DE2846945A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents
Pharmazeutische praeparateInfo
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Description
Dr £"."·.-:!.- :r:?r
Οϊρί,ί-g :. · . . :^yer
Οϊρί,ί-g :. · . . :^yer
UcHe-[J-Hün-ot·. -^; id. .äo:) 4/ΖΗ7Λ
RAN 4471/7KO2
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem.
Harnstoffderivat der allgemeinen Formel
R8
5 in der R Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder
2 niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen,
Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und
R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darstellt,
12 8 wobei R , R und R in meta- oder para-Steilung
10 zum Rest R stehen; und worin ferner R eine Gruppe Mn/1.9.78
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-Jf-
der Formel
CH3
—NH—·'
—NH—C—COORl
CH3
oder
(a)
MH
X R5
-R'
darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff
4
oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der
Voraussetzung, dass
falls R Wasserstoff und R die Gruppe (b) mit
4 5
R und R = Methyl bedeutet,
R und R = Methyl bedeutet,
R' Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und
2 R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes
Alkoxy darstellt;
falls R die Gruppe (b) und der Rest
eine der Gruppen
R.
Cl.
Cl
bedeutet,
R Wasserstoff oder C -C. Alkyl darstellt.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" sowie der Ausdruck "niederes Alkoxy" beziehen sich auf geradkettige oder verzweigte
Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise bis zu Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl; Methoxy, Aethoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Bütoxy. "Halogen" bedeutet alle vier Halogenatome, d.h.
Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
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1 2
Der Substituent R bzw. R steht vorzugsweise in 3-
Der Substituent R bzw. R steht vorzugsweise in 3-
oder 4-Steilung, der Substituent R bevorzugt in 5-Stellung.
Die neuen erfindungsgemässen Präparate sind antiandrogen
wirksam; sie können demnach als Arzneimittel Verwendung finden, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die mit
einer erhöhten androgenen Aktivität in Verbindung stehen, wie z.B. Akne, Seborrhoe, Hirsutismus und Prostata-adenom.
Bevorzugte antiandrogen wirksame Präparate enthalten eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe (b) dar-
stellt, insbesondere eine solche mit X = Sauerstoff, d.h. ein Hydantoinderivat der Formel I. Bevorzugt sind ebenfalls
solche antiandrogen wirksame Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel I, in der R1 Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff,
Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R3 Methyl, R8 Wasserstoff,
Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl
bedeutet.
Bevorzugt wegen ihrer antiandrogenen Wirkungen sind insbesondere:
3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin; N- [ (3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester.
Ein Teil der erfindungsgemässen Präparate ist schistosomicid wirksam und kann demnach als Arzneimittel
zur Verhütung und Therapie der Bilharziose Verwendung finden. Es sind dies diejenigen Präparate, welche
als Wirkstoff ein Harnstoffderivat der Formel I enthalten,
1 2
in der R Halogen, Trifluormethyl, oder Nitro, R Wasser-
4 5 stoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und R
Methyl und R Wasserstoff darstellt.
Bevorzugte schistosomicid wirksame Präparate enthalten eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe (b)
darstellt, insbesondere eine solche mit X = Sauerstoff, d.h. ein Hydantoinderivat der Formel I. Bevorzugt sind ebenfalls
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solche schistosomicid wirksame Präparate mit einem Gehalt an Verbindun-
1 2
gen der Formel I, in der R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Nasser's Q
stoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R Wasserstoff
und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
Bevorzugt wegen ihrer schistosomiciden Wirkung sind insbesondere:
3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyI-hydantoin;
3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoinj
3-(4-Chlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin;
N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl]-2-methyl-alanin-methylester.
3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoinj
3-(4-Chlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin;
N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl]-2-methyl-alanin-methylester.
Die erfindungsgemässen Präparate können durch Verwendung
von in der Pharmazie üblichen Herstellungsmethoden
erhalten werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff der
Formel I mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial, wie Gelatine, Milchzucker, Stärke,
Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche Öele, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen vermischt.
Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten,
erhalten werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff der
Formel I mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial, wie Gelatine, Milchzucker, Stärke,
Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche Öele, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen vermischt.
Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten,
Dragees, oder in flüssiger .Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen vorliegen. Sie können Hilfsstoffe,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder
Puffer enthalten. Auch andere therapeutisch wirksame Stoffe können beigemischt werden.
wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder
Puffer enthalten. Auch andere therapeutisch wirksame Stoffe können beigemischt werden.
■ Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten
etwa 10-500 mg einer Verbindung der Formel I.
Die Dosierung wird entsprechend den individuellen Erfordernissen
gewählt- Zum Beispiel können diese Verbindungen in Dosierungen von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg pro Tag
p.o., verabreicht werden. .
Als antiandrogene Mittel verwendbare Dosierungsformen
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enthalten zweckmässig etwa 10-500 mg, vorzugsweise etwa
100 mg einer Verbindung der Formel I. Die Dosierung ist beispielsweise etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg pro Tag
p.o., vorzugsweise etwa 1 mg/kg pro Tag p.o. Zweckmässigerweise wird diese Dosis in Anpassung an den Zustand des Patienten
etwa 3-8 Monate täglich verabreicht.
