DE2912414A1 - 2-(4-aethyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin und dessen salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidepressive wirkstoffe - Google Patents
2-(4-aethyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin und dessen salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidepressive wirkstoffeInfo
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Description
29124H
Die Erfindung betrifft 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin
und dessen Salze mit Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung als antidepressive
Wirkstoffe.
Die Verbindung der Erfindung weist die Formel I auf:
in
Als Salze mit Säuren werden pharmakologxsch verträgliche Salze besonders bevorzugt. Diese Salze leiten sich von anorganischen
Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff
säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure,.oder von organischen Säuren ab, wie Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Weinsäure, Benzoesäure, Milchsäure und Methansulfonsäure. Diese Salze können in Form von Hydraten vorliegen.
Somit sind auch diese Hydrate Gegenstand der Erfindung.
Ähnliche Verbindungen sind aus den US-PSen 3 542 785 und 3 668 207 bekannt. In diesen Druckschriften sind Verbindungen
L 909840/0828
- 4 1 der allgemeinen Formel II beschrieben
[II]
in der Ph einen 1,2-Phenylenrest, R, ein Wasserstoffatom,
eine Aminogruppe oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R„ einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
R-. ein Wasserstoff atom, einen aliphatischen, araliphatischen
oder aromatischen Rest und R. einen carbocyclischen oder heterocyclischen, mono- oder bicyclischen aromatischen
Rest bedeutet. Diese sehr breiten Definitionen umfassen rein theoretisch auch die Verbindung der Erfindung (Formel I).
Jedoch sind in den vorgenannten Druckschriften nur ganz bestimin-"te
Verbindungen spezifisch offenbart, die der Verbindung der Formel I analog sind. Es handelt sich hierbei um Verbindungen
der allgemeinen Formel III
[III]
in der R1 eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, d.h. um
6-Chlor-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin und
6-Chlor-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin. Ausserdem
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"5" 29124U
ist in den genannten üS-PSen offenbart, dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III eine entzündungshemmende
oder diuretische Aktivität aufweisen,was gegenüber der antidepressiven Wirkung der Verbindung der Formel I einen
deutlichen Unterschied ausmacht. Wie nachstehend erläutert, konnte experimentell bestätigt werden, dass die Verbindung
der Erfindung und ihre Salze wertvollere pharmakologische Eigenschaften als die analogen Verbindungen der allgemeinen
Formel III aufweisen.
Ferner ist aus HeIv. Chim. Acta, Bd. 60 (1977), S. 1644 bis
1649 eine weitere analoge Verbindung der Formel IV bekannt:
[IV]
N-CH.
Aus dieser Druckschrift ergibt sich jedoch keinerlei Offenbarung
über eine pharmakologische Aktivität dieser Verbindung.
Die Verbindung der Formel I lässt sich in analoger Weise nach
den in den US-PSen 3 542 785 und 3 668 207 sowie in HeIv.
Chim. Acta, a.a.O., beschriebenen Verfahren herstellen. Beispielsweise
kann die Verbindung der Formel I hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen. Formel V
[V]
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"6" 2912AU
in der X ein austretendes Atom oder eine austretende Gruppe (leaving atom, leaving group) bedeutet, mit 1-Äthylpiperazin
umsetzt.
Unter dem austretenden Atom bzw. der austretenden Gruppe X in der allgemeinen Formel V sind beliebige Atome oder Gruppen
zu verstehen, die unter den Reaktionsbedingungen zusammen mit dem an das Stickstoffatom in der 4-Stellung von 1-Äthylpiperazin
gebundenen Wasserstoffatom als HX austretenkönnen.
Beispiele für entsprechende Atome oder Gruppen sind Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome,niedere Alkylthioreste,
vorzugsweise solche sit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die
Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- oder Butylthiogruppe,
Arylsulfonyloxyreste, wie die Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluol
sulfonyloxygruppe, sowie Alkylsulfonyloxyreste, wie die Methansulf
onyloxygruppe .
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit 1-Äthylpiperazin wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel
durchgeführt, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Xylol, niederen Alkanonen, wie Methyl
äthylketon, Äther, v/ie Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid oder Dime thy lsulf oxid. Die Umsetzung
wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Anstelle einer Base kann auch überschüssiges 1-Äthylpiperazin
verwendet werden. Beispiele für Basen sind Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate,
wie Natrium— oder Kaliumhydrogencarbonat, und
tertiäre Amine, wie Triäthylamin. Die Reaktionstemperaturen
o.
liegen vorzugsweise im Bereich von 100 bis 140 C. Die Ausgangsverbindung
der allgemeinen Formel V lässt sich gemäss dem in J. Am. Chem. Soc.,Bd. 70 (1948), S. 2402 bis 2404 und
in der US-PS 3 668 207 beschriebenen Verfahren herstellen.
^ Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindung der
Formel I besteht darin, 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin
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~7~ 29124U
zu äthylieren. Die Äthylierung kann nach einem herkömmlichen
Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise indem man 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin
mit einem Äthylierungsmittel der allgemeinen Formel VI behandelt
C2H5-Y (VI)
wobei Y einen Rest eines reaktiven Esters eines Alkohols bedeutet.
Beispiele für entsprechende Reste von reaktiven Estern von Alkoholen sind Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome,
Arylsulfonyloxyreste, wie Benzolsulfonyloxy- oder
p-Toluolsulfonyloxygruppen, Alkylsulfonyloxyreste, wie die
Methansulfοnyloxygruppe, und die Äthoxysulfonyloxygruppe,
Entsprechende Beispiele für Äthylierungsmittel sind Äthyljodid, Diäthylsulfat und Äthyl-p-Toluolsulfonat.
Die Umsetzung von 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin mit dem
Äthylierungsmittel der allgemeinen Formel VI wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt- Beispiele für
entsprechende Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, niedere Älkanone, wie
Methylethylketon, Äther, wie Dioxan, und Dimethylformamid. Diese Umsetzung wird ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart einer
Base durchgeführt, wie vorstehend erläutert. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von 70 bis 160°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl) -chinolin kann beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung
der allgemeinen Formel V mit Piperazin hergestellt
werden.
30
30
Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellte Verbindung kann auf an sich übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert
und gereinigt werden.
Je nach Art des Ausgangsmaterials und je nach den Reaktions-
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_8_ 2912AU
bedingungen erhält man die Verbindung der Formel I in Form ihrer freien Base oder in Form eines Salzes. Sofern die Verbindung
der Erfindung als Salz anfällt, kann sie leicht in die freie Base überführt werden, indem man sie auf an sich
übliche Weise mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, behandelt. Andererseits kann die freie Base
leicht in ein Salz mit einer Säure überführt werden, indem man sie auf an sich übliche Weise mit einer Säure, vorzugsweise
einer pharmakologisch verträglichen Säure, wie vorstehend erläutert, behandelt.
Im Rahmen ausführlicher Untersuchungen über die Wirkung von Arzneistoffen auf das Zentralnervensystem wurde festgestellt,
dass die Verbindungen der Formeln I und IV und auch einige höhere Homologe, wie 2-(4-n-Propyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin
und 2-(4-n-Butyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Ferner wurde festgestellt,
dass die Verbindung der Erfindung eine besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung aufweist und darin handelsüblichen
antidepressiven Mitteln, wie Imipramin, überlegen ist.
Die Ergebnisse von Tierversuchen mit Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salzenlassen auf ein
antidepressives Potential schliessen, z.B. auf eine Antireserpin-Aktivität (Umkehr von Hypothermie und Katalepsie),
Antitetrabenazin-Aktivitat (Umkehr von Ptose),Unterdrückung
des Mäusetötungstriebs bei Ratten mit resektiertem Riechkolben, Hemmung des Noradrenalin-Turnovers im Hirn und dergleichen.
Die Verbindung der Erfindung stellt somit ein wertvolles antidepressives Mittel dar.
Nachstehend sind die pharmakologischen Eigenschaften der
3^ Verbindung der Formel I und ihrer pharmakologisch vertrag-
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Ί lichen Salze zusammengefasst:
1) Die antidepressive Wirkung ist stärker als bei Imipramin.
2) Die Verbindungen hemmen spontane und durch Methamphetamin induzierte lokomotorische Aktivitäten und verstärken auch
den Dopamin-Turnover im Gehirn, wie Neuroleptika. Diese Eigenschaften sind bei den bisher gebräuchlichen tricyclischen
Antidepressiva nicht feststellbar.
3) Die Verbindungen weisen auch eine Antitremorin—Aktivität
(Äntitremor-Wirkung) auf, die charakteristisch für gegenwärtig zur Verfügung stehende Antiparkinson-Mittel ist.
Ihre Wirkung ist grosser als die von Imipramin.
