DE2912414C2

DE2912414C2 -

Info

Publication number: DE2912414C2
Application number: DE2912414A
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Takatsuki Osaka Jp Uno; Yasutaka Muko Kyoto Jp Nagai; Tadahiko Toyonaka Osaka Jp Karasawa; Kiyoshi Ibaraki Osaka Jp Furukawa
Original assignee: DAINIPPON PHARMACEUTICAL Co Ltd OSAKA JP
Current assignee: DAINIPPON PHARMACEUTICAL Co Ltd OSAKA JP
Priority date: 1978-03-29
Filing date: 1979-03-29
Publication date: 1988-03-17
Also published as: GB2017698A; FR2421173A1; FR2421173B1; US4237135A; JPS54128588A; IT1121456B; DE2912414A1; IT7967658A0; JPS6344749B2; GB2017698B

Description

Die Erfindung betrifft 2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-4-phenyl chinolin und dessen Salze mit Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung als antidepressive Wirkstoffe.

Die Verbindung der Erfindung weist die Formel I auf:

Als Salze mit Säuren werden pharmakologisch verträgliche Salze besonders bevorzugt. Diese Salze leiten sich von anor ganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jod wasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder von organischen Säuren ab, wie Citronensäure, Maleinsäure, Fumar säure, Weinsäure, Benzoesäure, Milchsäure und Methansulfon säure. Diese Salze können in Form von Hydraten vorliegen. Somit sind auch diese Hydrate Gegenstand der Erfindung.

Ähnliche Verbindungen sind aus den US-PSen 35 42 785 und 36 68 207 bekannt. In diesen Druckschriften sind Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben

in der Ph einen 1,2-Phenylenrest, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, R₂ einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasser stoffrest, R₃ ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, arali phatischen oder aromatischen Rest und R₄ einen carbocyclischen oder heterocyclischen, mono- oder bicyclischen aromatischen Rest bedeutet. Diese sehr breiten Definitionen umfassen rein theoretisch auch die Verbindung der Erfindung (Formel I). Jedoch sind in den vorgenannten Druckschriften nur ganz bestimmte Verbindungen spezifisch offenbart, die der Verbindung der Formel I analog sind. Es handelt sich hierbei um Verbin dungen der allgemeinen Formel III

in der R′ eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, d. h. um 6-Chlor-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin und 6-Chlor-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin. Außerdem ist in den genannten US-PSen offenbart, daß die Verbin dungen der allgemeinen Formeln II und III eine entzündungs hemmende oder diuretische Aktivität aufweisen, was gegenüber der antidepressiven Wirkung der Verbindung der Formel I einen deutlichen Unterschied ausmacht. Wie nachstehend erläutert, konnte experimentell bestätigt werden, daß die Verbindung der Erfindung und ihre Salze wertvollere pharmakologische Eigenschaften als die analogen Verbindungen der allgemeinen Formel III aufweisen.

Ferner ist aus Helv. Chim. Acta, Bd. 60 (1977), S. 1644 bis 1649 eine weitere analoge Verbindung der Formel IV bekannt:

Aus dieser Druckschrift ergibt sich jedoch keinerlei Offenbarung über eine pharmakologische Aktivität dieser Verbindung.

Die Verbindung der Formel I läßt sich in analoger Weise nach den in den US-PS 35 42 785 und 36 68 207 sowie in Helv. Chim. Acta, a.a.O., beschriebenen Verfahren herstellen. Bei spielsweise kann die Verbindung der Formel I hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

in der X ein austretendes Atom oder eine austretende Gruppe bedeutet, mit 1-Äthylpiperazin umsetzt.

Unter dem austretenden Atom bzw. der austretenden Gruppe X in der allgemeinen Formel V sind beliebige Atome oder Gruppen zu verstehen, die unter den Reaktionsbedingungen zusammen mit dem an das Stickstoffatom in der 4-Stellung von 1-Äthyl piperazin gebundenen Wasserstoffatom als HX austreten können. Beispiele für entsprechende Atome oder Gruppen sind Halo genatome, wie Chlor- oder Bromatome, niedere Alkylthioreste, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- oder Butylthiogruppe, Arylsulfonyloxyreste, wie die Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluol sulfonyloxygruppe, sowie Alkylsulfonyloxyreste, wie die Me thansulfonyloxygruppe.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit 1-Äthylpiperazin wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasser stoffen, wie Toluol oder Xylol, niederen Alkanonen, wie Methyl äthylketon, Äther, wie Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyl äther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. An stelle einer Base kann auch überschüssiges 1-Äthylpiperazin verwendet werden. Beispiele für Basen sind Alkalimetallcar bonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydro gencarbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, und tertiäre Amine, wie Triäthylamin. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von 100 bis 140°C. Die Aus gangsverbindung der allgemeinen Formel V läßt sich gemäß dem in J. Am. Chem. Soc. Bd. 70 (1948), S. 2402 bis 2404 und in der US-PS 36 68 207 beschriebenen Verfahren herstellen.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindung der Formel I besteht darin, 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin zu äthylieren. Die Äthylierung kann nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise indem man 4-Phe nyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin mit einem Äthylierungsmittel der allgemeinen Formel VI behandelt

