AT396362B - 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate - Google Patents
5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate Download PDFInfo
- Publication number
- AT396362B AT396362B AT0320788A AT320788A AT396362B AT 396362 B AT396362 B AT 396362B AT 0320788 A AT0320788 A AT 0320788A AT 320788 A AT320788 A AT 320788A AT 396362 B AT396362 B AT 396362B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- general formula
- mol
- dimethyl
- compounds
- oxime
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DSEMSHBPVBACRO-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-(2-phenylethenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical class C1C(C)(C)CC(=O)C=C1C=CC1=CC=CC=C1 DSEMSHBPVBACRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 24
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Natural products O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- MVOUIYUWRXPNKD-UHFFFAOYSA-N tritiozine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=S)N2CCOCC2)=C1 MVOUIYUWRXPNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 2
- 229950008599 tritiozine Drugs 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNAKDFZAWQEEO-IBGZPJMESA-N 1-[7-(3,4-dimethoxyphenyl)-9-[[(3s)-1-methylpiperidin-3-yl]methoxy]-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-4-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCOC2=C1C=C(C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1)C=C2OC[C@H]1CCCN(C)C1 YKNAKDFZAWQEEO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWMHLCBIUIASU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CC(Cl)N(C)C GVWMHLCBIUIASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSEMSHBPVBACRO-CMDGGOBGSA-N 5,5-dimethyl-3-[(e)-2-phenylethenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1C(C)(C)CC(=O)C=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 DSEMSHBPVBACRO-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026901 Evf-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101001034830 Mus musculus Interferon-induced transmembrane protein 5 Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
AT396362B
Die Erfindung betrifft nene 5,5-Dimethyl-3-phenylvinyl-l-aminoalkoxyimino-cyclohex-2-en derivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate, ein Verfahren zu ihr»- Herstellung sowie Arzneimittelpräparate, die die neuen Verbindungen enthalten. Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
worin A für einejgerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R* und R^gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, niedere Alkylgruppen oder Cibiscu-Alkoxygruppen stehen oder R* und R^ zusammen die Methylendioxygruppe bilden, R^ und R4 unabhängig voneinander für Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R^ und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, der zusätzlich noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann und letzteres Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Benzyl substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Wirkungen auf, zum Beispiel wirken sie tranquillant-sedativ, anitdepressant, antiepileptisch, ferner schmerzstillend, lokalanästhetisch, gegen Parkinson, gegen Angina und hemmend auf die Salzsäuresekretion des Magens.
Zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören selbstverständlich auch alle ihrer möglichen Stereoisomeren und deren Gemische.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden eifindungsgemäß hergestellt, indem man a) ein 5,5-Dimethyl-3-phenylvinyl-cyclohex-2-en-l-on derivat der allgemeinen Formel
.CD) 1 9 worin R und R die oben gegebene Bedeutung haben und Y für Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe =N-OH steht, mit einem Aminoalkylderivat der allgemeinen Formel x-a-n worin A, R^ und R4 die oben gegebene Bedeutung haben und X für die Gruppe -O-NH2 steIlt, oder im Falle, das Y für =N-OH steht, X ein Halogen ist, in Gegenwart eines inerten Lösungemittels oder Lösungsmittelgemisches und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder -2-
AT 396 362 B b) ein 5,5-Dimethyl-3-phenylvinyl-cyclohex-2-enoxim der allgemeinen Formel
, (Ha) worin R1 und die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Dihalogenverbindung da- allgemeinen Formel ,(IV)
Hal-A-Hal’ worin A die oben gegebene Bedeutung hat und Hai und Hai’ für ein Halogen stehen, umsetzt und den erhaltenen Halogenalkyloximether der allgemeinen Formel
worin R1, A und Hai die angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
,(VI) worin R^ und R^ die oben gegebene Bedeutung haben, weiter umsetzt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind durch Umsetzung von Isophoron mit aromatischen Aldehyden zugänglich.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (ΠΙ) in denen X für die Gruppe ^N-O- steht, können gemäß J. Pharm. Sei. ££, 138-140 (1969) hergestellt werden. Die als X ein Halogenatom enthaltenden Verbindungen da* allgemeinen Formel (III) sind bekannte und im Handel erhältliche Verbindungen.
DasVerfahren zur Herstellung vonVerbindungen der allgemeinen Formel (I) wirdvorzugsweisein einem inerten Lösungsmittel oder in Gemischen derartiger Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel kommen zum Beispiel Alkohole, zweckmäßig Äthanol, Pyridin, Alkylpyridine, Triäthylamin, Benzol und seine Homologen, wie Toluol, Xylol, Kresol usw., Äther, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Diisopropyläther, Dibutyläther usw., Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemische, ferner Dimethylsulfoxyd und Wasser in Frage.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ) werden basische Kondensationsmittel eingesetzt Als Kondensationsmittel werden, abhängend von der Bedeutung von X und Y, Alkalimetalle, zweckmäßig Natrium, Alkalimetallamide, zweckmäßig Natriumamid, Alkalimetallhydroxyde, zweckmäßig Natriumhydroxyd oder Gemische von Alkalimetallhydroxyden, zum Beispiel ein Gemisch aus Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, oder organische Basen, zum Beispiel Pyridin, Picolin, Triäthylamin usw., verwendet.
Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturintervalls ausgeführt werden. Im allgemein«! arbeitet man bei Temperaturen zwischen 25 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungemittels, vorzugsweise bei 50 -130 °C. -3-
AT396362B
Die erfmdungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in bekannter Weise zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten umgesetzt werden. Zur Herstellung der Säureadditionssalze können zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure verwendet werden.
Zur Herstellung quaternärer Ammonium Verbindungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit zur Quatemierung des Stickstoffatoms geeigneten Alkylhalogeniden oder mit Methansulfonsäureestern umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine geringe Toxizität (LD^g-Werte von etwa 1000 - 2000 mg/kg) und verschiedene biologische Aktivitäten auf. Von den biologischen Wirkungen sind am bedeutendsten die Potenzierung der Hexobarbitalnarkose, die Motilitätshemmung, der Tetrabenazinptose-Antagonismus, die Wirkung gegen Yohimbin-Toxizität, die Hemmung des Pentetrazolkrampfes, die Hemmung des maximalen Elektroschocks sowie die Wirkung im „Writhing“-Test mit Essigsäure und die Hemmung des Nicotinkrampfes und der Letalität.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an 18 - 22 g schweren Mäusen (Stamm CFLP) beiderlei Geschlechts vorgenommen, jede Dosis wurde an 10 Tieren untersucht Die Substanzen wurden in einem Volumen von 20 ml/kgper os appliziert. Nach der Behandlung wurden die Tiere 7 Tage lang beobachtet Die Tiere wurden in Kunststoffschachteln, auf Hobelspänen als Streu, bei Raumtemperatur gehalten. Sieerhielten Leitungswasser und standardisiertes Mäusefutter ad libitum. Die Toxizitätsdaten wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. L. Litchfield und F. W. Wilcoxon: J. Pharmacol. Exp. Ther. 26,99/1949/) bestimmt. Es ergaben sich Toxizitätswerte in der Größenordnung von 1000 - 2000 mg/kg.