Zur Verdeutlichung der pharmakologischen Wirksamkeit der
Verbindung der Erfindung werden Vergleichsversuche mit bekannten und neuen analogen Verbindungen 'und mit einem handelsüblichen
Antidepressivum durchgeführt. Die ED1. „-Werte werden
gemäss dem Litchfield-Wilcoxon-Verfahren berechnet.
Die Wirkung folgender Verbindungen wird miteinander verglichen:
Ä: 2-(4-Athyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dihydrochlorid
1: 6-Chlor-2-( 4-methyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin- dihydro-Chlorid;
vgl. US-PSen 3 542 785 und 3 668 207.
2: 6-Chlor-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin;
vgl. üS-PSen 3 542 785 und 3 668 207.
3: 2-{4-Methyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin; vgl. HeIv.
ehirn. Äcta, Bd. 60 (1977), S. 1644 bis 1649.
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Γ "I
4: 2-(4-n-Propyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dihydrochlorid.
Hierbei handelt es sich um eine neue Verbindung, die analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren
hergestellt worden ist. Der F. dieser Verbindung beträgt 225 bis 2300C.
5: 2-(4-n-Butyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dimaleat.
Hierbei handelt es sich eine neue Verbindung, die analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt
worden ist. Der F. dieser Verbindung beträgt 167 bis 168°C.
6: Imipramin, handelsübliches Antxdepressivum mit der chemischen
Bezeichnung 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-'
SH-dibenz/^ b,f_/azepin.
Versuch 1: Äntidepressive Wirkung
(1) Antireserpin-Wirkung
(a) Antagonismus gegen durch Reserpin induzierte Hypothermie
(a) Antagonismus gegen durch Reserpin induzierte Hypothermie
Es wird das Verfahren gemäss B.M. Askew (vgl. Life Sei.,
Bd. 2 (1963), S. 725) an männlichen Mäusen vom STD-ddY-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g angewendet.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in 6 verschiedenen Dosen an aus 5 Tieren bestehende Mäusegruppen verabfolgt.
Unmittelbar danach werden intraperitoneal 5 mg/kg Reserpin injiziert. Die rektale Temperatur wird 4 Stunden
später bei den einzelnen Mäusen mit einem Thermistor (Shibaura Electric, BMG III-130) gemessen. Die ED^-Werte
3^ werden für die einzelnen Verbindungen berechnet. Unter dem
ED^-Wert ist die Dosis der zu untersuchenden Verbindung zu verstehen, bei der der durch Reserpin induzierte Abfall
der Rektaltemperatur um 50 Prozent gehemmt wird.
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(b) Antagonismus gegen durch Reserpin induzierte Katalepsie
Männliche Mäuse vom STD-ddy-Starnm mit einem Körpergewicht
von 20 bis 25 g werden in Gruppen von jeweils 10
Mäusen unterteilt. Die einzelnen Gruppen erhalten eine 5
intraperitoneale Injektion von 5 mg/kg Reserpin. 5 Stunden
später werden die zu untersuchenden Verbindungen in 7 unterschiedlichen Dosen oral verabfolgt. 1 Stunde nach
der Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindungen werden die Mäuse in bezug auf Katalepsie untersucht. Die
10
ED5„-Werte für die einzelnen Verbindungen werden berechnet.
Unter dem ED^-Wert ist die Dosis zu verstehen, bei der 50 Prozent der Mäuse gegen durch Reserpin induzierte
Katalepsie geschützt sind.
(2) Äntitetrabenazin-Wirkung (Antagonismus gegen durch Tetra benazin induzierte Ptose)
Männliche Mäuse vom STD-ddy-Stamm mit einem Körpergewicht
von 20 bis 25 g werden in Gruppen von jeweils 10 Tieren unterteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in
7 verschiedenen Dosen oral verabfolgt. 1 Stunde später werden intraperitoneal 70 mg/kg Tetrabenazin injiziert.
2 Stunden nach der Tetrabenazininjektion wird das Ausmass
des Augenlidverschlusses (Ptose) aufgrund einer makroskopischen Bewertung ermittelt (0: kein Verschluss des
Augenlids, 1: 1/4-Verschluss, 2: 2/4-Verschluss,3: 3/4-Verschluss
und 4: vollständiger Verschluss). Dieses Verfahren entspricht im wesentlichen den Angaben von P.A.J.
Janssen in Arzneimittelforschung, Bd. 15 (1965),104.
Die EDj-Q-Werte für die einzelnen Verbindungen werden berechnet.