Als schistosomicide Mittel verwendbare Dosierungsformen enthalten zweckmässig etwa 100-500 mg, vorzugsweise
etwa 250 mg einer Verbindung der Formel I. Die Dosierung ist beispielsweise etwa 5 mg/kg bis etwa 50 mg/kg pro Tag
p.o., vorzugsweise 25 mg/kg p.o. pro Tag. Diese Menge kann in einer einzelnen Dosierung oder in mehreren unterteilten
Dosierungen verabreicht werden, je nach Bedürfnis des Patienten und Vorschrift des Fachmannes. Zweckmässigerweise
wird diese Dosis in Anpassung an den Zustand des Patienten an einem oder an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
Die antiandrogene Wirkung der erfindungsgemässen
Präparate kann durch folgenden Versuch nachgewiesen werden:
Einer Gruppe von 5 männlichen, sterilisierten Ratten werden täglich während 7 Tagen jeweils 10 mg des zu untersuchenden
Präparates pro kg zusammen mit 0,5 mg Testosteron propionat pro kg s.c. verabreicht. 2 Kontrollgruppen zu jewells
5 Ratten erhalten jeweils keine Behandlung bzw. nur Testosteronpropionat. Die Gewichtsabnahme
der ventralen Prostata und der Samenblase gibt ein Mass für die antiandrogene Wirkung.
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40I
Die nachstehende Tabelle I gibt über einige Versuchs ergebnisse Aufschluss.
Verbindung | Ventrale Prostata mg |
Samenblase mg |
Kontrolle | 17+2 | 25+2 |
Testosteronpropionat | 140+11 | 88+5 |
3- (3,4-Dichlorphenyl)-5,5- dimethyl-hydantoin + Testosteronpropionat |
36+4 | 29+2 |
Kontrolle | 14+1 | 24+2 |
Testosteronpropionat | 121+13 | 100+9 |
N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor- phenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin- Hiethylester + Testosteronpropionat |
61+6 | 47+11 |
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Die schistosomicide Wirkung der erfindungsgemässen
Präparate ergibt sich z.B. aus folgendem Versuch:
Mäuse werden subcutan mit 60 Cercarien von Schistosoma'
mansoni infiziert. 42 Tage nach der Infektion werden die Tiere einmal bzw. (in einem weiteren Versuch) an 5 aufeinanderfolgenden
Tagen mit den zu prüfenden Präparaten peroral behandelt. Pro Präparat und Dosierung (mg/kg) werden 5-10
Tiere eingesetzt. Als Kontrolle dienen 10 unbehandelte Tiere. Die Sektion erfolgt 6 Tage bzw. 2-3 Wochen nach Behandlungsabschluss.
Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber werden herauspräpariert und gezählt. Die
prozentuale Verteilung der Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber wird berechnet und der Zustand der
Würmer (lebend, tot) registriert. Die Präparatwirkung zeigt sich in einem erhöhten Anteil der Würmer in den Gefässen
der Leber und im Auftreten toter Würmer.
Zur Auswertung vergleicht man den prozentualen Anteil lebender und toter Wurmpaare in den Gefässen der Leber sowohl
bei infizierten behandelten Tieren als auch bei infizierten aber unbehandelten Kontrolltieren. Die Bestimmung
der VDj-n (Vermizide Dosis 50%: Die Dosis, die 50% der
Wurmpaare abtötet) erfolgt nach der Probitmethode.
Einige Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst:
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Verbindung | (5 | VD50 |
mg/kg p.o. | ||
mal dosiert) | ||
3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl- hydantoin |
69 | |
N-[(3-Trifluormethy1-4-chlor-phenyl)- carbamoyl]-2-methylalanin-methylester |
74 | |
3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl- hydäntoin |
58 | |
3-(4-Chlor-phenyl)-5,5-dimethyl- hydantoin |
77 | |
Die toxische Wirkung an der Maus (Beobachtung nach 24 Stunden) wurde ebenfalls ermittelt und geht aus der nachstehenden
Tabelle III hervor:
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Verbindung | LD50 mg/kg p.o. |
3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl- hydantoin |
600-1200 |
N- [ (3-Trifluormethy1-4-chlor-phenyl)- carbamoyl]-2-methylalanin-methylester |
> 5000 |
3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl- hydantoin |
2500-5000 |
3-(4-Chlor-phenyl)-5,5-dimethyl- hydantoin |
1250-2500 |
3-(3-Trifluormethy1-phenyl)-5,5- dimethyl-hydantoin |
625-1250 |
Einige der Harnstoffderivate der Formel I sind neue Verbindungen und sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Es handelt sich um die neuen Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
la
in der R a Halogen, Trifluormethy1, Nitro oder
niederes Alkoxy, R a Wasserstoff, Halogen,
Trifluormethy1, Nitro oder niederes Alkoxy und
R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethy1 darstellt,
wobei R a, R a und R a in meta- oder para-Steilung
zum Rest R stehen; und worin ferner Ra eine Gruppe
der Formel-
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33
CH3 —μη—CO—NH—C—COOR 3
—C
C
oder
CH3
(a)
darstellt, worin R3 niederes Alkyl, Xa Sauerstoff
oder Imino, R a niederes Alkyl und R Wasserstoff
oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass
(A) falls R Wasserstoff und Ra die Gruppe (ba) mit
R4a und R5a = Methyl bedeutet,
R a Halogen, Trif luomnethyl oder niederes Alkoxy und R a
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy darstellt; "1a
(B) falls Ra die Gruppe (ba) und der Rest
8a
eine der Gruppen
Cl
bedeutet,
R a Wasserstoff oder C3-C4 Alkyl darstellt;
R a Wasserstoff oder C3-C4 Alkyl darstellt;
(C) falls R die Gruppe (ba) mit X = Sauerstoff bedeutet,
der Rest
=2%
eine der nachfolgenden Gruppen ist:
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τ J/
F3C
Wegen ihrer antiandrogenen und schistosomiciden Wirkung bevorzugt sind diejenigen der neuen Harnstoffderivate
der Formel Ia, worin R eine Gruppe (b ) darstellt, insbesondere eine solche mit X = Sauerstoff, d.h.
ein Hydantoinderivat der Formel la.
