DE2846945A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents

Pharmazeutische praeparate

Info

Publication number
DE2846945A1
DE2846945A1 DE19782846945 DE2846945A DE2846945A1 DE 2846945 A1 DE2846945 A1 DE 2846945A1 DE 19782846945 DE19782846945 DE 19782846945 DE 2846945 A DE2846945 A DE 2846945A DE 2846945 A1 DE2846945 A1 DE 2846945A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trifluoromethyl
hydrogen
halogen
group
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19782846945
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Prof Dr Bernauer
Helmut Dr Link
Harro Dr Stohler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH546578A external-priority patent/CH642944A5/de
Priority claimed from CH546678A external-priority patent/CH639846A5/de
Priority claimed from CH940778A external-priority patent/CH644850A5/de
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2846945A1 publication Critical patent/DE2846945A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Dr £"."·.-:!.- :r:?r
Οϊρί,ί-g :. · . . :^yer
UcHe-[J-Hün-ot·. -^; id. .äo:) 4/ΖΗ7Λ
RAN 4471/7KO2
F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem. Harnstoffderivat der allgemeinen Formel
R8
5 in der R Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder
2 niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und
R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darstellt,
12 8 wobei R , R und R in meta- oder para-Steilung
10 zum Rest R stehen; und worin ferner R eine Gruppe Mn/1.9.78
909818/0964
-Jf-
der Formel
CH3
—NH—·'
—NH—C—COORl CH3
oder
(a)
MH
X R5
-R'
darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff
4
oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass
falls R Wasserstoff und R die Gruppe (b) mit
4 5
R und R = Methyl bedeutet,
R' Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und
2 R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes
Alkoxy darstellt;
falls R die Gruppe (b) und der Rest
eine der Gruppen
R.
Cl.
Cl
bedeutet,
R Wasserstoff oder C -C. Alkyl darstellt.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" sowie der Ausdruck "niederes Alkoxy" beziehen sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise bis zu Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl; Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Bütoxy. "Halogen" bedeutet alle vier Halogenatome, d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
909818/0964
1 2
Der Substituent R bzw. R steht vorzugsweise in 3-
oder 4-Steilung, der Substituent R bevorzugt in 5-Stellung.
Die neuen erfindungsgemässen Präparate sind antiandrogen wirksam; sie können demnach als Arzneimittel Verwendung finden, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten androgenen Aktivität in Verbindung stehen, wie z.B. Akne, Seborrhoe, Hirsutismus und Prostata-adenom.
Bevorzugte antiandrogen wirksame Präparate enthalten eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe (b) dar-
stellt, insbesondere eine solche mit X = Sauerstoff, d.h. ein Hydantoinderivat der Formel I. Bevorzugt sind ebenfalls solche antiandrogen wirksame Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel I, in der R1 Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R3 Methyl, R8 Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
Bevorzugt wegen ihrer antiandrogenen Wirkungen sind insbesondere:
3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin; N- [ (3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester.
Ein Teil der erfindungsgemässen Präparate ist schistosomicid wirksam und kann demnach als Arzneimittel zur Verhütung und Therapie der Bilharziose Verwendung finden. Es sind dies diejenigen Präparate, welche als Wirkstoff ein Harnstoffderivat der Formel I enthalten,
1 2
in der R Halogen, Trifluormethyl, oder Nitro, R Wasser-
4 5 stoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und R Methyl und R Wasserstoff darstellt.
Bevorzugte schistosomicid wirksame Präparate enthalten eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe (b) darstellt, insbesondere eine solche mit X = Sauerstoff, d.h. ein Hydantoinderivat der Formel I. Bevorzugt sind ebenfalls
909818/0964
solche schistosomicid wirksame Präparate mit einem Gehalt an Verbindun-
1 2
gen der Formel I, in der R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Nasser's Q
stoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R Wasserstoff
und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
Bevorzugt wegen ihrer schistosomiciden Wirkung sind insbesondere:
3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyI-hydantoin;
3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoinj
3-(4-Chlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin;
N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl]-2-methyl-alanin-methylester.
Die erfindungsgemässen Präparate können durch Verwendung von in der Pharmazie üblichen Herstellungsmethoden
erhalten werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff der
Formel I mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial, wie Gelatine, Milchzucker, Stärke,
Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche Öele, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen vermischt.
Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten,
Dragees, oder in flüssiger .Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie können Hilfsstoffe,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder
Puffer enthalten. Auch andere therapeutisch wirksame Stoffe können beigemischt werden.
■ Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa 10-500 mg einer Verbindung der Formel I.
Die Dosierung wird entsprechend den individuellen Erfordernissen gewählt- Zum Beispiel können diese Verbindungen in Dosierungen von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg pro Tag p.o., verabreicht werden. .
Als antiandrogene Mittel verwendbare Dosierungsformen
909818/0964
enthalten zweckmässig etwa 10-500 mg, vorzugsweise etwa 100 mg einer Verbindung der Formel I. Die Dosierung ist beispielsweise etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg pro Tag p.o., vorzugsweise etwa 1 mg/kg pro Tag p.o. Zweckmässigerweise wird diese Dosis in Anpassung an den Zustand des Patienten etwa 3-8 Monate täglich verabreicht.
Als schistosomicide Mittel verwendbare Dosierungsformen enthalten zweckmässig etwa 100-500 mg, vorzugsweise etwa 250 mg einer Verbindung der Formel I. Die Dosierung ist beispielsweise etwa 5 mg/kg bis etwa 50 mg/kg pro Tag p.o., vorzugsweise 25 mg/kg p.o. pro Tag. Diese Menge kann in einer einzelnen Dosierung oder in mehreren unterteilten Dosierungen verabreicht werden, je nach Bedürfnis des Patienten und Vorschrift des Fachmannes. Zweckmässigerweise wird diese Dosis in Anpassung an den Zustand des Patienten an einem oder an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
Die antiandrogene Wirkung der erfindungsgemässen Präparate kann durch folgenden Versuch nachgewiesen werden:
Einer Gruppe von 5 männlichen, sterilisierten Ratten werden täglich während 7 Tagen jeweils 10 mg des zu untersuchenden Präparates pro kg zusammen mit 0,5 mg Testosteron propionat pro kg s.c. verabreicht. 2 Kontrollgruppen zu jewells 5 Ratten erhalten jeweils keine Behandlung bzw. nur Testosteronpropionat. Die Gewichtsabnahme der ventralen Prostata und der Samenblase gibt ein Mass für die antiandrogene Wirkung.