Unter dem ED^-Wert ist die Dosis der zu untersuchenden Verbindung zu verstehen, bei der die durch
Tetrabenazin induzierte Ptose in einem Ausmass von 50 Prozent gehemmt wird.
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Die Ergebnisse der Versuche (1) und (2) sind in den Tabellen
I und II zusammengestellt, wobei die zu untersuchenden Verbindungen folgende allgemeine Formel aufweisen:
N-R
Tabelle I Antireserpin-Wirkung
Verbindung | R6 | R . | ED50 | (mg/kg, ρ | ,8 | .ο.) | ,5 |
Nr. | H | C2H5 | Hypothermie | ,8 | K-at al ep sie | ,0 | |
A | Cl | CH3 | 5 | 1 | |||
1 | Cl | C6H5 | 30 | .5 | 20 | ,3 | |
2 | Imipramin | >100 | >100 | ||||
6 | 21 | 38 | |||||
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- 13 -
Verbindung | R6 | R | ED50 (mg/kg, p.o.) | Katalepsie | Antitetrabenazin Wirkung (Etose) |
Nr. | H | C2H5 | Entireserpin-Kirkung | 1,5 | 1,8 |
A | H | CH3 | Hypothermie | 4,7 | 10,4 |
3 | H | H-C3H7 | 5,8 | 4,4 | 8,2 |
4 | H | H-C4H9 | 13,9 | 6,3 | 29,9 |
5 | Imiprarnin | 13,6 | 38,3 | 4,9 | |
6 | 13,7 | ||||
21,5 |
Aus Tabelle I ergibt sich, dass die Verbindung A (Verbindung der Erfindung) eine stärkere Antireserpin-Wirkung als Imipramin
aufweist. Dies bedeutet, dass der Antagonismus der Verbindung gegen durch Reserpin induzierte Hypothermie und
Katalepsie 3,7- bzw. 25,5-fach stärker als bei Imiprainin ist.
Im Gegensatz dazu weist die analoge Verbindung Nr. 2 keine
Antireserpin-Wrirkung auf. Ferner ist auch die Verbindung 1, die eine analoge Struktur wie die Verbindung A aufweist, in
bezug auf den Antagonismus gegen durch Reserpin induzierte Hypothermie und Katalepsie 5- bzw. 13-mal weniger aktiv als
die Verbindung A.
30
30
Schliesslich ergibt sich aus Tabelle II, dass die Verbindung
A (Verbindung der Erfindung) in bezug auf die Antireserpin- und Antitetrabenazin-Wirkung 2,4- bzw. 5,8-fach stärker als
die entsprechend niedrigere homologe Verbindung 3 ist. Ausserdem ist die Verbindung A 2- bis 17-fach aktiver als die Ver-
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INSPECTED
29124U
bindungen 4 und 5, bei denen es sich um höhere Homologe der
Verbindung A handelt.
(3) Unterdrückung des Mäusetötungstriebs bei Ratten mit
resektiertem Riechkolben
Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 260 g,
die nach Resektion des Riechkolbens einen Mäusetötungstrieb aufweisen (vgl. Z. P. Horovitz in Int. J. Neuropharmacol.,
Bd. 5 (1966), S. 405) werden in Gruppen von jeweils 15 Tiereneingeteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen
werden in 6 verschiedenen Dosen intraperitoneal an die Ratten verabfolgt. 1 Stunde später wird festgestellt,
ob die Ratten eine Maus getötet haben oder nicht. Die ED^-Werte werden für die einzelnen Verbindungen berechnet.
Unter dem ED,-n-Wert ist die Dosis zu verstehen,
bei der eine Verbindung den Mäusetötungstrieb der Ratten
zur Hälfte hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
Unterdrückung des Mäusetötungstriebs bei Ratten mit resektiertem
Riechkolben
Verbindung | ED | (mg/kg, | i. p. ) |
A | 5,0 | ||
6 | 5,5 |
Wie aus Tabelle III hervorgeht, ist die Verbindung A in bezug auf die Unterdrückung des Mäusetötungstriebs bei
Ratten mit resektiertem Riechkolben ebenso aktiv wie Imipramin.
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29124Η
Versuch 2: NeurQleptikaartige Wirkung
(1) Hemmung der spontanen lokomotorischen Aktivität
Männliche Mäuse vom STD-ddY-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden in Gruppen von jeweils 5 Tieren
eingeteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Mäusen in 5 verschiedenen Dosen oral verabfolgt.