C₂H₅-Y (VI)

wobei Y einen Rest eines reaktiven Esters eines Alkohols be deutet. Beispiele für entsprechende Reste von reaktiven Estern von Alkoholen sind Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Jod atome, Arylsulfonyloxyreste, wie Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppen, Alkylsulfonyloxyreste, wie die Methansulfonyloxygruppe, und die Äthoxysulfonyloxygruppe. Entsprechende Beispiele für Äthylierungsmittel sind Äthyl jodid, Diäthylsulfat und Äthyl-p-Toluolsulfonat.

Die Umsetzung von 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin mit dem Äthylierungsmittel der allgemeinen Formel VI wird im allge meinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasser stoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, niedere Alkanone, wie Methyläthylketon, Äther, wie Dioxan, und Dimethylformamid. Diese Umsetzung wird ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie vorstehend erläutert. Die Reaktions temperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von 70 bis 160°C. Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Phenyl-2-(1-piperazi nyl)-chinolin kann beispielsweise durch Umsetzung der Ver bindung der allgemeinen Formel V mit Piperazin hergestellt werden.

Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellte Verbindung kann auf an sich übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch iso liert und gereinigt werden.

Je nach Art des Ausgangsmaterials und je nach den Reaktions bedingungen erhält man die Verbindung der Formel I in Form ihrer freien Base oder in Form eines Salzes. Sofern die Ver bindung der Erfindung als Salz anfällt, kann sie leicht in die freie Base überführt werden, indem man sie auf an sich übliche Weise mit einer Base, beispielsweise einem Alkalime tallhydroxid, behandelt. Andererseits kann die freie Base leicht in ein Salz mit einer Säure überführt werden, indem man sie auf an sich übliche Weise mit einer Säure, vorzugs weise einer pharmakologisch verträglichen Säure, wie vor stehend erläutert, behandelt.

Im Rahmen ausführlicher Untersuchungen über die Wirkung von Arzneistoffen auf das Zentralnervensystem wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel I und IV und auch einige höhere Homologe, wie 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-phenyl chinolin und 2-(4-n-Butyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Ferner wurde fest gestellt, daß die Verbindung der Erfindung eine besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung aufweist und darin han delsüblichen antidepressiven Mitteln, wie Imipramin, über legen ist.

Die Ergebnisse von Tierversuchen mit Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salzen lassen auf ein antidepressives Potential schließen, z. B. auf eine Antire serpin-Aktivität (Umkehr von Hypothermie und Katalepsie), Antitetrabenazin-Aktivität (Umkehr von Ptose), Unterdrückung des Mäusetötungstriebs bei Ratten mit resektiertem Riech kolben, Hemmung des Noradrenalin-Turnovers im Hirn und der gleichen. Die Verbindung der Erfindung stellt somit ein wert volles antidepressives Mittel dar.

Nachstehend sind die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindung der Formel I und ihrer pharmakologisch verträg lichen Salze zusammengefaßt:

1) Die antidepressive Wirkung ist stärker als bei Imipramin.
2) Die Verbindungen hemmen spontane und durch Methamphetamin induzierte lokomotorische Aktivitäten und verstärken auch den Dopamin-Turnover im Gehirn, wie Neuroleptika. Diese Eigenschaften sind bei den bisher gebräuchlichen tricycli schen Antidepressiva nicht feststellbar.
3) Die Verbindungen weisen auch eine Antitremorin-Aktivität (Antitremor-Wirkung) auf, die charakteristisch für ge genwärtig zur Verfügung stehende Antiparkinson-Mittel ist. Ihre Wirkung ist größer als die von Imipramin.