Hexobarhitalnarkose-notenzierende Wirkung
Die Untersuchungen wurden an weißen Mäusen in Gruppen von je 6 Tieren durchgeführt Eine Stunde nach der per os erfolgten Behandlung wurden sowohl die Kontroll- wie auch die Versuchstiere durch iv. Applikation von 40 mg/kg Hexobarbital eingeschläfert Tiere, deren Schlafdauer das 2,5fache der durchschnittlichen Schlafdauer der Kontrolle übertraf, wurden als positiv reagierende Individuen betrachtet. Die auf diese Weise transformierten ED^g-Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
Tabelle I
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index ld50/ed50 16 1850 40 46,0 17 1600 13 123,0 15 2000 25 80,0 13 1800 9 200,0 30 >2000 21,5 >93,0 29 >2000 21,5 >93,0 Meprobamat 1100 260 4,2 Chlordiazepoxid 620 10 62,0
Hemmung der Motilität an Mäusen
Die Untersuchung erfolgte nach der Methode von Borsy et al. in einem 10-Kanal-Apparat, System Dews, mit je 3 Mäusen pro Kanal. Eine Stunde nach Verabreichung der Wirkstoffe bzw. Trägerstoffe per os wurden die Tiere in das Gerät gesetzt, und die Anzahl der Unterbrechung des IR-Lichtstrahles wurde 30 Minuten lang registriert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt beziehungsweise statistisch entsprechend dokumentiert. -4-
AT 396 362 B
Tabellen
Hemmung der Mobilität an Mausen
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index LDsq/EDso 2 2000 190 10,5 1 1300 60 22,0 3 1000 58 17,0 16 1850 150 123 5 2000 120 17,0 13 1800 100 18,0 10 1000 60 16,7 8 2000 170 11,8 25 1300 200 63 26 >1000 200 >5,0 30 >2000 200 >10,0 29 >2000 200 >10,0 Meprobamat 1100 270 4,1 (J. Borsy, E. Csänyi, I. Läsär: Arch. Int. Pharmacodyn. 124.1 /1960/)
Tetrabenazinntose-Antagonismus
Methode
Die Versuche wurden gemäß der an Mäuse adaptierten Methode von Hoffmeister et al. vorgenommen. Gruppen von 10 - 20 Mäusen wurden per os mit den Dosen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt, während die Kontrolle, ebenfalls per os, den entsprechenden Trägerstoff erhielt. Nach 30 Minuten wurden ip. 50 mg/kg Tetrabenazin appliziert, und 30,60,90 beziehungsweise 120 Minuten später wurden in jeder Gruppe die Tiere mit geschlossenem Augenspalt gezählt.
Auswertung
Auf Grund sämtlicher Werte wurde für jede Gruppein Ptose-Durchschnittswert berechnet und die Abweichung dieses Wertes von der Kontrolle (also die Hemmung) in Prozent ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle ΙΠ zusammengestellt.
Tabelle ΙΠ
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index 18 2000 40,0 50,0 20 2000 8,3 235,3 Amitriptylin 225 12,0 18,7 (Hoffmeister, F., Wuttke, W. und Kroneberg, G.: Arzneim.-Forsch. (Drug. Res.) 12,846 /1969). -5-
AT 396 362 B
Yohimbin-Toxizitätstest an Mäusen Methode
Groppen von je 10 Mäusen wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise dem Trägermittel behandelt. Nach einer Stunde erhielten die Tiere ip. in einem Volumen von 20 ml/kg die subletale Dosis Yohimbin. Nach einer beziehungsweise nach 24 Stunden wurden die verendeten Tiere gezählt Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengefaßt
Tabelle IV
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED5q mg/kg Therapeutischer Index 11 2000 40 50 10 1000 40 25 9 2000 50 40 8 2000 35 57,1 7 2000 60 33,3 Viloxazin 440 20 22 Imipramin 320 21 15,2 Amitriptylin 225 12,5 18 (Quinton, R. M.: BriL j. Pharmacol. 21.51 /1963/).
Hemmung des Pentetrazol-Krampfes an Mäusen
Die Untersuchung wurde nach der modifizierten Methode von Bensiger und Hane an weißen Mäusen vorgenommen. An aus 6 Tieren bestehenden Gruppen wurden die durch 125 mg/kg Pentetrazol ip. ausgelösten Tonusextensorkrämpfe der hinteren Gliedmaßen registriert. Die zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise das Trägermittel (Kontrolle) wurden den Tieren eine Stunde vor dem Pentetrazol oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V zusammengefaßt.
Tabelle V
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index 2 2000 140 143 1 1300 56 233 3 1000 68 14,7 16 1850 185 10,0 17 1600 148 10,8 18 2000 190 103 4 2000 180 11.1 5 2000 125 16,0 15 2000 120 16,6 14 2000 70 28,5 12 1000 23 433 11 2000 78 25,6 9 2000 160 12,5 8 2000 58 343 7 2000 80 25,0 23 1000 58,0 173 -6-
AT 396 362 B
Tabelle V (Fortsetzung)
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index 25 1300 15,5 83,9 33 >1000 63,0 >15,9 24 >1000 110,0 >9,1 34 >2000 180,0 >11,0 Trimethadion 2050 490 43 (Bensiger, R., Hane, D.: Arch. Int Pharmacodyn. 167.245 /1967/).
Maximale Hemmung des Elektroschocks an weißen Mäusen Methode
Die Untersuchung wurde an weißen Mäusen mit einem Gewicht von20 -25g vorgenommen. Durch einecomeale Elektrode erhielten die Tiere einen elektrischen Schlag mit den Parametern 50 Hz, 45 mA, 0,4 s. Als antikonvulsive Wirkung wurden die völlige Hemmung des Tonusextensorkrampfes der hinteren Gliedmaßen betrachtet. Die Wirkstoffe beziehungsweise (Kontrolle) das Trägermittel wurden eine Stunde vor dem Elektroschock per os appliziert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI zusammengestellt.