2 Stunden später wird die spontane lokomotorische Aktivität der Mäuse 3 Minuten mit einem Animex-Messgerät zur
Messung der lokomotorischen Aktivität (Farad Electronics) gemessen. Die ED^„-Werte für die einzelnen Verbindungen
werden berechnet. Unter dem ED,-„-Wert ist die Dosis der
zu untersuchenden Verbindung zu verstehen, bei der die lokomotorische Aktivität im Vergleich zur Aktivität einer
■J5 Kontrollgruppe, der Kochsalzlösung verabfolgt wird, um
50 Prozent verringert ist.
(2) Antimethamphetamin-Wirkung (Hemmwirkung der durch Methamphetamin induzierten lokomotorischen Aktivität)
^ Männliche Mäuse vom STD-ddY-Stamm mit einem Körpergewicht
von 20 bis 25 g werden in Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt. Die Gruppen erhalten eine intraperitoneale
Injektion von 4 mg/kg Methamphetamin. 30 Minuten später
werden die zu untersuchenden Verbindungen in 3 verschiede nen Dosen intraperitoneal injiziert. 1 Stunde nach der
Methamphetamininjektion wird die lokomotorische Aktivität der Mäuse 10 Minuten mit einem Animex-Messgerät zur
Messung der lokomotorischen Aktivität gemessen. Die Ergebnisse der Versuche (1) und (2) sind in Tabelle IV zu—
sammengestellt.
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29124U
Hemmwirkunq auf die spontane und durch Methamphetamin
induzierte lokomotorische Aktivität
5 | Verbindung | ED50 (mg/kg) | durch Methamphetamin induzierte (i.o.)Akt. |
A | spontane, (p.o.) lokomotorische Akt. |
8,0 | |
1 | 58,7 | >30 | |
10 | 2 | >200 | >30 |
3 | ^200 | 12,9 | |
4 | 56,4 | 13,2 | |
15 | 5 | 62,2 | 16,4 |
6 | 50,6 | >30 | |
* 7 |
>200 | 1,00 | |
20 |
* Chlorpromazin: Handelsübliches Neuroleptikum mit der
chemischen Bezeichnung 2-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin.
Aus Tabelle IV geht hervor, dass die Verbindung A (Verbindung der Erfindung)in bezug auf die Hemmung der spontanen und durch
Methamphetamin induzierten lokomotorischen Aktivität etwa 1/8 der Wirkung von Chlorpromazin aufweist.
Die Verbindung 3, d.h. das niedrigere Homologe der Verbindung A sowie die Verbindungen 4 und 5, d.h. die höheren Homologen
der Verbindung A sind in bezug auf die Hemmung der spontanen lokomotorischen Aktivität ebenso wirksam wie die Verbindung A,
aber etwas weniger stark wirksam in bezug auf die antagonistische Wirkung gegen die durch Methamphetamin induzierte lokomotorische
Aktivität.
909840/0828
γ -ι
" 17 " 29124U
Im Gegensatz dazu weisen die Verbindungen 1 und 2, bei denen es sich um analoge Verbindungen zur Verbindung A handelt, und
Imipramin die beiden vorgenannten Aktivitäten nicht auf.
Somit lässt sich aus den Ergebnissen der Versuche 1 und 2 schliessen, dass die Verbindung A (Verbindung der Erfindung)
in bezug auf die antidepressive Aktivität wirksamer als die analogen Verbindungen 1 und 2 und als Imipramin ist. Ferner
zeigt die Verbindung A einige neuroleptikaartige Wirkungen, beispielsweise eine Hemmung der spontanen und durch Methamphetamin
induzierten lokomotorischen Aktivität,, was bei den Verbindungen 1 und 2 und bei Imipramin nicht der Fall ist.
Obgleich die Verbindung 3 in bezug auf ihre neuroleptikaar- ^5 tige Aktivität mit der Wirkung von Verbindung A vergleichbar
ist, erweist sich diese Vergleichsverbindung in bezug auf die antidepressive Aktivität weniger wirksam als die Verbindung
der Erfindung.
u Schliesslich erweisen sich die höhern Homologen zur Verbindung
A, d.h. die Verbindungen 4 und 5 in bezug auf ihre antidepressive Wirkung der Verbindung A unterlegen.
Versuch 3: Wirkung auf Monoamin-StoffWechselprodukte im Gehirn
25
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 160 bis g werden in Gruppen von jeweils 5 Tieren eingeteilt. Die zu
untersuchenden Verbindungen werden oral in Dosen von 100 mg/kg verabfolgt. 1,3 bzw. 6 Stunden danach werden die Ratten getötet.