Wegen ihrer antiandrogenen Wirkung bevorzugt sind die neuen Harnstoffderivate der Formel Ia, in der
R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R a Wasserstoff, Chlor,
•3 Og
, R Methyl, R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R
Fluor oder Trifluormethyl
5,5-Dimethyl-3-hydantoyl
bedeutet. Eine wegen ihrer antiandrogenen Wirkung bevorzugte neue Verbindung der Formel Ia ist N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalaninmethylester.
Schistosomicid wirksam sind diejenigen der neuen Harnstoffderivate der Formel Ia,worin R a Halogen, Trifluor
methyl oder Nitro, R oder Nitro,
2a
Wasserstoff, Halogen, Trif luormethyl
R4a und R5a Methyl und R8a Wasserstoff darstellt
Darunter sind diejenigen wegen ihrer schistosomiciden Wirkung bevorzugt, worin R a Chlor, Fluor oder Trifluormethyl,
R a Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl,
R3 Methyl, R a Wasserstoffund Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
Bevorzugte, schistosomicid wirksame neue Verbin-
düngen der Formel Ia sind N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)
- carbamoyl]-2-methylalanin-methy!ester und 3- (4-
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Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin.
Die neuen Harnstoffderivate der Formel Ia können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in
der Ra die Grupj
meinen Formel
meinen Formel
der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allge
R1a
\—x, Il
R8a
unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
9H3
'CH3
in denen R a,R a,R a und R die obige Bedeutung
haben und eines der Symbole X, und X2 Amino und
das andere die Isocyanatgruppe -NCO darstellt, umsetzt, oder dass man
b) "" zur Herstellung einer Verbindung der Formel la, in
der Radie Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen
Formel
NH—CO—NH—C—CONR6R7 jy
CH3
V^ 7- NH—CO—NH—C—
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in der R a,R a und R adie oben gegebene Bedeutung
haben, und R und R beide niederes Alkyl darstellen,
einer Alkoholyse unter Verwendung eines Alkohols der Formel
3 3
R OH, worin R die obige Bedeutung hat, unterwirft, oder dass man
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Xa, in
der Ra die Gruppe (ba) mit Xa= Sauerstoff bedeutet, eine
Verbindung der allgemeinen Formel
NH—CO—NH—C COY
in der Rla /R2a,R4a /R5aund R8a die obige Bedeutung
haben und Y die Gruppe -OR oder -NR R darstellt, worin R und R die obige Bedeutung haben und R
Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, cyclisiert, oder dass man
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel la, in
der Ra die Gruppe (ba) mit Xa= Imino bedeutet, eine Verbindung
der allgemeinen Formel
Vv .NGO \l\
8a
in der R a,R aund R adie obige Bedeutung haben,
2Q unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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4a
H2N-C-CN VII
R5a
in der R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in
S ei 3
der R die Gruppe (b ) mit X = Sauei Verbindung der allgemeinen Formel
der R die Gruppe (b ) mit X = Sauerstoff bedeutet, eine
R1a
08a HN
•R4a
Ib
R8a
la 2a 8a 4a 5a
in der R /R /R »R und R die obige Bedeutung haben,
einer Hydrolyse unterwirft, oder dass man
einer Hydrolyse unterwirft, oder dass man
f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der ^die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen
Formel
-CO—NH-C—COOH |c
R8a
in der R ,R und R die oben gegebene Bedeutung
haben,
mit niedere Alky!gruppen abgebenden Verbindungen verestert,
mit niedere Alky!gruppen abgebenden Verbindungen verestert,
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oder dass man
g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in
la 0 a
der R und/ oder R Nitro darstellt, eine Verbindung der Formel
der R und/ oder R Nitro darstellt, eine Verbindung der Formel
Id
20;
R'
^a
a 8 a
in der R und R die oben gegebene Bedeutung haben
und R10 und R20 die oben für Rlaund R2a gegebenen
Bedeutungen besitzen, wobei jedoch mindestens eines der
nitriert.
nitriert.
der Symbole R und R Wasserstoff darstellt,
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Nachstehend werden die verschiedenen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung
der neuen Harnstoffderivate der Formel Ia näher erläutert.
Die erfindungsgemässe wasserfreie Umsetzung der Ausgangsverbindungen
der Formeln II und III führt zu Verbindungen der Formel Ia ,in der Ra die Gruppe (a) darstellt.
Diese Additionsreaktion kann ohne Lösungsmittelzusatz, d.h. mittels einer Schmelze, oder auch durch Erwärmung in
einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Aether, Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt
werden. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereiche von etwa 0o-120°C. Beim Arbeiten
mit einer Schmelze ist darauf zu achten, dass höhere Temperaturen bzw. längere Reaktionszeiten zur Cyclisation
unter Bildung des entsprechenden Hydantoins führt (vgl. nachstehend). Die Reaktion soll deshalb rechtzeitig unterbrochen
werden, was beispielsweise durch dünnschichtchro-
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2845945
matographische Kontrolle bewerkstelligt werden kann.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV kann durch umsetzung einer substituierten Benzhydroxamsäure
der allgemeinen Formel
R1a
in der R a, R^a und R α die obige Bedeutung haben,
mit einem Azirinderivat der allgemeinen Formel
es
—< 7 IX
H3(T
in der R und R die oben gegebene Bedeutung haben, erfolgen. Die Reaktion gelingt in einem inerten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Aether oder Dioxan, bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. auf
50°C.