Tabelle VI
Beispiel Nr. LD5q mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index 1 1300 110 11,8 3 1000 88 11,4 13 1800 64 28,1 Trimethadion 2050 400 5,1 (Swinyard et al.: J. Pharmacol. exp. Ther. 1Q£, 319 /1952/). „Writhing Test“ mit Essigsäure an Mäusen Meüiode
Die Untersuchung wurde gemäß der Methode von Newbould vorgenommen, die Menge der ip. dosierten Essigsäure wurde jedoch geändert, weil bei einer Konzentration von 0,75 %, einer Dosis von 20 mg/kg und einem Volumen von 20 ml/kg die Reaktionen zuverlässiger waren. Zwischen der 5. und der 10. Minute nach Verabreichung der Essigsäure wurden bei jedem Tier die charakteristischen „writhing“-Reaktionen gezählt und die Gesamt-writhing-zahl (innerhalb der 5 Minuten) bestimmt. Diese Werte wurden in Prozent der bei den Kontrolltieren ermittelten Werte ausgedrückt. DieBehandlung mit den Wirkstoffen beziehungsweise dem Trägermittel erfolgteper os eine Stunde vor der Applikation der Essigsäure. Jede Dosis wurde an 12 Tieren untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII zusammengefaßt. -7-
AT396362B
Tabelle ΥΠ
Beispiel Nr. LD5q mg/kg ED5q mg/kg Therapeutischer Index 1 1300 160 8,1 5 2000 155 12,9 12 1000 50 20,0 10 1000 153 6J5 8 2000 178 m 25 1300 ca. 200 65 29 >2000 ca. 160 >12,5 34 >2000 ca. 200 >10,0 Paracetamol 510 180 2,8
Neuwbould, B. D.: Brit. J. Phaimacol. 487 /1969/).
Hemmung des Nicotinkrampfes und der Letalität an Mäusen
Der Test wurde nach der Methode von Stone ausgeführt. Die Wirkstoffe beziehungsweise das Trägermittel wurden per os verabreicht. Eine Stunde später erfolgte die iv. Applikation von 1,4 mg/kg Nicotin. In der nächsten Stunde wurden die Krämpfe und die Letalität registriert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII zusammengestellt.
Tabelle ΥΠΙ
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED5q mg/kg Therapeutischer Index 2 2000 78 25,6 1 1300 12 108,0 3 1000 33 303 16 1850 70 26,4 17 1600 40 40,0 18 2000 88 22,7 15 2000 70 28,6 8 2000 35 57,1 7 2000 80 25 Trihexyphenidyl 365 20 18,3 (Stone, C.C., Mecklenburg, K. L., Torchiana, M. L.: Arch. tat. Pharmacodyn. 1H» 419 /1958/).
Wirkung gegen Angina an Ratten Methode
Die Untersuchung wurde mit männlichen Ratten von 180 - 220 g Gewicht vorgenommen. Die Tiere wurden mit Chloralose-urethan narkotisiert (70 - 700 mg/kg ip.). Das EKG wurde mit Nadelelektroden gegen eine Standard-Π-Ableitung registriert. Die Wirkung gegen Angina wurde nach der Methode von Nieschultz untersucht. Die experimentelle Coronarinsuffizienz wurde durch Applikation von Vasopressin (1 IE/kg iv.) ausgelöst. Jede Dosis wurde an 10 -12 Tieren untersucht. Sowohl an den Versuchs- wie auch an den Kontrolltieren wurde die Größe der T-Welle vor und nach der Verabreichung des Vasopressins gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengefaßt. -8-
AT396362B laÄIx
Beispiel Nr. Dosis mg/kg Hemmung % 28 2 -31 30 2 45 33 2 47,1 20 2 -54,4 Prenylamin 2 -32,0
Untersuchung der Hemmung der Magensektretion an Ratten
Die Untersuchung wurde nach der Methode von Nakamura an Wistar-Ratten eines Gewichtes von 150 - 230 g vorgenommen, die 48 Stunden lang gehungert hatten. Jede Gruppe bestand aus 4 männlichen und 4 weiblichen Tieren. Am Tag des Versuches wurden die Tiere mit Äther narkotisiert, der Pylorus wurde abgebunden, und sofort nach der Operation wurden die zu untersuchenden Verbindungen per os verabreicht 5 Stunden nach der Operation wurden die Tiere mit Äther getötet, der Magen wurde entnommen, entlang der großen Krümmung aufgeschnitten und auf eine Kunststofffläche ausgebreitet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle X zusammengestellt Die Bezeichnung „Trithiozin“ bezieht sich auf das 4-[Thioxo-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-methyl]-morpholin.
Tabelle X
Beispiel Nr. LD5q mg/kg ED5q mg/kg Therapeutischer Index 26 über 1000 ca. 50 über 20 30 über 2000 ca. 150 über 13,3 29 über 2000 ca. 200 über 10,0 34 über 2000 ca. 100 über 20,0 Trithiozin über 200 ca. 240 üb»'8,3
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate können unter Verwendung an sich bekannter Träger- und Hilfsstoffe zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Darreichungsformen enthalten in einer Einheit den Wirkstoff in einer Menge von 0,5 - 500 mg.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert
Beispiel 1:5.5-Dimethvl-3-(EVphenvlvinvl-l-(E>-('3'-dimethvlamino-DropoxviminoV2-cvclohexen:
Zu der Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Xylol wird bei 60 °C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim in 150 ml absolutem Xylol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 60 °C gehalten und dann unter fortgesetztem Rühren mit der Lösung von 13,3 g (0,11 Mol) 1 -Dimethylamino-3-chlor-propan in 20 ml Xylol versetzt Das Gemisch wird weitere 6 Stunden lang bei 130 °C gerührt dann auf 30 °C gekühlt, mit 100 ml Wasser gewaschen unmd anschließend mit der wäßrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure oder einem Gemisch von 11,0 g (0,11 Mol) 36,5%iger wäßriger Salzsäure und 50 ml Wasser extrahiert Die auf 0 - 5 °C gekühlte wäßrige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf pH 10 alkalisch gestellt und die sich ölartig abscheidende Base mit Dichloräthan extrahiert Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert -9-
AT 396 362 B
Ausbeute: 233 g (713 %), Kp.: 178 -180 °C/25 Pa. 2-(E)-Butendioat (1/1) 22,8 g (0,07 Mol) Base werden in 200 ml Aceton gelöst. Unter intensivem Rühren werden zu der Lösung 8,1 g (0,07 Mol) Fumarsäure gegeben. Wenige Minuten, nachdem sich die Fumarsäure gelüst hat, beginnen gelbe, flockige Kristalle auszufallen. Das Produkt wird bei 0 °C 3 Stunden lang kristallisiert, dann abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 29,9 g (96,4 %), Schmp.: 152 -154 °C.
Analyse für C25H34N2O5 (4423) berechnet, %: C 67,85 H7.74N6.33 gefunden, %: C 67,93 H7,97N6,19 UV: )^1 = 320 nm (ε = 48363) und
Xmax2 = 328nm (ε=38973)
Beispiel 2:5.5-Dimethv1-3-(Eynhenvlvinvl-l-fl3W4'-methvl-r-Dit)erazinvl-propoxviminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt des l-Dimethylamino-3-chlor-propans 19,4 g (0,11 Mol) l-(4'-Methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan.