909818/0964
40I
Die nachstehende Tabelle I gibt über einige Versuchs ergebnisse Aufschluss.
Tabelle I
Verbindung Ventrale
Prostata
mg		 Samenblase
mg
Kontrolle 17+2 25+2
Testosteronpropionat 140+11 88+5
3- (3,4-Dichlorphenyl)-5,5-
dimethyl-hydantoin +
Testosteronpropionat		 36+4 29+2
Kontrolle 14+1 24+2
Testosteronpropionat 121+13 100+9
N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor-
phenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-
Hiethylester + Testosteronpropionat		 61+6 47+11
909818/0964
Die schistosomicide Wirkung der erfindungsgemässen Präparate ergibt sich z.B. aus folgendem Versuch:
Mäuse werden subcutan mit 60 Cercarien von Schistosoma' mansoni infiziert. 42 Tage nach der Infektion werden die Tiere einmal bzw. (in einem weiteren Versuch) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit den zu prüfenden Präparaten peroral behandelt. Pro Präparat und Dosierung (mg/kg) werden 5-10 Tiere eingesetzt. Als Kontrolle dienen 10 unbehandelte Tiere. Die Sektion erfolgt 6 Tage bzw. 2-3 Wochen nach Behandlungsabschluss. Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber werden herauspräpariert und gezählt. Die prozentuale Verteilung der Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber wird berechnet und der Zustand der Würmer (lebend, tot) registriert. Die Präparatwirkung zeigt sich in einem erhöhten Anteil der Würmer in den Gefässen der Leber und im Auftreten toter Würmer.
Zur Auswertung vergleicht man den prozentualen Anteil lebender und toter Wurmpaare in den Gefässen der Leber sowohl bei infizierten behandelten Tieren als auch bei infizierten aber unbehandelten Kontrolltieren. Die Bestimmung der VDj-n (Vermizide Dosis 50%: Die Dosis, die 50% der Wurmpaare abtötet) erfolgt nach der Probitmethode.
Einige Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst:
909818/0964
Tabelle II
Verbindung (5 VD50
mg/kg p.o.
mal dosiert)
3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-
hydantoin		 69
N-[(3-Trifluormethy1-4-chlor-phenyl)-
carbamoyl]-2-methylalanin-methylester		 74
3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-
hydäntoin		 58
3-(4-Chlor-phenyl)-5,5-dimethyl-
hydantoin		 77
Die toxische Wirkung an der Maus (Beobachtung nach 24 Stunden) wurde ebenfalls ermittelt und geht aus der nachstehenden Tabelle III hervor:
909818/0964
Tabelle III
Verbindung LD50
mg/kg p.o.
3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-
hydantoin		 600-1200
N- [ (3-Trifluormethy1-4-chlor-phenyl)-
carbamoyl]-2-methylalanin-methylester		 > 5000
3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-
hydantoin		 2500-5000
3-(4-Chlor-phenyl)-5,5-dimethyl-
hydantoin		 1250-2500
3-(3-Trifluormethy1-phenyl)-5,5-
dimethyl-hydantoin		 625-1250
Einige der Harnstoffderivate der Formel I sind neue Verbindungen und sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Es handelt sich um die neuen Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
la
in der R a Halogen, Trifluormethy1, Nitro oder
niederes Alkoxy, R a Wasserstoff, Halogen, Trifluormethy1, Nitro oder niederes Alkoxy und R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethy1 darstellt,
wobei R a, R a und R a in meta- oder para-Steilung
zum Rest R stehen; und worin ferner Ra eine Gruppe der Formel-
909818/0964
33
CH3 —μη—CO—NH—C—COOR 3
—C C
oder
CH3
(a)
darstellt, worin R3 niederes Alkyl, Xa Sauerstoff oder Imino, R a niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass
(A) falls R Wasserstoff und Ra die Gruppe (ba) mit R4a und R5a = Methyl bedeutet, R a Halogen, Trif luomnethyl oder niederes Alkoxy und R a Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy darstellt; "1a
(B) falls Ra die Gruppe (ba) und der Rest
8a
eine der Gruppen
Cl
bedeutet,
R a Wasserstoff oder C3-C4 Alkyl darstellt;
(C) falls R die Gruppe (ba) mit X = Sauerstoff bedeutet, der Rest
=2%
eine der nachfolgenden Gruppen ist:
909818/0964
τ J/
F3C
Wegen ihrer antiandrogenen und schistosomiciden Wirkung bevorzugt sind diejenigen der neuen Harnstoffderivate der Formel Ia, worin R eine Gruppe (b ) darstellt, insbesondere eine solche mit X = Sauerstoff, d.h. ein Hydantoinderivat der Formel la.
Wegen ihrer antiandrogenen Wirkung bevorzugt sind die neuen Harnstoffderivate der Formel Ia, in der R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R a Wasserstoff, Chlor,
•3 Og
, R Methyl, R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R
Fluor oder Trifluormethyl
5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet. Eine wegen ihrer antiandrogenen Wirkung bevorzugte neue Verbindung der Formel Ia ist N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalaninmethylester.
Schistosomicid wirksam sind diejenigen der neuen Harnstoffderivate der Formel Ia,worin R a Halogen, Trifluor
methyl oder Nitro, R oder Nitro,
2a
Wasserstoff, Halogen, Trif luormethyl
R4a und R5a Methyl und R8a Wasserstoff darstellt Darunter sind diejenigen wegen ihrer schistosomiciden Wirkung bevorzugt, worin R a Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R a Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R3 Methyl, R a Wasserstoffund Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet. Bevorzugte, schistosomicid wirksame neue Verbin-
düngen der Formel Ia sind N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl) - carbamoyl]-2-methylalanin-methy!ester und 3- (4-
909818/0964
Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin.