Die erfindungsgemässe Alkoholyse der Ausgangsamide der Formel IV erfolgt unter Zuhilfenahme eines niederen
Alkanols, vorzugsweise Methanol oder Aethanol, und führt zu Carbonsäureestern der Formel Ia, worin K1 die Gruppe (a)
darstellt. Vorzugsweise wird unter sauren, z.B. mineralsauren Bedingungen gearbeitet, beispielsweise in methanolischer
bzw. äthanolischer Salzsäure. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, sie kann
jedoch erwünschtenfalls bis auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhöht werden.
Die Herstellung der Ausgangsamide bzw. -ester der
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■*■■
Formel V kann in Analogie zur Herstellung der /jnide der
Formel IV bzw. der Ester der Formel Ia aus den Verbindungen II und III erfolgen. Zur Herstellung einer Carbonsäure der
Formel V kann man ein Amid der Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Aethanol,
lösen und mit wässrigem Alkali, z.B. Natron- oder Kalilauge, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und
dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandeln. Die entsprechende Carbonsäure der Formel Ia wird in üblicher Weise
durch Neutralisation des gebildeten Carbonsäuresalzes, beispielsweise mit einer Mineralsäure, erhalten.
Die erfindungsgemässe Cyclisation der Ausgangsamide
bzw. -ester der Formel V führt zu Hydantoinderivaten der Formel Ia, und zwar solchen, worin R^die Gruppe (b ) mit
Xa= Sauerstoff bedeutet. Diese Cyclisation erfolgt z.B.
unter den Bedingungen einer sauren Hydrolyse, vorzugsweise durch Behandeln mit einer wässrigen Mineralsäure, wie
wässriger Salzsäure. Die saure Hydrolyse von Amiden der Formel V erfolgt vorteilhaft in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, und bei etwa Raumtemperatur, wobei auch bei höheren Temperaturen,
z.B. bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisehes, gearbeitet werden kann. Der Ringschluss von Estern der Formel V
erfolgt bevorzugt mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran,
Dirnethoxyäthan oder Dioxan. Ein bevorzugtes Cyclisierungsmittel
besteht aus 6-n wässriger Salzsäure und Aceton in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1. Die Reaktionstemperatur
liegt vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisch.es,
wobei auch niedrigere Reaktionstemperaturen, z.B. bis Raumtemperatur, mit entsprechend längeren Reaktionszeiten
angewendet werden können. Ausgangsester der Formel V können ebenfalls durch Erwärmen ohne Lösungsmittel,
d.h. mittels einer Schmelze, cyclisiert werden. Die Temperatür für diese Schmelzreaktion liegt vorzugsweise im Bereich
von etwa 1OO-2OO°C, insbesondere im Bereiche von etwa 120-160
C. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird diese
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Cyclisierung durch Einsatz der für die Herstellung der Ausgangsester der Formel V verwendbaren Verbindungen der
obigen Formeln II und III durchgeführt, wobei die Reaktion durch Wahl genügender Reaktionszeit bzw. Reaktionstemperatür
ohne Isolierung der intermediär gebildeten Ester der Formel V bis zum gewünschten Cyclisationsprodukt, d.h.
Hydantoin der Formel Ia, läuft. Die Reaktion kann beispiels weise dünnschichtchromatographisch verfolgt werden.
Die erfindungsgemässe wasserfreie Umsetzung der Ausgangsverbindungen
der Formeln VI und VII führt zu Iminoimidazolidinonderivaten der Formel Ia, d.h. worin Ra die Gruppe
(ba) mit Xa = Imino bedeutet. Die Reaktion kann unter den
gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die oben beschriebene Cyclisation unter Verwendung von Ausgangsverbindungen
der Formeln II und III, d.h. mittels einer Schmel ze. Es ist auch möglich, die Ausgangsverbindungen der
Formeln II und III mit einem ätherischen Lösungsmittel zu erhitzen, z.B. mit Dioxan oder Dimethoxyäthan.
Die erfindungsgemässe Hydrolyse der Imino-imidazolidinonderivate
der.Formel Ib führt zu entsprechenden Hydantoinen der Formel Ia, d.h. worin R die
Gruppe (ba) mit Xa= Sauerstoff bedeutet. Die Hydrolyse kann,
gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels,
durch Behandeln z.B. mit einer Mineralsäure, wie SaIzsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die erfindungsgemässe Veresterung der Carbonsäure der Formel Ic führt zu Estern der Formel Ia, worin Ra die
Gruppe (a) darstellt. Die Veresterung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einer niederalkanolischen
Mineralsäure, z.B. methanolischer Salzsäure, mit einem niederen Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, und einem
Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder mit Diazomethan in
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einem ätherischen Lösungsmittel, wie Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Veresterungstemperatur liegt im allgemeinen
im Bereiche von etwa 0-50 C.
Die erfindungsgemässe Nitrierung der Verbindungen der Formel Id führt zu Nitroderivaten der Formel Ia, worin
la 2a
R und/oder R Nitro darstellen. Zu diesem Zweck wird die Verbindung der Formel Id in an sich bekannter Weise
nitriert, z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und Schwefelsäure, mit Salpetersäure und
Eisessig oder Essigsäureanhydrid oder auch mit einem Alkalimetallnitrat und Schwefelsäure. Die Nitrierung wird vorzugsweise
bei niedriger Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei etwa 0 C bis Raumtemperatur.
Diejenigen der Verbindungen der Formel I, welche nicht unter Formel Ia fallen, werden in ganz analoger
Weise wie oben für die neuen Verbindungen der Formel Ia beschrieben hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in niederen Alkanolen, wie
Methanol oder Aethanol, in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid
und Hexamethylphosphorsäuretriamid und z.T. auch %n chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Methylenchlorid
und Tetrachlorkohlenstoff, relativ gut löslich und in Aether, Benzol, und Wasser relativ schwerlöslich sind.
Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Die Temperaturen sind in 0C angegeben.
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Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
Wirkstoff der Formel I 100,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Aethylcellulose 4,0 mg
Talcum 1,8 mg
Magnesiumstearat 0,2 mg
180,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke
vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose in 16 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird bei
getrocknet, mit dem Talcum ur
mischt und zu Tabletten gepresst.
mischt und zu Tabletten gepresst.
getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat verGewicht
einer Tablette 180 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette 100 mg
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammen-Setzung:
Wirkstoff der Formel I 250,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke . 85,0 mg
Aethylcellulose 10,0 mg
Talcum 4,5 mg
Magnesiumstearat 0f5 mg
450,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke
vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose in 40 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird'bei
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getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat vermischt
und zu Tabletten gepresst.
Gewicht einer Tablette 450 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette 250 mg
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:
Wirkstoff der Formel I 100,0 mg
Milchzucker 62,0 mg
Maisstärke 12,0 mg
Talcum 6,0 mg
180,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert
und nach untermischen des Talcums in Gelatinekapseln abgefüllt
Kapselfüllgewicht 180 mg
Wirkstoffgehalt 100 mg
Beispiel 4 Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:
Wirkstoff der Formel I 250,0 mg
Milchzucker 155,0 mg
Maisstärke 30,0 mg
Talcum 15,0 mg
450,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert
und nach Untermischen des Talcums in Gelatinekapseln abgefüllt.
Kapselfüllgewicht 450 mg
Wirkstoff gehalt 250 mg
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23,5 g (83 mMol) 1-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-l-methyläthyl]-harnstoff
werden in 1000 ml absolutem Methanol gelöst und mit 7,5 ml (83 mMol) methanolischer
Salzsäure zwei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand nach Zugabe
von 50 ml Wasser mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Chloroform-Hexan kristallisiert: man erhält N-[(4-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester,
der bei 148-150 schmilzt.
Analyse:
Berechnet für c 12 Hi5ClN2°3 (270,72):
C 53, 24, H 5,58, N 10,35, Cl 13,10% Gefunden: C 53,40, H 5,69, N 10,30, Cl 13,19%
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte l-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstoff
kann wie folgt hergestellt werden:
43,7 g (0,255 Mol) p-Chlorbenzhydroxamsäure werden
in 1300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und in einer
Argonatmosphäre mit 33 ml (0,255 Mol) 3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-2H-azirin
versetzt. Nach viertägigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das ausgefallene Produkt abfiltriert
und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert. Man erhält 1-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstoff
vom Schmelzpunkt 216-218 .
Analyse:
Berechnet für C1-JH10ClN0O0:
C 55,03, H 6,39, N 14,81, Cl 12,49% Gefunden: C 55,07, H 6,53, N 14,74, Cl 12,67%
In der gleichen Weise erhält man 1-(4-Nitrophenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstoff,
der bei
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215° (Zers.) schmilzt.
Eine Suspension von 33,8 g (115 mMol) l-(4-Nitrophenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-l-methyläthyl]-harnstoff
in 1000 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 300 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die
erhaltene Lösung wird zwei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumcarbonat neutralisiert
und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloro-
formlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird aus Aether umkristallisiert. Man erhält 3-(4-Nitrophenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin, das
bei 176-177° schmilzt.
Die gleiche Verbindung wird durch Nitrierung von 3-Phenyl-5,5-dimethylhydantoin
(17,0 g) mit Natriumnitrat (7,1 g) und konzentrierter Schwefelsäure (160 ml) erhalten.
15,1 g (119 mMol) p-Chloranilin werden in 300 ml
absolutem Tetrahydrofuran gelöst und 15 Minuten mit einer Lösung von 17,0 g (119 mMol) 2-Isocyanate-2-methylpropionsäuremethylester
in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Nach dreitägigem Kochen unter Rückflussbedingungen
wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Das verbleibende Produkt wird zweimal aus Methylenchlorid kristallisiert.
Nach 6-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck bei 40° erhält man N-[(4-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester,
der bei 147-148 schmilzt.
In der gleichen Weise können hergestellt werden:
N-[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester
(2 Tage unter Rückflussbedingungen) -r Smp. 135-136 .
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N-[(3,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanine£
153-154C
153-154C
methylester (2 Tage unter Rückflussbedingungen); Smp.
,ο
N-[(4-Bromphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester
(2 Tage unter Rückflussbedingungen); Smp. 143-145 .
N-[(4-Fluorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester
(1 Tag unter Rückflussbedingungen); Smp. 132 .
9,75 g (50 mMol) 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid und
7,15 g (50 mMol) 2-Isocyanato-2-methyl·propionsäure-Iüethyl·-
ester werden bei 80 geschmolzen und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das dabei auskristallisierte Produkt
wird aus Isopropanol/Methylenchlorid umkristallisiert und 20 Stunden unter stark vermindertem Druck bei 50 getrocknet.
Man erhält N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl]
-2-methylalanin-methylester, der bei 141-142 schmilzt
Analyse:
Berechnet für C13H14ClF3N2O3 (338,71):
C 46,10, H 4,17, N 8,27% Gefunden: C 46,17, H 4,14, N 8,26%
In der gleichen Weise erhält man:
N-[(4-Chlorphenyl)-carbamoyl·]-2-methylalanin-methylester
(Schmelze 10 Minuten Ijei 140°); Smp. 148-150 \
N-[(4-Trifluormethylphenyl)-carbamoyl·]-2-methyl·-
al·anin-methyl·ester (Schmel·ze 60 Minuten bei i20 ); Smp.
l·56o (Sinterung) 220° (Zers.)·
N-[(4-Jodphenyi)-carbamoyl·]-2-methylalanin-methylester
. (Schmelze. 30 Minuten bei 90°); Smp. 148^49°.