Ausbeute: 33,2 g (87,0 %) gelbes, viskoses Öl.
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 218 - 220 °C
Analyse für C32H43N3O9 (613,7) berechnet, %: C 62,63 Η 7.06N 6,85 gefunden, %: C 63,07 H7,12N6,87 UV: Xmax « 318 nm (ε = 48388).
Beispiel 3:53-Dimethvl-3-fEVphenvlvinvl-l-(EV('2,-dimethylamino-äthoxv-iminoV2-cvclohexen:
Zu der Suspension von2,4g(0,l Mol) Natriumhydrid in 100 ml absolutem Benzol wirdbei 50 °C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt und dann bei 60 °C mit einem Gemisch aus 11,8 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-l-chlor-äthan und 20 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt und mit der Lösung von 16,5 g (0,11 Mol) Weinsäure in 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird auf 0 - 5 °C gekühlt und dann mit Ammoniak auf pH 10 alkalisch gestellt, mit Dichloräthan extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft
Ausbeute: 29,8 g (95,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 216 - 219 °C
Analyse für C24H32N2O5 (428,5) berechnet, %: C 67,26 H7,53 N6.54 gefunden, %: C 67,73 H7,67 N6.64 UV: = 318 nm (ε = 48475).
Beispiel 4: 5.5-Dimethvl-3-fEVrf4'-chlorphenvlVvinvll-l-fE)-(4"-methvM"-piperazinvl-propoxv-imino)-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 5,5-Dimethyl-3-(E> phenylvinyl-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim einsetzt
Ausbeute: 48,1 g (93,2 %) -10-
AT 396 362 B
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 218 - 220 °C
Analyse für ¢32^4201¾¾ (648,1) berechnet, %: C 59,29 H 6,53 CI 5,47 N6.48 gefunden, %: C 59,61 H6,62C15,50 N6.42 UV: = 324 nm (ε = 500,99).
Beispiel 5; 5.5-Dimethvl-3-fEVf4'-chlon?henvlVvinvn-l -fEl-(3"-dimethvlamino-propoxv-iminoV2-cvclohexen: Zu einer aus 92 g (0,4 Grammatom) metallischem Natrium und 200 ml absolutem Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung werden bei Raumtemperatur 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]- 2- cyclohexen-l-on-(E)-oxim und 23,7 g (0,15 Mol) l-Dimethylamino-3-chlorpropan-hydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang gekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt Das Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt, mit Chloroform extrahiert und dar Extrakt eingedampft.
Ausbeute: 128,8 g (89,2 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 178 -180 °C
Analyse für C25H33CIN2O5 (477,0) berechnet, %: C 62,96 H6.97C17.43 N5,87 gefunden, %: C 63,05 H7,03C17,47 N5,84 UV: Xmaxl = 229 nm (ε= 13517) ^ax2 = 322nrn(£ = 53312)
Beispiel 6: S.S-Dimethyl^-fEt-rn1. 4'-dichlornhenvn-vinvn-1 -(EW3"-dimethvlamino-nronoxv-imino')-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 angegebene Weise, verwendet jedoch statt Natriumhydrid 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid und statt 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim 29,8 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl- 3- (E)-[(3‘, 4'-dichlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,9 g (88,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 164 -166 °C
Analyse für C25H32 CI2N2O5 (511,4) berechnet, %: C 58,71 H6,31 CI 13,86 N5.48 gefunden, %: C 58,92 H6.51 CI 13,83 N5.41 UV: Xmaxl = 322 nm (ε = 25500) λ^2 = 240 nm(e = 6923)
Beispiel7:5.5-Dimethvl-3-rf2'.6'-dichlorphenvB-vinvll-l-fEVf3"-dimethvlamino-proDOxv-iminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Natriumhydrid 5,5 g (0,1 Mol) Kaliumamid und als Oxim 29,8 g (0,1 Mol) 5^-Dimethyl-3-(E)-[(2', 6'-dichlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 37,1 g (93,8 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 135 -137 °C
Analyse für C25H32CI2N2O5 (511,4) berechnet, %: C 58,87 H6,31C113,86 N5.48 gefunden, %: C 58,87 H6,42C113,78 N5.40 11-
AT396362B UV: =30δ nm (ε = 34345)
Beispiel 8:5.5-Dimethv1-3-(EyrG'-chlorohenvlVvinvl1-l-ffiyf3"-dimethvlamino-CToroxv-iminoV2-cvclohexen: 24,8 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on und 19,1 g (0,1 Mol) l-Dimethylamino-3-propoxyamin-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus200ml absolutem Äthanol und 75 ml Pyridin zwei Stunden lang gekocht und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird mit wäßriger Natronlauge auf pH 10 alkalisch gestellt und die Base mit Dichloräthan extrahiert.
Ausbeute: 33,0 g (91,4 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 150 -153 °C
Analyse für C25H33CIN2O5 (477,0) berechnet, %: C 62,95 H6,97C17,43 N5,87 gefunden, %: C 62,87 H 7,10 CI 7,34 N5,80 UV: Xmax= 322 nm (ε = 46681)
Beispiel 9:5.5-Dimethvl-3-fEyrf2'-chlorphenviyvinviyi-fEyf3"-dimethvlamino-tffor)oxv-iminoy2-cvclohexen: Zu der Lösung von 40 g (1,0 Mol) Natriumhydroxyd und 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser werden 20 ml Dimethylsulfoxyd, 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und 13,4 g (0,11 Mol) 1 -Dimethylamino-3-chlor-propan gegeben. Das Gemisch wird bei 50 - 60 °C 4 Stunden lang intensiv gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und die Base mit Benzol extrahiert. Das Produkt wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 31,2 g (86,7 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 136 -138 °C
Analyse für C25H32CIN2O5 (476,0) berechnet, %: C 63,08 H6.78C17.45 H5,88 gefunden, %: C 62,94 H6,82C17,35 H5,82 UV: Xmax = 322 nm (ε = 41356).
Beispiel 10:5.5-Dimethvl-3-(E)- Γ (3*. 4*-diniethoxvphenviyvinyll-1 -(El-^'’-dimethylamino-propoxv-iminol^-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 28,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3', 4'-dimethoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,1 g (88,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 135 -138 °C
Analyse für ¢27^38^2^7 (502,6) berechnet, %: C 64,52 H 7,62 N 5,58 gefunden, %: C 64,79 H7.66 N5.62 UV: Xmaxl = 839,8 nm (ε = 42215)
Xmax2 = 253,6 nm (ε = 12759)
Beispiel 11: 5.5-Dimethvl-3-fEyrf4'-methoxvphenviyvinvll-i-(Eyf3"-dimethvlamino-proPoxv-imino>-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 25,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4’-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim. -12-
AT 396 362 B
Ausbeute: 32,9 g (92,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 163 -165 °C
Analyse für C26H36N2^6 (472,6) berechnet, %: C 66,08 H7.68 N5,93 gefunden, %: C 66,15 H7.76 N5.89 UV: = 287 nm (ε = 45532).
