AT396362B - 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate - Google Patents

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Description

AT396362B
Die Erfindung betrifft nene 5,5-Dimethyl-3-phenylvinyl-l-aminoalkoxyimino-cyclohex-2-en derivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate, ein Verfahren zu ihr»- Herstellung sowie Arzneimittelpräparate, die die neuen Verbindungen enthalten. Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
worin A für einejgerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R* und R^gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, niedere Alkylgruppen oder Cibiscu-Alkoxygruppen stehen oder R* und R^ zusammen die Methylendioxygruppe bilden, R^ und R4 unabhängig voneinander für Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R^ und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, der zusätzlich noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann und letzteres Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Benzyl substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Wirkungen auf, zum Beispiel wirken sie tranquillant-sedativ, anitdepressant, antiepileptisch, ferner schmerzstillend, lokalanästhetisch, gegen Parkinson, gegen Angina und hemmend auf die Salzsäuresekretion des Magens.
Zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören selbstverständlich auch alle ihrer möglichen Stereoisomeren und deren Gemische.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden eifindungsgemäß hergestellt, indem man a) ein 5,5-Dimethyl-3-phenylvinyl-cyclohex-2-en-l-on derivat der allgemeinen Formel
.CD) 1 9 worin R und R die oben gegebene Bedeutung haben und Y für Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe =N-OH steht, mit einem Aminoalkylderivat der allgemeinen Formel x-a-n worin A, R^ und R4 die oben gegebene Bedeutung haben und X für die Gruppe -O-NH2 steIlt, oder im Falle, das Y für =N-OH steht, X ein Halogen ist, in Gegenwart eines inerten Lösungemittels oder Lösungsmittelgemisches und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder -2-
AT 396 362 B b) ein 5,5-Dimethyl-3-phenylvinyl-cyclohex-2-enoxim der allgemeinen Formel
, (Ha) worin R1 und die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Dihalogenverbindung da- allgemeinen Formel ,(IV)
Hal-A-Hal’ worin A die oben gegebene Bedeutung hat und Hai und Hai’ für ein Halogen stehen, umsetzt und den erhaltenen Halogenalkyloximether der allgemeinen Formel
worin R1, A und Hai die angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
,(VI) worin R^ und R^ die oben gegebene Bedeutung haben, weiter umsetzt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind durch Umsetzung von Isophoron mit aromatischen Aldehyden zugänglich.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (ΠΙ) in denen X für die Gruppe ^N-O- steht, können gemäß J. Pharm. Sei. ££, 138-140 (1969) hergestellt werden. Die als X ein Halogenatom enthaltenden Verbindungen da* allgemeinen Formel (III) sind bekannte und im Handel erhältliche Verbindungen.
DasVerfahren zur Herstellung vonVerbindungen der allgemeinen Formel (I) wirdvorzugsweisein einem inerten Lösungsmittel oder in Gemischen derartiger Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel kommen zum Beispiel Alkohole, zweckmäßig Äthanol, Pyridin, Alkylpyridine, Triäthylamin, Benzol und seine Homologen, wie Toluol, Xylol, Kresol usw., Äther, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Diisopropyläther, Dibutyläther usw., Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemische, ferner Dimethylsulfoxyd und Wasser in Frage.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ) werden basische Kondensationsmittel eingesetzt Als Kondensationsmittel werden, abhängend von der Bedeutung von X und Y, Alkalimetalle, zweckmäßig Natrium, Alkalimetallamide, zweckmäßig Natriumamid, Alkalimetallhydroxyde, zweckmäßig Natriumhydroxyd oder Gemische von Alkalimetallhydroxyden, zum Beispiel ein Gemisch aus Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, oder organische Basen, zum Beispiel Pyridin, Picolin, Triäthylamin usw., verwendet.
Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturintervalls ausgeführt werden. Im allgemein«! arbeitet man bei Temperaturen zwischen 25 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungemittels, vorzugsweise bei 50 -130 °C. -3-
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Die erfmdungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in bekannter Weise zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten umgesetzt werden. Zur Herstellung der Säureadditionssalze können zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure verwendet werden.
Zur Herstellung quaternärer Ammonium Verbindungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit zur Quatemierung des Stickstoffatoms geeigneten Alkylhalogeniden oder mit Methansulfonsäureestern umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine geringe Toxizität (LD^g-Werte von etwa 1000 - 2000 mg/kg) und verschiedene biologische Aktivitäten auf. Von den biologischen Wirkungen sind am bedeutendsten die Potenzierung der Hexobarbitalnarkose, die Motilitätshemmung, der Tetrabenazinptose-Antagonismus, die Wirkung gegen Yohimbin-Toxizität, die Hemmung des Pentetrazolkrampfes, die Hemmung des maximalen Elektroschocks sowie die Wirkung im „Writhing“-Test mit Essigsäure und die Hemmung des Nicotinkrampfes und der Letalität.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an 18 - 22 g schweren Mäusen (Stamm CFLP) beiderlei Geschlechts vorgenommen, jede Dosis wurde an 10 Tieren untersucht Die Substanzen wurden in einem Volumen von 20 ml/kgper os appliziert. Nach der Behandlung wurden die Tiere 7 Tage lang beobachtet Die Tiere wurden in Kunststoffschachteln, auf Hobelspänen als Streu, bei Raumtemperatur gehalten. Sieerhielten Leitungswasser und standardisiertes Mäusefutter ad libitum. Die Toxizitätsdaten wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. L. Litchfield und F. W. Wilcoxon: J. Pharmacol. Exp. Ther. 26,99/1949/) bestimmt. Es ergaben sich Toxizitätswerte in der Größenordnung von 1000 - 2000 mg/kg.