Die Konzentrationen an Homovanillinsäure (HVA), 3-Methoxy-4-
hydroxyphenyläthylenglykolsulfat (MOPEG-SO.) und 5-Hydroxyindolessigsäure
(5-HIAA) im Gehirn werden gemäss dem Verfahren von Karasawa (Life Sei., Bd. 15 (1974), S. 1465) für HVA und
5-HIAA und gemäss dem Verfahren von J.L. Meek (Br. J. Pharmacol., Bd. 45 (1972), S. 435) für MOPEG-SO4 bestimmt. Die Konzentrationen
der Monoamin-Stoffwechselprodukte werden in mg/g
909840/0828
- 18 - 29124U
feuchtes Hirngewebe berechnet und als prozentuale Konzentrationen im Vergleich zu Kontrollgruppen, die Kochsalzlösungen
erhalten, ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt
-
Tabelle V Wirkung auf Monoamin-Stoffwechselprodukte im Gehirn
Ver bindung· |
Zeit (Std.) |
% der Kontrolle | HVA | MOPEG-SO4 | 5-HIAA |
A | 1 3 6 |
* 193 * 186 * 186 |
* 82 * 70 * 63 |
118 110 116 |
|
6 | 1 3 6 |
110 98 103 |
* 87 * 80 * 70 |
88 * 84 * 73 |
*) P<0,01
Aus Tabelle V geht hervor, dass die Verbindung A (Verbindung der Erfindung) eine ausgeprägte Erhöhung der HVA-Konzentration
im Gehirn bewirkt, was auf einen durch diese Verbindung verursachten erhöhten Turnover von Dopamin im Gehirn schliessen
lässt. Im Gegensatz dazu zeigt Imipramin keine derartige Wirkung.
Ferner bewirkt die Verbindung A ähnlich wie Imipramin eine signifikante Abnahme der MOPEG-SO.-Konzentration im Gehirn,
was darauf schliessen lässt, dass die Verbindung A den Noradrenalin-Turnover im Gehirn ebenso wie Imipramin verringert.
9098/40/0828
10
15
20
Jedoch beeinflusst die Verbindung A nicht die 5-HIAA-Konzen—
tration. Dies lässt darauf schliessen, dass die Verbindung A keine Wirkung auf den Serotonin-Turnover im Gehirn hat. In
dieser Hinsicht unterscheidet sich die Verbindung A von Imipramin.
Antitremorin-Wirkung (Antagonismus gegen durch Tremorin induzierten Tremor
Männliche Mäuse vom STD-ddY-Stamm mit einem Körpergewicht von
20 bis 25 g werden in Gruppen von jeweils 5 Tieren eingeteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in 5 verschiedenen
Dosen oral verabfolgt. 2 Stunden später werden 20 mg/kg Tremorin intraperitoneal injiziert. 1/2 Stunde nach der Tremorininjektion
werden die Mäuse makroskopisch auf das Tremorausmass unter Verx^endung einer Bewertungsskala von 0, 1, 2 und 3, je
nach Schwere des Tremors, untersucht. Die EDj. »-Werte werden
für die einzelnen Verbindungen berechnet. Unter dem ED^„-Wert
ist die Dosis der zu untersuchenden Verbindung zu verstehen, bei der die Stärke des durch Tremorin induzierten Tremors zu
50 Prozent gehemmt wird.
25
Tabelle VI
Antitremorin-Wirkung
30 35
Verbindung | ED50 (mg/kg, p.o.) |
A | 9,7 |
6 8* |
48,3 11,4 |
*) Biperiden: Handelsüblicher Antiparkinson-Wirkstoff der
chemischen Bezeichnung oc-S-Norbornen^-yl-a-phenyl-lpiperidinpropanol.
9098 40/0 828
_i
" 20 " 29124H
Wie aus Tabelle VI hervorgeht, ist die Verbindung A wirksamer als Imipramin und in bezug auf die Antitremorin-Wirkung fast
mit Biperiden vergleichbar.
Es werden männliche Mäuse vom STD-ddY-Stamm mit einem Körpergewicht
von 20 bis 25 g verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral oder intraperitoneal in 5 bis 7 verschiedenen
Dosen an die in Gruppen von 10 Tieren eingeteilten Mäuse verabfolgt. Die Sterblichkeitsrate wird 7 Tage lang
beobachtet. Die mittlere letale Dosis (LDj-,,) wird nach dem Probit-Verfahren für die einzelnen Verbindungen berechnet.