Die neuen Harnstoffderivate der Formel Ia können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der Ra die Grupj
meinen Formel
der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allge
R1a
\—x, Il
R8a
unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
9H3
'CH3
in denen R a,R a,R a und R die obige Bedeutung haben und eines der Symbole X, und X2 Amino und das andere die Isocyanatgruppe -NCO darstellt, umsetzt, oder dass man
b) "" zur Herstellung einer Verbindung der Formel la, in der Radie Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH—CO—NH—C—CONR6R7 jy CH3
V^ 7- NH—CO—NH—C—
909818/0964
in der R a,R a und R adie oben gegebene Bedeutung haben, und R und R beide niederes Alkyl darstellen,
einer Alkoholyse unter Verwendung eines Alkohols der Formel
3 3
R OH, worin R die obige Bedeutung hat, unterwirft, oder dass man
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Xa, in der Ra die Gruppe (ba) mit Xa= Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH—CO—NH—C COY
in der Rla /R2a,R4a /R5aund R8a die obige Bedeutung
haben und Y die Gruppe -OR oder -NR R darstellt, worin R und R die obige Bedeutung haben und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, cyclisiert, oder dass man
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel la, in der Ra die Gruppe (ba) mit Xa= Imino bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Vv .NGO \l\
8a
in der R a,R aund R adie obige Bedeutung haben, 2Q unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
909818/0964
4a
H2N-C-CN VII
R5a
in der R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in
S ei 3
der R die Gruppe (b ) mit X = Sauei Verbindung der allgemeinen Formel
der R die Gruppe (b ) mit X = Sauerstoff bedeutet, eine
R1a
08a HN
•R4a
Ib
R8a
la 2a 8a 4a 5a in der R /R /R »R und R die obige Bedeutung haben,
einer Hydrolyse unterwirft, oder dass man
f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der ^die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
-CO—NH-C—COOH |c R8a
in der R ,R und R die oben gegebene Bedeutung
haben,
mit niedere Alky!gruppen abgebenden Verbindungen verestert,
909818/0964
oder dass man
g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in
la 0 a
der R und/ oder R Nitro darstellt, eine Verbindung der Formel
Id
20;
R'
^a
a 8 a
in der R und R die oben gegebene Bedeutung haben
und R10 und R20 die oben für Rlaund R2a gegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch mindestens eines der
nitriert.
der Symbole R und R Wasserstoff darstellt,
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Nachstehend werden die verschiedenen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der neuen Harnstoffderivate der Formel Ia näher erläutert.
Die erfindungsgemässe wasserfreie Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III führt zu Verbindungen der Formel Ia ,in der Ra die Gruppe (a) darstellt. Diese Additionsreaktion kann ohne Lösungsmittelzusatz, d.h. mittels einer Schmelze, oder auch durch Erwärmung in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Aether, Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereiche von etwa 0o-120°C. Beim Arbeiten mit einer Schmelze ist darauf zu achten, dass höhere Temperaturen bzw. längere Reaktionszeiten zur Cyclisation unter Bildung des entsprechenden Hydantoins führt (vgl. nachstehend). Die Reaktion soll deshalb rechtzeitig unterbrochen werden, was beispielsweise durch dünnschichtchro-
909818/0964
2845945
matographische Kontrolle bewerkstelligt werden kann.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV kann durch umsetzung einer substituierten Benzhydroxamsäure der allgemeinen Formel
R1a
CONHOH VIII
in der R a, R^a und R α die obige Bedeutung haben, mit einem Azirinderivat der allgemeinen Formel
es
—< 7 IX
H3(T
in der R und R die oben gegebene Bedeutung haben, erfolgen. Die Reaktion gelingt in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aether oder Dioxan, bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. auf 50°C.
Die erfindungsgemässe Alkoholyse der Ausgangsamide der Formel IV erfolgt unter Zuhilfenahme eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol oder Aethanol, und führt zu Carbonsäureestern der Formel Ia, worin K1 die Gruppe (a) darstellt. Vorzugsweise wird unter sauren, z.B. mineralsauren Bedingungen gearbeitet, beispielsweise in methanolischer bzw. äthanolischer Salzsäure. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, sie kann jedoch erwünschtenfalls bis auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhöht werden.
Die Herstellung der Ausgangsamide bzw. -ester der
909818/0964
■*■■
Formel V kann in Analogie zur Herstellung der /jnide der Formel IV bzw. der Ester der Formel Ia aus den Verbindungen II und III erfolgen. Zur Herstellung einer Carbonsäure der Formel V kann man ein Amid der Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Aethanol, lösen und mit wässrigem Alkali, z.B. Natron- oder Kalilauge, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandeln. Die entsprechende Carbonsäure der Formel Ia wird in üblicher Weise durch Neutralisation des gebildeten Carbonsäuresalzes, beispielsweise mit einer Mineralsäure, erhalten.