Beispiel 12:5.5-Dimethvl-3-fEl-phenvlvinvl-l-(EV2'-rbisf2"-methvl-athvQ-amino-äthoxv-iminol-2-cvclohexen: Zu der Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml absolutem Benzol wird bei 50 °C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die S uspension bei 60 °C tropfenweise mit 15,7 g (0,1 Mol) 1 -Brom-3-chlor-propan versetzt und dann bei 60 °C zwei Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem auf diese Weise hergestellten 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenyl vinyl- l-(E)-(3'-chlor-propoxy-imino)-2-cyclohexen (Ausbeute: 28,5 g, 93,2 %) werden250ml wasserfreies Äthanol und 20,2 g (0,2 Mol) Diisopropylamin gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden lang gekocht, dann wird die braune Lösung im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 20 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt und mit 2 x 100 ml Bezol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 29,9 g (81,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 123 -125 °C
Analyse für (484,6) berechnet, %: C 69,39 H8,32 N5,78 gefunden, %: C 69,55 H8,25 N5,75 UV: Xmax = 320 nm (ε = 53413).
Beispiel 13: D.L-5.5-Dimethvl-3-fEVphenvlvinvl-l-fE'>-f3,-dimethvl-amino-2l-methvl-nronoxv-iminoV2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Dimethylamino-3-chlor-propan 14,9 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan.
Ausbeite: 29,0 g (85,2 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 173 - 175 °C
Analyse für C26%6^2®5 (456,6) berechnet, %: C 69,39 H7,95 N6,15 gefunden, %: C 69,12 H8.04 N6.04 UV: Xmaxl = 227 nm (ε = 13848)
Xmax2 = 318nm(£ = (52267).
Beispiel 14:5.5-Dimethvl-3-(E)-r(4'-ch1orohenvD-vinvll-l-(Ey2"'-foisf2"-methvläthvH-amino-äthoxv-iminol-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4’-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-3-chlor-äthan 18,0 g (0,11 Mol) l-Diisopropylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 34,2 g (84,9 %) -13-
AT 396 362 B
2-(E)-butendioat (1/1) Schmp.: 150 -151 °C
Analyse für C^HggClNjO^ (519,1) berechnet, %: C 64,78 H7.57 CI 6,83 N5.39 gefunden, %: C6437 H7.44 CI 6,66 N5.32 UV: = 325 nm (ε = 53228).
Beispiel 15:5.5-Dimethvl-3-rei-r(4'-ch1orohenviyvinvH-l-(EVf2"-dimethvlamino-äthoxv-iminoVcvclohexen; Man arbeitet auf die im Beispiel 5 bechriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Dimethylamino-3-chlor-propan 11,8 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 293 g (84,9 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 176 -178 °C
Analyse für C24H32CIN2O5 (463,0) berechnet, %: C 62,26 H6.74 CI 7,65 N6.05 gefunden, %: C 62,26 H6,38 CI 7,57 N5,99 UV: Xmax = 325 nm (ε = 55759).
Beispiel 16:5.5-Dimethvl-3-(Eyphenvlvinvl-l-fEyf2'-N-piperidvl-äthvr)-oxirnino-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 2-Dimethylamino-l-chlor-äthan 16,2 g (0,11 Mol) N-Piperidyl-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 263 g (74,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 157 -159 °C
Analyse für C27H36N2O5 (468,6) berechnet^: C 69,19 H7.75 N5,98 gefunden, %: C 68,92 H7,82 N5,95 UV: Xmax = 318 nm (ε = 47116)
Beispiel 17:5.5-Dimethvl-3-(BVphenvlvinvl-l-(BV(N-morpholino-äthoxv-iminoV2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 163 g (0,11 Mol) l-Morpholino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 30,0 g (87,8 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 153 -155 °C
Analyse für C25H34N2O6 (458,5) berechnet, %: C 65,48 H7.47 N6.ll gefunden, %: C 65,73 H7.56 N6,05 UV: Xmax = 318 nm (ε = 42172)
Beispiel 18: D.L-5.5-Dimethvl-3-fEVr(,4'-chlorphenvO-vinvn-l-fE')-t3"-dimethvlamino-2"-methvl-propoxv-imino)-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g 53-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chloiphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlOT-äthan 14,91 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan. -14-
AT 396 362 B
Ausbeute: 34,2 g (91,3 %), Schmp.: 65 - 67 °C 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 180 -183 °C
Analyse für C26H35C1N205 (491,0) berechnet, %: C 63,59 H7.19 CI 7,22 N5,71 gefunden, %: C 63,53 H7.23 CI 7,19 N5.43 UV: max = 238 nm (=13867)
Beispiel 19:5-5-Dimethvl-3-(EW/4'-chlorohenvlVvinvll-l-fEV3"-bis<,2l-methvl-äthvr)-amino-propoxv-imino-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-(4'-chlorphenyl)-vinyl-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,1 g (81,8 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 104 -109 °C
Analyse für C29H41C1N205 (533,1) berechnet, %: C 65,33 H7.75 N5,26 CI 6,66 gefunden, %: C 65,29 H7,92 N5,22 CI 6,65 UV: Xmax = 323 nm (ε = 53985)
Beispiel 20: 5.5-Dimethvl-3-fEyiY4'-chlomhenvr)-vinvH-l-fEW4"-nhenvlmethvi-l"-piDerazinvl-Dronoxv-iminol-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Di-methyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-3-chlor-propan 27.8 g (0,11 Mol) l-(4'-Phenylmethyl-r-piperazinyl)-3-chlor-propan.
Ausbeute: 48,0 g (97,6 %)
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 218 - 219 °C
Analyse für C3gH46ClN309 (724,2) berechnet, %: C 63,02 H6.40 N5,80 CI 4,90 gefunden, %: C 63,10 H6,62 N5,71 CI 4,90 ITV: Xmax = 324 nm (ε = 52501)
Beispiel21:5.5-Dimethvl-3-tEVnhenvlvinvl-l-flEl-f4"-phenvlmethvl-piperazinvlVproDoxv-imino-2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Dimethylamino-3-chlor-propan 27.8 g (0,11 Mol) l-(4’-PhenylmethyH’-piperazinyl)-3-chlor-propan.