Zur Verdeutlichung der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindung der Erfindung werden Vergleichsversuche mit be kannten und neuen analogen Verbindungen und mit einem handels üblichen Antidepressivum durchgeführt. Die ED₅₀-Werte werden gemäß dem Litchfield-Wilcoxon-Verfahren berechnet.

Die Wirkung folgender Verbindungen wird miteinander ver glichen:

Verbindung der Erfindung

A: 2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dihydrochlorid

Vergleichsverbindungen

1:  6-Chlor-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dihydro chlorid; vgl. US-PS 35 42 785 und 36 68 207.
2:  6-Chlor-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin; vgl. US-PSen 35 42 785 und 36 68 207.
3:  2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin; vgl. Helv. Chim. Acta, Bd. 60 (1977), S. 1644 bis 1649.
4:  2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dihydro chlorid. Hierbei handelt es sich um eine Verbindung, die analog zu den in den Beispielen beschriebenen Ver fahren hergestellt worden ist. Der F. dieser Verbindung beträgt 225 bis 230°C.
5:  2-(4-n-Butyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dimaleat. Hierbei handelt es sich um eine Verbindung, die analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren herge stellt worden ist. Der F. dieser Verbindung beträgt 167 bis 168°C.
6:  Imipramin, handelsübliches Antidepressivum mit der chemi schen Bezeichnung 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin.

Versuch 1: Antidepressive Wirkung (1) Antireserpin-Wirkung (a) Antagonismus gegen durch Reserpin induzierte Hypothermie

Es wird das Verfahren gemäß B. M. Askew (vgl. Life Sci., Bd. 2 (1963), S. 725) an männlichen Mäusen vom STD-ddY- Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g angewendet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in 6 verschie denen Dosen an aus 5 Tieren bestehende Mäusegruppen ver abfolgt. Unmittelbar danach werden intraperitoneal 5 mg/kg Reserpin injiziert. Die rektale Temperatur wird 4 Stunden später bei den einzelnen Mäusen mit einem Thermistor (Shibaura Electric, BMG III-130) gemessen. Die ED₅₀-Werte werden für die einzelnen Verbindungen berechnet. Unter dem ED₅₀-Wert ist die Dosis der zu untersuchenden Verbindung zu verstehen, bei der der durch Reserpin induzierte Ab fall der Rektaltemperatur um 50 Prozent gehemmt wird.

(b) Antagonismus gegen durch Reserpin induzierte Katalepsie

Männliche Mäuse vom STD-ddy-Stamm mit einem Körperge wicht von 20 bis 25 g werden in Gruppen von jeweils 10 Mäusen unterteilt. Die einzelnen Gruppen erhalten eine intraperitoneale Injektion von 5 mg/kg Reserpin. 5 Stunden später werden die zu untersuchenden Verbindungen in 7 unterschiedlichen Dosen oral verabfolgt. 1 Stunde nach der Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindungen wer den die Mäuse in bezug auf Katalepsie untersucht. Die ED₅₀-Werte für die einzelnen Verbindungen werden berech net. Unter dem ED₅₀-Wert ist die Dosis zu verstehen, bei der 50 Prozent der Mäuse gegen durch Reserpin induzierte Katalepsie geschützt sind.

(2) Antitetrabenazin-Wirkung (Antagonismus gegen durch Tetra benazin induzierte Ptose)

Männliche Mäuse vom STD-ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden in Gruppen von jeweils 10 Tieren unterteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in 7 verschiedenen Dosen oral verabfolgt. 1 Stunde später werden intraperitoneal 70 mg/kg Tetrabenazin injiziert. 2 Stunden nach der Tetrabenazininjektion wird das Ausmaß des Augenlidverschlusses (Ptose) aufgrund einer makro skopischen Bewertung ermittelt (0: kein Verschluß des Augenlids, 1: 1/4-Verschluß, 2: 2/4-Verschluß, 3: 3/4- Verschluß und 4: vollständiger Verschluß). Dieses Ver fahren entspricht im wesentlichen den Angaben von P. A. J. Janssen in Arzneimittelforschung, Bd. 15 (1965), 104. Die ED₅₀-Werte für die einzelnen Verbindungen werden be rechnet. Unter dem ED₅₀-Wert ist die Dosis der zu unter suchenden Verbindung zu verstehen, bei der die durch Tetrabenazin induzierte Ptose in einem Ausmaß von 50 Prozent gehemmt wird.