Die erfindungsgemässe Cyclisation der Ausgangsamide bzw. -ester der Formel V führt zu Hydantoinderivaten der Formel Ia, und zwar solchen, worin R^die Gruppe (b ) mit Xa= Sauerstoff bedeutet. Diese Cyclisation erfolgt z.B.
unter den Bedingungen einer sauren Hydrolyse, vorzugsweise durch Behandeln mit einer wässrigen Mineralsäure, wie wässriger Salzsäure. Die saure Hydrolyse von Amiden der Formel V erfolgt vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, und bei etwa Raumtemperatur, wobei auch bei höheren Temperaturen, z.B. bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisehes, gearbeitet werden kann. Der Ringschluss von Estern der Formel V erfolgt bevorzugt mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan oder Dioxan. Ein bevorzugtes Cyclisierungsmittel besteht aus 6-n wässriger Salzsäure und Aceton in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisch.es, wobei auch niedrigere Reaktionstemperaturen, z.B. bis Raumtemperatur, mit entsprechend längeren Reaktionszeiten angewendet werden können. Ausgangsester der Formel V können ebenfalls durch Erwärmen ohne Lösungsmittel, d.h. mittels einer Schmelze, cyclisiert werden. Die Temperatür für diese Schmelzreaktion liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 1OO-2OO°C, insbesondere im Bereiche von etwa 120-160 C. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird diese
909818/0964
Cyclisierung durch Einsatz der für die Herstellung der Ausgangsester der Formel V verwendbaren Verbindungen der obigen Formeln II und III durchgeführt, wobei die Reaktion durch Wahl genügender Reaktionszeit bzw. Reaktionstemperatür ohne Isolierung der intermediär gebildeten Ester der Formel V bis zum gewünschten Cyclisationsprodukt, d.h. Hydantoin der Formel Ia, läuft. Die Reaktion kann beispiels weise dünnschichtchromatographisch verfolgt werden.
Die erfindungsgemässe wasserfreie Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln VI und VII führt zu Iminoimidazolidinonderivaten der Formel Ia, d.h. worin Ra die Gruppe (ba) mit Xa = Imino bedeutet. Die Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die oben beschriebene Cyclisation unter Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formeln II und III, d.h. mittels einer Schmel ze. Es ist auch möglich, die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III mit einem ätherischen Lösungsmittel zu erhitzen, z.B. mit Dioxan oder Dimethoxyäthan.
Die erfindungsgemässe Hydrolyse der Imino-imidazolidinonderivate der.Formel Ib führt zu entsprechenden Hydantoinen der Formel Ia, d.h. worin R die Gruppe (ba) mit Xa= Sauerstoff bedeutet. Die Hydrolyse kann, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, durch Behandeln z.B. mit einer Mineralsäure, wie SaIzsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die erfindungsgemässe Veresterung der Carbonsäure der Formel Ic führt zu Estern der Formel Ia, worin Ra die Gruppe (a) darstellt. Die Veresterung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einer niederalkanolischen Mineralsäure, z.B. methanolischer Salzsäure, mit einem niederen Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, und einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder mit Diazomethan in
909818/0964
einem ätherischen Lösungsmittel, wie Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Veresterungstemperatur liegt im allgemeinen im Bereiche von etwa 0-50 C.
Die erfindungsgemässe Nitrierung der Verbindungen der Formel Id führt zu Nitroderivaten der Formel Ia, worin
la 2a
R und/oder R Nitro darstellen. Zu diesem Zweck wird die Verbindung der Formel Id in an sich bekannter Weise nitriert, z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und Schwefelsäure, mit Salpetersäure und Eisessig oder Essigsäureanhydrid oder auch mit einem Alkalimetallnitrat und Schwefelsäure. Die Nitrierung wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei etwa 0 C bis Raumtemperatur.
Diejenigen der Verbindungen der Formel I, welche nicht unter Formel Ia fallen, werden in ganz analoger Weise wie oben für die neuen Verbindungen der Formel Ia beschrieben hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid und z.T. auch %n chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff, relativ gut löslich und in Aether, Benzol, und Wasser relativ schwerlöslich sind.
Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Die Temperaturen sind in 0C angegeben.
909818/G964
Beispiel 1
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
Wirkstoff der Formel I 100,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Aethylcellulose 4,0 mg
Talcum 1,8 mg
Magnesiumstearat 0,2 mg
180,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose in 16 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird bei getrocknet, mit dem Talcum ur
mischt und zu Tabletten gepresst.
getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat verGewicht einer Tablette 180 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette 100 mg
Beispiel 2
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammen-Setzung:
Wirkstoff der Formel I 250,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke . 85,0 mg
Aethylcellulose 10,0 mg
Talcum 4,5 mg
Magnesiumstearat 0f5 mg
450,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose in 40 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird'bei
909818/0964
getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
Gewicht einer Tablette 450 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette 250 mg
Beispiel 3
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:
Wirkstoff der Formel I 100,0 mg
Milchzucker 62,0 mg
Maisstärke 12,0 mg
Talcum 6,0 mg
180,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert und nach untermischen des Talcums in Gelatinekapseln abgefüllt
Kapselfüllgewicht 180 mg
Wirkstoffgehalt 100 mg
Beispiel 4 Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:
Wirkstoff der Formel I 250,0 mg
Milchzucker 155,0 mg
Maisstärke 30,0 mg
Talcum 15,0 mg
450,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert und nach Untermischen des Talcums in Gelatinekapseln abgefüllt.
Kapselfüllgewicht 450 mg
Wirkstoff gehalt 250 mg
909818/0964
Beispiel 5
23,5 g (83 mMol) 1-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-l-methyläthyl]-harnstoff werden in 1000 ml absolutem Methanol gelöst und mit 7,5 ml (83 mMol) methanolischer Salzsäure zwei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand nach Zugabe von 50 ml Wasser mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform-Hexan kristallisiert: man erhält N-[(4-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester, der bei 148-150 schmilzt.
Analyse:
Berechnet für c 12 Hi5ClN2°3 (270,72):
C 53, 24, H 5,58, N 10,35, Cl 13,10% Gefunden: C 53,40, H 5,69, N 10,30, Cl 13,19%
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte l-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstoff kann wie folgt hergestellt werden:
43,7 g (0,255 Mol) p-Chlorbenzhydroxamsäure werden in 1300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und in einer Argonatmosphäre mit 33 ml (0,255 Mol) 3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-2H-azirin versetzt. Nach viertägigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert. Man erhält 1-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstoff vom Schmelzpunkt 216-218 .