9098 1 8/096U
N-[(3-Nitro-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalaninmethylester
(Schmelze 30 Minuten bei 100°); Smp. 142-143°.
N-[(3-Trifluormethylphenyl)-carbamoyl]-2-methylalaninmethylester
(Schmelze 120 Minuten bei 130 ).
Eine Lösung von 17,2 g (67,5 mMol) N-[ (4-Fluorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester
in 150 ml 6-n wässriger Salzsäure und 50 ml Aceton werden 2 Stunden auf dem Dampfbad
erwärmt und anschliessend eingeengt. Das ausgefallene Produkt wird zuerst bei 4O°/15 Torr getrocknet und anschliessend
aus Toluol umkristallisiert. Nach 20-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck bei 50° erhält man 3-(4-Fluorphenyl).-5,5-dimethy!hydantoin
vom Schmelzpunkt 166-167 .
In der gleichen Weise erhält man: 3-(4-Bromphenyl)-5 ,5-dimethylhydantoinj Smp. 172-173°·.
3-(4-Trifluormethylphenyl)-5,5-dimethylhydantoin;
Smp. 175-176°.
3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5,5-dimethylhydantoin;
Smp. 165-166°.
3-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethylhydantoin;,
Smp 19 3-194°.
3-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethylhydantoin; Smp. 136-137 .
17,0 g (83 mMol) 3-Pheny1-5,5-dimethylhydantoin
werden in 160 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Bei 0 v/erden während 40 Minuten 7,07 g (83 itiMol) Natriumnitrat
eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0 und anschliessend 4 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Der Ansatz wird auf Eis gegossen, mit Methylen-Jo Chlorid extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das ver-
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bleibende Produkt aus Methylenchlorid/Petroläther kristallisiert. Man erhält nach 16-stündigem Trocknen unter stark
vermindertem Druck 3-(4-Nitropheny1)-5,5-dimethylhydantoin
vom Schmelzpunkt 176-177 .
Analyse:
Berechnet für C11H11N3O4 (249,23):
C 53,01, H 4,45, N 16,86% Gefunden C 53,08, H 4,38, N 16,82%.
Ein Gemisch von 2,91 g (20 mMol) 3-Chlor-4-fluoranilin
und 3,01 g (21 mMol) 2-Isocyanato-propionsäureäthylester
wird 9 1/2 Stunden bei 130-140° gehalten. Nach Kristallisation aus Chloroform/Methanol erhält man 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methyl-hydantoin
vom Smp. 17 4-175,5 .
Analyse:
Berechnet für C10HgClFN2O2 (242,64):
C 49,50, H 3,32, N 11,55, Cl 14,61% Gefunden: C 49,49, H 3,18, N 11,51, Cl 14,82%
6,65 g (30 mMol) 4-Chlor-3-trifluormethylphenylisocyanat
und 4,4 g (30 mMol) 2-Amino-2-äthyl-buttersäuremethylester werden 5 Minuten auf 100° geheizt. Das Rohprodukt
2-(N-[(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-carbamoyl]-amino-2-äthy1-buttersäuremethylester)
wird in 200 ml Aceton und 200 ml 6N HCl auf dem Dampfbad 8 Stunden geheizt. Nach
dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach
Kristallisation aus Petroläther und aus Methylenchlorid/ Hexan erhält man 3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-5,5-diäthylhydantoin
vom Schmelzpunkt 86-87°.
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Analyse:
Berechnet für C14H14ClF3N2O2 (334,72):
C 50,24, H 4,22, N 8,37%
Gefunden: C 50,40, H 4,34, N 8,27%
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Claims (23)
- PatentansprücheV 1. Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen rehalt an einem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel2
Rin der R Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder2
niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy undR Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, wobei R , R und R in meta- oder para-Stellung zum Rest R stehen; und worin ferner R eine Gruppe der Formel.CH3 °-—NH—CO—NH—C—COOR3 / |1 oder 1I J R4CH3 y^l<a> X R5 [b)darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff4 5oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der - . Voraussetzung, dass(A) falls R Wasserstoff und R die Gruppe (b) mit4 5
R und R = Methyl bedeutet,R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy darstellt; rI .(B) falls R die Gruppe (b) und der Rest (^ ^909818/0964eine der GruppenF3Cbedeutet,R Wasserstoff oder C^-Q.. Alkyl darstellt. - 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet, dass R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl,2 1R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
- 3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,1 2dass R Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und R Methyl und R Wasserstoff darstellt.
- 4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl,2 3R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, RMethyl, R Wasserstoff und R 5,5-Diirethyl-3-hydantoyl bedeutet.
- 5. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethy!-hydantoin enthält.
- 6. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester enthält.
- 7. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethy!-hydantoin enthält.909818/0964
- 8. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 3- (4-Chlor-pheny])-5,5-dimethyl-hydantoin enthält.