Die Ergebnisse der Versuche (1) und (2) sind in den Tabellen I und II zusammengestellt, wobei die zu untersuchenden Ver bindungen folgende allgemeine Formel aufweisen:

Tabelle I

Antireserpin-Wirkung

Tabelle II

Antireserpin- und Antitetrabenazin-Wirkung

Aus Tabelle I ergibt sich, daß die Verbindung A (Verbindung der Erfindung) eine stärkere Antireserpin-Wirkung als Imi pramin aufweist. Dies bedeutet, daß der Antagonismus der Verbindung gegen durch Reserpin induzierte Hypothermie und Katalepsie 3,7- bzw. 25,5fach stärker als bei Imipramin ist.

Im Gegensatz dazu weist die analoge Verbindung Nr. 2 keine Antireserpin-Wirkung auf. Ferner ist auch die Verbindung 1, die eine analoge Struktur wie die Verbindung A aufweist, in bezug auf den Antagonismus gegen durch Reserpin induzierte Hypothermie und Katalepsie 5- bzw. 13mal weniger aktiv als die Verbindung A.

Schließlich ergibt sich aus Tabelle II, daß die Verbindung A (Verbindung der Erfindung) in bezug auf die Antireserpin- und Antitetrabenazin-Wirkung 2,4- bzw. 5,8fach stärker als die entsprechend niedrigere homologe Verbindung 3 ist. Außer dem ist die Verbindung A 2- bis 17fach aktiver als die Ver bindungen 4 bis 5, bei denen es sich um höhere Homologe der Verbindung A handelt.

(3) Unterdrückung des Mäusetötungstriebs bei Ratten mit resektiertem Riechkolben

Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 260 g, die nach Resektion des Riechkolbens einen Mäusetötungs trieb aufweisen (vgl. Z. P. Horovitz in Int. J. Neuro pharmacol., Bd. 5 (1966), S. 405) werden in Gruppen von jeweils 15 Tieren eingeteilt. Die zu untersuchenden Ver bindungen werden in 6 verschiedenen Dosen intraperitoneal an die Ratten verabfolgt. 1 Stunde später wird festge stellt, ob die Ratten eine Maus getötet haben oder nicht. Die ED₅₀-Werte werden für die einzelnen Verbindungen be rechnet. Unter dem ED₅₀-Wert ist die Dosis zu verstehen, bei der eine Verbindung den Mäusetötungstrieb der Ratten zur Hälfte hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zu sammengestellt.
VerbindungED₅₀ (mg/kg, i.p.) A5,0 65,5

Wie aus Tabelle III hervorgeht, ist die Verbindung A in bezug auf die Unterdrückung des Mäusetötungstriebs bei Ratten mit resektiertem Riechkolben ebenso aktiv wie Imipramin.

Versuch 2: Neuroleptikaartige Wirkung (1) Hemmung der spontanen lokomotorischen Aktivität

Männliche Mäuse vom STD-ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden in Gruppen von jeweils 5 Tieren eingeteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Mäusen in 5 verschiedenen Dosen oral verabfolgt. 2 Stunden später wird die spontane lokomotorische Aktivi tät der Mäuse 3 Minuten mit einem Animex-Messgerät zur Messung der lokomotorischen Aktivität (Farad Electronics) gemessen. Die ED₅₀-Werte für die einzelnen Verbindungen werden berechnet. Unter dem ED₅₀-Wert ist die Dosis der zu untersuchenden Verbindung zu verstehen, bei der die lokomotorische Aktivität im Vergleich zur Aktivität einer Kontrollgruppe, der Kochsalzlösung verabfolgt wird, um 50 Prozent verringert ist.

(2) Antimethamphetamin-Wirkung (Hemmwirkung der durch Meth amphetamin induzierten lokomotorischen Aktivität)

Männliche Mäuse vom STD-ddY-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden in Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt. Die Gruppen erhalten eine intraperitoneale Injektion von 4 mg/kg Methamphetamin. 30 Minuten später werden die zu untersuchenden Verbindungen in 3 verschiedenen Dosen intraperitoneal injiziert. 1 Stunde nach der Methamphetamininjektion wird die lokomotorische Aktivi tät der Mäuse 10 Minute mit einem Animex-Messgerät zur Messung der lokomotorischen Aktivität gemessen. Die Er gebnisse der Versuche (1) und (2) sind in Tabelle IV zu sammengestellt.

Tabelle IV

Hemmwirkung auf die spontane und durch Methamphetamin induzierte lokomotorische Aktivität

Aus Tabelle IV geht hervor, daß die Verbindung A (Verbindung der Erfindung) in bezug auf die Hemmung der spontanen und durch Methamphetamin induzierten lokomotorischen Aktivität etwa 1/8 der Wirkung von Chlorpromazin aufweist.

Die Verbindung 3, d. h. das niedrigere Homologe der Verbindung A sowie die Verbindungen 4 und 5, d. h. die höheren Homologen der Verbindung A sind in bezug auf die Hemmung der spontanen lokomotorischen Aktivität ebenso wirksam wie die Verbindung A, aber etwas weniger stark wirksam in bezug auf die antagonisti sche Wirkung gegen die durch Methamphetamin induzierte lokomo torische Aktivität.

Im Gegensatz dazu weisen die Verbindungen 1 und 2, bei denen es sich um analoge Verbindungen zur Verbindung A handelt, und Imipramin die beiden vorgenannten Aktivitäten nicht auf.

Somit läßt sich aus den Ergebnissen der Versuche 1 und 2 schließen, daß die Verbindung A (Verbindung der Erfindung) in bezug auf die antidepressive Aktivität wirksamer als die analogen Verbindungen 1 und 2 und als Imipramin ist. Ferner zeigt die Verbindung A einige neuroleptikaartige Wirkungen, beispielsweise eine Hemmung der spontanen und durch Methamphe tamin induzierten lokomotorischen Aktivität, was bei den Ver bindungen 1 und 2 und bei Imipramin nicht der Fall ist.

Obgleich die Verbindung 3 in bezug auf ihre neuroleptikaar tige Aktivität mit der Wirkung von Verbindung A vergleichbar ist, erweist sich diese Vergleichsverbindung in bezug auf die antidepressive Aktivität weniger wirksam als die Verbindung der Erfindung.

Schließlich erweisen sich die höheren Homologen zur Verbindung A, d. h. die Verbindung 4 und 5 in bezug auf ihre antidepressive Wirkung der Verbindung A unterlegen.

Versuch 3: Wirkung auf Monoamin-Stoffwechselprodukte im Gehirn

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 160 bis 180 g werden in Gruppen von jeweils 5 Tieren eingeteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral in Dosen von 100 mg/kg verabfolgt. 1, 3 bzw. 6 Stunden danach werden die Ratten getötet. Die Konzentrationen an Homovanillinsäure (HVA), 3-Methoxy-4- hydroxyphenyläthylenglykolsulfat (MOPEG-SO₄) und 5-Hydroxy indolessigsäure (5-HIAA) im Gehirn werden gemäß dem Verfahren von Karasawa (Life Sci., Bd. 15 (1974), S. 1465) für HVA und 5-HIAA und gemäß dem Verfahren von J. L. Meek (Br. J. Pharma col., Bd. 45 (1972), S. 435) für MOPEG-SO₄ bestimmt. Die Kon zentrationen der Monoamin-Stoffwechselprodukte werden in mg/g feuchtes Hirngewebe berechnet und als prozentuale Konzentra tionen im Vergleich zu Kontrollgruppen, die Kochsalzlösungen erhalten, ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zu sammengestellt.

Tabelle V

Wirkung auf Monoamin-Stoffwechselprodukte im Gehirn

Aus Tabelle V geht hervor, daß die Verbindung A (Verbindung der Erfindung) eine ausgeprägte Erhöhung der HVA-Konzentration im Gehirn bewirkt, was auf einen durch diese Verbindung ver ursachten erhöhten Turnover von Dopamin im Gehirn schließen läßt. Im Gegensatz dazu zeigt Imipramin keine derartige Wirkung.

Ferner bewirkt die Verbindung A ähnlich wie Imipramin eine signifikante Abnahme der MOPEG-SO₄-Konzentration im Gehirn, was darauf schließen läßt, daß die Verbindung A den Nor adrenalin-Turnover im Gehirn ebenso wie Imipramin verringert.

Jedoch beeinflußt die Verbindung A nicht die 5-HIAA-Konzen tration. Dies läßt darauf schließen, daß die Verbindung A keine Wirkung auf den Serotonin-Turnover im Gehirn hat. In dieser Hinsicht unterscheidet sich die Verbindung A von Imi pramin.

Test 4: Mit Antiparkinson-Wirkstoffen vergleichbare Wirkung Antitremorin-Wirkung (Antagonismus gegen durch Tremorin induzierten Tremor

Männliche Mäuse vom STD-ddY-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden in Gruppen von jeweils 5 Tieren eingeteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in 5 verschiedenen Dosen oral verabfolgt. 2 Stunden später werden 20 mg/kg Tremo rin intraperitoneal injiziert. 1/2 Stunde nach der Tremorin injektion werden die Mäuse makroskopisch auf das Tremorausmaß unter Verwendung einer Bewertungsskala von 0, 1, 2 und 3, je nach Schwere des Tremors, untersucht. Die ED₅₀-Werte werden für die einzelnen Verbindungen berechnet. Unter dem ED₅₀-Wert ist die Dosis der zu untersuchenden Verbindung zu verstehen, bei der die Stärke des durch Tremorin induzierten Tremors zu 50 Prozent gehemmt wird.
VerbindungED₅₀ (mg/kg, p.o.) A 9,7 648,3 8*11,4

*) Biperiden: Handelsüblicher Antiparkinson-Wirkstoff der chemischen Bezeichnung α-5-Norbornen-2-yl-α-phenyl-1- piperidinpropanol.

Wie aus Tabelle VI hervorgeht, ist die Verbindung A wirksamer als Imipramin und in bezug auf die Antitremorin-Wirkung fast mit Biperiden vergleichbar.

Versuch 5: Akute Toxizität

Es werden männliche Mäuse vom STD-ddY-Stamm mit einem Körper gewicht von 20 bis 25 g verwendet. Die zu untersuchenden Ver bindungen werden oral oder intraperitoneal in 5 bis 7 ver schiedenen Dosen an die in Gruppen von 10 Tieren eingeteilten Mäuse verabfolgt. Die Sterblichkeitsrate wird 7 Tage lang beobachtet. Die mittlere letale Dosis (LD₅₀) wird nach dem Probit-Verfahren für die einzelnen Verbindungen berechnet.

Die Verbindung A weist eine vergleichbare oder etwas geringere Toxizität als Imipramin auf, wie aus Tabelle VII hervorgeht.

Tabelle VII

Akute Toxizität

Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß die Ver bindung der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze Wirkstoffe mit starker antidepressiver Wirkung dar stellen und ferner mit Neuroleptika und Antiparkinson-Wirk stoffen vergleichbare Wirkungen aufweisen. Dabei zeigt die Verbindung der Erfindung eine geringe Toxizität. Somit handelt es sich bei der Verbindung der Erfindung und ihren Salzen um wertvolle Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen oder depressiven Zuständen bei Säugetieren unter Einschluß von Menschen. Das pharmakologische Profil läßt darauf schließen, daß eine besonders gute Wirksamkeit bei der Behandlung von Depressionen oder depressiven Zuständen, die mit Angst und/oder Erregung verbunden sind, und auch bei der Behandlung von Par kinsonismus mit depressiven Symptomen gegeben ist.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren Salzen.

Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Der orale Verabfolgungsweg wird bevorzugt. Die Dosis variiert je nach Verabfolgungsweg, Alter des Patienten, Art und Grad der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren. Im allgemeinen betragen die Dosen beim Menschen 0,1 bis 6 mg und vorzugsweise 0,2 bis 4 mg, ange geben als freie Base pro kg Körpergewicht pro Tag. Diese Do sen können unterteilt werden. Beispielsweise kommt eine 2- bis 4malige Verabfolgung pro Tag in Frage.

Die Verbindung der Formel I und deren pharmakologisch ver trägliche Salze werden im allgemeinen in Form von Arzneiprä paraten verwendet, die eine wirksame und nicht-toxische Menge des Wirkstoffs im Gemisch mit üblichen pharmakologischen Trä gern, die sich für eine orale, parenterale oder rektale Ver abfolgung eignen und mit dem Wirkstoff nicht reagieren, ent halten. Entsprechende Beispiele für Trägerstoffe sind Lactose, Stärke, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Natriumcar boxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Methyl cellulose, Gelatine, Gummi arabicum, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talkum, Titandio xid, Sorbitanfettsäureester, Glyceride von gesättigten Fett säuren, Macrogol, Propylenglykol, Benzylalkohol und Wasser. Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, feinen Granulaten, Pulvern, Sirups, Supposi torien, Injektionsflüssigkeiten und dergleichen vorliegen. Diese Präparate werden nach an sich üblichen Verfahren her gestellt. Flüssige Präparate erhält man durch Lösen oder Sus pendieren der Wirkstoffe in Wasser oder anderen entsprechenden Trägerstoffen. Tabletten können auf an sich übliche Weise überzogen werden. Für Injektionszwecke werden die Präparate hergestellt, indem man ein pharmakologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I mit einer Säure in destilliertem Wasser für Injektionszwecke löst, anschließend gegebenenfalls isotonisch machende Mittel, wie Glucose oder Kochsalz, zusetzt und ferner andere Bestandteile, wie Mittel zum Einstellen des pH-Werts und Konservierungsmittel, zumischt. Diese Arzneiprä parate enthalten im allgemeinen die Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträglichen Salze in einer Menge von mindestens 0,5 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 1 bis 60 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Präparate. Die Präparate können auch einen oder mehrere andere thera peutisch wertvolle Wirkstoffe enthalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die gemäß den Bei spielen erhaltenen Produkte werden durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie, IR-Spektroskopie und NMR-Spektroskopie identifiziert.

Beispiel 1 2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin

Eine Lösung von 2,0 g 2-Chlor-4-phenylchinolin und 2,7 g 1-Äthylpiperazin in 15 ml Toluol wird 10 Stunden unter Rück fluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 25 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutions mittel chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 2,3 g (87 Prozent d. Th.) der Titelverbindung vom F. 87 bis 88°C.

Die auf diese Weise erhaltene freie Base wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol in das Dihydrochlorid der Titelverbindung übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das reine Dihydrochlorid vom F. 225 bis 230°C.

Beispiel 2 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin

Das Verfahren von Beispiel 1 wird mit der Abänderung wieder holt, daß anstelle von 1-Äthylpiperazin wasserfreies Pipera zin verwendet wird. Man erhält die Titelverbindung vom F. 133 bis 134°C.

Beispiel 3 2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin

Eine gerührte Suspension von 3,0 g 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)- chinolin, 1,9 g Äthyljodid und 1,1 g Natriumcarbonat in 30 ml Methyläthylketon wird 12 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird unter Verwendung von Chloroform als Elutions mittel an 30 g Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2,8 g (85 Prozent d. Th.) der Titelverbindung vom F. 87 bis 88°C.

Beispiel 4

pro 1000 Tabletten

2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-
chinolin-dihydrochlorid 5 g

Maisstärke33 g

Lactose75 g

Mikrokristalline Cellulose30 g

Hydroxypropylcellulose 5 g

leichte wasserfreie Kieselsäure 1 g

Magnesiumstearat 1 g

Die vorstehenden Bestandteile werden auf übliche Weise ver mischt, granuliert und zu 1000 Tabletten von je 150 mg Ge wicht verarbeitet. Die Tabletten werden auf übliche Weise mit Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum, Titandioxid und Sorbitan fettsäureester überzogen. Man erhält 1000 mit einem Überzug versehene Tabletten.

Beispiel 5

pro 1000 Kapseln

2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-
chinolin-dihydrochlorid10 g

Maisstärke49 g

Lactose15 g

Mikrokristalline Cellulose25 g

Talkum 0,5 g

Magnesiumstearat 0,5 g

Die Bestandteile werden auf übliche Weise vermischt, granu liert und in 1000 Kapseln gefüllt.

Beispiel 6

pro 1000 Tabletten

2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-
chinolin-dihydrochlorid25 g

Maisstärke34 g

Lactose80 g

Mikrokristalline Cellulose53 g

Polyvinylpyrrolidon 6 g

leichte wasserfreie Kieselsäure 1 g

Magnesiumstearat 1 g

Die vorstehenden Bestandteile werden auf an sich übliche Weise vermischt, granuliert und zu 1000 Tabletten mit einem Ge wicht von je 200 mg verarbeitet. Die Tabletten werden sodann gemäß Beispiel 4 mit einem Überzug versehen.

Claims

1. 2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin und dessen Salze mit Säuren.

2. 2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin-dihydrochlorid.

3. Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)- 4-phenylchinolin und von dessen Salzen mit Säuren, da durch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X ein übliches austretendes Atom oder eine übliche austretende Gruppe bedeutet, mit 1-Äthylpiperazin umsetzt oder
(b) 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinolin äthyliert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz mit einer Säure überführt.

4. Verwendung von 2-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-4-chinolin und von dessen Salzen mit Säuren als antidepressive Wirkstoffe.