Analyse:
Berechnet für C1-JH10ClN0O0:
C 55,03, H 6,39, N 14,81, Cl 12,49% Gefunden: C 55,07, H 6,53, N 14,74, Cl 12,67%
In der gleichen Weise erhält man 1-(4-Nitrophenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstoff, der bei
903818/0964
215° (Zers.) schmilzt.
Beispiel 6
Eine Suspension von 33,8 g (115 mMol) l-(4-Nitrophenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-l-methyläthyl]-harnstoff in 1000 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 300 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird zwei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloro-
formlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Aether umkristallisiert. Man erhält 3-(4-Nitrophenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin, das bei 176-177° schmilzt.
Die gleiche Verbindung wird durch Nitrierung von 3-Phenyl-5,5-dimethylhydantoin (17,0 g) mit Natriumnitrat (7,1 g) und konzentrierter Schwefelsäure (160 ml) erhalten.
Beispiel 7
15,1 g (119 mMol) p-Chloranilin werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und 15 Minuten mit einer Lösung von 17,0 g (119 mMol) 2-Isocyanate-2-methylpropionsäuremethylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Nach dreitägigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Das verbleibende Produkt wird zweimal aus Methylenchlorid kristallisiert. Nach 6-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck bei 40° erhält man N-[(4-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester, der bei 147-148 schmilzt.
In der gleichen Weise können hergestellt werden:
N-[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester (2 Tage unter Rückflussbedingungen) -r Smp. 135-136 .
909818/09
N-[(3,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanine£
153-154C
methylester (2 Tage unter Rückflussbedingungen); Smp. ,ο
N-[(4-Bromphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester (2 Tage unter Rückflussbedingungen); Smp. 143-145 .
N-[(4-Fluorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester (1 Tag unter Rückflussbedingungen); Smp. 132 .
Beispiel 8
9,75 g (50 mMol) 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid und 7,15 g (50 mMol) 2-Isocyanato-2-methyl·propionsäure-Iüethyl·- ester werden bei 80 geschmolzen und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das dabei auskristallisierte Produkt wird aus Isopropanol/Methylenchlorid umkristallisiert und 20 Stunden unter stark vermindertem Druck bei 50 getrocknet. Man erhält N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl] -2-methylalanin-methylester, der bei 141-142 schmilzt
Analyse:
Berechnet für C13H14ClF3N2O3 (338,71):
C 46,10, H 4,17, N 8,27% Gefunden: C 46,17, H 4,14, N 8,26%
In der gleichen Weise erhält man:
N-[(4-Chlorphenyl)-carbamoyl·]-2-methylalanin-methylester (Schmelze 10 Minuten Ijei 140°); Smp. 148-150 \
N-[(4-Trifluormethylphenyl)-carbamoyl·]-2-methyl·- al·anin-methyl·ester (Schmel·ze 60 Minuten bei i20 ); Smp. l·56o (Sinterung) 220° (Zers.)·
N-[(4-Jodphenyi)-carbamoyl·]-2-methylalanin-methylester . (Schmelze. 30 Minuten bei 90°); Smp. 148^49°.
9098 1 8/096U
N-[(3-Nitro-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalaninmethylester (Schmelze 30 Minuten bei 100°); Smp. 142-143°.
N-[(3-Trifluormethylphenyl)-carbamoyl]-2-methylalaninmethylester (Schmelze 120 Minuten bei 130 ).
Beispiel 9
Eine Lösung von 17,2 g (67,5 mMol) N-[ (4-Fluorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester in 150 ml 6-n wässriger Salzsäure und 50 ml Aceton werden 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und anschliessend eingeengt. Das ausgefallene Produkt wird zuerst bei 4O°/15 Torr getrocknet und anschliessend aus Toluol umkristallisiert. Nach 20-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck bei 50° erhält man 3-(4-Fluorphenyl).-5,5-dimethy!hydantoin vom Schmelzpunkt 166-167 .
In der gleichen Weise erhält man: 3-(4-Bromphenyl)-5 ,5-dimethylhydantoinj Smp. 172-173°·.
3-(4-Trifluormethylphenyl)-5,5-dimethylhydantoin; Smp. 175-176°.
3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5,5-dimethylhydantoin; Smp. 165-166°.
3-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethylhydantoin;, Smp 19 3-194°.
3-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethylhydantoin; Smp. 136-137 .
Beispiel Iq
17,0 g (83 mMol) 3-Pheny1-5,5-dimethylhydantoin werden in 160 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Bei 0 v/erden während 40 Minuten 7,07 g (83 itiMol) Natriumnitrat eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0 und anschliessend 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf Eis gegossen, mit Methylen-Jo Chlorid extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das ver-
909818/0964
28A6945
bleibende Produkt aus Methylenchlorid/Petroläther kristallisiert. Man erhält nach 16-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck 3-(4-Nitropheny1)-5,5-dimethylhydantoin vom Schmelzpunkt 176-177 .
Analyse:
Berechnet für C11H11N3O4 (249,23):
C 53,01, H 4,45, N 16,86% Gefunden C 53,08, H 4,38, N 16,82%.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 2,91 g (20 mMol) 3-Chlor-4-fluoranilin und 3,01 g (21 mMol) 2-Isocyanato-propionsäureäthylester wird 9 1/2 Stunden bei 130-140° gehalten. Nach Kristallisation aus Chloroform/Methanol erhält man 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methyl-hydantoin vom Smp. 17 4-175,5 .
Analyse:
Berechnet für C10HgClFN2O2 (242,64):
C 49,50, H 3,32, N 11,55, Cl 14,61% Gefunden: C 49,49, H 3,18, N 11,51, Cl 14,82%
Beispiel 12
6,65 g (30 mMol) 4-Chlor-3-trifluormethylphenylisocyanat und 4,4 g (30 mMol) 2-Amino-2-äthyl-buttersäuremethylester werden 5 Minuten auf 100° geheizt. Das Rohprodukt 2-(N-[(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-carbamoyl]-amino-2-äthy1-buttersäuremethylester) wird in 200 ml Aceton und 200 ml 6N HCl auf dem Dampfbad 8 Stunden geheizt. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation aus Petroläther und aus Methylenchlorid/ Hexan erhält man 3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-5,5-diäthylhydantoin vom Schmelzpunkt 86-87°.