Die Verbindung A weist eine vergleichbare oder etwas geringere Toxizität als Imipramin auf, wie aus Tabelle VII hervorgeht.
Tabelle VII
Akute Toxizität
Akute Toxizität
Verbindung | LD50 (mg/kg) | i. p. |
A | p.o. | 119 |
6 | 568 | 100 |
400 |
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, dass die Verbindung der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen
Salze Wirkstoffe mit starker antidepressiver Wirkung darstellen und ferner mit Neuroleptika und Antiparkinson-Wirkstoffen
vergleichbare Wirkungen aufweisen. Dabei zeigt die Verbindung der Erfindung eine geringe Toxizität. Somit handelt
909840/0828
Γ "1
29124U es sich bei der Verbindung der Erfindung und ihren Salzen um
wertvolle Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen oder depressiven Zuständen bei Säugetieren unter Einschluss von
Menschen. Das pharmakologische Profil lässt darauf schliessen,
dass eine besonders gute Wirksamkeit bei der Behandlung von Depressionen oder depressiven Zuständen, die mit Angst und/oder
Erregung verbunden sind, und auch bei der Behandlung von Parkinsonismus
mit depressiven Symptomen gegeben ist.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren Salzen.
Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Der orale Verabfolgungsweg wird
15- bevorzugt. Die Dosis variiert je nach Verabfolgungsweg, Alter
des Patienten, Art und Grad der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren. Im allgemeinen betragen die Dosen
beim Menschen 0,1 bis 6 mg und vorzugsweise 0,2 bis 4 mg, angegeben als freie Base pro kg Körpergewicht pro Tag. Diese Dosen
können unterteilt werden. Beispielsweise kommt eine 2- bis 4-mal ige Verabfolgung pro Tag in Frage.
Die Verbindung der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche
Salze werden im allgemeinen in Form von Arzneipräparaten verwendet, die eine wirksame und nicht-toxische Menge
des Wirkstoffs im Gemisch mit üblichen pharmakologischen Trägern, die sich für eine orale, parenterale oder rektale Verabfolgung
eignen und mit dem Wirkstoff nicht reagieren, enthalten. Entsprechende Beispiele für Trägerstoffe sind Lactose,
^ Stärke, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Calciumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Gummi arabicum, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talkrum, Titandioxid,
Sorbitanfettsäureester, Glyceride von gesättigten Fett-
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Γ Π
29124U säuren, Macrogol, Propylenglykol, Benzylalkohol und Wasser.
Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, feinen Granulaten, Pulvern, Sirups, Suppositorien,
Injektionsflüssigkeiten und dergleichen vorliegen. Diese Präparate werden nach an sich üblichen Verfahren hergestellt.
Flüssige Präparate erhält man durch Lösen oder Suspendieren der Wirkstoffe in Wasser oder anderen entsprechenden
Trägerstoffen. Tabletten können auf an sich übliche Weise überzogen werden. Für Injektionszwecke werden die Präparate
hergestellt, indem man ein pharmakologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I mit einer Säure! in destilliertem
Wasser für Injektionszwecke löst, anschliessend gegebenenfalls isotonisch machende Mittel, wie Glucose oder Kochsalz, zusetzt
und ferner andere Bestandteile, wie Mittel zum Einstellen des pH-Werts und Konservierungsmittel, zumischt. Diese Arzneipräparate
enthalten im allgemeinen die Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliche Salze in einer Menge
von mindestens 0,5 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 1 bis 60 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Präparate.
Die Präparate können auch einen oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Wirkstoffe enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die gemäss den Beispielen
erhaltenen Produkte werden durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie, IR-Spektroskopie und NMR-Spektroskopie
identifiziert.
2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin
30
Eine Lösung von 2,0 g 2-Chlor-4-phenylchinolin und 2,7 g 1-Äthylpiperazin in 15 ml Toluol wird 10 Stunden unter Rückfluss
erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
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Γ Π
- 23 - 29124U
"I an 25 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel
chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 2,3 g (87 Prozent d.Th.) der Titelverbindung vom F. 87 bis 88°C.