- 9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Harnstoffderivat der allgemeinen FormelR8in der R Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder2
niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy undR Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darstellt,12 8
wobei R , R und R in meta- oder para-Steilung zum Rest R stehen; und worin ferner R eine Gruppe der FormelCH3 _NH—CO—NH—C—COOR 3y.CH3oder-Rχ rs (bldarstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff4 5oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass(A) falls R Viasserstoff und R die Gruppe (b) mit : 4 5
R un(ä R = Methyl bedeutet,R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy2
und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy darstellt?9098 1 8/096 Λ(B) falls R die Gruppe (b) und der Rest eine der Gruppeneibedeutet,R Wasserstoff oder C3-C4 Alkyl darstellt, als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt. - 10· Verwendung von Harnstoffderivaten der allgemeinen Formelin der R Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder2
niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy undR Wasserstoff, Halogen oder Trif luormethyl darstellt,12 8
wobei R , R und R in meta- oder para-Stellung zum Rest R stehen; und worin ferner R eine Gruppe der Formel.CH3I
—NH—CO—NH—C—COOR 320 CH3(a)X R5(b)909818/0 96/,darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff ! oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass(A) falls R^ Wasserstoff und R die Gruppe (b) mit ; R4 und R5 = Methyl bedeutet,R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy darstellt;(B) falls R die Gruppe (b) und der Rest eine der GruppenF3CClbedeutetR Wasserstoff oder C3-C4 Alkyl darstellt, als antiandrogen wirksame Mittel. - 11· Verwendung von Harnstoffderivaten nach Anspruch1 210, worin R Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R4 5 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und RMethyl und R Wasserstoff darstellt, als schistoscmicid wirksame Mittel.
- 12, Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten der allgemeinen FormelR 2a1a8ala909818/096Axnder R1* Halogen, Trif luormethyl, Nitro oderniederes Alkoxy, R"a Wasserstoff, Halogen', Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und R Wasserstoff, Halogen oder Trif luormethyl darstellt, wobei R ,R undR inmeta- oder para-Stellungzum Rest R der Formelstehen; und worin ferner Ra eine GruppeCH3-NH—CO—NH—C—COOR'CH3(a)oder3 adarstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff4a 53oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass(A) falls R8a Wasserstoff und Radie Gruppe (ba) mit R4a und R= Methyl bedeutet,R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und R Wasserstoff, Halogen, Triflucrmethyl oder niederes Alkoxy darstellt; R-lf/7 λ(B) falls Radie Gruppe (ba) und der Rest eine der GruppenClbedeutet, 5aR Wasserstoff oder C0-C4 Alkyl darstellt;(C) falls Rc die Gruppe (b ) mit X ^Sauerstoff bedeutet,909818/0964der Rest
R2aR8a Gruppen ist:F3CT-eine der nachfolgendenF3Cτ J/ \dadurch gekennzeichnet, dass mana) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der R die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel1aR'8aunter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel^ COOR3CH3909818/0964in denen Rla,R2a,R8aund R3 die obige Bedeutung haben und eines der Symbole X und X_ Amino und das andere die Isocyanatgruppe -NCO darstellt, umsetzt, oder dass manb) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der R die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel(^ \ NH—CO—NH—C CONR6R7T *? ftin der R a R a und R a die oben gegebene Bedeutung haben und R und R beide niederes Alkyl darstellen, einer Alkoholyse unter Verwendung eines Alkohols der Formel R3OH, woi
dass man3 3R OH, worin R die obige Bedeutung hat, unterwirft, oderc) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der Ra die Gruppe (ba) mit Xa = Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen FormelR4aNH—CO—NH—C—COYR5a R8ain der Rla, R2a,R4 a,R5aund R8adie obige Bedeutung haben und Y die Gruppe -OR oder -NR R darstellt, worin R und R die obige Bedeutung haben und RWasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, cyclisiert, oder dass man909818/0984d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in derGruppe (ba) mit Xa der allgemeinen FormelRa die Gruppe (ba) mit Xa = Imino bedeutet, eine VerbindungR.1aNGOVl-ι a Os. Ra. in der R ,R und R die obige Bedeutung haben,unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR4aH2N~~9—CNVII4a 5a in der R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder dass mane) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der Ra die Gruppe (b ) mit Xa= Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel■RIb2a Ra 4a5a ,.in der R ,R ,R ,R und R~"a die obige Bedeutung haben,
einer Hydrolyse unterwirft, oder dass man909818/0964f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel la, in der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelR1aR2a-CO—NH—C—COOH jc CH38ain der R a,R aund R a die oben gegebene Bedeutunghaben,mit niedere Alkylgruppen abgebenden Verbindungen verestert, oder dass mang) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der R und/oder R2a Nitro darstellt, eine Verbindung der FormelRa Idr'R'38aa 8a
in der R und R die oben gegebene Bedeutung haben und R ,R die oben für R und R gegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch mindestens eines der SymboleR10
nitriert.R10 und R20 Wasserstoff darstellt, - 13 . Verfahren nach Anspruch 12 zurHerstellung von Harnstoffderivaten der Formel la, in der1 2aR Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trif luormethyl, R ifethyl, R a" Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.909818/0964
- 14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung vonla Harnstoffderivaten der Formel Ia,in der R Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und R a Methyl und R Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von Harnstoffderivaten der Formel Ia, in derla 0 3.j R Chlor, Fluor oder TrIfluormethyl, R Wasserstoff, Chlor,I ο Q aFluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R Wasserstoff und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-! methylalanin-methylester, dadurch gekennzeichnet, dass man er sprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von 3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbxndungen einsetzt.