909818/0964
Analyse:
Berechnet für C14H14ClF3N2O2 (334,72):
C 50,24, H 4,22, N 8,37%
Gefunden: C 50,40, H 4,34, N 8,27%
909818/0964

Claims (23)

  1. Patentansprüche
    V 1. Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen rehalt an einem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel
    2
    R
    in der R Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder
    2
    niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und
    R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, wobei R , R und R in meta- oder para-Stellung zum Rest R stehen; und worin ferner R eine Gruppe der Formel.
    CH3 °-
    —NH—CO—NH—C—COOR3 / |
    1 oder 1I J R4
    CH3 y^l
    <a> X R5 [b)
    darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff
    4 5
    oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der - . Voraussetzung, dass
    (A) falls R Wasserstoff und R die Gruppe (b) mit
    4 5
    R und R = Methyl bedeutet,
    R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy darstellt; rI .
    (B) falls R die Gruppe (b) und der Rest (^ ^
    909818/0964
    eine der Gruppen
    F3C
    bedeutet,
    R Wasserstoff oder C^-Q.. Alkyl darstellt.
  2. 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch
    gekennzeichnet, dass R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl,
    2 1
    R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
  3. 3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    1 2
    dass R Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und R Methyl und R Wasserstoff darstellt.
  4. 4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl,
    2 3
    R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R
    Methyl, R Wasserstoff und R 5,5-Diirethyl-3-hydantoyl bedeutet.
  5. 5. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethy!-hydantoin enthält.
  6. 6. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester enthält.
  7. 7. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethy!-hydantoin enthält.
    909818/0964
  8. 8. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 3- (4-Chlor-pheny])-5,5-dimethyl-hydantoin enthält.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Harnstoffderivat der allgemeinen Formel
    R8
    in der R Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder
    2
    niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und
    R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darstellt,
    12 8
    wobei R , R und R in meta- oder para-Steilung zum Rest R stehen; und worin ferner R eine Gruppe der Formel
    CH3 _NH—CO—NH—C—COOR 3
    y.
    CH3
    oder
    -R
    χ rs (bl
    darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff
    4 5
    oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass
    (A) falls R Viasserstoff und R die Gruppe (b) mit : 4 5
    R un(ä R = Methyl bedeutet,
    R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy
    2
    und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy darstellt?
    9098 1 8/096 Λ
    (B) falls R die Gruppe (b) und der Rest eine der Gruppen
    ei
    bedeutet,
    R Wasserstoff oder C3-C4 Alkyl darstellt, als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
  10. 10· Verwendung von Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel
    in der R Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder
    2
    niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und
    R Wasserstoff, Halogen oder Trif luormethyl darstellt,
    12 8
    wobei R , R und R in meta- oder para-Stellung zum Rest R stehen; und worin ferner R eine Gruppe der Formel.
    CH3
    I
    —NH—CO—NH—C—COOR 3
    20 CH3
    (a)
    X R5
    (b)
    909818/0 96/,
    darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff ! oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass
    (A) falls R^ Wasserstoff und R die Gruppe (b) mit ; R4 und R5 = Methyl bedeutet,
    R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy darstellt;
    (B) falls R die Gruppe (b) und der Rest eine der Gruppen
    F3C
    Cl
    bedeutet
    R Wasserstoff oder C3-C4 Alkyl darstellt, als antiandrogen wirksame Mittel.
  11. 11· Verwendung von Harnstoffderivaten nach Anspruch
    1 2
    10, worin R Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R
    4 5 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und R
    Methyl und R Wasserstoff darstellt, als schistoscmicid wirksame Mittel.
  12. 12, Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel
    R 2a
    1a
    8a
    la
    909818/096A
    xn
    der R1* Halogen, Trif luormethyl, Nitro oder
    niederes Alkoxy, R"a Wasserstoff, Halogen', Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und R Wasserstoff, Halogen oder Trif luormethyl darstellt, wobei R ,R undR inmeta- oder para-Stellung
    zum Rest R der Formel
    stehen; und worin ferner Ra eine Gruppe
    CH3
    -NH—CO—NH—C—COOR'
    CH3
    (a)
    oder
    3 a
    darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff
    4a 53
    oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass
    (A) falls R8a Wasserstoff und Radie Gruppe (ba) mit R4a und R= Methyl bedeutet,
    R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und R Wasserstoff, Halogen, Triflucrmethyl oder niederes Alkoxy darstellt; R-lf/7 λ
    (B) falls Radie Gruppe (ba) und der Rest eine der Gruppen
    Cl
    bedeutet, 5a
    R Wasserstoff oder C0-C4 Alkyl darstellt;
    (C) falls Rc die Gruppe (b ) mit X ^Sauerstoff bedeutet,
    909818/0964
    der Rest
    R
    2a
    R8a Gruppen ist:
    F3C
    T-
    eine der nachfolgenden
    F3C
    τ J/ \
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der R die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    1a
    R'
    8a
    unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ^ COOR3
    CH3
    909818/0964
    in denen Rla,R2a,R8aund R3 die obige Bedeutung haben und eines der Symbole X und X_ Amino und das andere die Isocyanatgruppe -NCO darstellt, umsetzt, oder dass man
    b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der R die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (^ \ NH—CO—NH—C CONR6R7
    T *? ft
    in der R a R a und R a die oben gegebene Bedeutung haben und R und R beide niederes Alkyl darstellen, einer Alkoholyse unter Verwendung eines Alkohols der Formel R3OH, woi
    dass man
    3 3
    R OH, worin R die obige Bedeutung hat, unterwirft, oder
    c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der Ra die Gruppe (ba) mit Xa = Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R4a
    NH—CO—NH—C—COY
    R5a R8a
    in der Rla, R2a,R4 a,R5aund R8adie obige Bedeutung haben und Y die Gruppe -OR oder -NR R darstellt, worin R und R die obige Bedeutung haben und R
    Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, cyclisiert, oder dass man
    909818/0984
    d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der
    Gruppe (ba) mit Xa der allgemeinen Formel
    Ra die Gruppe (ba) mit Xa = Imino bedeutet, eine Verbindung
    R.