Die auf diese Weise erhaltene freie Base wird mit einer Lösung
von Chlorwasserstoff in Äthanol in das Dihydrochlorid der
Titelverbindung übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das reine Dihydrochlorid vom F. 225 bis 230°C. 10
Titelverbindung übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das reine Dihydrochlorid vom F. 225 bis 230°C. 10
Beispiel 2
4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin
4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin
Das Verfahren von Beispiel 1 wird mit der Abänderung wieder-■15
holt, dass anstelle von 1-Äthylpiperazin wasserfreies Piperazin
verwendet wird. Man erhält die Titelverbindung vom F. 133 bis 134°C.
Beispiel 3
^ 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin
^ 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin
Eine gerührte Suspension von 3,0 g 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin,
1,9 g Äthyljodid und 1,1 g Natriumcarbonat in 30 ml Methyläthylketon wird 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die getrockneten
Extrakte werden zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird unter Verwendung von Chloroform als Elutions-
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die getrockneten
Extrakte werden zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird unter Verwendung von Chloroform als Elutions-
mittel an 30 g Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2,8g
o
o
(85 Prozent d.Th.) der Titelverbindung vom F. 87 bis 88 C.
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5 | g |
33 | g |
75 | g |
30 | g |
5 | g |
1 | g |
- 24 - 29124U
pro 1000 Tabletten
2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dihydrochlorid
Maisstärke Lactose Mikrokristalline Cellulose Hydroxypropylcellulose
leichte wasserfreie Kieselsäure
Magnesiumstearat 1 g
Die vorstehenden Bestandteile werden auf übliche Weise vermischt, granuliert und zu 1000 Tabletten von je 150 mg Ge-
wicht verarbeitet. Die Tabletten werden auf übliche Weise mit Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum, Titandioxid und Sorbitanfettsäureester
überzogen. Man erhält 1000 mit einem Überzug versehene Tabletten.
pro 1000 Kapseln
2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dihydrochlorid
Maisstärke Lactose Mikrokristalline Cellulose Talkum Magnesiumstearat
Die Bestandteile werden auf übliche Weise vermischt, granuliert und in 1000 Kapseln gefüllt.
10 | g |
49 | g |
15 | g |
25 | g |
0 | ,5 g |
0 | ,5 g |
L -I
909840/0828
29124Η
pro 1000 Tabletten
2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dihydrochlorid
Maisstärke Lactose Mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon leichte wasserfreie Kieselsäure
Magnes iums tearat
Die vorstehenden Bestandteile werden auf an sich übliche Weise vermischt, granuliert und zu 1000 Tabletten mit einem Gewicht
von je 200 mg verarbeitet. Die Tabletten werden sodann gemäss Beispiel 4 mit einem Überzug versehen.
25 | g |
34 | g |
80 | g |
53 | g |
6 | g |
1 | g |
1 | g |
S09840/0828
Claims (1)
- VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER ■ H EU NEMAN NPATENTANWÄLTESIEBERTSTRASSE 4. · 8OOO MÜNCHEN 86 . PHONEt (O89) 47 4O75 CABLE: B E N ZO LPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-29 45 3 VOPAT D29. März 1979u.Z.: P 103
Case: 500 139DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Osaka, Japan"2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin und dessen Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und rilire Verwendung als antidepressive Wirkstoffe"Priorität: 29. März 1978, Japan, Nr. 37029/1978Patentansprüche2-{4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin und dessen Salze mit Säuren.2. 2-{4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dihydrochlorid.3. Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-phenylchinolin und von dessen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel9098.40/082329124Uin der X ein austretendes Atom oder eine austretende Gruppe bedeutet, mit 1-Äthylpiperazin umsetzt oder 10(b) 4-Phenyl-2-(l-piperazinyl)-chinolin äthyliert undgegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz mit einer Säure überführt. 154. Verwendung von 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-4-chinolin und von dessen Salzen mit Säuren als antidepressive Wirkstoffe.90 9 8 40/0828
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US3668207A (en) * | 1970-01-22 | 1972-06-06 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-4-aryl-quinolines |
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US3737540A (en) * | 1972-02-14 | 1973-06-05 | Miles Lab | Composition for suppressing the tremor of parkinson's syndrome |
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US3542785A (en) * | 1967-05-15 | 1970-11-24 | Ciba Geigy Corp | 2-hydroxy-4-aryl-quinolines |
US3668207A (en) * | 1970-01-22 | 1972-06-06 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-4-aryl-quinolines |
Non-Patent Citations (4)
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---|
C.A.74, 125470n (1971) * |
C.A.77, 126452g (1972) * |
Helv.Chim.Acta 60, 1644 (1977) * |
J.Am.Chem.Soc. 70, 2402 (1948) * |
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