- 18. Harnstoffderivate der allgemeinen Formel8ain der RlaHalogen, Trif luormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy, R a Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und R8 a Wasserstoff, Halogen oder Trif luormethyl darstellt wobei Rla,R2a und R in meta- oder para-Stellung zum Rest Ra stehen-, und worin ferner R eine Gruppe . der Formeln909818/0984CH3—NH—CO—NH—C—COOR(a)oderCH3(A)(B)darstellt, worin R niederes Alkyl, Xa Sauerstoff oder Imino, R a- niederes Alkyl und R a Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass falls R a Wasserstoff und Ra die Gruppe (ba) mit R4a und R a =Methyl bedeutet,R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und R a Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederesAlkoxy darstellt; °1afalls Ra die Gruppe (ba) und der Restο 2a,eine der Gruppen'8aClbedeutet, R5a Wasserstoff oder C3-C4 Alkyl darstellt;(C) falls Ra dieGruppe (ba) mit Xa = Sauerstoff bedeutet, der Resteine der nachfolgenden23Λφ/R83Gruppen ist:909818/0964
- 19 . Harnstoffderivate nach Anspruch 18,dadurch gekennzeichnet, dass R a chlor. Fluor oder Trifluormethyl, R a Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R a Wasserstoff,, Chlor, Fluor oder Trif luormethyl und Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
- 20. Harnstoffderivate nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Rla Halogen, Trif luormethyl oder Nitro,9a 4aSC Wasserstoff, Halogen, Trif luormethyl oder Nitro, R und R5a Methyl und R8a Wasserstoff darstellt.
- 21 . Harnstoffderivate nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R Chlor, Fluor oder Trif luormethyl, R a Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trif luormethyl, R3 Methyl, R8a Wasserstoff und Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.
- 22 . N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl] 2-methylalanin-methylester.
- 23 . 3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin.909818/0984
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EP0091596B1 (de) * | 1982-04-08 | 1991-09-11 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung |
JP2791156B2 (ja) * | 1988-08-23 | 1998-08-27 | ザ ヌトラスウィート カンパニー | 強力甘味料としての置換アリール尿素 |
FR2656302B1 (fr) * | 1989-12-22 | 1992-05-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron. |
US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
USRE35956E (en) * | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
FR2671348B1 (fr) * | 1991-01-09 | 1993-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
US5670641A (en) * | 1995-06-02 | 1997-09-23 | American Cyanamid Company | 3-(3-aryloxyphenyl)-1-(substituted methyl)-S-triazine-2,4,6-oxo or thiotrione herbicidal agents |
CA2413417A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use |
US7001911B2 (en) | 2000-06-28 | 2006-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function |
US20040077605A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
US6953679B2 (en) | 2000-09-19 | 2005-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof |
EP1854798A3 (de) | 2000-09-19 | 2007-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Kondensierte heterozyklische Succinimid-Verbindungen und Analoga daraus, Modulatoren der nuklearen Hormonrezeptorfunktion |
US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
US7087636B2 (en) | 2001-12-19 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
CA2550447A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies |
NZ550102A (en) * | 2004-02-24 | 2010-10-29 | Univ California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives) |
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KR101600230B1 (ko) | 2006-03-29 | 2016-03-04 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 디아릴티오히단토인 화합물 |
EP2220050A2 (de) | 2007-10-26 | 2010-08-25 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoinverbindungen als androgenrezeptormodulatoren |
ES2668380T3 (es) | 2010-02-16 | 2018-05-17 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de receptores de andrógenos y sus usos |
SI3305285T1 (sl) | 2012-09-26 | 2021-03-31 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgeni za zdravljenje proti kastraciji odpornega ne-metastatskega raka |
JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
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JOP20200076A1 (ar) | 2017-10-16 | 2020-04-30 | Aragon Pharmaceuticals Inc | مضادات أندروجين لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للاستئصال |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1915689A1 (de) * | 1968-03-28 | 1969-10-09 | Geigy Ag J R | Neue 3-Aryl-5-methylhydantoine und Verfahren zur Herstellung derselben |
US3668217A (en) * | 1968-11-25 | 1972-06-06 | Sumitomo Chemical Co | 3-(3{40 ,5{40 -dihalogenophenyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives |
US3676456A (en) * | 1970-02-27 | 1972-07-11 | Ciba Geigy Corp | Derivatives of 3-aryl-5-alkylhydantoins |
DE2441601A1 (de) * | 1973-09-03 | 1975-03-13 | Ciba Geigy Ag | Imidazolidin-2,4-dion-derivate |
DE2649925A1 (de) * | 1975-10-29 | 1977-05-12 | Roussel Uclaf | Neue imidazolidine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE629779A (de) * | ||||
US3134663A (en) * | 1957-07-23 | 1964-05-26 | Geigy Chem Corp | Herbicidal composition and method employing hydantoins |
GB997037A (en) | 1962-03-19 | 1965-06-30 | Ici Ltd | New hydrantoin derivatives |
IL31416A0 (en) | 1968-02-19 | 1969-03-27 | Bayer Ag | 5-imino-2-oxo-imidazolidines,their preparation and use as herbicides |
JPS5136332B1 (de) * | 1970-12-09 | 1976-10-07 | ||
US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1915689A1 (de) * | 1968-03-28 | 1969-10-09 | Geigy Ag J R | Neue 3-Aryl-5-methylhydantoine und Verfahren zur Herstellung derselben |
US3668217A (en) * | 1968-11-25 | 1972-06-06 | Sumitomo Chemical Co | 3-(3{40 ,5{40 -dihalogenophenyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives |
US3676456A (en) * | 1970-02-27 | 1972-07-11 | Ciba Geigy Corp | Derivatives of 3-aryl-5-alkylhydantoins |
DE2441601A1 (de) * | 1973-09-03 | 1975-03-13 | Ciba Geigy Ag | Imidazolidin-2,4-dion-derivate |
DE2649925A1 (de) * | 1975-10-29 | 1977-05-12 | Roussel Uclaf | Neue imidazolidine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. Med. Chem. 7, 97-101 (1964) * |
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GB2008101B (en) | 1982-09-08 |
IL55774A0 (en) | 1978-12-17 |
AU522796B2 (en) | 1982-06-24 |
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