    1a
    NGO
    Vl
    -ι a Os. Ra. in der R ,R und R die obige Bedeutung haben,
    unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R4a
    H2N~~9—CN
    VII
    4a 5a in der R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man
    e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der Ra die Gruppe (b ) mit Xa= Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ■R
    Ib
    2a Ra 4a
    5a ,.
    in der R ,R ,R ,R und R~"a die obige Bedeutung haben,
    einer Hydrolyse unterwirft, oder dass man
    909818/0964
    f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel la, in der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1a
    R2a
    -CO—NH—C—COOH jc CH3
    8a
    in der R a,R aund R a die oben gegebene Bedeutung
    haben,
    mit niedere Alkylgruppen abgebenden Verbindungen verestert, oder dass man
    g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der R und/oder R2a Nitro darstellt, eine Verbindung der Formel
    Ra Id
    r'
    R'
    38a
    a 8a
    in der R und R die oben gegebene Bedeutung haben und R ,R die oben für R und R gegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch mindestens eines der Symbole
    R10
    nitriert.
    R10 und R20 Wasserstoff darstellt,
  13. 13 . Verfahren nach Anspruch 12 zur
    Herstellung von Harnstoffderivaten der Formel la, in der
    1 2a
    R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trif luormethyl, R ifethyl, R a" Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
    909818/0964
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von
    la Harnstoffderivaten der Formel Ia,in der R Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und R a Methyl und R Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von Harnstoffderivaten der Formel Ia, in der
    la 0 3.
    j R Chlor, Fluor oder TrIfluormethyl, R Wasserstoff, Chlor,
    I ο Q a
    Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R Wasserstoff und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-
    ! methylalanin-methylester, dadurch gekennzeichnet, dass man er sprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von 3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbxndungen einsetzt.
  18. 18. Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
    8a
    in der RlaHalogen, Trif luormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy, R a Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und R8 a Wasserstoff, Halogen oder Trif luormethyl darstellt wobei Rla,R2a und R in meta- oder para-Stellung zum Rest Ra stehen-, und worin ferner R eine Gruppe . der Formeln
    909818/0984
    CH3
    —NH—CO—NH—C—COOR
    (a)
    oder
    CH3
    (A)
    (B)
    darstellt, worin R niederes Alkyl, Xa Sauerstoff oder Imino, R a- niederes Alkyl und R a Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass falls R a Wasserstoff und Ra die Gruppe (ba) mit R4a und R a =Methyl bedeutet,
    R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und R a Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes
    Alkoxy darstellt; °1a
    falls Ra die Gruppe (ba) und der Rest
    ο 2a,
    eine der Gruppen
    '8a
    Cl
    bedeutet, R5a Wasserstoff oder C3-C4 Alkyl darstellt;
    (C) falls Ra dieGruppe (ba) mit Xa = Sauerstoff bedeutet, der Rest
    eine der nachfolgenden
    23Λφ/
    R83
    Gruppen ist:
    909818/0964
  19. 19 . Harnstoffderivate nach Anspruch 18,
    dadurch gekennzeichnet, dass R a chlor. Fluor oder Trifluormethyl, R a Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R a Wasserstoff,, Chlor, Fluor oder Trif luormethyl und Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
  20. 20. Harnstoffderivate nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Rla Halogen, Trif luormethyl oder Nitro,
    9a 4a
    SC Wasserstoff, Halogen, Trif luormethyl oder Nitro, R und R5a Methyl und R8a Wasserstoff darstellt.
  21. 21 . Harnstoffderivate nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R Chlor, Fluor oder Trif luormethyl, R a Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trif luormethyl, R3 Methyl, R8a Wasserstoff und Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
  22. 22 . N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl] 2-methylalanin-methylester.
  23. 23 . 3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin.
    909818/0984
DE19782846945 1977-10-28 1978-10-27 Pharmazeutische praeparate Ceased DE2846945A1 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU78407 1977-10-28
LU78408 1977-10-28
CH546578A CH642944A5 (en) 1978-05-19 1978-05-19 Urea derivatives
CH546678A CH639846A5 (en) 1978-05-19 1978-05-19 Pharmaceutical preparations having antiandrogenic action, containing urea derivatives or hydantoin derivatives
CH940778A CH644850A5 (en) 1977-10-28 1978-09-07 Pharmaceutical preparations containing urea derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2846945A1 true DE2846945A1 (de) 1979-05-03

Family

ID=27509239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782846945 Ceased DE2846945A1 (de) 1977-10-28 1978-10-27 Pharmazeutische praeparate

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4234736A (de)
JP (1) JPS5473754A (de)
AU (2) AU522796B2 (de)
BE (1) BE871584A (de)
BR (1) BR7807115A (de)
CA (2) CA1138334A (de)
DE (1) DE2846945A1 (de)
DK (1) DK481778A (de)
FR (1) FR2407205A1 (de)
GB (2) GB2008101B (de)
IL (1) IL55774A (de)
IT (1) IT1100904B (de)
NL (1) NL7810562A (de)
NZ (1) NZ188720A (de)
SE (2) SE433304B (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC1220A1 (fr) * 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine
FI801184A (fi) * 1979-04-24 1980-10-25 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av imidazolidinderivat
EP0091596B1 (de) * 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
WO1990002112A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 The Nutrasweet Company Substituted aryl ureas as high potency sweeteners
FR2656302B1 (fr) * 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron.