Hexobarhitalnarkose-notenzierende Wirkung
Die Untersuchungen wurden an weißen Mäusen in Gruppen von je 6 Tieren durchgeführt Eine Stunde nach der per os erfolgten Behandlung wurden sowohl die Kontroll- wie auch die Versuchstiere durch iv. Applikation von 40 mg/kg Hexobarbital eingeschläfert Tiere, deren Schlafdauer das 2,5fache der durchschnittlichen Schlafdauer der Kontrolle übertraf, wurden als positiv reagierende Individuen betrachtet. Die auf diese Weise transformierten ED^g-Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
Tabelle I
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index ld50/ed50 16 1850 40 46,0 17 1600 13 123,0 15 2000 25 80,0 13 1800 9 200,0 30 >2000 21,5 >93,0 29 >2000 21,5 >93,0 Meprobamat 1100 260 4,2 Chlordiazepoxid 620 10 62,0
Hemmung der Motilität an Mäusen
Die Untersuchung erfolgte nach der Methode von Borsy et al. in einem 10-Kanal-Apparat, System Dews, mit je 3 Mäusen pro Kanal. Eine Stunde nach Verabreichung der Wirkstoffe bzw. Trägerstoffe per os wurden die Tiere in das Gerät gesetzt, und die Anzahl der Unterbrechung des IR-Lichtstrahles wurde 30 Minuten lang registriert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt beziehungsweise statistisch entsprechend dokumentiert. -4-
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Tabellen
Hemmung der Mobilität an Mausen
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index LDsq/EDso 2 2000 190 10,5 1 1300 60 22,0 3 1000 58 17,0 16 1850 150 123 5 2000 120 17,0 13 1800 100 18,0 10 1000 60 16,7 8 2000 170 11,8 25 1300 200 63 26 >1000 200 >5,0 30 >2000 200 >10,0 29 >2000 200 >10,0 Meprobamat 1100 270 4,1 (J. Borsy, E. Csänyi, I. Läsär: Arch. Int. Pharmacodyn. 124.1 /1960/)
Tetrabenazinntose-Antagonismus
Methode
Die Versuche wurden gemäß der an Mäuse adaptierten Methode von Hoffmeister et al. vorgenommen. Gruppen von 10 - 20 Mäusen wurden per os mit den Dosen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt, während die Kontrolle, ebenfalls per os, den entsprechenden Trägerstoff erhielt. Nach 30 Minuten wurden ip. 50 mg/kg Tetrabenazin appliziert, und 30,60,90 beziehungsweise 120 Minuten später wurden in jeder Gruppe die Tiere mit geschlossenem Augenspalt gezählt.
Auswertung
Auf Grund sämtlicher Werte wurde für jede Gruppein Ptose-Durchschnittswert berechnet und die Abweichung dieses Wertes von der Kontrolle (also die Hemmung) in Prozent ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle ΙΠ zusammengestellt.
Tabelle ΙΠ
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index 18 2000 40,0 50,0 20 2000 8,3 235,3 Amitriptylin 225 12,0 18,7 (Hoffmeister, F., Wuttke, W. und Kroneberg, G.: Arzneim.-Forsch. (Drug. Res.) 12,846 /1969). -5-
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Yohimbin-Toxizitätstest an Mäusen Methode
Groppen von je 10 Mäusen wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise dem Trägermittel behandelt. Nach einer Stunde erhielten die Tiere ip. in einem Volumen von 20 ml/kg die subletale Dosis Yohimbin. Nach einer beziehungsweise nach 24 Stunden wurden die verendeten Tiere gezählt Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengefaßt
Tabelle IV
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED5q mg/kg Therapeutischer Index 11 2000 40 50 10 1000 40 25 9 2000 50 40 8 2000 35 57,1 7 2000 60 33,3 Viloxazin 440 20 22 Imipramin 320 21 15,2 Amitriptylin 225 12,5 18 (Quinton, R. M.: BriL j. Pharmacol. 21.51 /1963/).
Hemmung des Pentetrazol-Krampfes an Mäusen
Die Untersuchung wurde nach der modifizierten Methode von Bensiger und Hane an weißen Mäusen vorgenommen. An aus 6 Tieren bestehenden Gruppen wurden die durch 125 mg/kg Pentetrazol ip. ausgelösten Tonusextensorkrämpfe der hinteren Gliedmaßen registriert. Die zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise das Trägermittel (Kontrolle) wurden den Tieren eine Stunde vor dem Pentetrazol oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V zusammengefaßt.
Tabelle V
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index 2 2000 140 143 1 1300 56 233 3 1000 68 14,7 16 1850 185 10,0 17 1600 148 10,8 18 2000 190 103 4 2000 180 11.1 5 2000 125 16,0 15 2000 120 16,6 14 2000 70 28,5 12 1000 23 433 11 2000 78 25,6 9 2000 160 12,5 8 2000 58 343 7 2000 80 25,0 23 1000 58,0 173 -6-
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Tabelle V (Fortsetzung)
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index 25 1300 15,5 83,9 33 >1000 63,0 >15,9 24 >1000 110,0 >9,1 34 >2000 180,0 >11,0 Trimethadion 2050 490 43 (Bensiger, R., Hane, D.: Arch. Int Pharmacodyn. 167.245 /1967/).
Maximale Hemmung des Elektroschocks an weißen Mäusen Methode
Die Untersuchung wurde an weißen Mäusen mit einem Gewicht von20 -25g vorgenommen. Durch einecomeale Elektrode erhielten die Tiere einen elektrischen Schlag mit den Parametern 50 Hz, 45 mA, 0,4 s. Als antikonvulsive Wirkung wurden die völlige Hemmung des Tonusextensorkrampfes der hinteren Gliedmaßen betrachtet. Die Wirkstoffe beziehungsweise (Kontrolle) das Trägermittel wurden eine Stunde vor dem Elektroschock per os appliziert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI zusammengestellt.
Tabelle VI
Beispiel Nr. LD5q mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer Index 1 1300 110 11,8 3 1000 88 11,4 13 1800 64 28,1 Trimethadion 2050 400 5,1 (Swinyard et al.: J. Pharmacol. exp. Ther. 1Q£, 319 /1952/). „Writhing Test“ mit Essigsäure an Mäusen Meüiode
Die Untersuchung wurde gemäß der Methode von Newbould vorgenommen, die Menge der ip. dosierten Essigsäure wurde jedoch geändert, weil bei einer Konzentration von 0,75 %, einer Dosis von 20 mg/kg und einem Volumen von 20 ml/kg die Reaktionen zuverlässiger waren. Zwischen der 5. und der 10. Minute nach Verabreichung der Essigsäure wurden bei jedem Tier die charakteristischen „writhing“-Reaktionen gezählt und die Gesamt-writhing-zahl (innerhalb der 5 Minuten) bestimmt. Diese Werte wurden in Prozent der bei den Kontrolltieren ermittelten Werte ausgedrückt. DieBehandlung mit den Wirkstoffen beziehungsweise dem Trägermittel erfolgteper os eine Stunde vor der Applikation der Essigsäure. Jede Dosis wurde an 12 Tieren untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII zusammengefaßt. -7-
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Tabelle ΥΠ
Beispiel Nr. LD5q mg/kg ED5q mg/kg Therapeutischer Index 1 1300 160 8,1 5 2000 155 12,9 12 1000 50 20,0 10 1000 153 6J5 8 2000 178 m 25 1300 ca. 200 65 29 >2000 ca. 160 >12,5 34 >2000 ca. 200 >10,0 Paracetamol 510 180 2,8
Neuwbould, B. D.: Brit. J. Phaimacol. 487 /1969/).
Hemmung des Nicotinkrampfes und der Letalität an Mäusen
Der Test wurde nach der Methode von Stone ausgeführt. Die Wirkstoffe beziehungsweise das Trägermittel wurden per os verabreicht. Eine Stunde später erfolgte die iv. Applikation von 1,4 mg/kg Nicotin. In der nächsten Stunde wurden die Krämpfe und die Letalität registriert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII zusammengestellt.
Tabelle ΥΠΙ
Beispiel Nr. LD50 mg/kg ED5q mg/kg Therapeutischer Index 2 2000 78 25,6 1 1300 12 108,0 3 1000 33 303 16 1850 70 26,4 17 1600 40 40,0 18 2000 88 22,7 15 2000 70 28,6 8 2000 35 57,1 7 2000 80 25 Trihexyphenidyl 365 20 18,3 (Stone, C.C., Mecklenburg, K. L., Torchiana, M. L.: Arch. tat. Pharmacodyn. 1H» 419 /1958/).
Wirkung gegen Angina an Ratten Methode
Die Untersuchung wurde mit männlichen Ratten von 180 - 220 g Gewicht vorgenommen. Die Tiere wurden mit Chloralose-urethan narkotisiert (70 - 700 mg/kg ip.). Das EKG wurde mit Nadelelektroden gegen eine Standard-Π-Ableitung registriert. Die Wirkung gegen Angina wurde nach der Methode von Nieschultz untersucht. Die experimentelle Coronarinsuffizienz wurde durch Applikation von Vasopressin (1 IE/kg iv.) ausgelöst. Jede Dosis wurde an 10 -12 Tieren untersucht. Sowohl an den Versuchs- wie auch an den Kontrolltieren wurde die Größe der T-Welle vor und nach der Verabreichung des Vasopressins gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengefaßt. -8-
AT396362B laÄIx
Beispiel Nr. Dosis mg/kg Hemmung % 28 2 -31 30 2 45 33 2 47,1 20 2 -54,4 Prenylamin 2 -32,0
Untersuchung der Hemmung der Magensektretion an Ratten
Die Untersuchung wurde nach der Methode von Nakamura an Wistar-Ratten eines Gewichtes von 150 - 230 g vorgenommen, die 48 Stunden lang gehungert hatten. Jede Gruppe bestand aus 4 männlichen und 4 weiblichen Tieren. Am Tag des Versuches wurden die Tiere mit Äther narkotisiert, der Pylorus wurde abgebunden, und sofort nach der Operation wurden die zu untersuchenden Verbindungen per os verabreicht 5 Stunden nach der Operation wurden die Tiere mit Äther getötet, der Magen wurde entnommen, entlang der großen Krümmung aufgeschnitten und auf eine Kunststofffläche ausgebreitet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle X zusammengestellt Die Bezeichnung „Trithiozin“ bezieht sich auf das 4-[Thioxo-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-methyl]-morpholin.
Tabelle X
Beispiel Nr. LD5q mg/kg ED5q mg/kg Therapeutischer Index 26 über 1000 ca. 50 über 20 30 über 2000 ca. 150 über 13,3 29 über 2000 ca. 200 über 10,0 34 über 2000 ca. 100 über 20,0 Trithiozin über 200 ca. 240 üb»'8,3
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate können unter Verwendung an sich bekannter Träger- und Hilfsstoffe zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Darreichungsformen enthalten in einer Einheit den Wirkstoff in einer Menge von 0,5 - 500 mg.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert
Beispiel 1:5.5-Dimethvl-3-(EVphenvlvinvl-l-(E>-('3'-dimethvlamino-DropoxviminoV2-cvclohexen:
Zu der Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Xylol wird bei 60 °C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim in 150 ml absolutem Xylol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 60 °C gehalten und dann unter fortgesetztem Rühren mit der Lösung von 13,3 g (0,11 Mol) 1 -Dimethylamino-3-chlor-propan in 20 ml Xylol versetzt Das Gemisch wird weitere 6 Stunden lang bei 130 °C gerührt dann auf 30 °C gekühlt, mit 100 ml Wasser gewaschen unmd anschließend mit der wäßrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure oder einem Gemisch von 11,0 g (0,11 Mol) 36,5%iger wäßriger Salzsäure und 50 ml Wasser extrahiert Die auf 0 - 5 °C gekühlte wäßrige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf pH 10 alkalisch gestellt und die sich ölartig abscheidende Base mit Dichloräthan extrahiert Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert -9-
AT 396 362 B
Ausbeute: 233 g (713 %), Kp.: 178 -180 °C/25 Pa. 2-(E)-Butendioat (1/1) 22,8 g (0,07 Mol) Base werden in 200 ml Aceton gelöst. Unter intensivem Rühren werden zu der Lösung 8,1 g (0,07 Mol) Fumarsäure gegeben. Wenige Minuten, nachdem sich die Fumarsäure gelüst hat, beginnen gelbe, flockige Kristalle auszufallen. Das Produkt wird bei 0 °C 3 Stunden lang kristallisiert, dann abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 29,9 g (96,4 %), Schmp.: 152 -154 °C.
Analyse für C25H34N2O5 (4423) berechnet, %: C 67,85 H7.74N6.33 gefunden, %: C 67,93 H7,97N6,19 UV: )^1 = 320 nm (ε = 48363) und
Xmax2 = 328nm (ε=38973)
Beispiel 2:5.5-Dimethv1-3-(Eynhenvlvinvl-l-fl3W4'-methvl-r-Dit)erazinvl-propoxviminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt des l-Dimethylamino-3-chlor-propans 19,4 g (0,11 Mol) l-(4'-Methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan.
Ausbeute: 33,2 g (87,0 %) gelbes, viskoses Öl.
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 218 - 220 °C
Analyse für C32H43N3O9 (613,7) berechnet, %: C 62,63 Η 7.06N 6,85 gefunden, %: C 63,07 H7,12N6,87 UV: Xmax « 318 nm (ε = 48388).
Beispiel 3:53-Dimethvl-3-fEVphenvlvinvl-l-(EV('2,-dimethylamino-äthoxv-iminoV2-cvclohexen:
Zu der Suspension von2,4g(0,l Mol) Natriumhydrid in 100 ml absolutem Benzol wirdbei 50 °C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt und dann bei 60 °C mit einem Gemisch aus 11,8 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-l-chlor-äthan und 20 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt und mit der Lösung von 16,5 g (0,11 Mol) Weinsäure in 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird auf 0 - 5 °C gekühlt und dann mit Ammoniak auf pH 10 alkalisch gestellt, mit Dichloräthan extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft
Ausbeute: 29,8 g (95,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 216 - 219 °C
Analyse für C24H32N2O5 (428,5) berechnet, %: C 67,26 H7,53 N6.54 gefunden, %: C 67,73 H7,67 N6.64 UV: = 318 nm (ε = 48475).
Beispiel 4: 5.5-Dimethvl-3-fEVrf4'-chlorphenvlVvinvll-l-fE)-(4"-methvM"-piperazinvl-propoxv-imino)-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 5,5-Dimethyl-3-(E> phenylvinyl-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim einsetzt
Ausbeute: 48,1 g (93,2 %) -10-
AT 396 362 B
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 218 - 220 °C
Analyse für ¢32^4201¾¾ (648,1) berechnet, %: C 59,29 H 6,53 CI 5,47 N6.48 gefunden, %: C 59,61 H6,62C15,50 N6.42 UV: = 324 nm (ε = 500,99).
Beispiel 5; 5.5-Dimethvl-3-fEVf4'-chlon?henvlVvinvn-l -fEl-(3"-dimethvlamino-propoxv-iminoV2-cvclohexen: Zu einer aus 92 g (0,4 Grammatom) metallischem Natrium und 200 ml absolutem Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung werden bei Raumtemperatur 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]- 2- cyclohexen-l-on-(E)-oxim und 23,7 g (0,15 Mol) l-Dimethylamino-3-chlorpropan-hydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang gekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt Das Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt, mit Chloroform extrahiert und dar Extrakt eingedampft.
Ausbeute: 128,8 g (89,2 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 178 -180 °C
Analyse für C25H33CIN2O5 (477,0) berechnet, %: C 62,96 H6.97C17.43 N5,87 gefunden, %: C 63,05 H7,03C17,47 N5,84 UV: Xmaxl = 229 nm (ε= 13517) ^ax2 = 322nrn(£ = 53312)
Beispiel 6: S.S-Dimethyl^-fEt-rn1. 4'-dichlornhenvn-vinvn-1 -(EW3"-dimethvlamino-nronoxv-imino')-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 angegebene Weise, verwendet jedoch statt Natriumhydrid 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid und statt 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim 29,8 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl- 3- (E)-[(3‘, 4'-dichlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-1 -on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,9 g (88,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 164 -166 °C
Analyse für C25H32 CI2N2O5 (511,4) berechnet, %: C 58,71 H6,31 CI 13,86 N5.48 gefunden, %: C 58,92 H6.51 CI 13,83 N5.41 UV: Xmaxl = 322 nm (ε = 25500) λ^2 = 240 nm(e = 6923)
Beispiel7:5.5-Dimethvl-3-rf2'.6'-dichlorphenvB-vinvll-l-fEVf3"-dimethvlamino-proDOxv-iminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Natriumhydrid 5,5 g (0,1 Mol) Kaliumamid und als Oxim 29,8 g (0,1 Mol) 5^-Dimethyl-3-(E)-[(2', 6'-dichlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 37,1 g (93,8 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 135 -137 °C
Analyse für C25H32CI2N2O5 (511,4) berechnet, %: C 58,87 H6,31C113,86 N5.48 gefunden, %: C 58,87 H6,42C113,78 N5.40 11-
AT396362B UV: =30δ nm (ε = 34345)
Beispiel 8:5.5-Dimethv1-3-(EyrG'-chlorohenvlVvinvl1-l-ffiyf3"-dimethvlamino-CToroxv-iminoV2-cvclohexen: 24,8 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on und 19,1 g (0,1 Mol) l-Dimethylamino-3-propoxyamin-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus200ml absolutem Äthanol und 75 ml Pyridin zwei Stunden lang gekocht und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird mit wäßriger Natronlauge auf pH 10 alkalisch gestellt und die Base mit Dichloräthan extrahiert.
Ausbeute: 33,0 g (91,4 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 150 -153 °C
Analyse für C25H33CIN2O5 (477,0) berechnet, %: C 62,95 H6,97C17,43 N5,87 gefunden, %: C 62,87 H 7,10 CI 7,34 N5,80 UV: Xmax= 322 nm (ε = 46681)
Beispiel 9:5.5-Dimethvl-3-fEyrf2'-chlorphenviyvinviyi-fEyf3"-dimethvlamino-tffor)oxv-iminoy2-cvclohexen: Zu der Lösung von 40 g (1,0 Mol) Natriumhydroxyd und 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser werden 20 ml Dimethylsulfoxyd, 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und 13,4 g (0,11 Mol) 1 -Dimethylamino-3-chlor-propan gegeben. Das Gemisch wird bei 50 - 60 °C 4 Stunden lang intensiv gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und die Base mit Benzol extrahiert. Das Produkt wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 31,2 g (86,7 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 136 -138 °C
Analyse für C25H32CIN2O5 (476,0) berechnet, %: C 63,08 H6.78C17.45 H5,88 gefunden, %: C 62,94 H6,82C17,35 H5,82 UV: Xmax = 322 nm (ε = 41356).
Beispiel 10:5.5-Dimethvl-3-(E)- Γ (3*. 4*-diniethoxvphenviyvinyll-1 -(El-^'’-dimethylamino-propoxv-iminol^-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 28,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3', 4'-dimethoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,1 g (88,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 135 -138 °C
Analyse für ¢27^38^2^7 (502,6) berechnet, %: C 64,52 H 7,62 N 5,58 gefunden, %: C 64,79 H7.66 N5.62 UV: Xmaxl = 839,8 nm (ε = 42215)
Xmax2 = 253,6 nm (ε = 12759)
Beispiel 11: 5.5-Dimethvl-3-fEyrf4'-methoxvphenviyvinvll-i-(Eyf3"-dimethvlamino-proPoxv-imino>-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 25,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4’-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim. -12-
AT 396 362 B
Ausbeute: 32,9 g (92,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 163 -165 °C
Analyse für C26H36N2^6 (472,6) berechnet, %: C 66,08 H7.68 N5,93 gefunden, %: C 66,15 H7.76 N5.89 UV: = 287 nm (ε = 45532).
Beispiel 12:5.5-Dimethvl-3-fEl-phenvlvinvl-l-(EV2'-rbisf2"-methvl-athvQ-amino-äthoxv-iminol-2-cvclohexen: Zu der Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml absolutem Benzol wird bei 50 °C unter ständigem Rühren tropfenweise die Lösung von 22,9 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenylvinyl-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die S uspension bei 60 °C tropfenweise mit 15,7 g (0,1 Mol) 1 -Brom-3-chlor-propan versetzt und dann bei 60 °C zwei Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem auf diese Weise hergestellten 5,5-Dimethyl-3-(E)-phenyl vinyl- l-(E)-(3'-chlor-propoxy-imino)-2-cyclohexen (Ausbeute: 28,5 g, 93,2 %) werden250ml wasserfreies Äthanol und 20,2 g (0,2 Mol) Diisopropylamin gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden lang gekocht, dann wird die braune Lösung im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 20 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt und mit 2 x 100 ml Bezol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 29,9 g (81,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 123 -125 °C
Analyse für (484,6) berechnet, %: C 69,39 H8,32 N5,78 gefunden, %: C 69,55 H8,25 N5,75 UV: Xmax = 320 nm (ε = 53413).
Beispiel 13: D.L-5.5-Dimethvl-3-fEVphenvlvinvl-l-fE'>-f3,-dimethvl-amino-2l-methvl-nronoxv-iminoV2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Dimethylamino-3-chlor-propan 14,9 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan.
Ausbeite: 29,0 g (85,2 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 173 - 175 °C
Analyse für C26%6^2®5 (456,6) berechnet, %: C 69,39 H7,95 N6,15 gefunden, %: C 69,12 H8.04 N6.04 UV: Xmaxl = 227 nm (ε = 13848)
Xmax2 = 318nm(£ = (52267).
Beispiel 14:5.5-Dimethvl-3-(E)-r(4'-ch1orohenvD-vinvll-l-(Ey2"'-foisf2"-methvläthvH-amino-äthoxv-iminol-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4’-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-3-chlor-äthan 18,0 g (0,11 Mol) l-Diisopropylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 34,2 g (84,9 %) -13-
AT 396 362 B
2-(E)-butendioat (1/1) Schmp.: 150 -151 °C
Analyse für C^HggClNjO^ (519,1) berechnet, %: C 64,78 H7.57 CI 6,83 N5.39 gefunden, %: C6437 H7.44 CI 6,66 N5.32 UV: = 325 nm (ε = 53228).
Beispiel 15:5.5-Dimethvl-3-rei-r(4'-ch1orohenviyvinvH-l-(EVf2"-dimethvlamino-äthoxv-iminoVcvclohexen; Man arbeitet auf die im Beispiel 5 bechriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Dimethylamino-3-chlor-propan 11,8 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 293 g (84,9 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 176 -178 °C
Analyse für C24H32CIN2O5 (463,0) berechnet, %: C 62,26 H6.74 CI 7,65 N6.05 gefunden, %: C 62,26 H6,38 CI 7,57 N5,99 UV: Xmax = 325 nm (ε = 55759).
Beispiel 16:5.5-Dimethvl-3-(Eyphenvlvinvl-l-fEyf2'-N-piperidvl-äthvr)-oxirnino-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 2-Dimethylamino-l-chlor-äthan 16,2 g (0,11 Mol) N-Piperidyl-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 263 g (74,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 157 -159 °C
Analyse für C27H36N2O5 (468,6) berechnet^: C 69,19 H7.75 N5,98 gefunden, %: C 68,92 H7,82 N5,95 UV: Xmax = 318 nm (ε = 47116)
Beispiel 17:5.5-Dimethvl-3-(BVphenvlvinvl-l-(BV(N-morpholino-äthoxv-iminoV2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 163 g (0,11 Mol) l-Morpholino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 30,0 g (87,8 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 153 -155 °C
Analyse für C25H34N2O6 (458,5) berechnet, %: C 65,48 H7.47 N6.ll gefunden, %: C 65,73 H7.56 N6,05 UV: Xmax = 318 nm (ε = 42172)
Beispiel 18: D.L-5.5-Dimethvl-3-fEVr(,4'-chlorphenvO-vinvn-l-fE')-t3"-dimethvlamino-2"-methvl-propoxv-imino)-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g 53-Dimethyl-3-(E)-[(4'-chloiphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlOT-äthan 14,91 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan. -14-
AT 396 362 B
Ausbeute: 34,2 g (91,3 %), Schmp.: 65 - 67 °C 2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 180 -183 °C
Analyse für C26H35C1N205 (491,0) berechnet, %: C 63,59 H7.19 CI 7,22 N5,71 gefunden, %: C 63,53 H7.23 CI 7,19 N5.43 UV: max = 238 nm (=13867)
Beispiel 19:5-5-Dimethvl-3-(EW/4'-chlorohenvlVvinvll-l-fEV3"-bis<,2l-methvl-äthvr)-amino-propoxv-imino-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-(4'-chlorphenyl)-vinyl-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim.
Ausbeute: 34,1 g (81,8 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 104 -109 °C
Analyse für C29H41C1N205 (533,1) berechnet, %: C 65,33 H7.75 N5,26 CI 6,66 gefunden, %: C 65,29 H7,92 N5,22 CI 6,65 UV: Xmax = 323 nm (ε = 53985)
Beispiel 20: 5.5-Dimethvl-3-fEyiY4'-chlomhenvr)-vinvH-l-fEW4"-nhenvlmethvi-l"-piDerazinvl-Dronoxv-iminol-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 26,4 g (0,1 Mol) 5,5-Di-methyl-3-(E)-[(4'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-3-chlor-propan 27.8 g (0,11 Mol) l-(4'-Phenylmethyl-r-piperazinyl)-3-chlor-propan.
Ausbeute: 48,0 g (97,6 %)
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 218 - 219 °C
Analyse für C3gH46ClN309 (724,2) berechnet, %: C 63,02 H6.40 N5,80 CI 4,90 gefunden, %: C 63,10 H6,62 N5,71 CI 4,90 ITV: Xmax = 324 nm (ε = 52501)
Beispiel21:5.5-Dimethvl-3-tEVnhenvlvinvl-l-flEl-f4"-phenvlmethvl-piperazinvlVproDoxv-imino-2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Dimethylamino-3-chlor-propan 27.8 g (0,11 Mol) l-(4’-PhenylmethyH’-piperazinyl)-3-chlor-propan.
Ausbeute: 43,3 g (94,7 %)
2-(E)-Butendioat (1/2) Schmp.: 210 - 212 °C
Analyse für CjgH^NgOg (689,18) berechnet, %: C 66,16 H6,87 N6,10 gefunden, %: C 66,04 H6.91 N5.97 UV: = 319 nm (e=50887). -15-
AT396362B
Beispiel 22: D.L33-Dimethvl-3-(Eyphenvlvinvl-l-(EM(2^dimethvl-amino-21-methvl-äthoxvViminol-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 133 g (0,11 Mol) DJ--2-Dimethylamino-2-methyl-l-chlor-äthan.
Ausbeute: 263 g (SO,5 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 142 -144 °C
Analyse für C25H34N2O5 (4423) berechnet, %: C 67,85 H 7,75 N 6,33 gefunden, %: C 67,82 H7,81 N6,30 UV: = 318 nm (ε = 47946).
Beispiel 23: 5.5-Dimethvl-3-fEVr('4,-methoxvDhenvn-vinvn-l-fEV(2"-diathvlamino-äthoxv-iminoV2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-[(4'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oximundstattl-Dimethylamino-2-chlM,-äthan 14,91 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 323 g (87,7 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 138 - 141°C
Analyse für ¢27^33^0(5 (486,6) berechnet, %: C 66,64 H7.87 N5,76 gefunden, %: C 66,75 H7.75 N5.84 UV: Xmaxl = 331 nm (ε = 38142)
Xmax2 = 243 nm (ε = 12940).
Beispiel24:5.5-Dimethvl-3-(E)-f(4'-chlorphenvn-vinvn-l-(EV(N-morDholino-proDOxv-imino)-2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 273 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-t(4'-chloiphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,01 g (0,11 Mol) l-Chlor-3-moipholino-propan.
Ausbeute: 3838 (95%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 186 -191 °C
Analyse für C^I^ClNjOg (519,02) berechnet, %: C 62,47 H6,79 CI 6,83 N5,39 gefunden, %: C6231 H6.63 CI 6,76 N5,35 UV: Xmaxl = 327 nm (ε=47821) λπι^=340 nm (ε=37664).
Beispiel25:D.L-53-Dimethv1-3-rEVrf4'-methoxvphenvlVvinvll-l-fEVr(2"-methvl-3"-dimethvlamino-protX)xvV iminol-2-clvclo-hexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-[(4,-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oximundstattl-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,9 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan.
Ausbeute: 30,46 g (82,2 %) -16-
AT 396 362 B
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 160 -167 °C
Analyse für C27^38^2®6 (486,6) berechnet, %: C 66,64 H7,87 N5.76 gefunden, %: C 66,56 H7.85 N5,77 UV: λ,^Ι = 330 nm (ε = 42345)
Amax2 = 244 nm (ε = 12199).
Beispiel 26:5.5-Dimeihvl-3-ffiVrf2'-chlorohenvlVvinvri-l-fEV(N-nineridinv1-äthoxv-iminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet als Oxim jedoch 27,5 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-[(2'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 143 g (0,11 Mol) l-Chlor-2-piperidinyl-äthan.
Ausbeute: 31g (80,3 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 147 -149 °C
Analyse für C27H35CIN2O5 (503,02) berechnet, %: C 64,46 H7,01 CI 7,04 N5.57 gefunden, %: C 64,55 H6.97 CI 7,06 N5.55 UV: Xmaxl = 235 nm (ε = 12600)
Xmax2 = 322 nm(e = 41487).
Beispiel 27: 5.5-Dimethvl-3-(BVr('4'-chlorphenvlVvinvll-l-fEV(N-mornholino-athoxv-imino'l-2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-[(4,-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16.46 g (0,11 Mol) l-Chlor-2-morpholino-äthan.
Ausbeute: 36,56 g (94 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp:: 154 -157 °C
Analyse für C26H33C1N206 (504,99) berechnet, %: C 61,83 H6,58 CI 7,01 N5,54 gefunden, %: C 61,81 H6.53 CI 6,95 N5,59 UV: Xmax 1 = 327 (ε=48132) ^2 = 340(8 = 36921).
Beispiel 28:53-Dimethvl-3-(EVr(3'-ch1orDhenvlWinvll-l-ffiV<N-morplio1ino-äthoxv-iminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 273 g (0,1 Mol) 53* Dimethyl-3-(E)-[(3'-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16.46 g (0,11 Mol) l-Chlor-2-morpholino-äthan.
Ausbeute: 33,91 g (87,2 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 136 -138 °C
Analyse für C^gl^CU^Ot) (504,99) berechnet, %: C 61,83 H638 CI 7,01 N5,54 gefunden, %: C 61,62 H6.59 CI 6,96 N5,49 UV: Xmaxl = 324 nm (ε = 43152) X-max2 = 337 nm (8 = 33209). -17-
AT 396 362 B
Beispiel 29:5.5-Dimethvl-3-nsM(3,-methoxvphenvl)-vinvll-l-(EVfl^-mornholino-äthoxv-immoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E>oximundstattl-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,46 g (0,11 Mol) l-Chlor-2-morpholino-äthan.
Ausbeute: 31,8 g (82,7 %)
2-(E-)-Butendioat (1/1) Schmp.: 123 -125 °C
Analyse für ^271^^07 berechnet, %: C 64,77 H7.24 N5,59 gefunden, %: C 64,52 H7.17 N5,56 UV: = 327 nm (ε = 42260).
Beispiel 30: 5.5-Dimethvl-3-(BVr(3'-methoxvnhenvlVvinvl1-l-fEV(N-inorpholino-pronoxv-iminoV2-cvc1n- hgcsni
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(3'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oximundstattl-Dimethylainino-2-chlor-äthan 18,01 g (0,11 Mol) l-Chor-3-moipholino-propan.
Ausbeute: 35,78 g (89,8%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 125 -130 °C
Analyse für 02^32^07 (514,6) berechnet, %: C 65,34 H7.44 N5.44 gefunden; %: C 66,74 H7.75 N5.47 UV: Xmax = 327 nm (ε = 41736).
Beispiel31:5.5-Dimethvl-3-(EVr('4'-chlornhenvlVvinvn -l-(EW2"-diathv1amino-äthoxv-iminoV2-cvclohexen; Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,5 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(4’-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 14,91 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 33,45 g (89,2 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 134 -137 °C
Analyse für C 25H35CIN2O5 (491,0) berchnet, %: 063^9 H7,19 CI 7,22 N5,7 gefunden, %: C 63,50 H7.13 CI 720 N5.65 UV: λ^Ι = 323 nm (ε = 51805) λΓη2χ2=239 nm (ε = 13375).
Beispiel 32: 5-5-Dimethvl-3-(EVr(2'-methoxvphenvlWinvll-l-fl?)-(2"-diisopropvlamino-äthoxv-imino'>-2-cvclohexen:
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 5,5-Dimethyl-3-(E)-[(2'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oximundstattl-Dimethylamino-2-chlar-äthan 18,0 g (0,11 Mol) l-Diisopropylamino-2-chlor-äthan.
Ausbeute: 34,64 g (87%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 131 -133 °C -18-
AT 396 362 B
Analyse für C29H42N2O6 (514,2) berechnet, %: C 67,71 H8,17 N5.44 gefunden, %: C 67,57 H8,22 N5.56 UV: Xjjjgjl = 336 nm(e = 30953) λ“^ = 240 nm (ε = 11878).
Beispiel33:53-Dimethvl-3-(E)-r(2,-methoxvphenvlWinvl1-l-(E)-(N-piperidinvl-äthoxv-iminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 27,1 g (0,1 Mol) 53-Di-methyl-3-(E)-[(2'-methoxyphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxitn und statt l-Dimethylamino-2-chloräthan 143 g (0,11 Mol) l-Chlor-2-piperidinyl-äthan.
Ausbeute: 34,78 g (91%)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 146 -148 °C
Analyse für ¢28^38^2^6 (498,6) berechnet, %: C 67,44 H7.68 N5,61 gefunden, %: 067,29 H7.77 N5,59 UV: = 338 nm (ε = 37914).
Beispiel 34:5.5-Dimethvl-3-(E~)-r(,3,-chlomhenvlVvinvll-l-fE)-(N-morpholino-pronoxv-iminoV2-cvclohexen: Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Oxim 273 g (0,1 Mol) 53-Dimethyl-3-(E)-[(3’-chlorphenyl)-vinyl]-2-cyclohexen-l-on-(E)-oxim und statt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 18,81 g(0,ll Mol) l-Chlor-3-morpholino-propan.
Ausbeute: 37,56 g (93,4 %)
2-(E)-Butendioat (1/1) Schmp.: 141 -145 °C
Analyse für C^HßsCl^Og (519,02) berechnet, %: 062,47 H 6,79 016,83 N5.39 gefunden, %: 062,61 H6,71 016,85 N5,33 UV: Xmaxl = 320 nm (ε = 43529)
Xmax2 = 239nm(e=12868).
Beispiel 35: Herstellung einer Iniektionslftsung (25 mg Wirkstoff!:
Eine Ampulle enthält 25,0 mg Wirkstoff und 5 ml doppelt destilliertes Wasser.
Beispiel 36: Herstellung von Tabletten:
Zusammensetzung einer Tablette:
Wirkstoff 25,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpynolidon 175,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg 300,0 mg
Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit 10 - 15%iger wäßriger Polyvinylpynolidinlösung naß granuliert Das Granulat wird mehrmals getrocknet dann mit dem Magnesiumstearat vermischt und tablettiert Die Masse einer Tablette beträgt 300,0 mg. -19-
AT 396 362 B
Beispiel 37: Herstellung von Draeees mit 25 me Wirkstoffgehalt: Ein Dragee enthält: Wirkstoff 25,0 mg 5 Maisstärke 245,0 mg Gelatine 8,0 mg Talkum 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 10 300,0 mg
DasGemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wirdmitlO%iger wäßriger Gelatinelösungbefeuchtet, durchein Sieb hindurch granuliert und bei 40 - 45 °C getrocknet. Das trockene Granulat wird erneut durch ein Sieb gerieben, dann mit dem Talkum und dem Magnesiumstearat homogenisiert und zu Dragees von 300,0 mg Masse gepreßt. Die 15 Dragees werden in an sich bekannter Weise mit einem aus Zucker und Talkum bestehenden Überzug versehen. Die fertigen Dragees werden mit giftfreier Lebensmittelfarbe auf die gewünschte Farbe gefärbt und dann mit Bienen-wachs poliert
Beispiel 38: Herstellung von Dragees mit 50 mg Wirkstoffgehalt: 20 Ein Dragee enthält:
Wirkstoff 50,0 mg
Milchzucker 97,0 mg
Polyvinylpynolidon 2,0 mg 25 Magnesiumstearat 1,0 mg 150,0 mg
Der Drageekem wird auf die im Beispiel 37 beschriebene Weise hergestellt. Die Masse eines Drageekems beträgt 30 150,0 mg.
Beispiel 39: Herstellung von Gelatinekapseln mit 100 mg Wirkstoffgehalt:
Eine Kapsel enthält: 35 Wirkstoff 100,0 mg
Maisstärke 190,0 mg
Aerosil 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg 40 300,0 mg
Je 300 mg des homogenisierten Gemisches weiden in Gelatinekapseln gefüllt. 45 50 -20- 55

Claims (11)

  1. AT 396 362 B PATENTANSPRÜCHE 1.5^-Dimethyl-3-phenylvinyl-l-aminoalkoxyimino-cyclohex-2-enverbindungen der allgemeinen Formel
    worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R1 und R^gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, niedere Alkylgruppen oder Cj- bis C4-Alkoxygruppen stehen oder R* und zusammen die Methylendioxygruppe bilden, R3 und R4 unabhängig voneinander für Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R3undR4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, der zusätzlich noch ein Sauerstoff·, Schwefel oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann und letzteres Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Benzyl substituiert ist, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A für Äthylen, Trimethylen oder 2-Methyl-trimethylen steht 1 0
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Chlor oder Methoxy stehen.
  4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Äthyl stehen.
  5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperazinyl-, N-Methyl-piperazinyl-, N-Benzyl-piperazinyl-, Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinoring bilden.
  6. 6. Die 2-(E)-Butendioat-Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 5,5-Dimethyl-3-phenylvinyl-cyclohex-2-en-l-onderivat der allgemeinen Formel
    -21- 5 AT 396 362 B • 1 9 worin R1 undR die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und Y für Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe =N-OH steht, mit einem Aminoalkylderivat der allgemeinen Formel X-A-N /R3 V .0® 10 worin A, R^ und R^ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und X für die Gruppe -O-NH2 steht, oder im Falle, das Y für =N-OH steht, X ein Halogen ist, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder b) ein 5,5-Dimethyl-3-phenylvinyl-cyclohex-2-enoxim der allgemeinen Formel 15 20
    .(Πβ) 25 • 1 9 wonn R und R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel 30 Hal-A-Hal' ,av> worin A die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat und Hai und Hai' für ein Halogen stehen, umsetzt und den erhaltenen Halogenalkyloximether der allgemeinen Formel
    35 40 45 worin R1, R2, A und Hai die angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel 50 HN /R3Nt* ,<VD worin R^ und R^ die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, weiter umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallalkoholat, eine organische Base, ein Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder Alkalimetallhydroxid verwendet. -22- 55 AT 396 362 B
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel Natriummethylat, Pyridin, Natriumhydrid, Natriumamid oder Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet
  10. 10. Arzneimittelpräparate, enthaltend als aktive Substanz wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz, zusammen mit den üblichen inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen.
  11. 11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionsund quaternären Ammoniumsalze zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit tranquillant-sedativer, antidepressanter, antiepileptischer, schmerzstillender, lokalanästhetischer, die Sekretion der Magensäure hemmender Wirkung sowie mit Wirkung gegen Parkinson und/oder Angina. -23-
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