Ausbeute: 43,3 g (94,7 %)
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 210 - 212 °C
Analyse für CjgH^NgOg (689,18) berechnet, %: C 66,16 H6,87 N6,10 gefunden, %: C 66,04 H6.91 N5.97 UV: = 319 nm (e=50887). -15-
AT396362B
Beispiel 22: D.L33-Dimethvl-3-(Eyphenvlvinvl-l-(EM(2^dimethvl-amino-21-methvl-äthoxvViminol-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 133 g (0,11 Mol) DJ--2-Dimethylamino-2-methyl-l-chlor-äthan.
Ausbeute: 263 g (SO,5 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 142 -144 °C
Analyse für C25H34N2O5 (4423) berechnet, %: C 67,85 H 7,75 N 6,33 gefunden, %: C 67,82 H7,81 N6,30 UV: = 318 nm (ε = 47946).
Beispiel 23: 5.5-Dimethvl-3-fEVr('4,-methoxvDhenvn-vinvn-l-fEV(2"-diathvlamino-äthoxv-iminoV2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-[(4'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oximundstattl-Dimethylamino-2-chlM,-äthan 14,91 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 323 g (87,7 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 138 - 141°C
Analyse für ¢27^33^0(5 (486,6) berechnet, %: C 66,64 H7.87 N5,76 gefunden, %: C 66,75 H7.75 N5.84 UV: Xmaxl = 331 nm (ε = 38142)
Xmax2 = 243 nm (ε = 12940).
Beispiel24:5.5-Dimethvl-3-(E)-f(4'-chlorphenvn-vinvn-l-(EV(N-morDholino-proDOxv-imino)-2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 273 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-t(4'-chloiphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,01 g (0,11 Mol) l-Chlor-3-moipholino-propan.
Ausbeute: 3838 (95%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 186 -191 °C
Analyse für C^I^ClNjOg (519,02) berechnet, %: C 62,47 H6,79 CI 6,83 N5,39 gefunden, %: C6231 H6.63 CI 6,76 N5,35 UV: Xmaxl = 327 nm (ε=47821) λπι^=340 nm (ε=37664).
Beispiel25:D.L-53-Dimethv1-3-rEVrf4'-methoxvphenvlVvinvll-l-fEVr(2"-methvl-3"-dimethvlamino-protX)xvV iminol-2-clvclo-hexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-[(4,-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oximundstattl-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,9 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan.
Ausbeute: 30,46 g (82,2 %) -16-
AT 396 362 B
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 160 -167 °C
Analyse für C27^38^2®6 (486,6) berechnet, %: C 66,64 H7,87 N5.76 gefunden, %: C 66,56 H7.85 N5,77 UV: λ,^Ι = 330 nm (ε = 42345)
Amax2 = 244 nm (ε = 12199).
Beispiel 26:5.5-Dimeihvl-3-ffiVrf2'-chlorohenvlVvinvri-l-fEV(N-nineridinv1-äthoxv-iminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet als Oxim jedoch 27,5 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-[(2'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 143 g (0,11 Mol) l-Chlor-2-piperidinyl-äthan.
Ausbeute: 31g (80,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 147 -149 °C
Analyse für C27H35CIN2O5 (503,02) berechnet, %: C 64,46 H7,01 CI 7,04 N5.57 gefunden, %: C 64,55 H6.97 CI 7,06 N5.55 UV: Xmaxl = 235 nm (ε = 12600)
Xmax2 = 322 nm(e = 41487).
Beispiel 27: 5.5-Dimethvl-3-(BVr('4'-chlorphenvlVvinvll-l-fEV(N-mornholino-athoxv-imino'l-2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-[(4,-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16.46 g (0,11 Mol) l-Chlor-2-morpholino-äthan.
Ausbeute: 36,56 g (94 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp:: 154 -157 °C
Analyse für C26H33C1N206 (504,99) berechnet, %: C 61,83 H6,58 CI 7,01 N5,54 gefunden, %: C 61,81 H6.53 CI 6,95 N5,59 UV: Xmax 1 = 327 (ε=48132) ^2 = 340(8 = 36921).
Beispiel 28:53-Dimethvl-3-(EVr(3'-ch1orDhenvlWinvll-l-ffiV<N-morplio1ino-äthoxv-iminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 273 g (0,1 Mol) 53* Dimethyl-3-(E)-[(3'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16.46 g (0,11 Mol) l-Chlor-2-morpholino-äthan.
Ausbeute: 33,91 g (87,2 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 136 -138 °C
Analyse für C^gl^CU^Ot) (504,99) berechnet, %: C 61,83 H638 CI 7,01 N5,54 gefunden, %: C 61,62 H6.59 CI 6,96 N5,49 UV: Xmaxl = 324 nm (ε = 43152) X-max2 = 337 nm (8 = 33209). -17-
AT 396 362 B
Beispiel 29:5.5-Dimethvl-3-nsM(3,-methoxvphenvl)-vinvll-l-(EVfl^-mornholino-äthoxv-immoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E>oximundstattl-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46 g (0,11 Mol) l-Chlor-2-morpholino-äthan.
Ausbeute: 31,8 g (82,7 %)
2-(E-)-Butendioat (1/1) Schmp.: 123 -125 °C
Analyse für ^271^^07 berechnet, %: C 64,77 H7.24 N5,59 gefunden, %: C 64,52 H7.17 N5,56 UV: = 327 nm (ε = 42260).
Beispiel 30: 5.5-Dimethvl-3-(BVr(3'-methoxvnhenvlVvinvl1-l-fEV(N-inorpholino-pronoxv-iminoV2-cvc1n- hgcsni
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oximundstattl-Dimethylainino-2-chlor-äthan 18,01 g (0,11 Mol) l-Chor-3-moipholino-propan.
Ausbeute: 35,78 g (89,8%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 125 -130 °C
Analyse für 02^32^07 (514,6) berechnet, %: C 65,34 H7.44 N5.44 gefunden; %: C 66,74 H7.75 N5.47 UV: Xmax = 327 nm (ε = 41736).
Beispiel31:5.5-Dimethvl-3-(EVr('4'-chlornhenvlVvinvn -l-(EW2"-diathv1amino-äthoxv-iminoV2-cvclohexen; Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4’-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,91 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 33,45 g (89,2 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 134 -137 °C
Analyse für C 25H35CIN2O5 (491,0) berchnet, %: 063^9 H7,19 CI 7,22 N5,7 gefunden, %: C 63,50 H7.13 CI 720 N5.65 UV: λ^Ι = 323 nm (ε = 51805) λΓη2χ2=239 nm (ε = 13375).
Beispiel 32: 5-5-Dimethvl-3-(EVr(2'-methoxvphenvlWinvll-l-fl?)-(2"-diisopropvlamino-äthoxv-imino'>-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oximundstattl-Dimethylamino-2-chlar-äthan 18,0 g (0,11 Mol) l-Diisopropylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 34,64 g (87%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 131 -133 °C -18-
AT 396 362 B
Analyse für C29H42N2O6 (514,2) berechnet, %: C 67,71 H8,17 N5.44 gefunden, %: C 67,57 H8,22 N5.56 UV: Xjjjgjl = 336 nm(e = 30953) λ“^ = 240 nm (ε = 11878).