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2671348B1 (fr) * 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
USRE35956E (en) * 1991-01-09 1998-11-10 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
US5670641A (en) * 1995-06-02 1997-09-23 American Cyanamid Company 3-(3-aryloxyphenyl)-1-(substituted methyl)-S-triazine-2,4,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
CN1454083A (zh) * 2000-06-28 2003-11-05 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 选择性雄激素受体调节剂及其鉴定、设计和应用的方法
US7001911B2 (en) 2000-06-28 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
EP1854798A3 (de) 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Kondensierte heterozyklische Succinimid-Verbindungen und Analoga daraus, Modulatoren der nuklearen Hormonrezeptorfunktion
US6953679B2 (en) 2000-09-19 2005-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
PL206962B1 (pl) 2001-12-19 2010-10-29 Bristol Myers Squibb Co Związek heterocykliczny o budowie skondensowanej
EP2299266A1 (de) * 2003-12-19 2011-03-23 The Regents of the University of California Verfahren und Materialien zur Beurteilung von Prostatakrebstherapien
US7718684B2 (en) * 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
PL3100727T3 (pl) 2006-03-27 2019-01-31 The Regents Of The University Of California Modulator receptora androgenowego do leczenia raka gruczołu krokowego i chorób związanych z receptorem androgenowym
KR20160027254A (ko) 2006-03-29 2016-03-09 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴티오히단토인 화합물
CA2703635C (en) 2007-10-26 2017-06-27 Michael E. Jung Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
CA2787083C (en) 2010-02-16 2018-05-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
CN109908114A (zh) 2012-09-26 2019-06-21 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
AU2018351714A1 (en) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1915689A1 (de) * 1968-03-28 1969-10-09 Geigy Ag J R Neue 3-Aryl-5-methylhydantoine und Verfahren zur Herstellung derselben
US3668217A (en) * 1968-11-25 1972-06-06 Sumitomo Chemical Co 3-(3{40 ,5{40 -dihalogenophenyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives
US3676456A (en) * 1970-02-27 1972-07-11 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3-aryl-5-alkylhydantoins
DE2441601A1 (de) * 1973-09-03 1975-03-13 Ciba Geigy Ag Imidazolidin-2,4-dion-derivate
DE2649925A1 (de) * 1975-10-29 1977-05-12 Roussel Uclaf Neue imidazolidine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE629779A (de) *
US3134663A (en) * 1957-07-23 1964-05-26 Geigy Chem Corp Herbicidal composition and method employing hydantoins
GB997037A (en) 1962-03-19 1965-06-30 Ici Ltd New hydrantoin derivatives
IL31416A0 (en) 1968-02-19 1969-03-27 Bayer Ag 5-imino-2-oxo-imidazolidines,their preparation and use as herbicides
JPS5136332B1 (de) * 1970-12-09 1976-10-07
US4044021A (en) * 1971-10-21 1977-08-23 American Cyanamid Company Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1915689A1 (de) * 1968-03-28 1969-10-09 Geigy Ag J R Neue 3-Aryl-5-methylhydantoine und Verfahren zur Herstellung derselben
US3668217A (en) * 1968-11-25 1972-06-06 Sumitomo Chemical Co 3-(3{40 ,5{40 -dihalogenophenyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives
US3676456A (en) * 1970-02-27 1972-07-11 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3-aryl-5-alkylhydantoins
DE2441601A1 (de) * 1973-09-03 1975-03-13 Ciba Geigy Ag Imidazolidin-2,4-dion-derivate
DE2649925A1 (de) * 1975-10-29 1977-05-12 Roussel Uclaf Neue imidazolidine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem. 7, 97-101 (1964) *

Also Published As

Publication number Publication date
SE7811193L (sv) 1979-04-29
BE871584A (fr) 1979-04-27
GB2087870A (en) 1982-06-03
US4234736A (en) 1980-11-18
AU551161B2 (en) 1986-04-17
NL7810562A (nl) 1979-05-02
IL55774A0 (en) 1978-12-17
NZ188720A (en) 1984-12-14
BR7807115A (pt) 1979-05-15
IT7829207A0 (it) 1978-10-27
JPS5473754A (en) 1979-06-13
FR2407205A1 (fr) 1979-05-25
AU522796B2 (en) 1982-06-24
AU4096278A (en) 1980-05-01
SE433304B (sv) 1984-05-21
CA1138334A (en) 1982-12-28
SE8202106L (sv) 1982-04-01
GB2008101A (en) 1979-05-31
AU8105182A (en) 1982-07-08
GB2087870B (en) 1982-11-10
DK481778A (da) 1979-04-29
IT1100904B (it) 1985-09-28
CA1137091A (en) 1982-12-07
GB2008101B (en) 1982-09-08
FR2407205B1 (de) 1982-12-31
IL55774A (en) 1982-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2846945A1 (de) Pharmazeutische praeparate
EP0001813B1 (de) Imidazolidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte zur Verwendung in diesem Verfahren, entsprechende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung der Wirkstoffe
DE2458965B2 (de) 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE2807392A1 (de) Neue chinazolinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2041771B2 (de) derivate
DE2100242A1 (de) Gegen Trypanosomiasis wirksame, substituierte Nitroimidazole
DE2322880C2 (de) 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung
DE2727047A1 (de) Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE1643279A1 (de) Aromatische Sulfamoylverbindungen
DE3037313A1 (de) Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2535599C2 (de) Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE3031703C2 (de)
DE2550959C3 (de) Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2106038C3 (de) 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3438244A1 (de) 4-chlor-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt an diesen verbindungen
DE2355262B2 (de) 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2912414A1 (de) 2-(4-aethyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin und dessen salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidepressive wirkstoffe
DD209628A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolinderivaten
DE2736652C2 (de)
DE2734270C2 (de)
DE2605824C3 (de) N-Acylaniline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH644850A5 (en) Pharmaceutical preparations containing urea derivatives
DE4218159C2 (de) 4,4,4-Trifluoracetessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2150901A1 (de) 2-Oxobenzofurancarboxamide
LU80422A1 (de) Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten

Legal Events

Date Code Title Description
OB Request for examination as to novelty
OC Search report available
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection