) des gewünschten reinen Produktes mit den gleichen Charakteristika wie das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 81 g (0,5 Mol) 5-Methyl-4-imidazol- carbonsäure-hydrochlorid und 160 g (1,58 Mol) Triäthylamin in 1000 ml wasserfreiem Aceton, die vorher auf 0°C gekühlt worden war, wurden innerhalb von ungefähr 5 min 105 ml (1 Mol plus 5% Überschuß) Äthylchlorformiat unter gutem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei diesen Bedingungen stehengelassen. Dann wurden langsam 70,5 g (0,5 Mol) 3-Chlor-4-methylanilin zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 1 N NaOH bis zu einem pH-Wert von 12 bis 13 zugegeben und das Gemisch 1 h bei 40°C gehalten. Es konnte sich abkühlen, die Lösung wurde unter gutem Rühren in 1000 ml kaltes Wasser gegossen, filtriert und das ausgefallene N-(3-Chlor- 4-methylphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhielt man 62 g (50%) des gewünschten reinen Produktes, das die gleichen Charakteristika besaß wie das in Beispiel 1 beschriebene.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 32,5 g (0,2 Mol) 5-Methyl-4- imidazolcarbonsäure-hydrochlorid in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die vorher auf 0°C gekühlt worden war, wurden innerhalb von ungefähr 5 min 43,2 g (0,21 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid unter gutem Rühren zugegeben und das Gemisch 15 min bei diesen Bedingungen gehalten. Dann wurden auf einmal 28,2 g (0,2 Mol) 3-Chlor-4-methylanilin zugegeben und das Gemisch in einem Kühlbad 1 h gerührt und anschließend 3 h bei Raumtemperatur. 1000 ml einer Lösung von Natriumcarbonat (10 Gew.-%) wurden bis zu einem pH- Wert von 10 bis 12 zugegeben sowie 200 ml Toluol. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, die organische Phase abdekantiert, bis zur Trübung eingeengt und auf 0°C gekühlt. Das ausgefallene N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4-imidazol- carbocamid wurde abfiltriert und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhielt man 15 g (30%) des gewünschten reinen Produktes, das die gleichen Charakteristika besaß wie das in Beispiel 1 angegebene.
Beispiel 5
Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechenden aromatischen Amin auf ähnliche Weise hergestellt wie in den Beispielen 1, 2, 3 und 4 angegeben:
  • a) N-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-5-methyl-4-imidazol- carboxamid. Fp 214-216°C.
    IR-Spektrum: 3310, 3160, 1660, 1600, 1540, 1480, 1420, 1300, 1250, 1210, 1130, 1090, 1025, 945, 910, 875, 800, 650 cm-1.
  • b) N-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-5-methyl-4-imidazol- carboxamid. Fp 273-275°C.
    IR-Spektrum: 3300, 3100, 1690, 1585, 1525, 1495, 1450, 1320, 1245, 1080, 940, 840, 750, 650 cm-1.
  • c) N-(5-Fluor-2-methylphenyl)-methyl-4-imidazol- carboxamid. Fp 232-234°C.
    IR-Spektrum: 3350, 3250, 1635, 1600, 1530, 1450, 1310, 1200, 1150, 1115, 1000, 935, 870, 855, 805, 640 cm-1.
  • d) N-(2-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-4-imidazol- carboxamid. Fp 175-177°C.
    IR-Spektrum: 3360, 3195, 1660, 1595, 1535, 1460, 1430, 1320, 1175, 1110, 1035, 940, 895, 800, 770, 655 cm-1.
  • e) N-(2,4,6-Trimethylphenyl)-5-methyl-4-imidazol- carboxamid. Fp 226-228°C.
    IR-Spektrum: 3125, 3000, 1630, 1595, 1515, 1500, 1430, 1225, 1085, 1035, 945, 905, 850, 780, 660 cm-1
  • f) N-(2-Fluorphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid. Fp 195-197°C.
    IR-Spektrum: 3350, 3250, 1650, 1600, 1520, 1400, 1320, 1250, 1190, 1085, 940, 885, 755, 650 cm-1.
  • g) N-(2-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid. Fp 182-184°C.
    IR-Spektrum: 3350, 3125, 1670, 1600, 1540, 1455, 1340, 1245, 1155, 1035, 1015, 820, 745 cm-1.
  • h) N-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-methyl-4-imidazol- carboxamid. Fp 208-210°C.
    IR-Spektrum: 3325, 3100, 1640, 1595, 1525, 1380, 1330, 1255, 1040, 920, 885, 830, 750, 660 cm-1.
Beispiel 6
Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Präparaten, enthaltend die Verbindung des Beispiels 1, d. h. N-(3-Chlor-4- methylphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid als Wirkstoff.
a) Es wurden 1000 Gelatine-Kapseln Nr. 0 hergestellt, enthaltend jeweils 250 mg der Verbindung Beispiel 1, die vorher gepreßt (mit Zusätzen vermischt) worden war.
Das Mittel besaß die folgende Zusammensetzung:
Für 1000 Kapseln
Verbindung (Beispiel 1) 250 g
wasserfreie Lactose U.S.P. 120 g
Maisstärke 20 g
Kieselsäure 5 g
Magnesiumstearat 200 mg
Nach dem Sieben wurden die Komponenten homogen vermischt und das entstandene Pulver in die Gelatine- Kapseln mit Hilfe einer entsprechenden Einfüllvorrichtung gefüllt.
b) Es wurden 1000 Suppositorien hergestellt, enthaltend jeweils 250 mg Wirkstoff, unter Verwendung der folgenden Bestandteile:
Für 1000 Suppositorien
Verbindung (Beispiel 1) 250 g
Adeps solidus (DAB) 1340 g
Der Wirkstoff wurde durch ein 100-μm-Sieb gesiebt und homogen mit dem vorher geschmolzenen adeps solidus vermischt. Das Gemisch wurde in entsprechenden Formen zu Suppositorien, enthaltend jeweils 250 mg Wirkstoff, geformt.
c) Es wurden 1000 Suppositorien hergestellt, enthaltend jeweils 500 mg der Verbindung, aus den folgenden Bestandteilen:
teilen:
Für 1000 Suppositorien
Verbindung (Beispiel 1) 500 g
Adeps solidus 2320 g
Der Wirkstoff wurde durch ein 100-μm-Sieb gesiebt und gleichmäßig mit dem vorher geschmolzenen adeps solidus vermischt. Das Gemisch wurde in entsprechenden Formen zu Suppositorien, enthaltend jeweils 500 mg Wirkstoff, geformt.
d) Es wurden 1000 Tabletten hergestellt, enthaltend jeweils 250 mg der Verbindung nach Beispiel 1, aus den folgenden Bestandteilen:
Für 1000 Tabletten
Verbindung (Beispiel 1) 250 g
Maisstärke 123 g
Gelatine 10 g
Mikrokristalline Cellulose 60 g
Kieselsäure 2 g
Magnesiumstearat 5 g
Nach Vermischen der Verbindung des Beispiels 1 mit der Maisstärke wurde das Gemisch mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine verknetet. Das Gemisch wurde getrocknet und granuliert. Zunächst wurden die mikrokristalline Cellulose und die Kieselsäure und anschließend das Magnesiumstearat zu dem Gemisch zugegeben. Nach Homogenisieren wurde das Gemisch in einer Tablettiervorrichtung zu 1000 Tabletten verpreßt, enthaltend jeweils 250 mg Wirkstoff.
e) Es wurden 1000 Tabletten hergestellt, enthaltend jeweils 500 mg der Verbindung des Beispiels 1, aus den folgenden Bestandteilen:
Für 1000 Tabletten
Verbindung (Beispiel 1) 500 g
Maisstärke 146 g
Gelatine 20 g
Mikrokristalline Cellulose 70 g
Kieselsäure 4 g
Magnesiumstearat 10 g
Nach Vermischen der Verbindung des Beispiels 1 mit der Maisstärke wurde das Gemisch mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine verknetet. Das Gemisch wurde getrocknet und granuliert. Zunächst wurden die mikrokristalline Cellulose und die Kieselsäure und anschließend das Magnesiumstearat zu dem Gemisch zugegeben. Nach Homogenisieren wurde das Gemisch in einer Tablettiervorrichtung zu 1000 Tabletten verpreßt, enthaltend jeweils 500 mg Wirkstoff.
f) Es wurden 1000 g Salbe hergestellt, enthaltend 5% der Verbindung des Beispiels 1, aus den folgenden Bestandteilen:
Verbindung (Beispiel 1)|50 g
Weißes weiches Paraffin B.P. 950 g
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde durch ein 100-μm-Sieb gesiebt und nach dem Verreiben gleichmäßig mit dem weißen weichen Paraffin vermischt. Das Gemisch wurde zum Schluß durch eine entsprechende Mühle gegeben.
g) 1000 g Creme wurden hergestellt, enthaltend 5% der Verbindung des Beispiels 1, aus den folgenden Bestandteilen:
Verbindung (Beispiel 1)|50 g
Cetomacrogol emulgierbare Salbe, B.P. 300 g
Nipagin 2,5 g
Nipasol 1,5 g
Destilliertes Wasser ad. 1000 g
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde durch ein 100-μm- Sieb gesiebt und gleichmäßig mit dem Cetomacrogol bei 65°C vermischt. Das Nipagin und Nipasol wurden in warmem Wasser von 65°C gelöst und diese Lösung mit dem öligen Gemisch des Wirkstoffs unter kontinuierlichem Rühren und Kühlen unter Bildung einer Creme vermischt.
h) 10 l einer oral einnehmbaren Suspension, enthaltend 500 mg der Verbindung des Beispiels 1 pro 5 cm3, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Für 10 l
Verbindung (Beispiel 1) 1000 g
Sorbitlösung (U.S.P.) 2000 g
Glycerin (U.S.P.) 1000 g
Nipagin 15 g
Nipasol 2 g
Polysorbat 80 (U.S.P.) 10 g
Carboxymethylcellulose 100 g
Süß- und Geschmacksstoffe nach Wunsch
Destilliertes Wasser ad. 10 l
Das Sorbit, Glycerin, Polysorbat 80, Nipagin und Nipasol wurden unter leichtem Erwärmen, bis die zuletzt genannten beiden Substanzen gelöst waren, vermischt. Die Verbindung des Beispiels 1 wurde in dem Gemisch dispergiert und durch eine Kolloid- Mühle homogenisiert. Die Carboxymethylcellulose wurde in einem Teil des Wassers gequollen und zu dem obigen Gemisch zugegeben. Schließlich wurden die Süß- und Geschmacksstoffe zugegeben und das Gemisch auf 100 l ergänzt.
Beispiel 7
Die in Beispiel 6 angegebenen Arzneimittel wurden hergestellt unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 5 als Wirkstoff.
Pharmakologische Untersuchungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in erster Linie eine entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung, neben weiteren pharmakologischen Wirkungen. Ihre Toxizität ist sehr gering und sie führen zu keiner nennenswerten Reizung der Magenschleimhaut.
1. Entzündungshemmende Wirkung
Die entzündungshemmende Wirkung wurde an Ratten mit Hilfe des Carrageenin-Ödem-Tests nachgewiesen, wie er beschrieben ist von Winter et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 111, 544 (1962). Die Testergebnisse zeigen eine ähnliche Aktivität der Verbindung nach Beispiel 1, wie für Phenylbutazon.
2. Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung wurde an der Maus durch den Krümmungstest gemessen, wie er ursprünglich beschrieben worden ist von Van der Wende et al., Federal Proceedings, 15, 494 (1956) und modifiziert von Koster et al., Federal Proceedings, 18, 412 (1959) und von Witkin et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 133, 400 (1961). Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die analgetische Wirksamkeit der Verbindung nach Beispiel 1 1,5mal so groß ist, wie diejenige von Aspirin.
3. Antipyretische Wirkung
Die antipyretische Wirkung wurde gezeigt durch Messung des durch Bierhefe induzierten Fiebers nach dem Verfahren von Smith et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 54, 346 (1935). Die Versuchsergebnisse zeigen eine antipyretische Wirkung für die Verbindung nach Beispiel 1, die 3mal so stark ist, wie diejenige von Aspirin und etwas stärker als diejenige von Pyramidon.
4. Magenverträglichkeit
Bei der Untersuchung der Magenverträglichkeit wurde die Verbindung des Beispiels 1 mit Aspirin und Phenylbutazon bei der Ratte bei oraler Verabreichung verglichen. Bei Dosen von 1000 bzw. 200 mg/kg führten Aspirin und Phenylbutazon zum Auftreten hämorrhagischer Punkte (Blutungen), Blutstauungen und Ödemen, während die Verbindung nach Beispiel 1 bei den gleichen Dosen zu keiner Veränderung der Magenschleimhaut führte.
5. Akute Toxizität
Die akute Toxizität bei Ratten und Mäusen ist gering.

Claims (4)

1. Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel I in der Ar einen durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethyl und Nitro substituierten Benzolring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Imidazol-Derivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
3. Verfahren zur Herstellung der Imidazol- Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein primäres Amin der allgemeinen Formel Ar-NH2, in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der Z eine reaktionsfähige Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Gruppe -O-COOR1 (wobei R1 eine grad- oder verzweigtkettige C1-C8-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist), eine Isoharnstoffgruppe, Dicycloisoharnstoffgruppe oder eine Gruppe -OR2 (wobei R2 eine C1-C3-Alkylgruppe ist) bedeutet.
4. Arzneimittel mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Zusätzen enthält.
DE19813149478 1981-04-16 1981-12-14 Imidazol-derivate Granted DE3149478A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES502162A ES502162A0 (es) 1981-04-16 1981-04-16 Procedimiento para la obtencion de derivados del imidazol.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3149478A1 DE3149478A1 (de) 1982-11-04
DE3149478C2 true DE3149478C2 (de) 1989-07-13

Family

ID=8482378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813149478 Granted DE3149478A1 (de) 1981-04-16 1981-12-14 Imidazol-derivate

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4539331A (de)
JP (1) JPS57175172A (de)
AU (1) AU540226B2 (de)
BE (1) BE891468A (de)
CH (1) CH650255A5 (de)
DE (1) DE3149478A1 (de)
ES (1) ES502162A0 (de)
FR (1) FR2504133A1 (de)
GB (1) GB2096990B (de)
IE (1) IE51950B1 (de)
IL (1) IL64449A0 (de)
IT (1) IT1142102B (de)
NL (1) NL8105568A (de)
NZ (1) NZ199228A (de)
SE (1) SE8107470L (de)
ZA (1) ZA818689B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10017362A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Infineon Technologies Ag Einrichtung und Verfahren zur Datenübergabe zwischen zwei Recheneinheiten

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578386A (en) * 1984-02-10 1986-03-25 Usv Pharmaceutical Corp. 7,8-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8-ones
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE140966C (de) *
US3303199A (en) * 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3438992A (en) * 1966-11-09 1969-04-15 Merck & Co Inc Certain lower-alkyl sulfinylmethyl pyridines
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
US3668212A (en) * 1968-12-12 1972-06-06 Merck & Co Inc Methylsulfinylmethylthiazole
GB1360982A (en) * 1970-08-27 1974-07-24 Beecham Group Ltd Derivatives of 1-phenyl-5-aminoimidazole and compositions thereof
BE795808A (fr) * 1972-02-24 1973-08-22 Beecham Group Ltd Amidazoles polysubstitues
JPS53101373A (en) * 1977-02-17 1978-09-04 Kanebo Ltd Imidazole-4(5)-carboxylic acid anilide derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10017362A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Infineon Technologies Ag Einrichtung und Verfahren zur Datenübergabe zwischen zwei Recheneinheiten
DE10017362B4 (de) * 2000-04-07 2004-02-12 Infineon Technologies Ag Einrichtung und Verfahren zur Datenübergabe zwischen zwei Recheneinheiten

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0216302B2 (de) 1990-04-16
ZA818689B (en) 1982-11-24
CH650255A5 (fr) 1985-07-15
JPS57175172A (en) 1982-10-28
BE891468A (fr) 1982-03-31
ES8207519A1 (es) 1982-10-01
IE51950B1 (en) 1987-04-29
NZ199228A (en) 1984-05-31
ES502162A0 (es) 1982-10-01
GB2096990A (en) 1982-10-27
US4539331A (en) 1985-09-03
DE3149478A1 (de) 1982-11-04
FR2504133B1 (de) 1984-12-14
SE8107470L (sv) 1982-10-17
AU540226B2 (en) 1984-11-08
IT1142102B (it) 1986-10-08
IL64449A0 (en) 1982-03-31
FR2504133A1 (fr) 1982-10-22
AU7822881A (en) 1982-10-21
GB2096990B (en) 1984-06-13
IE812941L (en) 1982-10-16
IT8125592A0 (it) 1981-12-15
NL8105568A (nl) 1982-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3144183C2 (de)
DE2634288B2 (de)
EP0013376A2 (de) Ein Isoxazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Mittel
DE2756113A1 (de) Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH635823A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen.
DE2846945A1 (de) Pharmazeutische praeparate
EP0028765B1 (de) Alkylharnstoffderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Fettstoffwechsels; Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung in Arzneimitteln zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel sowie einige Alkylharnstoffverbindungen
DE2234651C3 (de) Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen
DE2727047A1 (de) Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3149478C2 (de)
DE2344799A1 (de) Schwefelhaltige tricyclische verbindungen und diese enthaltende arzneimittel
EP0103142A1 (de) Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
DE3247454A1 (de) Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2511316A1 (de) Imidazo-eckige klammer auf 1,2 c eckige klammer zu -pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2702790A1 (de) Neue therapeutika auf der basis des imidazo(1,2-a)pyridins
DE2054142A1 (de) Pyridinsulfonsauren
DE2629756C2 (de)
DE3005359C2 (de) N-m-Trifluormethylphenylanthranilate von o-Alkoxycarbonylphenolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD145266A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim-derivaten
EP0124630A1 (de) Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE3034005C2 (de) Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0091045B1 (de) 2-Pyrrolin-3-carbonitril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2609574A1 (de) Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE3105908C2 (de)
DD145754A5 (de) Verfahren zur herstellung von estern aus methyl-1 piperidinol-4

Legal Events

Date Code Title Description
8101 Request for examination as to novelty
8105 Search report available
8126 Change of the secondary classification

Ipc: C07D233/90

8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee