DE2609017A1 - Basische oximaether, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Basische oximaether, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

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DE2609017A1 DE19762609017 DE2609017A DE2609017A1 DE 2609017 A1 DE2609017 A1 DE 2609017A1 DE 19762609017 DE19762609017 DE 19762609017 DE 2609017 A DE2609017 A DE 2609017A DE 2609017 A1 DE2609017 A1 DE 2609017A1
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

  • Beschreibung
  • Basische Oximäther, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben Die Erfindung betrifft neue basische Oximäther einschließlich ihrer Salze, quaternären Ammoniumderivate und optisch aktiven Isomere, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit lokalanästhetischer, krampflösender beziehungsweise spasmolytischer, antiepileptischer, die Nicotinsterblichkeit hemmender, Tetrabenazin entgegenwirkender beziehungsweise tetrabenazinantagonisierender und tetracorkrampfhemmender Wirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben. Gegenstand der Erfindung sind basische Oximäther der allgemeinen Formel worin R für einen, gegebenenfalls durch Halogen oder 1 oder mehrere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und/oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisende Di-(alkyl)-aminoreste substituierten, Phenylrest steht, R1 und R2 äe 1 Wasserstoffatom bedeuten oder beide zusammen eine Valenzbindung darstellen, A einen-geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, B für eine Aminogruppe, einen Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Di-(alkyl)-aminorest oder einen Rest der allgémeinen Formel in welchletzterer R3 und R4 zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls von einem gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest substituierten, weiteren Stickstoffheteroatom oder einem Sauerstoffheteroatom unterbrochen ist, darstellen, steht und n eine ganze Zahl von 3 bis 10 ist, sowie ihre Salze, quaternären Ammoniumderivate und optisch aktiven Isomere. Dabei umfaßt die Erfindung alle möglichen Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Gemische.
  • Vorzugsweise ist das Halogen, durch das der Phenylrest, für welchen R steht, substituiert sein kann, Chlor oder Brom.
  • Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für welchen R steht, substituiert sein kann, 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist beziehungsweise aufweisen.
  • Es ist auch bevorzugt, daß die Alkylreste des Di-(alkyl) -aminorestes beziehungsweise der Di-(alkyl)-aminoreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für welchen R steht, substituiert sein kann, 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Vorzugsweise weist der Alkylenrest, für den A steht, 2 oder 3 Kohlenstoffatome auf.
  • Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylreste des Di-(alkyl)-aminorestes, für den B stehen kann, 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Es ist auch bevorzugt, daß die Alkylenkette, die R3 und R4 zusammen darstellen, 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweist. Nach einer besonders bevorzugten Möglichkeit ist dabei B eine, gegebenenfalls durch einen Methyl- oder Benzylrest substituierte, Piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe.
  • Weiterhin ist es bevorzugt, daß n 3 bis 6, insbesondere 3, 4 oder 5, ist.
  • Beispiele für Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit physiologisch brauchbaren Säuren sind solche mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure und Bernsteinsäure.
  • Beispiele für quaternäre Ammoniumverbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, welche mit einem Alkylhalogenid oder Methansulfonsäureester gebildet sind.
  • Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Dräger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoffen und/oder anderen biologisch wirksamen und/oder wirkungssteigernden Mitteln, enthalten, vorgesehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere lokalanästhetische, krampflösende, antiepileptische, die Nicotinsterblichkeit hemmende, Tetrabenazin entgegenwirkende und tetracorkrampfhemmende, Eigenschaften, wie es durch zahlreiche Versuche nachgewiesen wurde.
  • So wurde die lokalanästhetische Wirkung am Nervus ischiadicus von Ratten nach der Methode von Truant und D'Amato pTruant, A. P. und Wiedling, S.: Acta Chirurgica Scand. 116 (1958), 351 untersucht, wobei als Vergleichssubstanz Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid (Lidocain) verwendet wurde. Es wurden die Zahl der eine charakteristische motorische Lähmung beziehungsweise Paralyse zeigenden Tiere und die Zeitdauer dieser Wirkung registriert.
  • In der folgenden Tabelle I sind die auf Diäthylamino--2,6-dinethylacetanilid FLidocain (mit dem ihm zugeordneten Wert von 1) bezogene relative Wirkung
    EC50-Wert von Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid [Lidocain]
    (Relative Wirkung =
    EC50-Wert der untersuchten Verbindung
    von erfindungsgemäßen Verbindungen und die bei Verabreichung einer 0,5%-igen beziehungsweise 1%-igen Konzentration der jeweiligen untersuchten erfindungsgemäßen Verbindung beziehungsweise von Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid (Lidocain) beobachtete Wirkungsdauer- zusammengestellt. Auch die bei peroraler Verabreichung erhaltenen Toxizitätswerte (LD50-Werte in mg/kg) sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
  • Tabelle I
    Verbindung Relative Wirkung Wirkungsdauer Wirkungsdauer LD50-Wert
    des bei bei in
    Beispieles 0,5%-iger 1%-iger mg/kg
    Nr. Konzentration Konzentration
    10 1,8 94 Minuten 127 Minuten 210
    2 3,2 72 Minuten 111 Minuten 430
    8 1,8 68 Minuten 96 Minuten 450
    9 2,1 88 Minuten 113 Minuten 950
    1 1,7 99 Minuten 115 Minuten 560
    11 1,1 66 Minuten 129 Minuten 450
    18 1,7 92 Minuten 160 Minuten 880
    Diäthylamino-2,6-
    -dimethylacetanilid 1,0 28 Minuten 52 Minuten 220
    [Lidocain]
    [Vergleichssubstanz]
    Die krampflösende Wirkung an glatten Muskeln wurde am isolierten Erummdarm beziehungsweise Ileum von Ratten nach der Methode von Brock und Mitarbeitern rock, N., Goks, J.
  • und Lorenz, D.: Arch. Exper. Path. u. Pharmacol. 215 (1952), 492] bestimmt, wobei als Vergleichssubstanz Papaverin diente.
  • Als Maß der Wirkung der einzelnen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle II die auf Papaverin (mit dem zugeordneten Wert 1) bezogenen relativen Wirkungen
    Relative Wirkung = EC50-Wert von Papaverin
    EC50-Wert der untersuchten Verbindung
    und die bei percraler Verabreichung bestimmten Toxizitäten (LD50-Werte in mg/kg) zusammengesetellt.
  • Tabelle II
    Verbindung Relative Wirkung LD50-Wert
    des in
    Beispieles mg/kg
    Nr.
    14 3,01 325
    21 2,43 650
    13 2,42 550
    27 2,21 650
    16 1,96 1 000
    2 1,73 430
    Papaverin 1,00 367
    (Vergleichssubstanz)
    Die Hemmung der Nicltinsterblichkeit wurde an Mäusen in Gruppen von je 10 Tieren bei peroraler Verabreichung nach der Methode von Stone EStone, C. A. und Mitarbeiter: Arch.
  • Intern. Pharmacodynamie 117 (1958), 419 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
  • Tabelle III
    Verbindung ED50-Wert ID 50-Wert Therapeutischer
    des in in Index
    Beispieles mg/kg mg/kg LD50-Wert
    Nr. LD50-Wert
    15 40 1 450 36,3
    38 47 600 12,8
    5 43 1 450 33,7
    29 56 600 10,7
    25 43 650 15,1
    7 11 400 36,4
    47 100 1 900 19,0
    51 40 1 200 30,0
    53 70 1 000 14,3
    -(1'-Piperidyl)-1
    -phenyl-1-cyclo-
    exyl-1 -propanol-
    hydrochlorid 40 365 9,13
    [Trihexyphenidyl]
    {Artane}
    (Vergleichssubstanz)
    Die antiepileptische Wirkung wurde an Mäusen bei peroraler Verabreichung untersucht. Der maximale Elektroschock (MES) wurde mittels an der Hornhaut beziehungsweise korneal angebrachter Elektroden nach der bekannten Methode von Swinyard tSwinyard und Mitarbeiter: J. Pharmacol. Exp.
  • Ther. 106 (1952), 319 bis 330J und die Wirkung auf den Tetracorkrampf nach der modifizierten Methode von Banziger und Hane [Banziger, R. und Hane, L. D.: Arch.
  • Int. Pharmacodyn. 167 (1967), 245 bis 249 untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt. Tabelle IV
    Verbindung Maximaler LD50-Wert Therapeutischer Tetracor- LD50-Wert Therapeutischer
    des Elektroschock in Index krmapf- in Index
    Beispieles (MES) mg/kg den maximalen hemmung mg/kg die Tetracor-
    Nr. als Elektroschock als kramphemmung
    ED50-Wert betreffend ED50-Wert betreffend
    in in
    mg/kg mg/kg
    5 150 1 450 9,7 50 1 450 29,0
    32 300 1 500 5,0 270 1 500 5,6
    4 105 620 5,9 74 620 8,4
    3,5,5-Tri-
    methyl-
    oxazolidin-
    -2,4-dion 490 2 100 4,3 400 2 100 5,3
    [Trimethadion]
    {Ptimal}
    (Vergleichsubstanz)
    Die Tetrabenazin und Reserpin entgegenwirkende Wirkung wurde bei peroraler Verabreichung an Mäuse in Gruppen von je 10 Tieren untersucht. Es wurde die Hemmung beziehungsweise Aufhebung der beobachteten Höchstdosiswirkung registriert und die ED50-Werte wurden auf Grund von Kurven, die durch Auftragen der Dosen gegen die Wirkung erhalten wurden, berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.
  • Tabelle V
    Verbindung Tetrabenazin LD50-Wert Therapeutischer Reserpin LD50-Wert Therapeutischer
    des entgegenwirkende in Index entgegenwirkende in Index
    Beispieles Wirkung mg/kg die Tetrabenazin Wirkung mg/kg die Reserpin
    Nr. als entgegenwirkende als entgegenwirkende
    ED50-Wert Wirkung ED50-Wert Wirkung
    in betreffend in betreffend
    mg/kg mg/kg
    30 34 900 26,5 über 180 900 5,0
    32 22 1 500 68,2 über 100 1 500 15,0
    4 7 620 88,6 über 130 620 4,8
    53 28 1 000 36,0 etwa 250 1 000 4
    5-(γ-Dimethyl-
    aminopropyliden)-
    -dibenzo[a,d]-
    -1,4-cyclo- 13 225 17,3 65 225 3,5
    heptadien
    [Aminotriptylin]
    (Vergleichssubstanz)
    Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß a) ein Keton der allgemeinen Formel worin R, R1 , R2 und n wie oben festgelegt sind und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel - O - A - B III worin A und B wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird oder b) eine Ohlorverbindung der allgemeinen Formel worin R, R1 , R2 und n wie oben festgelegt sind, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel H2N - O - A - B worin A und B wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird oder c) ein Oxim der allgemeinen Formel worin R, R1 , R2 und n wie oben festgelegt sind, mit einem Halogenylkylaminderivat der allgemeinen Formel Hal - A - B VI worin A und B wie oben festgelegt sind und Hal Halogen bedeutet, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, umgesetzt wird oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R1 , R2 und n wie oben festgelegt sind, mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel Hai - C - A' - Hal' VIII H2 worin Hal und Hal' dieselben oder verschiedene Halogenatome bedeuten und A' für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, umgesetzt und der erhaltene Halogenalkyläther aminiert wird sowie gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel I in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Bnimoniumderivat überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz der Verbindung der Formel I in die freie Base der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat derselben überführt wird und/oder die als Racemat vorliegende Verbindung der Formel I beziehungsweise das als Racemat vorliegende Salz oder quaternäre Ammoniumderivat derselben in deren beziehungsweise dessen optische Antipoden getrennt wird.
  • Die Umsetzung der Ketone der Formel II mit den Hydroxylaminderivaten der Formel III wird vorzugsweise in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln durchgeführt. Als solche inerte Lösungsmittel können zum Beispiel Alkohole, zweckmäßig Äthanol, sowie ferner Pyridin und Triäthylamin verwendet werden. Die Temperatur der Reaktion kann innerhalb sehr weiter Grenzen variiert werden. Zwar läuft die Reaktion sogar bei Zimmertemperatur ab, nach den Erfahrungen der Anmelderin sind jedoch die optimalen Reaktionsgeschwindigkeiten beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches zu erreichen.
  • Bei der Umsetzung der Ohlorverbindungen der Formel IV mit den Hydroxylaminderivaten der Formel III kann vorteilhaft so vorgegangen werden, daß die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
  • Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie aromatische beziehungsweise aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan. Als Basen können beispielsweise Pyridin, Triäthylamin und N-Methylmorpholin verwendet werden. Die Umsetzung kann aber auch ohne inertes Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei nur die Base als Lösungsmittel dient. Die Temperatur der Umsetzung kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Die obere Grenze der Temperatur ist durch den Siedepunkt des Reaktionsgemisches bestimmt.
  • Als inerte Lösungsmittel für die Umsetzung der Oxime der Formel V mit den Halogenalkylaminderivaten der Formel VI können beispielsweise Benzol und seine Homologen, wie Toluol, Xylol und Cumol, oder Gemische von solchen verwendet werden. In diesem Fall wird als Kondensationsmittel zweckmäßig Natriumamid oder Natriumhydrid verwendet. Natürlich können die gleichen Ergebnisse auch mit anderen Alkalimetallamiden beziehungsweise -hydriden erreicht werden. Es kann auch ein Alkalimetall als Kondensationsmittel 1 verwendet werden, wobei dann die Verwendung von Alkoholen, wie Äthanol, Propanol und Butanol als Lösungsmittel vorteilhaft ist. Bei Verwendung eines Alkalihydroxydes als Kondensationsmittel kann auch Wasser als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Bei der Umsetzung der Oxime der.Formel V mit den Dihalogenalkanen der Formel VIII kann vorteilhaft in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln gearbeitet werden.
  • Als inerte Lösungsmittel können zum Beispiel Benzol und seine Homologen, wie Toluol, Xylol und Cumol,verwendet werden. In diesem Fall wird als Kondensationsmittel zweckmäßig Natriumamid oder Natriumhydrid verwendet. Das gleiche Ergebnis ist zu erreichen, wenn ein Alkalimetall als Kondensationsmittel verwendet wird, wobei dann als Lösungsmittel zweckmäßig Äthanol dienen kann. Die erhaltenen Halogenalkyläther können unter Druck in einem Autoklaven in Gegenwart eines entsprechend gewählten Amines aminiert werden.
  • Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Ketone der Formel II können zum Beispiel nach J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 624 oder nach J. Chem. Soc. 1955, 1 126 hergestellt worden sein. Die als Ausgangssubstanzen verwendeten H rdroxsrlaminderivate der Formel III können zum Beispiel nach J. Pharm. Sci. 58 (1969), 138 hergestellt worden sein.
  • Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Chlorverbindungen der Formel IV können zum Beispiel durch Umsetzen von 2-(p-Chlorbenzal) -cyclohexanon mit Phosphoroxychlorid beziehungsweise in analoger Weise erhalten worden sein und die als Ausgangs substanzen verwendeten Oxime der Formel V können zum Beispiel nach Org. Synth. Coll. Vol. II. 70 hergestellt worden sein.
  • Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1 2-Benzal-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino) -cyclohexan Es wurde eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 cm3 absolutem Toluol bei 85°C unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 cm3 absolutem Toluol zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 130°C gehalten, worauf unter Fortsetzen des Rührens eine Lösung von 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid in 40% absolutem Toluol zugegeben wurde.
  • Nach einem weiteren 6-stündigen Erhitzen wurde die auf 30°C abgekühlte Toluollösung mit 100 cm3 Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure oder mit einer äquivalenten Menge verdünnter wäßriger Salzsäure extrahiert. Danach wurde die auf 0 bis 5°C abgekühlte wäßrige Lösung mit Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und die ausgeschiedene ölige Base mit Dichloräthan extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wUr der Rückstand in Vakuum fraktioniert.
  • Ausbeute: 19,6 g (68,6%); Sdp.: 182-1860C bei 0,4 torr Fumarat: Schmp. 134-135°C Analyse: C22H30N2O5 Berechnet: C 65,81 *, H 7,53 %, N 6,98 % Gefunden: C 65,61 *, H 7,65 %, N 7,03 %.
  • Beispiel 2 2-Benzal-1-(2'-diäthylaminoäthoxyimino)-cyclohexan Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, daß statt des Dimethylaminopropylchlorids 14,9 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid eingewogen werden.
  • Ausbeute: 16,8 g (62,4 %) eines gelben Öls Sdp. 192-106°C bei 0,4 torr Fumarat: Schmp. 110-112°C Analyse: C23H32N2O5 Berechnet: C 66,33 so, H 7,74 %, ,N 6,72*, Gefunden: C 66,16 *, H 7,87 0%, N 6,75 %.
  • Beispiel 3 2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclohexan Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, daß statt des Dimethylaminopropylchlorids 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid eingewogen werden.
  • Ausbeute: 20 g (73,9 %) eines gelben Öls Sdp.: 174-176°C bei 0,3 torr Fumarat: Schmp. 140-142°C Analyse: C21H28N2O5 Berechnet: C 64,92 *, H 7,27 *, N 7,21 %, Gefunden: C 64,92 *, H 7,16 *, N 7,27 %. Beispiel 4 2-Benzal-1-(N-benzylpiperazinylpropoxyimino)-cyclohexan Eine Lösung von 20, 1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 ml absolutem Toluol wird bei 850C unter Rühren tropfenweise einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol zugefügt Das Gemisch wird zwei Stunden lang bei 130°C gehalten, sodann mit einer Lösung von 27,8 g (0,11 Sol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid in 50 ml absolutem Toluol versetzt. Man läßt das Gemisch Stunden lang bei 130°C reagieren, dann wird es abgekühlt und mit einer Lösung von 35 g Weinsäure in 150 ml Wasser geschüttelt, die wässerige Phase auf 0-50C gekühlt, mit Ammoniumhydroxyd auf pH 10 alkalisch gemacht, und danach mit Dichloräthan extrahiert. Von der nach Abdestillieren des Lösungsmittels zurückgebliebenen rohen Base wird das Fumarat ohne Destillieren bereitet.
  • Ausbeute: 35 g (84,3%) Difumarat: Schmp. 196°C Citrat: Schmp. 125-126°C Maleinat: Schmp. 19000 (unter Zersetzung) Tartrat: Schmp. 198-200°C Jodmethylat: Schmp. 134-135°C (unter Zerstzung) Hydrochlorid: Schmp. 211-212°C Analyse: C35H43N3O9 Berechnet: o 64,70 %, H H 6,67 *, N 6,46*, Gefunden: C 64,35 %, H 6,70 %, N 6,38 %.
  • Beispiel 5 2-Benzal-1-(N-methylpiperazinylpropoxyimino)-cyclohexan Man geht nach dem Beispiel 4 vor, jedoch mit dem Unterschied, daß statt des N-Benzylpiperazinylpropylchlorids 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid eingewogen werden.
  • Ausbeute: 27,4 g (80,5 %) Difumarat: Schmp. 19200 Analyse: C29H39N3O9 Berechnet: C 60,71 %, H 6,85 %, N 7,32 %, Gefunden: C 60,58 9', H 7,28*, N 7,36 %.
  • Beispiel 6 2-Benzal-1-(3-morpholinopropoxyimino)-cyclohexan Man geht nach dem Beispiel 4 vor, jedoch mit dem Unterschied, daß statt des N-Benzylpiperazinylpropylchlorids 18,0 g (0,11 Mol) N-(γ-Chlorpropyl)-morpholin verwendet werden.
  • Ausbeute: 30,5 g (93 %) Fumarat: Schmp. 133-134°C Analyse: C24H32N2O6 Berechnet: C 60,87 %, H 7,20 9', N 6,28 9', Gefunden: C 60,44 %, H 7,35 %, N 6,32 %.
  • Beispiel 7 1-(2'-Aminoäthoxyimino)-2-benzal-cyclohexan Einer von 9,2 g (0,4 Mol) Natriummetall und 200 ml absolutem Athanol bereiteten Natriumäthylatlösung fügt man bei Zimmertemperatur 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim und 23,2 g (0,2 Mol) ß-Chlorathylamin-hydrochlorid hinzu.
  • Nach vierstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Natriumchlorid abfiltriert, und die Lösung in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser gerührt, dann mit Chloroform extrahiert, und schließlich eingeengt.
  • Ausbeute: 25 g (50%) Hemifumarat: Schmp. 165°C Analyse: 017H2203N2 Berechnet: C 67,50 %, H 7,30 %, N 9,27 %, Gefunden: C 67,45*, H 7,18 9', N 9,35 96-Beispiel 8 2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclopentan Von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 18;7 g (0,1 Mol) d-Henzalcyclopentanonoxim wird in Toluollösung auf die übliche Weise ein Natriumsalz bereitet, sodann wird Letzteres mit 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid versetzt.
  • Des weiteren geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 16,1 g (62,2 %), eines gelben Öls Sdp.: 172-174°C bei 0,3 torr Fumarat: Schmp. 125-1270C Analyse: C20H26N2°5 Berechnet: C 64,18 %, H 7,00 %, N 7,48 %, Gefunden: C 64,33 %, H 7,13 %, N 7,43 %.
  • beispiel 9 2-Benzal-1-(2'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclopentan Von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 18,7 g (0,1 Mol) 2--Benzalcyclopentanonoxim wird in Toluollösung ein Natriumsalz bereitet, sodann wird Letzteres mit 18,2 g (0,17 Mol) Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Des weiteren geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute 23,65 g (57,9 %) eines gelben viskosen Öls Sdp.: 193-1940C bei 0,4 torr Fumarat: Schmp. 122-1240C Analyse: C21H28N205 Berechnet: C 64,95 %, H 7,26 %, N 7,21 %, Gefunden: C 64,93 %, H 7,20 %, N 7,08 #.
  • Beispiel 10 2-Benzal-1-(2'-diäthylaminoäthoxyimino)-cyclopentan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzacyclopentanonoxim und 14,9 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 26,8 g (75%) Sdp.: 178-180°C bei 0,3 torr Fumarat: Schmp. 123-124°C Analyse: C22H30N2O5 Berechnet: C 65,65 %, H 7,51 9', N 6,96 %, Gefunden: O 65,83 %, H 7,67 0/0, N 6,95 9'.
  • Beispiel. 11 2-Benzal-1-(2-diisopropylaminoäthoxyimino)-cyclopentan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 18,01 g (0,11 Mol) Diisopropylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 18,7 g (59,4%) Sdp. 197-198°C bei 0,3 torr Fumarat: Schmp. 123-125°C Analyse: C24H34N2O5 Berechnet,: C 66,97 9', H 7,96 %, N 6,51 9', Gefunden: C 66,73 %, H 7,95 %, N 6,46 %.
  • Beispiel 12 2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cycloheptan Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, daß man sinngemäß 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid einwägt.
  • Ausbeute: 20 g (69,6*) Fumarat: Schmp. 130-132°C Analyse: C22H30N2O5 Berechnet: C 65,60 9', H 7,52 9', N 6,98 %, Gefunden: C 65,60 %, H 7,73 %, N 6,87 %.
  • Beispiel 13 2-Benzal-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cycloheptan Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, daß man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxims# verwendet.
  • Ausbeute 16,7 g (72,4 %) eines gelben Öls Sdp.: 178-180°C bei 0,2 torr Fumarat: Schmp. 134-135°C Analyse: C23H32N2O5 Berechnet: C 66,34 %, %, R 7,74 %, N 6,72 Vo Gefunden: C 66,23 %, H 7,80 %, N 6,66 %, Beispiel 14 2-Benzal-1-(2'-diisopropylaminoäthoxyimino)-cycloheptan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 2i,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 17,95 g (0,11 Mol) Diisopropylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 26,0 g (76,2%) eines gelben Öls Fumarat: Schmp. 132-134°C Analyse: C26H38N2O5 Berechnet: C 68,08 %, H 8,35 %, N 6,11 * Gefunden: C 68,16 %, H 8,46 %, N 6,07 %, Beispiel 15 1-(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-chlorb heptan Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, daß man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 24,9 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzal)-cycloheptanonoxim einwägt.
  • Ausbeute 16,06 g (60,1%) eines gelben Öls Fumarat: Schmp. 159-160°C Analyse: C23H31ClN2O5 Berechnet: C 61,22 %, H 6,94 %, N 6,22 %, Cl 7,86 %.
  • Gefunden: C 61,44 %, H 7,09 %, N 6,42 *, Cl 7,86 0/0.
  • Beispiel 16 1-(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-methoxybenzal)-cyc heptan Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, daß man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 24,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)-cycloheptanonoxim einwägt.
  • Ausbeute: 15,6 g (76,5%) eines gelben Öls Fumarat: Schmp. 133-135°C Analyse: C24H34N2O6 Berechnet: 0.64,57 *, H 7,67*, N 6,27 %.
  • Gefunden: C 64,39%, H 7,84%, N 6,18%.
  • Beispiel 17 1-(2'-Diäthylaminoäthoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(o-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 14,9 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 21 g (65,1-*) Fumarat: Schmp. 142-143°C Cyclamat: Schmp. 126-127°C Analyse: -024H34N206 Berechnet: C 64,50%, H 7,64%, N 6,28 *.
  • Gefunden: C 64,02%, H 8,08%, N 6,23%.
  • Beispiel 18 1-(3'-Dimethylaminopropxyimino)-2-(o-methoxybenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzak)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 22,6 g (71,6%) Sdp.: 185-190°C bei 0,05 torr Fumarat: Schmp. 122-123°C Analyse: C23H32N2O6 Berechnet: C 63,86% H 7,45%, N 6,48% Gefunden: C 63,78%, H 7,67*, N 6,42*.
  • Beispiel 19 1-(3'-Dimethylaminopropxyimino)-2-(-m-methoxybenzal)-cyclo hexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 28,2% (39,3%) Fumarat: Schmp. 115-116°C Analyse: C23H32N2O6 Berechnet: C 63,86 %, H 7,45 Vo, N 6,48 /o.
  • Gefunden C 63,42 %, H 7;27 %, N 6,45 %.
  • Beispiel 20 -1-(2'-Methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-methoxybenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)-cyclohenanonoxim und 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 22,4 g (68 %) Sdp. 189°C bei 0,05 torr Fumarat: Schmp. 153-154°C Analyse: C23H34N206 Berechnet: C 64,74 /o, H 7,66 %, N 6,26 %, Gefunden: C 64,34 96, H 7,73 96, N 6,30 %.
  • Beispiel 21 1-(2'-Methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g C0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(o-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 30,0 g (90 %) Fumarat: Schmp. 159-160°C Maleinat: Schmp. 113-1140C Analyse: C24H34N2O6 Berechnet: C 64,74 %, H 7,66 %, N 6,26 %, Gefunden: C 64,25 %, H 7,54 %, N 6,38 %.
  • Beispiel 22 1-(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)--cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(o-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
  • Ausbeute:' 35,2 g (95 %) Fumarat: Schmp. 189-191°C Analyse: C30H41N3O10 Berechnet: O 59,69 %, H 6,85 %, N 6,96 %, Gefunden: C 59,43 %, H 7,00 %, N 6,92 %.
  • Beispiel 23 1-(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(m-methoxybenzal)--cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
  • Ausbeute: 31,2 g (84,2 %) Fumarat: Schmp. 187-189°C Analyse: C30H41N3P10 Berechnet: C 59,69 56, H 6,85 56, N 6,96 %, Gefunden: C 59,45%, H 7,00%, N 6,81 %.
  • Beispiel 24 1-(N-MethylDiperazinylpropoxyimino)-2-(p-methoxybenzal)--cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Nethylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
  • Ausbeute: 30,5 g (82,5 %) Fumarat: Schmp. 190°C Analyse: C30H41N3010 Berechnet: C 59,69%, H 6,85%, N 6,96% Gefunden: C 59,54 %, H 6,65 %, N 6,92 %.
  • Beispiel 25 1-(N-Benzylpipera zinylpropoxyimino) -2-(m-methoxybenzal) -cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,-1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 27,8 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
  • Ausbeute: 21,3 g (95,5 %) Difumarat: Schmp. 195-197°C Analyse: 036H45N3010 Berechnet: C 63,61 %, H 6,67 %, N 6,18 %, Gefunden: C 63,90 %, -H 6,78 %, N 6,12 /%.
  • Beispiel 26 1-[2'-Methyl-3'-(4"-methylpiperazinylpropoxy-imino)]-2--(p-methoxybenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 21,0 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
  • Ausbeute: 32,5 g (84,4 %) Difumarat: Schmp. 186-190°C Analyse: C31H43N3O10 Berechnet: C 60,28%, H 7,01 %, N 6,81 % % Gefunden: C 59,92 %, H 7,25 %, N 6,74 %.
  • Beispiel 27 1-(N-Methylpiperazinylpropoxyminio)-2-(3',4'-dimethoxybenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 26,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4'-dimethoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
  • Ausbeute: 34,1 g (85%) Difumarat: Schmp. 186-188°C Analyse: C31H43N3°11 Berechnet: C 58,76 %, H 6,84 %, N 6,63 % Gefunden: C 58,58%, H 6,64 %, N 6,61 % Beispiel 28 1-(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3',4',5'-trimethoxybenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 29,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4', 5'-Trimethoxybenzalcyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
  • Ausbeute: 39,0 g (90,5 %) Difumarat: Schmp, 185-1860C Cyclamat: Schmp. 166-167°C Analyse: C32H45N3012 Berechnet: C 57,92 %, H 6,83 %, N 6,33 % Gefunden: C 58,24 %, H 7,00 %, N 6,30%.
  • Beispiel 29 1-(N-Benzylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3',4',5'-trimethoxybenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 29,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4',5'-Trimethoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 27,8 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
  • Ausbeute: 46,5 g (92 %) Difumarat: Schmp. 188-189°C Analyse: C38H49N3O12 Berechnet: C 61,6 %, H 6,7 %, N 5,7 % Gefunden: C 61,5%, H 6,9 %, N 5,63 % Beispiel 30 1-(Dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-chlorbenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid,. 23,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzal)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 4-vor.
  • Ausbeute: 24,3 % (76 %) Fumarat: Schmp. 142-1430C Analyse C22H29ClN205 Berechnet: C 60,47 %, H 6,69 %, Cl 8,11 %, N 6,41 % Gefunden: C 60,67 %, H 6,87 %, Cl 8,2 U/o, N 6,43 yo Beispiel 31 1-(Dimethylaminopropoxyimino)-2-(m-chlorbenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(m-Chlorbenzal)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 23,0 g (72%) Fumarat: Schmp. 142-144°C Analyse: C22H29ClN2O5 Berechnet: C 60,47 %, H, 6,69 %, Cl 8,11 %, N 6,41 % Gefunden: C 60,58 %, H 6,90 %, Cl 8,20 %, N 6,22 % Beispiel 32 1-(Dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-chlorbenzal)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(o-Chlorbenzal)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 21,5 g (67,2 96) Fumarat: Schmp. 112-1130C Analyse: C22H20ClN2O5 Berechnet: C 60,47 %, H 6,69 96, Cl 8,11 %. N 6,41 % Gefunden: C 60,25 %, H 6,47 %, Cl 8,10 %, N 6,35 96 Beispiel 33 2-Benzyl-1-(2-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclohexan Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) .Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexanonoxim und 11,83 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid.
  • Ausbeute: 20,4 g (74,5 %) Sdp, 174-1760C bei 0,3 torr Fumarat: Schmp. 133-1340C Analyse: C21H30N2O5 Berechnet: a 64,52 %, H 7,75 %, N 7,18 96 Gefunden: C 64,71%, H 7,80%, N 7,15% Beispiel 34 2-Benzyl-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexanonoxim und 13,36 g (0,11 Mol) 1)imethylaminopropylchlorid.
  • Ausbeute: 23,7 g (82,3%) Sdp. 172-1740C bei 0,4 torr Bumarat: Schmp. 134-1360C Analyse: C22H32N2O5 Berechnet: C 65,4 %, H 8,32 %, N 6,97 96 Gefunden: C 65,5 %, H 8,10 %, N 6,95 96 Beispiel 35 DL-2-Benzyl-1-(2' -methyl-3' -dimethylaminopr'opoxyimino )--cyclohexan Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexanonoxim und 14,91 g (0,11 Mol) 2-Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid.
  • Ausbeute: 24,1 g (80,0 %) Sdp.: 150-155°C bei 0,05 torr Fumarat: Schmp. 166-1670C Analyse: C23H34N2O5 Berechnet: C 66,1 %, H 8,15 ), N 6,7 % Gefunden: C 66,3 %, H 8,29 %, N 6,6 % Beispiel 36 DL-2-(p-Methoxybenzyl)-1-(2'-methyl-3'-dimethylaminopropoxy) -cyclohexan Man gelit nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,63 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl)-cyclohexanonoxim und 14,91 g (0,11 Mol) 2-Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid.
  • Ausbeute: 26,9 g (81,0 %) Sdp. 168-1709C bei 0,05 torr Analyse: C24H36N2O6 Berechnet: C 64,3 %, H 8,10 %, N 6,25 % Gefunden: C 64,4%, H 8,25%, N 6,18% Beispiel 37 2-(p-Methoxybenzyl)-1-(3'-dimethylamino-plopoxyimino)--cyclohexan Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,63 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl)-cyclohexanonoxim und 13,36 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid.
  • Ausbeute: 22,65 g (72%) Sdp.: 184-1850C bei 0,4 torr Fumarat: Schmp. 89-91°C Analyse: C23H 34N206 Berechnet: C 63,75 %, H 7,80 %, N 6,45 %.
  • Gefunden: @ 63,50 %, H 7,76 %, N 6,45 % Beispiel 58 2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclopentan 34,4 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentatlon und 35,4 g (0,2 Mol) Dimethylaminoäthoxyamin-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 300 ml absolutem Athanol und 150 ml Pyridin drei Stunden lang gekocht, dann in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird alkalisch gemacht, die Base mit Chloroform extrahiert, und das Lösungsmittel demnach abdestilliert.
  • Ausbeute: 50 g (95,2%) Fumarat: Schmp. 126-127°C Analyse: C20H26N205 Berechnet: C 64,18 %, H 7,00 %, N 7,48 % Gefunden: C 64,03 %, H 7,25 %, N 7,39 % Beispiel 39 2-Benzal-1-(22-methyl-3'-dime1;hylaminopropoxy-imino)--cyclohexan Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, daß man statt des Dimethylaminopropylchlorids 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid verwendet.
  • Ausbeute: 21 g (70%) eines gelben Öls Sdp.: 182°C bei 0,4-0,5 torr Fumarat. Schmp. 77-78°C Citrat: Schmp. 98-99°C Jodmethylat: Schmp. 163-164°C Analyse: C23H32N2O5 Berechnet: C 66,33 %, H 7,74%, N 6,72 % Gefunden: C 66,18 %, H 7,82 %, N 6,66 % Beispiel 40 2-Benzal-1-[2'-methyl-3'-(4".methylpiperazinyl)-propoxyimino].
  • -cyclohexan Ausgehend. aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumliydrid, 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim und 20,76 g (0,11 Mol) 2-Methyl--3-(4'-methylpiperazinyl)-propylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Aubeute: 29,5 g (83%) eines blaßgelben Öls Difumarat, Schmp. 190-191°C Analyse: C30H41N3O9 Berechnet: O 61,31%, H 7,90%, N 7,15% Gefunden: C 61,15 %, H 7,19 %, N 7,28 % Beispiel 41 2-(p-Methoxybenzal)-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino)--cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 1v,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 24,5 g (77,5%) Fumarat: Schmp. 125-126°C Analyse: C23H32N2O6 Berechnet: C63,94%, H 7,92%, N 6,47% Gefunden: C 64,00 %, H 7,83 96, N 6,41 96 Beispiel 42 2-(m-Chlorbenzal)-1-[3'-(4"-methylpiperazinyl)-propoxyimino]--cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(m-Chlorbenzal)-cyclohexanonoxim und 129,5 (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 26,8 g (71, 4%) Difumarat: Schmp. 194-196°C Analyse: C29H38ClN3O9 Berechnet: C 57,25%, H 6,3%, Cl 5,84%, N 6,4 %.
  • Gefunden: C 57,10%, H 6,2%, Cl 5,73%, N 6,29%.
  • Beispiel 43 2-(o-Chlorbenzal)-1-(3'-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(o-Chlorbenzal)-cyclohexanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 23,38 g (76,25 %) Fumarat: Schmp. 126-1280C Analyse: C21H24ClN2O5 Berechnet: C 59,64%, H 5,72%, Cl 8,39%, H 6,62% Gefunden: C 59,52%, H 5,90%, Cl 8,40%, H 6,58% Beispiel 44 2-(p-Chlorbenzal)-1-[3'-(4"-methylpiperazinyl)-propoxyimino].
  • -cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,74 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 33,8 g (89,5 %) Difumarat: Schmp, 194-1950C Analyse: C29H40C1N309 Berechnet: C 57,09%, H 6,60%, Cl 5,31%, N 6,89% Gefunden: C 57,13%, H 6,82%, Cl 5,77%, N 6,84%.
  • Beispiel 45 2-(p-Chlorbenzyl)-1-(3'-dimethylaminoüpropoxyimino)-cyclohexan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid., 23,7 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 25,4 g (79%) eine gelben Öles Sdp.: 160°C bei 0,2 torr Fumarat: Schmp. 143-144°C Analyse: C22H31ClN2O Berechnet: C 62,25 %, H 7,37 O/o, %. Cl. 8,35 %, N 3,30 o/o Gefunden: C 62,37 %, H 7,40 %, Cl 8,27 %, N 3,28 %.
  • Beispiel 46 2-Benzal-1-[3'.(4"-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cycloheptan Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 26,5 g (72,5 %) Difumarat Schmp. 196-197°C (unter Zersetzung) Analyse: C30H41N3O9 Berechnet: C 61,31 %, H 7,03 %, N 7,15 % Gefunden: C 61,20 %, H 6,94 %, %, N 7,10 % Beispiel 47 2-Benzal-1-[3'-(4"-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclopentan Ausgehend aus 2,4 g (0,-1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.
  • Ausbeute: 31,3 g (95,8 %) Difumarat: Schmp. 205-2060C (unter Zersetzung) Analyse: C28H37N3O9 Berechnet. . C 60,09 *, H 6,66 *, N 7,51 %, Gefunden: G 59,83 %, , H 6,50 *, N 7,53%. Beispiel 48 2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclohexan 20,23 g (0,1 Mol)-2-Benzalcyclohexathion und 17,7 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthoxyamin-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 150 ml absolutem Athanol und 75 ml wasserfreiem Pyridin einige Stunden lang gekocht, dann in Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Einengungsrückstand wird mit einer wässerigen Alkalihydroxydlösung bis pH 10 alkalisch gemacht, die Base mit Dichloräthan extrahiert, sodann der Auszug vom Lösungsmittel befreit.
  • Ausbeute: 22,3 g (81,5 %) eines blaßgelben Öls Sdp.: 174-1760C bei 0',3 torr Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Benzalcyclohexathion wird auf folgende Welse hergestellt: 60 g (0,565 Mol) frisch destillierten Benzaldehyd und 101,5 g (0.89 Mol) Cyclohexathion läßt man in Gegenwart von 20 g Kaliumhydroxyd in 350 ml Wasser 3 Stunden lang beim siedepunkt reagieren, dann neutralisiert mn das auf Zimmertemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch mit 70 ml 18 %-iger Salzsäure. Demnächst extrahiert man das Gemisch mit 3 x O-ml Dichloräthan, vereinigt die Extrakte und entfernt das Lösungsmittel in Vakuum. Den Rückstand reinigt man schließlich durch Fraktionierung in Vakuum.
  • Ausbeute: 112,5 g (62,5 *) eines gelben, langsam kristallisierenden Öls Sdp .: 152-1570C bei 0,4 torr Beispiel 49 2-(p-Chlorbenzal)-1-(3'-dimethyylaminorpopoxyimino)-cyclohexan 17,6 g (0,08 g) 2-(p-Chlorbenzal)-cyclohexanon werden mit 65 ml Phosphoroxychlorid eine Stunde lang bei 100°C gehalten, dann/das überschüssige Phosphoroxychlorid in Vakuum bei 50°C abdestilliert. Zum Rückstand werden 65 ml wasserfreies Pyridin und 19,8 g (0,11 Mol) 3-Dimethylamino prc)poxyamin-dihydrochlorid bei einer Temperatur zwischen und 10°C zugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 50°C gehalten, dann eine weitere Stunde lang gekocht. Der Rückstand wird in wenig Wasse,r gelöst, und die Lösung mit einer 2n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, dann mit 3 x 35 ml Dichlorathan extrahiert. Die vereinigten Dichloräthanlösungen werden vom Lösungsmittel befreit.
  • Ausbeute: 27,2 g (85'%) eines geiben,viskosen Öls Fumarat: Schmp. 142-143°C.
  • Beispiel 50 2-Benzal-1-[2'-methyl-3'-(4"-methyliperazinyl)-propoxyimino)-cyclohexandifumarat Eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 ml absolutem Toluol wird bei 850C unter ständigem Rühren tropfenweise einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, dann werden 18,86 g (0,11 Mol) 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan dem Reaktionsgemisch zugefügt, und das Kochen wird noch einige Stunden lang fortgesetzt. Dann wird das Gemisch auf 800C abgekühlt, eine Lösung von 11 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazin in 20 ml absolutem Toluol tropfenweise zugefügt, und das Reaktionsgemisch weitere sechs Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen und Waschen mit Wasser wird eine Lösung von 22 g Fumarsäure in 220 ml absolutem Athanol der Toluollösung zugegeben, und nach Abkühlen werden die auageschiedenen Kristalle abfiltriert.
  • Ausbeute an Difumarat: 48 g (81,7*); Schmp. 190-191°C.
  • Das Produkt ist mit dem im Beispiel 40 beschriebenen Produkt identisch.
  • Beispiel 51 1-(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-benzalcyclooctan--d.ifumarat Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 22,9 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclooctanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
  • Ausbeute 33,8 g (95 %) Fumarat: Schmp. 206-2070C Analyse: C31H43N3O9 Berechnet: C 61,88 *, H 7,20 96, N 6,98 % Gefunden: C 61,38 %, H 7,05 %, N 6,92 96 Beispiel 52 1-(N-Dimethylaminoäthoxyimino)-2-(p-nitrobenzal)-cyclohexanfumarat Ausgehend aus 17,7 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthoxyamin--hydrochlorid und 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Nitrobenzal)-cyclohexanon, geht man übrigens vollkommen nach Beispiel 48 vor.
  • Ausbeute: 21 g (70%) Fumarat: Schmp. 148-150°C Analyse: C21H27N3O6 Berechnet: 0 60,42 %, H 6,52 96, N 10,07 96 Gefunden: C 60,57 %, H 6,48 %, N 9,92 % Beispiel 53 2-Benzal-1-[3'-(4"-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclopentandifumarat Ausgehend aus 2,4 g. (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 27,8 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.
  • Ausbeute: 37,4 g (94%) Difumarat: Schmp. 210-211°C Analyse: C34H41N3O9 Berechnet: C 64,22%, H 6,50 %, N 6,61 % Gefunden: C 64,12%, H 6,61%, N 6,60% Patentansprüche -

Claims (11)

  1. Patentansprüche 1.) Basische Oximäther der allgemeinen Formel worin R für einen, gegebenenfalls durch Halogen oder 1 oder mehrere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, IIydroxygruppen, Nitrogruppen und/oder 'Llkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisende Di-(alkyl)-aminoreste substituierten, Phenylrest steht, R1 und R2 je 1 Wasserstoffatom bedeuten oder beide zusammen eine Valenzbindung darstellen, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, B für eine Aminogruppe, einen Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Di-(alkyl)-aminorest oder einen Rest der allgemeinen Formel in welchletzterer R3und R4 zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls von einem gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest substituierten, weiteren Stickstoffheteroatom oder einem Sauer stoffheteroatom unterbrochen ist, darstellen, steht und n eine ganze Zahl von 3 bis 10 ist, sowie ihre Salze, quaternären Ammoniumderivate und optisch aktiven Isomere.
  2. 2.) Oximäther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen, durch das der Phenylrest, für welchen R steht, substituiert sein kann, Chlor oder Brom ist.
  3. 3.) Oximäther nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für welchen R steht, substituiert sein kann, 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist beziehungsweise aufweisen.
  4. 4.) Oximäther nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste des Di-(alkyl)-aminorestes beziehungsweise der Di-(alkyl)-aminoreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für welchen R steht, substituiert sein kann, 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
  5. 5.) Oximäther nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylenrest, für den A steht, 2 oder 3 Kohlenstoffatome aufweist.
  6. 6.) Oximäther nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste des Di-(alkyl)-aminorestes, für den B stehen kann, 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen.
  7. 7.) Oximäther nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylenkette, die R3 und R4 zusammen darstellen, 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweist.
  8. 8.) Oximäther nach Anspruch 1 bis 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß B eine, gegebenenfalls durch einen Methyl- oder Benzylrest substituierte, Piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe ist.
  9. 9.) Oximäther nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß n 3 bis 6, insbesondere 3, 4 oder 5, ist.
  10. 10.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoffen und/oder anderen biologisch wirksamen und/oder wirkungssteigernden Mitteln.
  11. 11.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man - a) ein Keton der allgemeinen Formel worin R, R1 s R2 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 oder 9 festgelegt sind und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel E2N - O - A - B III worin A und B wie in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 8 festgelegt sind, umsetzt oder b) eine Chlorverbindung der allgemeinen Formel worin R, R1 , R2 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 oder 9 festgelegt sind, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel H2N - 0 - A - B III worin A und B wie in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 8 festgelegt sind, umsetzt oder c) ein Oxim der allgemeinen Formel worin R, R1 , z und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 oder 9 festgelegt sind, mit einem Halogenalkylaminderivat der allgemeinen Formel Hal - A - B VI worin A und B wie in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 8 festgelegt, sind und Hal Halogen bedeutet, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, umsetzt oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R1 , R2 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 oder 9 festgelegt sind, mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel Hal - C - A' - Kal'. VIII H2 worin Hal und Hal1 dieselben oder verschiedene Halogenatome bedeuten und A' für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt und den erhaltenen Halogenalkyläther aminiert sowie gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel I in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz der Verbindung der Formel I in die freie Base der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat derselben überführt und/oder die als Racemat vorliegende Verbindung der Formel I beziehungsweise das als Racemat vorliegende Salz oder quaternäre Ammoniumderivat derselben in deren beziehungsweise dessen optische Antipoden trennt.
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