Beispiel33:53-Dimethvl-3-(E)-r(2,-methoxvphenvlWinvl1-l-(E)-(N-piperidinvl-äthoxv-iminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 53-Di-methyl-3-(E)-[(2'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxitn und statt l-Dimethylamino-2-chloräthan 143 g (0,11 Mol) l-Chlor-2-piperidinyl-äthan.
Ausbeute: 34,78 g (91%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 146 -148 °C
Analyse für ¢28^38^2^6 (498,6) berechnet, %: C 67,44 H7.68 N5,61 gefunden, %: 067,29 H7.77 N5,59 UV: = 338 nm (ε = 37914).
Beispiel 34:5.5-Dimethvl-3-(E~)-r(,3,-chlomhenvlVvinvll-l-fE)-(N-morpholino-pronoxv-iminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 273 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-[(3’-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,81 g(0,ll Mol) l-Chlor-3-morpholino-propan.
Ausbeute: 37,56 g (93,4 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 141 -145 °C
Analyse für C^HßsCl^Og (519,02) berechnet, %: 062,47 H 6,79 016,83 N5.39 gefunden, %: 062,61 H6,71 016,85 N5,33 UV: Xmaxl = 320 nm (ε = 43529)
Xmax2 = 239nm(e=12868).
Beispiel 35: Herstellung einer Iniektionslftsung (25 mg Wirkstoff!:
Eine Ampulle enthält 25,0 mg Wirkstoff und 5 ml doppelt destilliertes Wasser.
Beispiel 36: Herstellung von Tabletten:
Zusammensetzung einer Tablette:
Wirkstoff 25,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpynolidon 175,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg 300,0 mg
Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit 10 - 15%iger wäßriger Polyvinylpynolidinlösung naß granuliert Das Granulat wird mehrmals getrocknet dann mit dem Magnesiumstearat vermischt und tablettiert Die Masse einer Tablette beträgt 300,0 mg. -19-
AT 396 362 B
Beispiel 37: Herstellung von Draeees mit 25 me Wirkstoffgehalt: Ein Dragee enthält: Wirkstoff 25,0 mg 5 Maisstärke 245,0 mg Gelatine 8,0 mg Talkum 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 10 300,0 mg
DasGemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wirdmitlO%iger wäßriger Gelatinelösungbefeuchtet, durchein Sieb hindurch granuliert und bei 40 - 45 °C getrocknet. Das trockene Granulat wird erneut durch ein Sieb gerieben, dann mit dem Talkum und dem Magnesiumstearat homogenisiert und zu Dragees von 300,0 mg Masse gepreßt. Die 15 Dragees werden in an sich bekannter Weise mit einem aus Zucker und Talkum bestehenden Überzug versehen. Die fertigen Dragees werden mit giftfreier Lebensmittelfarbe auf die gewünschte Farbe gefärbt und dann mit Bienen-wachs poliert
Beispiel 38: Herstellung von Dragees mit 50 mg Wirkstoffgehalt: 20 Ein Dragee enthält:
Wirkstoff 50,0 mg
Milchzucker 97,0 mg
Polyvinylpynolidon 2,0 mg 25 Magnesiumstearat 1,0 mg 150,0 mg
Der Drageekem wird auf die im Beispiel 37 beschriebene Weise hergestellt. Die Masse eines Drageekems beträgt 30 150,0 mg.
Beispiel 39: Herstellung von Gelatinekapseln mit 100 mg Wirkstoffgehalt:
Eine Kapsel enthält: 35 Wirkstoff 100,0 mg
Maisstärke 190,0 mg
Aerosil 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg 40 300,0 mg
Je 300 mg des homogenisierten Gemisches weiden in Gelatinekapseln gefüllt. 45 50 -20- 55
Claims (11)
- AT 396 362 B PATENTANSPRÜCHE 1.5^-Dimethyl-3-phenylvinyl-l-aminoalkoxyimino-cyclohex-2-enverbindungen der allgemeinen Formelworin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R1 und R^gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, niedere Alkylgruppen oder Cj- bis C4-Alkoxygruppen stehen oder R* und zusammen die Methylendioxygruppe bilden, R3 und R4 unabhängig voneinander für Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R3undR4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, der zusätzlich noch ein Sauerstoff·, Schwefel oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann und letzteres Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Benzyl substituiert ist, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für Äthylen, Trimethylen oder 2-Methyl-trimethylen steht 1 0
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Chlor oder Methoxy stehen.
- 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Äthyl stehen.
- 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperazinyl-, N-Methyl-piperazinyl-, N-Benzyl-piperazinyl-, Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinoring bilden.
- 6. Die 2-(E)-Butendioat-Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 5,5-Dimethyl-3-phenylvinyl-cyclohex-2-en-l-onderivat der allgemeinen Formel-21- 5 AT 396 362 B • 1 9 worin R1 undR die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und Y für Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe =N-OH steht, mit einem Aminoalkylderivat der allgemeinen Formel X-A-N /R3 V .0® 10 worin A, R^ und R^ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und X für die Gruppe -O-NH2 steht, oder im Falle, das Y für =N-OH steht, X ein Halogen ist, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder b) ein 5,5-Dimethyl-3-phenylvinyl-cyclohex-2-enoxim der allgemeinen Formel 15 20.(Πβ) 25 • 1 9 wonn R und R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel 30 Hal-A-Hal' ,av> worin A die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat und Hai und Hai' für ein Halogen stehen, umsetzt und den erhaltenen Halogenalkyloximether der allgemeinen Formel35 40 45 worin R1, R2, A und Hai die angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel 50 HN /R3Nt* ,<VD worin R^ und R^ die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, weiter umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallalkoholat, eine organische Base, ein Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder Alkalimetallhydroxid verwendet. -22- 55 AT 396 362 B
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel Natriummethylat, Pyridin, Natriumhydrid, Natriumamid oder Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet
- 10. Arzneimittelpräparate, enthaltend als aktive Substanz wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz, zusammen mit den üblichen inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen.
- 11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionsund quaternären Ammoniumsalze zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit tranquillant-sedativer, antidepressanter, antiepileptischer, schmerzstillender, lokalanästhetischer, die Sekretion der Magensäure hemmender Wirkung sowie mit Wirkung gegen Parkinson und/oder Angina. -23-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU876171A HU202195B (en) | 1987-12-31 | 1987-12-31 | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA320788A ATA320788A (de) | 1992-12-15 |
| AT396362B true AT396362B (de) | 1993-08-25 |
Family
ID=10971303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0320788A AT396362B (de) | 1987-12-31 | 1988-12-30 | 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939142A (de) |
| JP (1) | JPH0222258A (de) |
| CN (1) | CN1022103C (de) |
| AT (1) | AT396362B (de) |
| AU (1) | AU610966B2 (de) |
| BE (1) | BE1004906A3 (de) |
| CA (1) | CA1326484C (de) |
| CH (1) | CH678322A5 (de) |
| CS (1) | CS274494B2 (de) |
| DD (1) | DD287491A5 (de) |
| DE (1) | DE3900028A1 (de) |
| DK (1) | DK728888A (de) |
| ES (1) | ES2024077A6 (de) |
| FI (1) | FI90867C (de) |
| FR (1) | FR2625501B1 (de) |
| GB (1) | GB2213481B (de) |
| GR (1) | GR1002384B (de) |
| HU (1) | HU202195B (de) |
| IL (1) | IL88827A (de) |
| IT (1) | IT1227919B (de) |
| NL (1) | NL8803221A (de) |
| PL (1) | PL154358B1 (de) |
| SE (1) | SE503227C2 (de) |
| YU (1) | YU47605B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
| US6573282B1 (en) | 1995-09-12 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| US5849761A (en) * | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| AU2001250820A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor |
| US7415634B2 (en) * | 2004-03-25 | 2008-08-19 | International Business Machines Corporation | Method for fast system recovery via degraded reboot |
| JP4912281B2 (ja) * | 2007-11-27 | 2012-04-11 | 三菱電機株式会社 | 回路基板のはんだ付け用治具 |
| US20100021276A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | James Baughman | Tilt loading platform for wheeled vehicles |
| US9447015B1 (en) * | 2015-04-15 | 2016-09-20 | Valent Biosciences Corporation | (S)-2′-vinyl-abscisic acid derivatives |
| WO2019084476A1 (en) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | University Of Tennessee Research Foundation | ANTAGONISTS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23 AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS |
| CN110305054B (zh) * | 2019-07-19 | 2021-03-02 | 哈尔滨工业大学 | 一种双取代苯乙烯类衍生物的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2609017B2 (de) * | 1976-01-27 | 1980-10-09 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest | Basische Oximäther, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3404481A1 (de) * | 1983-02-08 | 1984-08-09 | Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest | Basische cycloalkanonoximaether, verfahren zur herstellung derselben und ihre verwendung |
| DE3404424A1 (de) * | 1983-02-08 | 1984-08-16 | Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest | Verfahren zur herstellung von basischen oximaethern |
| DE3404478A1 (de) * | 1983-02-08 | 1984-08-30 | Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest | Verfahren zur herstellung von basischen cycloalkanonoximaethern |
| EP0168245A2 (de) * | 1984-07-10 | 1986-01-15 | Egis Gyogyszergyar | Basische Oximether, pharmazeutische Mittel gegen Angina und die Verwendung von basischen Oximethern zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
| HU180739B (en) * | 1979-07-03 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing basic oxime-ethers |
| US4803286A (en) * | 1987-08-19 | 1989-02-07 | Merck & Co., Inc. | Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers |
-
1987
- 1987-12-31 HU HU876171A patent/HU202195B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-28 CH CH4830/88A patent/CH678322A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 JP JP63329543A patent/JPH0222258A/ja active Pending
- 1988-12-29 YU YU238288A patent/YU47605B/sh unknown
- 1988-12-29 BE BE8801447A patent/BE1004906A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 SE SE8804688A patent/SE503227C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 CS CS900788A patent/CS274494B2/cs unknown
- 1988-12-29 IL IL88827A patent/IL88827A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 CN CN88105623A patent/CN1022103C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 DK DK728888A patent/DK728888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-29 FR FR8817386A patent/FR2625501B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 DD DD88324422A patent/DD287491A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 CA CA000587330A patent/CA1326484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 AT AT0320788A patent/AT396362B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 NL NL8803221A patent/NL8803221A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 GR GR880100869A patent/GR1002384B/el unknown
- 1988-12-30 GB GB8830417A patent/GB2213481B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 PL PL1988276892A patent/PL154358B1/pl unknown
- 1988-12-30 FI FI886066A patent/FI90867C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 ES ES8900368A patent/ES2024077A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 IT IT8823180A patent/IT1227919B/it active
- 1988-12-30 AU AU27627/88A patent/AU610966B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-01-02 DE DE3900028A patent/DE3900028A1/de not_active Ceased
- 1989-01-26 US US07/301,944 patent/US4939142A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2609017B2 (de) * | 1976-01-27 | 1980-10-09 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest | Basische Oximäther, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3404481A1 (de) * | 1983-02-08 | 1984-08-09 | Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest | Basische cycloalkanonoximaether, verfahren zur herstellung derselben und ihre verwendung |
| DE3404424A1 (de) * | 1983-02-08 | 1984-08-16 | Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest | Verfahren zur herstellung von basischen oximaethern |
| DE3404478A1 (de) * | 1983-02-08 | 1984-08-30 | Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest | Verfahren zur herstellung von basischen cycloalkanonoximaethern |
| EP0168245A2 (de) * | 1984-07-10 | 1986-01-15 | Egis Gyogyszergyar | Basische Oximether, pharmazeutische Mittel gegen Angina und die Verwendung von basischen Oximethern zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angina |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69232568T2 (de) | Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer | |
| DE1695556C3 (de) | 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate | |
| DE60128542T2 (de) | Stickstoffhaltige cyclische verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE3047142C2 (de) | Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE19632549A1 (de) | Arylalkanoylpyridazine | |
| CH616668A5 (de) | ||
| DE2041771B2 (de) | derivate | |
| DE2819210A1 (de) | 4-aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen derivate | |
| AT396362B (de) | 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate | |
| CH675418A5 (de) | ||
| DE69720021T2 (de) | 1,4-disubstituierte piperazine | |
| DE69504329T2 (de) | Hydroximsäurederivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2167193C2 (de) | 4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N,3-trimethyl-2,2-diphenylbutyramide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE68914336T2 (de) | 1,2-Diarylethylamine zur Behandlung neurotoxischer Verletzungen. | |
| EP1335720A1 (de) | Sulfonamiden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems | |
| DE3025238C2 (de) | ||
| DE69331234T2 (de) | Neue nicotinsäureester | |
| DE2609017A1 (de) | Basische oximaether, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE69230498T2 (de) | 2-Pyrazinylethylamin-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| EP0200947B1 (de) | 1,3-Disubstituierte Imidazoliumsalze | |
| DE3037313A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2609437C2 (de) | ||
| AT389872B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-phenylmethylen-1aminoalkyloximinocycloalkanen und deren saeureadditionssalzen | |
| DE1470002A1 (de) | 5,6-Dihydromorphanthridinderivate | |
| DD253616A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |