JPH0222258A - 置換スチレン誘導体、その製法及び用途 - Google Patents
置換スチレン誘導体、その製法及び用途Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、新規な置換スチレン誘導体、その製造方法及
びこれを含む薬剤組成物に関する。 本発明の一つの態様によれば、下記一般式(1)からな
る新規な置換スチレン誘導体、その薬理学的に許容し得
る酸付加塩及び第4級アンモニウム塩が提供される。 (式中、Aは、炭素原子数2〜4の直鎖又は分枝鎖アル
キレン基;Rx及びR2は、同一又は互いに異なるもの
であって水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基から選ばれるもの、又は互いに一緒になって
メチレンジオキシ基を形成するもの;R3及びR4は、
同一又は互いに異なるものであって、それぞれ炭素原子
数1〜5のアルキル基又は炭素原子数3〜6のシクロア
ルキル基から選ばれるもの、又は互いにこれらと結合す
る窒素原子と一緒になって、4ないし7員環を形成する
ものであり、これら4ないし7員環は、酸素原子、硫黄
原子又はさらに窒素原子を含むものであってもよいし、
この後者の窒素原子が、任意に炭素原子1〜3のアルキ
ル基又はベンジル置換基をともなうものであってもよい
。)。 なお、本明細書において、「低級」とは炭素原子数1乃
至4の基を意味し、「アルキル」とは直鎖型又は分枝鎖
型飽和脂肪族炭化水素基(例えばメチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル基等)を意味する。又、「アル
コキシ」とは、アルキルエーテル基であって「アルキル
」成分が上記定義に該当するものを意味する。「ハロゲ
ン」とは。 塩基、臭素、フッ素及び沃素を含むものであるが、この
うち塩素又は臭素が好ましい、 −NR3R’複素環は
、好ましいものとして、ピペラジニル、N−メチル−ピ
ペラジニル、N−ベンジル−ピペラジニル、モルホリノ
、ピロリジノ又はピペリジノを挙げることができる。 上記一般式(I)の「A」で好ましいものは、エチレン
、トリメチレン又は2−メチル−トリメチレンである。 又、R1及びR2は、同一又は互いに異なるものでもよ
いが、水素原子、塩素原子又はメトキシから選ばれるも
のが好ましい。 さらに、R3及びR4は、同一又は互いに異なるもので
もよいが、メチル又はエチルが好ましい。 −NR3R’基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
メチル一二チルアミノ、ピペラジノ、N−ベンジル−ピ
ペラジノ、N−メチル−ピペラジノ、モルホリノ。 ピロリジノ又はピペリジノから選ばれるものが好ましい
。 上記−形成口→の化合物の薬理学的に許容し得る塩は、
薬理学的に許容し得る無機又は有機酸(例えば、塩酸、
臭化水素の如きハロゲン化水素:硫酸、硝酸、りん酸:
マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハ
ク酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プ
ロピオン酸。 リンゴ酸等)と共に形成される塩である。特に2−(E
)−ブテンジオエートが好ましい。 第4級アンモニウム塩は、薬理学上一般に用いられてい
る第4級塩を用いることができる。 本発明は、上記一般式(1)の化合物の全ての立体異性
体及び光学異性体、さらにこれらの混合物を包含するも
のである。 本発明の他の態様によれば、上記一般式(1)の化合物
(但し、A、R1、R2、R3及びR4は前記同様)。 その薬理学的に許容し得る酸付加塩及び第4級アンモニ
ウム塩の製造方法であって、下記一般式(If)のスチ
ルベン誘導体、 (式中、R1及びR2は、前記同様、Yは、酸素原子。 硫黄原子又は=Ilil−OH!Isである)を下記一
般式(III)のアミノアルキル誘導体、(式中、A、
R3及びR4は、前記同様、Xは、ハロゲン又は−〇−
N)i2からなる基) と不活性溶媒又は不活性溶媒混合物中にて、塩基性凝縮
剤の存在下で反応させ、その結果得られた一般式(I)
の化合物を、所望により薬理学的に許容し得る酸付加塩
、又は第4級アンモニウム塩に変換させ、又は所望によ
り、これら塩がら一般式(1)の化合物を解放させるこ
とを特徴とする製造方法が提供される。 一般式(n)のスチルベン誘導体と一般式(III)の
化合物との反応は、不活性溶媒又は不活性溶媒混合物中
で好便におこなうことができる。 この反応溶媒として、例えば、アルコール(例えばエタ
ノール)、ピリジン、アルキルピリジン、トリエチルア
ミン、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クレゾール等)、エーテル(例えば、テトラ
ヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエー
テル)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、又はこれらの混合物(例えばジメチルスルホキシドと
水との混合物)を使用することができる。 この反応は、塩素性凝縮剤の存在下でおこなわれるが、
この塩基性凝縮剤として、X及びYの内容に基づいて適
当に選択され、例えばアルカリ金属(好ましくはナトリ
ウム)、アルカリアミド(例えばナトリウムアミド)、
アルカリ水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム又はこれらの混合物)、有機塩基(例えばピリジ
ン、ピコリン又はトリエチルアミン)を用いることがで
きる。 反応温度は、広範囲に亘って選択することができる。即
ち、反応を、約25℃からその反応混合物の沸点までの
間の任意の温度でおこなうことができる。なお、好まし
い反応温度は、50℃乃至130℃である。 このようにして得られた一般式(1)の化合物は、薬理
学的に許容し得る酸付加塩、又は第4級アンモニウム塩
に変換することができる。 この反応は、公知の常套手段により一般式(1)の化合
物を、適当な溶媒中にて対応する酸と反応させることに
よりおこなうことができる。 第4級アンモニウム化合物も、公知の常套手段により、
一般式(1)の化合物を、4級化に適した適当なハロゲ
ン化アルキル、又はメタンスルホン酸エステルと反応さ
せることにより得ることができる。 出発物質として用いられる一般式(II)のスチルベン
誘導体は、公知の方法により、イソホロンを芳香族アル
デヒドと反応させることにより製造することができる。 出発物質として用いられる一般式(m)の化合物(Xが
H,N−0−基であるもの)は、文献、ジャーナル・オ
ブ・ファーマシューティカル・サイエンス(J、 Ph
arm、 Sci、) 58.138−140(196
9)に開示されている方法により製造することができる
。 一般式(m)からなる出発物質で、Xがハロゲンのもの
は公知の化合物であり、市販品として入手可能である。 一般式(1)の化合物は、貴重な薬理学的特性を有する
。この化合物は、毒性が小さく (DL、。値は100
0〜2000mg/kgの範囲内である)、種々のテス
トでその生物学的活性が証明された。 この一般式(1)の化合物は、ヘキソバルビタール麻酔
増強、能動性抑制、テトラベナジン下垂拮抗作用、ヨヒ
ンビン毒性、ベンテトラゾール痙縮抑制、最大電気ショ
ック抑制、酢酸苦悶及びニコチン痙縮・死亡テストにお
いて特に有効である。 一般式(1)の化合物は、精神安定−鎮静、抗うつ、抗
てんかん、抗パーキンソン、鎮痛、局部麻酔、胃酸分泌
抑制、及び抗アンギナ作用において著るしい有効性を示
す。 瓜伎慶作 オス及びメスのホワイトマウス(CFLP種、18〜2
2g)を、各投与について10匹ずつ用いた。テスト化
合物は、20m1/kgの割合で経口投与した。投与後
、7日間に亘ってこれらマウスをl1lI察した。 これら動物は、プラスチックボックス内で敷わら上にて
室温下に保った。これら動物には、標準のマウス用飼料
及び水道水が随意に与えられた。 毒性データは、リッチフィールド(Litchfial
d)及びウィルコクソン(Vilcoxon)の方法[
J、L、Litchfield及びF、W、す1lco
xon: J、PharmacoL。 Exp、 Ther、96.99(1949))によっ
て判定した。このようにして得られたDL、。データは
、1000〜2000mg/kgの範囲内を示した。 ヘキソバルビタール このテストは、ホワイトマウスに対しおこなわれた。そ
れぞれ6匹のマウスからなる群を、各投与及び各テスト
化合物について使用した。テスト化合物を経口投与し、
その後1時間経過時に、ヘキソバルビタールを40mg
/kgの投与量で血管的投与し麻酔をおこなった。なお
、対照群に対しては、テスト化合物の代りに担体のみを
与えた。 圧−皿 対照群より少なくとも2.5倍長い麻酔時間を示したマ
ウスは、陽性反応を示したものと認定した。 このように変換したHD、。値を計算し、その結果を表
1に要約した。 (以下余白) 未−1 >2000 46.0 123.0 80.0 20G、0 20.0 14.3 11.1 >93.0 >93.0 4.2 62.0 このテストは、ボーシイ等(Borsy at al)
の方法に従い、10チヤンネル・ジュース(Da%+S
)システム装置内でおこなった。ここで、各チャシネ5
ル毎に3匹のマウスを用いた。テスト化合物又は担体は
、それぞれ経口投与し、その1時間後、動物を上記装置
内に収容し、赤外照射の中断後を30分間記録した。 1−貢 結果を表■に要約し、各実験について適当な統計手段に
よって実証した。 m 26 >1(100 30>2000 190 10.5 6(122,0 5g 17.0 150 12.3 120 17.0 100 18.0 60 16.7 170 11.8 約200 6.5 約200 >5.0 約200 >10.0 Pharmacodyn、 124# 1(1960)
)@このテストは、マウスに適応させたホフマイスタ等
(Eoffmeister et al)の方法によっ
ておこなわれた。10〜20匹のマウスからなる群に対
し、各テスト化合物をそれぞれ経口投与した。対照群に
対しでは、担体のみを経口投与した。3°0分後、テト
ラベナジンを50mg/kg腹腔内投与し、それから3
0分、60分、90分および120分経過後において、
まぶたを閉じた動物数を、各群について数えた。 y二」1 全ての測定をベースとして、下垂症の平均値を各群につ
いて計算し、それを、対照群を基準とする百分位偏差(
抑制)として表わした。このようにして得られたデータ
から、IIED、、値を計算した。 その結果を表mに示す。 (以下余白) (J、Borsy+ E、Csルnyi。 エル5z6r; Arch。 Int。 人−叫 人一■ 40.0 50.0 8.5 235.3 7ミトリブチリン 12.0 18.7 (Eoffmeister、 F、、 Wuttke、
’J、、及びにroneberg。 G、: Arzneim、 −Forsch、(Dru
g、 Res、) 19.846このテストは、クライ
ントン(Quinton)の方法に従っておこなった。 10匹のマウスからなる群を。 各投与について用いた。テスト化合物を適当量。 これら動物群に投与する一方、対照群に
びこれを含む薬剤組成物に関する。 本発明の一つの態様によれば、下記一般式(1)からな
る新規な置換スチレン誘導体、その薬理学的に許容し得
る酸付加塩及び第4級アンモニウム塩が提供される。 (式中、Aは、炭素原子数2〜4の直鎖又は分枝鎖アル
キレン基;Rx及びR2は、同一又は互いに異なるもの
であって水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基から選ばれるもの、又は互いに一緒になって
メチレンジオキシ基を形成するもの;R3及びR4は、
同一又は互いに異なるものであって、それぞれ炭素原子
数1〜5のアルキル基又は炭素原子数3〜6のシクロア
ルキル基から選ばれるもの、又は互いにこれらと結合す
る窒素原子と一緒になって、4ないし7員環を形成する
ものであり、これら4ないし7員環は、酸素原子、硫黄
原子又はさらに窒素原子を含むものであってもよいし、
この後者の窒素原子が、任意に炭素原子1〜3のアルキ
ル基又はベンジル置換基をともなうものであってもよい
。)。 なお、本明細書において、「低級」とは炭素原子数1乃
至4の基を意味し、「アルキル」とは直鎖型又は分枝鎖
型飽和脂肪族炭化水素基(例えばメチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル基等)を意味する。又、「アル
コキシ」とは、アルキルエーテル基であって「アルキル
」成分が上記定義に該当するものを意味する。「ハロゲ
ン」とは。 塩基、臭素、フッ素及び沃素を含むものであるが、この
うち塩素又は臭素が好ましい、 −NR3R’複素環は
、好ましいものとして、ピペラジニル、N−メチル−ピ
ペラジニル、N−ベンジル−ピペラジニル、モルホリノ
、ピロリジノ又はピペリジノを挙げることができる。 上記一般式(I)の「A」で好ましいものは、エチレン
、トリメチレン又は2−メチル−トリメチレンである。 又、R1及びR2は、同一又は互いに異なるものでもよ
いが、水素原子、塩素原子又はメトキシから選ばれるも
のが好ましい。 さらに、R3及びR4は、同一又は互いに異なるもので
もよいが、メチル又はエチルが好ましい。 −NR3R’基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
メチル一二チルアミノ、ピペラジノ、N−ベンジル−ピ
ペラジノ、N−メチル−ピペラジノ、モルホリノ。 ピロリジノ又はピペリジノから選ばれるものが好ましい
。 上記−形成口→の化合物の薬理学的に許容し得る塩は、
薬理学的に許容し得る無機又は有機酸(例えば、塩酸、
臭化水素の如きハロゲン化水素:硫酸、硝酸、りん酸:
マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハ
ク酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プ
ロピオン酸。 リンゴ酸等)と共に形成される塩である。特に2−(E
)−ブテンジオエートが好ましい。 第4級アンモニウム塩は、薬理学上一般に用いられてい
る第4級塩を用いることができる。 本発明は、上記一般式(1)の化合物の全ての立体異性
体及び光学異性体、さらにこれらの混合物を包含するも
のである。 本発明の他の態様によれば、上記一般式(1)の化合物
(但し、A、R1、R2、R3及びR4は前記同様)。 その薬理学的に許容し得る酸付加塩及び第4級アンモニ
ウム塩の製造方法であって、下記一般式(If)のスチ
ルベン誘導体、 (式中、R1及びR2は、前記同様、Yは、酸素原子。 硫黄原子又は=Ilil−OH!Isである)を下記一
般式(III)のアミノアルキル誘導体、(式中、A、
R3及びR4は、前記同様、Xは、ハロゲン又は−〇−
N)i2からなる基) と不活性溶媒又は不活性溶媒混合物中にて、塩基性凝縮
剤の存在下で反応させ、その結果得られた一般式(I)
の化合物を、所望により薬理学的に許容し得る酸付加塩
、又は第4級アンモニウム塩に変換させ、又は所望によ
り、これら塩がら一般式(1)の化合物を解放させるこ
とを特徴とする製造方法が提供される。 一般式(n)のスチルベン誘導体と一般式(III)の
化合物との反応は、不活性溶媒又は不活性溶媒混合物中
で好便におこなうことができる。 この反応溶媒として、例えば、アルコール(例えばエタ
ノール)、ピリジン、アルキルピリジン、トリエチルア
ミン、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クレゾール等)、エーテル(例えば、テトラ
ヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエー
テル)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、又はこれらの混合物(例えばジメチルスルホキシドと
水との混合物)を使用することができる。 この反応は、塩素性凝縮剤の存在下でおこなわれるが、
この塩基性凝縮剤として、X及びYの内容に基づいて適
当に選択され、例えばアルカリ金属(好ましくはナトリ
ウム)、アルカリアミド(例えばナトリウムアミド)、
アルカリ水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム又はこれらの混合物)、有機塩基(例えばピリジ
ン、ピコリン又はトリエチルアミン)を用いることがで
きる。 反応温度は、広範囲に亘って選択することができる。即
ち、反応を、約25℃からその反応混合物の沸点までの
間の任意の温度でおこなうことができる。なお、好まし
い反応温度は、50℃乃至130℃である。 このようにして得られた一般式(1)の化合物は、薬理
学的に許容し得る酸付加塩、又は第4級アンモニウム塩
に変換することができる。 この反応は、公知の常套手段により一般式(1)の化合
物を、適当な溶媒中にて対応する酸と反応させることに
よりおこなうことができる。 第4級アンモニウム化合物も、公知の常套手段により、
一般式(1)の化合物を、4級化に適した適当なハロゲ
ン化アルキル、又はメタンスルホン酸エステルと反応さ
せることにより得ることができる。 出発物質として用いられる一般式(II)のスチルベン
誘導体は、公知の方法により、イソホロンを芳香族アル
デヒドと反応させることにより製造することができる。 出発物質として用いられる一般式(m)の化合物(Xが
H,N−0−基であるもの)は、文献、ジャーナル・オ
ブ・ファーマシューティカル・サイエンス(J、 Ph
arm、 Sci、) 58.138−140(196
9)に開示されている方法により製造することができる
。 一般式(m)からなる出発物質で、Xがハロゲンのもの
は公知の化合物であり、市販品として入手可能である。 一般式(1)の化合物は、貴重な薬理学的特性を有する
。この化合物は、毒性が小さく (DL、。値は100
0〜2000mg/kgの範囲内である)、種々のテス
トでその生物学的活性が証明された。 この一般式(1)の化合物は、ヘキソバルビタール麻酔
増強、能動性抑制、テトラベナジン下垂拮抗作用、ヨヒ
ンビン毒性、ベンテトラゾール痙縮抑制、最大電気ショ
ック抑制、酢酸苦悶及びニコチン痙縮・死亡テストにお
いて特に有効である。 一般式(1)の化合物は、精神安定−鎮静、抗うつ、抗
てんかん、抗パーキンソン、鎮痛、局部麻酔、胃酸分泌
抑制、及び抗アンギナ作用において著るしい有効性を示
す。 瓜伎慶作 オス及びメスのホワイトマウス(CFLP種、18〜2
2g)を、各投与について10匹ずつ用いた。テスト化
合物は、20m1/kgの割合で経口投与した。投与後
、7日間に亘ってこれらマウスをl1lI察した。 これら動物は、プラスチックボックス内で敷わら上にて
室温下に保った。これら動物には、標準のマウス用飼料
及び水道水が随意に与えられた。 毒性データは、リッチフィールド(Litchfial
d)及びウィルコクソン(Vilcoxon)の方法[
J、L、Litchfield及びF、W、す1lco
xon: J、PharmacoL。 Exp、 Ther、96.99(1949))によっ
て判定した。このようにして得られたDL、。データは
、1000〜2000mg/kgの範囲内を示した。 ヘキソバルビタール このテストは、ホワイトマウスに対しおこなわれた。そ
れぞれ6匹のマウスからなる群を、各投与及び各テスト
化合物について使用した。テスト化合物を経口投与し、
その後1時間経過時に、ヘキソバルビタールを40mg
/kgの投与量で血管的投与し麻酔をおこなった。なお
、対照群に対しては、テスト化合物の代りに担体のみを
与えた。 圧−皿 対照群より少なくとも2.5倍長い麻酔時間を示したマ
ウスは、陽性反応を示したものと認定した。 このように変換したHD、。値を計算し、その結果を表
1に要約した。 (以下余白) 未−1 >2000 46.0 123.0 80.0 20G、0 20.0 14.3 11.1 >93.0 >93.0 4.2 62.0 このテストは、ボーシイ等(Borsy at al)
の方法に従い、10チヤンネル・ジュース(Da%+S
)システム装置内でおこなった。ここで、各チャシネ5
ル毎に3匹のマウスを用いた。テスト化合物又は担体は
、それぞれ経口投与し、その1時間後、動物を上記装置
内に収容し、赤外照射の中断後を30分間記録した。 1−貢 結果を表■に要約し、各実験について適当な統計手段に
よって実証した。 m 26 >1(100 30>2000 190 10.5 6(122,0 5g 17.0 150 12.3 120 17.0 100 18.0 60 16.7 170 11.8 約200 6.5 約200 >5.0 約200 >10.0 Pharmacodyn、 124# 1(1960)
)@このテストは、マウスに適応させたホフマイスタ等
(Eoffmeister et al)の方法によっ
ておこなわれた。10〜20匹のマウスからなる群に対
し、各テスト化合物をそれぞれ経口投与した。対照群に
対しでは、担体のみを経口投与した。3°0分後、テト
ラベナジンを50mg/kg腹腔内投与し、それから3
0分、60分、90分および120分経過後において、
まぶたを閉じた動物数を、各群について数えた。 y二」1 全ての測定をベースとして、下垂症の平均値を各群につ
いて計算し、それを、対照群を基準とする百分位偏差(
抑制)として表わした。このようにして得られたデータ
から、IIED、、値を計算した。 その結果を表mに示す。 (以下余白) (J、Borsy+ E、Csルnyi。 エル5z6r; Arch。 Int。 人−叫 人一■ 40.0 50.0 8.5 235.3 7ミトリブチリン 12.0 18.7 (Eoffmeister、 F、、 Wuttke、
’J、、及びにroneberg。 G、: Arzneim、 −Forsch、(Dru
g、 Res、) 19.846このテストは、クライ
ントン(Quinton)の方法に従っておこなった。 10匹のマウスからなる群を。 各投与について用いた。テスト化合物を適当量。 これら動物群に投与する一方、対照群に
【よ担体のみを
与えた。投与1時間後、亜致死量のヨヒンビン、 2
0m1/kgを腹腔内投与した。つ%Nで、illll
後間後24時間後に死亡した動物を数えた。その結果を
表■に示す。 (以下余白) 8 2000 35
57.17 2000 60
33.3ヒドロキサジン 440
20 22イ ミ ブ ラ ミ ン
320 21
15.27ミトリブチリン 225
12.5 18(Quinton、 R
,MパBr1t、 J、 Pharmacol、幻工、
51(1963))。 マウスにおけるベンテトラゾール痙縮の抑制九−抜 改良されたベンツイガ−(Benziger)及びヘイ
ン(++ane)の方法を、ホワイトマウスに適用した
。各投与について、6匹のマウスからなる群を用いた。 ベンテトラゾールを1251g/kg腹腔内投与するこ
とにより、後端部の緊張伸筋痙縮を誘発させた。このベ
ンテトラゾールによる処置の1時間前に、テスト化合物
を経口投与した。なお、対照動物群に対しては、担体の
みを同時点に経口投与した。その結果を表■に示す。 J 33 >1000 24 >1000 140 14.3 56 23、2 68 14.7 185 10.0 14g 10.8 190 10.5 180 11.1 125 16.0 120 16.6 70 28.5 23 43.5 78 25.6 160 12.5 58 34.5 80 25.0 58.0 17.2 15.5 83.9 63.0 >15.9 110.0 > 9.1 (Bensiger、R,、l1ane、D、: A
rch、Int。 Pharmaeodyn、167.245(1967)
]このテストは1体重20〜25gのホワイトマウスに
対しておこなわれた。これら動物には、角膜(corn
eal)電極を介して電気ショックを与えた(5011
2; 45mA、 0.4秒)。後端部の緊張伸筋痙縮
の全面的抑制を、抗けいれん作用の基準とみなした。テ
スト化合物及び担体を、それぞれ電気ショックの1時間
前に経口投与した。結果を表■に要約するVt 1 1300 110
11.83 1000
88 11.413 18
00 64 28.1トリメ
タジオン 2050 400
5.1(Swinyard at al、:
J、Pharmacol、Exp、Ther。 106.319(1952))。 人−■ このテストは、ニューボウルド(Net#bould)
の方法に従いホワイトマウスに対しおこなわれた。但し
、腹腔内投与された酢酸量を変えた。濃度0.75%1
服用量20+ag/kg及び20m1八gの投与量を用
いることによって、より信頼し得る応答が得られた。 酢酸投与後、5分から10分の間に、各動物について特
徴的な′″苦悶″応答の数を計数し、パ合計苦悶数″
(5分以内)を対照動物について得られた値に対する百
分率として表した。マウスには、酢酸投与の1時間前に
、テスト化合物及び担体をそれぞれ経口投与した。各投
与に対し、12匹の動物を使用した。その結果を表■に
示す。 (以下余白) >2000 > 2000 7J1 約200 約160 約200 8.1 12.9 20.0 6.5 11.2 >12.5 >10.0 2.8 [Newbould、B、D、: Br1t、J、P
harmacol、35,487(1969))。 このテストは、ストーン(Stone)の方法によりお
こなわれた。テスト化合物及び担体は、それぞれ経口投
与した。1時間後、動物にニコチンを!、4ng/kg
、静脈注射した。この処置した動物群と対照群について
、1時間以内での痙縮と死亡を記録した。その結果を表
■に示す6 25.6 108.0 30.3 26.4 40.0 22.7 28.6 57.1 (Stone、C,C−+ Mecklanburg
、に、L、、Torchiana。 阿ル、: Arch、 Int、Pharmacody
n、 117.419(1958)Lラットにおける
アンギナ 友−蒸 このテストは、体重180〜220gのオスラットに対
しておこなわれた。フロラロースウレタン(70〜70
0w+g/kg、腹腔内投与)を用いて動物を麻痺させ
た。スタンダード■出力で、ニードル電極を用いてEC
Gを記録した。抗アンギナ作用は、ニーシュルツ(Ni
eschultz)の方法によりテストした。 各投与に対し、10〜12匹の動物を用い、バゾプレッ
シン(I IU/kg、静脈内投与)を投与することに
より冠動脈不全を実験的に誘起させた。バゾプレッシン
の投与前後におけるT−波の大きさを処置群及び対照群
について測定した。その結果を表■に示す。 プレニルアミン 2 −47.1 −54.4 −32.0 ラットにおける “の このテストは、体重150〜230gのラット(ウィス
タ一種)で48時間断食させたものを用い、ナカムラ(
Nakamura)の方法に従っておこなった。、4匹
のオスラット及び4匹のメスラットからなる各動物群を
使用した。実験当日に動物の幽門をしばり、その直後に
、テスト化合物を、相対投与量を用し)て経口投与した
。この処置の5時間後にエーテルを用いて殺し、これら
の腹部を除去し、大きい曲線に沿って切開し、ついでプ
ラスチックプレート上に置いた。その結果を表Xに示す
。 A 26 1000以上 30 2000以上 29 2000以上 34 2000以上 トリチオジン 200以上 約5020 以上 約150 13.3以上 約200 10.0以上 約100 20.0以上 約240 8.3以上 上記表1−Xにおける治療指数は、以下の式により計算
されたものである。 本発明は、さらに他の態様として、上記−形成(1)の
化合物の少なくとも1種、その薬理学的に許容し得る酸
付加塩、又は第4級アンモニウム塩を有効成分とする薬
剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は、経口、経
腸又は非経口投与に適している。この有効成分は、固形
(例えば錠剤、丸薬、コーティングされた丸薬、糖衣錠
、カプセル、生薬)、半固形(例えば軟膏)又は液体(
例えば溶液、乳濁液、懸濁液)の形で製剤することがで
きる。 この薬剤組成物には、従来の適当な有機又は無機の固形
状又は液状担体(例えば、でん粉、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、炭酸カルシウム。 水、ポリアルキレングリコール等)を含有させることが
できる。そのほか、従来の適当な補助剤(例えば保存剤
、安定剤、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、崩解剤、緩衝剤、
浸透圧改良剤等)を含有させることもできる。さらに、
この組成物には、形成(1)の化合物のほか、他の治療
効果を有する化合物を含有させることもできる。 本発明の薬剤組成物は、公知の薬剤製造方法に従い、上
記−形成(1)の化合物、その薬理学上許容し得る酸付
加塩又は第4級アンモニウム塩を。 適当な不活性の固体又は液体薬剤用担体と混合し。 この混合物を、ガレン式調剤として製剤することができ
る。 本発明のさらに他の態様は、上記−形成(L)の化合物
、その薬理学上許容し得る酸付加塩又は第4級アンモニ
ウム塩を、鎮痛−鎮静、抗うつ、抗てんかん、抗パーキ
ンソン、鎮痛1局部麻酔、胃酸分泌抑制及び/又は抗ア
ンギナ作用を有する薬剤組成物の製造に使用することで
ある。 上記−形成(1)の化合物は、1回分の投薬量として、
有効成分が0.5〜5001mg含まれるような形態に
製剤することが好ましい。 さらに1本発明の他の態様として、鎮痛−鎮静。 抗うつ、抗てんかん、抗パーキンソン、鎮痛、局部麻酔
、胃酸分泌抑制及び/又は抗アンギナのための治療方法
であって、−形成(,1)の化合物、その薬理学上許容
し得る酸付加塩、又は第4級アンモニウム塩の有効量を
患者に投与することからなる方法を提供することである
。 以下、本発明を、実施例に基づいて詳述するが、本発明
はこれら実施例に限定されるものではない。 実施例1 Oヘキセン 水素化ナトリウム2.4g(0,1モル)及び無水キシ
レンりOIQとからなる懸濁液に、無水キシレン150
u+Rに22.9g(0,1モル)の5,5−ジメチル
−3−(E)−フェニル−ビニル−2−シクロヘキセン
−1−オン−(E)−オキシームを溶かした溶液を60
℃、攪拌下で添加した。 この反応混合物を、60℃で2時間攪拌し、ついで1−
ジメチルアミノ−3−クロロ−プロパン13.3g(0
,11モル)とキシレン20mQとからなる溶液を攪拌
下で加えた。 この反応混合物を、130℃でさらに6時間攪拌したの
ち、これを30℃まで冷却した0次に、この混合物を水
100■Qで洗い、そののち酒石酸15g(0,1モル
)の水溶液、又は36.5%塩酸水溶液11.0g(0
,11モル)と水50■Qとからなる混合物で抽出をお
こなった。得られた水性溶液を0〜5℃に冷却し、つい
で濃水酸化アンモニウム溶液を用いて酸性化しpH10
とした。その結果析出した油性塩基を、ジクロロエタン
で抽出した。この溶媒を蒸発し、残渣を真空中で分留し
た。その結果、目的化合物23.3gを得た。収率は7
1.5%、沸点(B、p、)は178〜b 2− E−ブテンジオエート1/1) 上記塩基22.8g(0,07モル)を、アセトン20
0腫Q中に溶解させ、ついで激しい攪拌下でフマル酸8
.1g(0,07モル)を加えた。このフマル酸を溶解
させた数分後に、黄色のふわふわした結晶が析出した。 この混合物を、0℃で3時間に亘って結晶化させ。 析出した結晶を濾別し、乾燥させた。その結果、所望の
塩、29.9 gが得られた。収率は96.4%、融点
(以下III a P *と略記する)は152−15
4℃であった。 組成式C25H34N20. (442,5)としたと
きの分析値:計算値二〇%=67.85; H%=7.
74; N%=6.33;実験値二〇%=67.93;
H%=7.97: N%=6.19゜U、シ、:λ、
ax1=320nm (i =48363)及びλ、、
x2=328nm (ε= 38973)。 実施例1における1−ジメチルアミノ−3−クロロ−プ
ロパンの代りに、1−(4’−メチル−ピペラジニル)
−3−クロロ−プロパン19.4 g (0,11モル
)を用いた以外は、実施例1と同様の操作を繰り返した
。その結果、目的化合物32.2 gを得た。このもの
は粘性油状のものであった。収率は87.0%であった
。 このものの2− (E)−ブテンジオエート(1/2)
塩は、融点が218〜220℃であった。 組成式CaJ43NiOs (613,7)としたとき
の分析値:計算値:C%=62,63: H%=7.0
6: N%=6.85;実験値=C%=63.07:
H%=7.12; N%=6.87゜U、V、: λ
、、x=318nm (E=48388)sヘキセン 無水ベンゼン100■Ω中に水素化ナトリウム2.4g
(0,1モル)を懸濁させた混合液に、5,5−ジメチ
ル−3−(E)−フェニル−ビニル−2−シクロヘキセ
ン−1−オン−(E)−オキシム22.9 g (0,
1モル)及び無水ジメチルホルムアミド50tQとから
なる溶液を50℃、攪拌下で加えた。この混合物を10
分間攪拌したのち、1−ジメチルアミノ−2−クロロ−
エタン11.8g(0,11モル)と無水ベンゼン20
mflとからなる混合物を60℃で加えた。 この反応混合物を、煮沸下で4時間攪拌したのち冷却さ
せた。ついで酒石酸16.5g(0,11モル)及び水
100−〇からなる溶液を用いて抽出をおこなった。得
られた水性相を0〜5℃まで冷却し、水酸化アンモニウ
ムを用いてアルカリ性(pH=10)にした。ついでジ
クロロエタンで抽出したのち溶媒を蒸発させた。その結
果、目的化合物29.8 gを得た。 収率は95.3%であった。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は216〜219℃であった。 組成式をC2,H3mN、O@(428,5)としたと
きの分析値: 計算値=C%=67.26; 1%ニア、53; N%
=6.54;実験値=C%=67.73: H%=7.
67; N%=6.64゜υ、V、:λ、、x=318
nm (t =48475)。 実施例2において、5.5−ジメチル−3−(E)−フ
ェニル−ビニル−2−シクロヘキセン−1−オン−(E
)−オキシムの代りに、5,5−ジメチル−3−(E)
−((4’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シク
ロヘキセン−1−オン−(E)−オキシムを26.4g
(0,1モル)用いた以外は、実流側2と同様の操作を
おこなった。その結果、目的化合物48.1 g (収
率、93.2%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/2)
の融点は、218〜220℃であった。 組成式をC,、H42CQN、O,としたときの分析値
:計算値二〇%=59,59; H%=6.53: C
Q%=5.47:N%=6.48; 実験値=C%=59.61; 11%=6.62: C
Ω%= 5.50:N%=6.42゜ U、V、: λ、、x= 324nm (ε=500
.99)。 実施例5 ナトリウム9.2g(0,4モル)と無水エタノール2
00ffIQとからつくられたナトリウムエチレート溶
液に対し、5,5−ジメチル−3−(E)−((4’−
クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘキセン−
1−オン−(E)−オキシム26.4g(0,1モル)
及びl−ジメチルアミノ−3−クロロ−プロパン塩酸塩
23.7g(0,15モル)を室温にて添加した。 この反応混合物を4時間沸騰させた。ついでこれを室温
まで冷却し、析出した塩化ナトリウムを濾別除去し、濾
液を真空中にて蒸発させた。得られた残渣を水100m
Mと混合し、クロロホルムを用いて抽出をおこない、溶
媒を蒸発させた。その結果、目的化合物を128.8g
(収率、 89.2%)得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/1
)の融点は、178〜180℃であった。 組成式を02□11.、(4N、0. (477,0)
としたときの分析値: 計算値:C%=62,96: H%=6.97; (、
Q%=7.43;N%=5.87; 実験値:C%=63.05; H%=7.03; CQ
%=7.47;N%=5.84゜ U、V、:λ、&x1=229nI11(ε= 135
17) 。 U、V、:λ、ax2 = 322nm (ε= 53
312)。 ル)−ビニル−1−(E)−3’−ジメチルアミノ−プ
ロポキシイミノ−2−シクロヘキセン 実施例1において、水素化ナトリウムの代りに、ナトリ
ウムアミド3.9g(0,1モル)を用い、5,5−ジ
メチル−3−(E)−フェニル−ビニル−2−シクロヘ
キセン−1−オン(E)−オキシムの代りに5,5−ジ
メチル−3−(E)−((3’、4’−ジクロロ−フェ
ニル)−ビニル〕−2−シクロヘキセン−1−オン(E
)−オキシム29.’8g(0,1モル)を用いた以外
は、実施例1と同様の操作を繰り返した。その結果、目
的化合物34.9g(収率、88.3%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/1
)の融点は、164〜166℃であった。 組成式をc2s H3□CQ、N、G、としたときの分
析値:計算値=C%=58.71; H%=6.31;
CQ%= 13.86;N%=5.487 実験値二〇%=58.92; H%=6.51; Cρ
%= 13.83;N%=5.41゜ U、V、:λ□x1=322nm (i =25500
)及びλ、、x2 = 240nm (ε=6923)
。 尖籐何ユ 55−ジメチル−3−E−2’6’−ジクロローフエニ
実施例1において、水素化ナトリウムの代りにカリウム
アミドを用い、さらにオキシムとして5゜5−ジメチル
−3−(E)−((2’、6’−ジクロロ−フェニル)
−ビニル〕−2−シクロヘキセン−1−オン−(E)−
オキシムを用いた以外は、実施例1と同様の操作を繰り
返した。その結果、目的化合物を37.1g(収率、9
3.8%)得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/1
)の融点は、135〜137℃であった。 組成式をC2’S83□CQ2N20G (511,4
)としたときの分析値: 計算値=C%=58,71; H%=6.31; CI
2%= 13.86;N%=5.48; 実験値二C%=58.87; H%=6,42; CQ
%= 13.78;N%=5.40゜ U、V、: λ、、ax=308nm (ε= 343
45)。 去」1」生 55−ジメチル−3−IE−3’−クロロ−フェニル−
N%=5.80; U、V、: λ、、、=322nm (E =466
81)a5.5−ジメチル−3−(E)−((3’−ク
ロロ−フェニル)−ビニル−2−シクロヘキセン−1−
オン24.8g(0,1モル)、1−ジメチルアミノ−
3−プロポキシ−アミン塩酸塩19、1 g (0,1
モ/Iz)、無水エタ/ −/L/ 200m(1、及
びピリジン15aQからなる混合物を2時間に亘り加熱
沸騰させた。ついで溶媒を真空下で除去した。その残渣
を、水酸化ナトリウムを用いてpH10のアルカリ性に
し、ついでジクロロエタンを用いてその塩基の抽出をお
こなった。その結果、目的化合物を33.0g(収率、
91.4%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、150〜153℃であった。 組成式をC25H3,CQN20. (477,0)と
したときの分析値: 計算値二C%=62.95: H%==6.97; C
+Q%=7.43:N%=5.87: 実験値二〇%=62.87; N%=7.10: CQ
%=7.34;水酸化ナトリウム40g(1,0モル)
及び水酸化カリウム11.2g(0,2モル)を水50
膳Qに溶かした溶液に対し、ジメチルスルホキシド20
−15,5−ジメチル−3−([E)−((2’−クロ
ロ−フェニル)−ビニル−2−シクロヘキセン−1−オ
ン−(E)−オキシム26.5g (0,1モル)及び
l−ジメチルアミノ−3−クロロ−プロパン13.4g
(0,11モル)を加えた。ついで、この混合物を50
〜60℃で4時間、激しく攪拌した。ついで、この混合
物を冷却し、水で希釈し、その塩基をベンゼンを用いて
抽出したのち、溶媒を真空下で除去した。その結果、目
的化合物を31.2g(収率、 86.7%)得た。 そのものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、136〜138℃であった。 組成式をC25H32CQN20. (476,0)と
したときの分析値: 計算値:C%=63.oa; N%=6.78; (、
Q%=7.45;N%=5.8U 実験値:C%=62.94; N%=6.82; CQ
%=7.35;N%=5.82゜ U、V、: λ、1Ix=322na+ (t =41
356)。 実施例10 計算値:C%=64.52: N%=7.62; N%
=5.58:実験値=C%=64.79: 11%=7
.66: N%=5.62゜U、V、: 1.、.1=
839.8nm (t =42215)λ、、x2=2
53.6nm (ε= 12759)。 失−旅一例」1 オキシムとして、5.5−ジメチル−3−(E)−[(
3’、4’−ジメトキシ−フェニル)−ビニル)−2−
シクbヘキセンー■−オン−(E)−オキシムを28.
9g(0,1モル)使用した以外は、上記実施例9と同
様の操作を繰り返した。その結果、目的化合物を34.
1g(収率、88.3%)得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/j)
の融点は、135〜138℃であった。 組成式をC21H3゜N20. (502,6)とした
ときの分析値ニ オキシムとして、5,5−ジメチル−3−(IE)−[
(4’−メトキシ−フェニル)−ビニル]−2−シクロ
ヘキセン−1−オン−([)−オキシムを用いた以外は
、上記実施例9と同様の操作を繰り返した。その結果、
目的化合物を32.9g(収率、92.3%)得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、163〜165℃であった。 組成式をC26113,N、0. (472,6)とし
たときの分析値: 計算値:C%=66.08; 11%=7.68: N
%=5.933実験値:C%=66.15: N%=7
.76; N%=5.89゜U、V、:λlll、x=
nm (t =45532)。 失迦■1メ 水素化ナトリウム2.4 g (0,1モル)及び無水
ベンゼン100mQからなる懸濁液に対し、無水ジメチ
ルホルムアミド5OIIIQ中に、5,5−ジメチル−
3−(E)−フェニル−ビニル−2−シクロヘキセン−
1−オン−(E)オキシム22.9g(0,1モル)を
溶がした溶液を温度50℃にて撹拌下で滴下した。ガス
の発生が終了したのち、さらにl−ブロモ−3−クロロ
−プロパン15.7g(0,1モル)を温度60℃にて
加えた。 ついでこの1ap4液を2時間沸椋させた。この反応混
合物を次に冷却したのち、水で洗い、さらに真空下で蒸
発させた。その結果、5,5−ジメチル−3−(E)−
フェニル−ビニル−1−(E) −(3’−クロロ−プ
ロポキシイミノ)−2−シクロヘキセン28.5 g
(収率、93.2%)を得た。 この製品に対し、無水エタノール250mM及びジイソ
プロピルアミン20.2g(0,2モル)を加えた。こ
の反応混合物を10時間、沸点で加熱した。生成した褐
色溶液を真空中で蒸発させ、ついで、水200mQ及び
濃水酸化アンモニウム溶液20mQを加えた。 この混合物を、ベンゼン100mMで2回抽出させ、真
空下で乾燥、蒸発した。その結果、目的化合物を29.
9g(収率、 81.3%)得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、123〜125℃であった。 組成式をC2,H,、、N、O5(484,6)とした
ときの分析値: 計算値:C%=69.39: H%=3.32; N%
=5.78;実験値二〇%=69.55; H%=8.
25: N%=5.75゜U、V、 : λ、、、=
320n+m (t =53413)。 実施例13 実施例3において、l−ジメチルアミノ−3−クロロ−
プロパンの代りに、■−ジメチルアミノー2−メチルー
3−クロロ−プロパンを14.9g(0,11モル)用
いた以外は、実施例3の操作を繰り返した。その結果、
目的化合物29.0g(収率、 85.2%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、173〜175℃であった。 組成式をC2GH,、N20.(456,6)としたと
きの分析値: 計算値:C%=69.39; H%=7.95; N%
=6.15:実験値=C%=69.12: H%=8.
04; N%=6.04゜U、V、 :λ、、、1 =
227r++* (i = 13848) 。 λlIax2=318nm (i =52267)。 実施例14 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、150〜151’cであった。 組成式をC2IH,9CQN20. (519,1)と
したときの分析値: 計算値二〇%=64.78; 11%=7.57; C
ρ%=6.83;N%=5.39: 実験値=C%=64.37; H%=7.44; CQ
%=6.66;N%= 5.32゜ U、V、: λ、、、=325nm (t =5322
8)。 実施例15 5.5−ジメチル−3−(E)−((4’−クロロ−フ
ェニル)−ビニル)−2−シクロヘキセン−■−オンー
(E)−オキシム26.4g(0,1モル)を、l−ジ
イソプロピルアミノ−2−クロロ−エタン18.0g(
0,11モル)と反応させた以外は、実施例3と同様の
操作を繰り返した。その結果、目的化合物を34 、2
g (収率、84.9%)得た。 実施例5において、l−ヅメルアミノ−3−クロロ−プ
ロパンの代りに、1−ジメチルアミノ−2−クロロ−エ
タン1.1.8 g (0,11モル)を用いた以外は
、上記実施例と同様の操作を繰り返し、目的化合物29
.5 g(収率、84.9%)を得た9 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、176〜178℃であった。 組成式をC,4H3、C4N、0. (463,0)と
したときの分析値: 計算値:C%=62,26; H%=6.74; Cρ
%=7.65:N%=6.05: 実験値:C%=62.26; H%=6.38: CQ
%=7.57;N%= 5.99゜ U、V、: λ、、x=325nm (t =5575
9)aロヘキセン 実施例3において、2−ジメチルアミノ−1−クロロ−
エタンの代りに、N−ピペリジル−2−クロロ−エタン
を16.2g (0,11モル)用いた以外は、上記実
施例3と同様の操作を繰り返した。その結果、目的化合
物26.2g(収率、74.3%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/l
)の融点は、157〜159℃であった。 組成式を02□o11sLog (468,6)とした
ときの分析値: 計算値二〇%=69.19;H%=7.75; N%=
5.98:実験値:、C%=68.92: H%=7.
82: N%=5.95゜U、V、: λ、、、=3
18nm (E =47116)。 実施例3において、1−ジメチルアミノ−2−クロロ−
エタンの代りに、■−モルホリノー2−クロローエタン
16.5 g (0,11モル)を用いた以外は、実施
例3と同様の操作を繰り返して目的化合物30.0g(
収率、87.8%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/l
)の融点は、154〜155℃であった。 組成式をC25H34N20. (458,5)とした
ときの分析値: 計算値:C%=65.48; H%=7.47: N%
=6.11;実験値=C%=65.73: H%=7.
56: N%=6.05゜U、V、:λ、、x=318
nm (i ==42172)。 」0川 D L−55−ジメチル−3−E−4’−クロローフェ
ニ5.5−ジメチル−3−E)−((4’−クロロ−フ
ェニル)−出発物質として、5.5−ジメチル−3−(
E)−((4’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−
シクロヘキセン−1−オン−(E)−オキシム26.4
g及び1−ジメチルアミノ−2−メチル−3−クロロ−
プロパン14.91g(0,11モル)を用いた以外は
、実施例3と同様の操作を繰り返して、目的化合物34
.2g(収率、91.3%)を得た。この化合物の融点
は、65〜67℃であった。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、180〜183℃であった。 組成式をc2GI(ascriNzos (491−0
)としたときの分析値: 計算値:6%:63.59: H%=7.19: CQ
%=7.22;N%=5,71; 実験値=C%=63.53; H%=70.23; C
Q%=7.19;N%=5.43゜ U、V、: λ、、、、 = 238nm (t =
13867)。 オキシム成分として、5.5−ジメチル−3−(E)−
((4’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロ
ヘキセン−1−オン−(E)−オキシムを26.4g(
0,1モル)用いた以外は、実施例12と同様の操作を
繰り返した。その結果、目的化合物34.1 g (収
率、81.8%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、104〜109℃であった。 組成式をC2,I+41CQN20. (s33− i
)としたときの分析値: 計算値:C%=65.33: 11%=ニア、75;
N%=5.26;CΩ%=5,05: 実験値=C%=65.29: l(%=7.92: N
%=5.22;CQ%=6.65゜ U、V、: λ、、、=323n+m (ε=5398
5)。 実施例19 ビニル)−1−(E −(4ζフェニル−メチル−1ζ
ヒペラジニルーブロボキシイミノ)−2−シクロヘキセ
ン出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−[
(4’−クロロ−フェニル)−ビニル]−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(IE)−オキシム26.4g (
0,1モル)及び1−(4’−フェニル−メチル−ビー
ピペラジニル)−3−クロロ−プロパン27゜8g(0
,Hモル)を用いた以外は、実施例1と同様の操作を繰
り返した。その結果、目的化合物48.0g(収率、9
7.6%)を得た。 この、ものの2− (E)−ブテンジオエート#i(L
/2)の融点は、218〜219℃であった。 組成式をc3sHascQNsaq (724−2)と
したときの分析値: 計算値二C%=63.02; )1%=6.40; N
%=s、go;CQ%=4.90: 実験値=C%=63.10; 11%=6.62; N
%=5.71;CI2%=4.90゜ U、V、: λ、、、=324nm (E =5250
1)。 袈凰叢旦 5.5−ジメチル−3−(E)−フェニル−ビニル−1
−(E)−〔(4ξフェニル−メチル−ピペラジニル−
プロポキシイミノ−2−シクロヘキセン 実施例1−において、1−ジメチルアミノ−3−クロロ
−プロパンの代りに、1−(4’−フェニル−メチル−
1’−ピペラジニル)−3−クロロ−プロパンを27.
8g(0,11モル)用いた以外は、実施例1と同様に
操作を繰り返した。その結果、目的化合物43.3g(
収率。 94.7%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート4(1/2)
の融点は、210〜212℃であった。 組成式をC,、H,□N、Og(689,8)としたと
きの分析値: 計算値: C% =66.16; 8% =6.87;
N% =6.10;実験値:C%=66.04; H
%=6.91; N%=5.97゜U、V、 :λ、a
x=319n+* (社=50887)。 実−痙一□ 実施例3において、■−ジメチルアミノー2−クロロー
エタンの代りに、 D、L−2−ジメチルアミノ−2−
メチル−1−クロロ−エタンを13.3 g (0,1
1モル)用いた以外は、実施例3と同様の操作を繰り返
した。その結果、目的化合物26.3 g (収率、8
0.5%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/l
)の融点は、142〜144℃であった。 組成式をC25H34N20S (442,5)とした
ときの分析値: 計算値二〇%=6”l、85: H%=7.75; N
%=6.33;実験値二〇%=67.82; II%=
7,81: N%=6.30゜U、V、:λ、、、=3
18nm (i =47946)。 uJ1η3 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−[(
4’−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(E)−オキシム27.1 g (
0,1モル)及びl−ジエチルアミノ−2−グロローエ
タン14゜91g(0,ttモル)を用いた以外は、実
施例3と同様の操作を繰り返した。 その結果、目的化合物32.5 g (収率、87.7
%)を得た。 組成式をC,d131N、0G(486,6)としたと
きの分析値: 計算値:C%=66.64: H%=7.87; N%
= 5.76;実験値=C%=66.75: H%=7
.75; N%=5.84゜U、V、:λ、、J=33
1nm (t =38142)λ、、x2= 243n
m (t = 12940)。 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−((
4’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘキ
セン−1−オン−(E)−オキシム27.5g(0,1
モル)、及びl−クロロ−3−モルホリノ−プロパン1
8.01 g (0,11モル)を用いた以外は、実施
例3と同様の操作を繰り返した。 その結果、目的化合物38.28g(収率、95%)を
得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート4(+/1)
の融点は、186〜191℃であった。 組成式をC2,IIl、C創1,0. (519,02
)としたときの分桁値: 計算値二C%=62.47; N%=6.79; CQ
%=6.83:N%=5.39: 実験値:C%=62.51; N%=6.63: CQ
%=6.76;N%=5.35゜ υ、V、:λ−、x1 =327nm ([=4782
1)λ、、x2=340nm (t =37664)。 組成式をC,711,5N20. (486,6)とし
たときの分析値: 計算値二C%=66.64; 11%=7.87: N
%=5.76;実験値二〇%=66.56; N%=7
.86: N%= 5.77゜U、V、:λ、、I、t
l=330nm (i =42345)、λ、ax2=
244nm (ε= 12199)。 ル1ifi26 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−((
4’−メトキシ−フェニル)−ビニル)−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(E)−オキシム27.1 g (
0,1モル)、及びl−ジメチルアミノ−2−メチル−
3−クロロ−プロパン14.9g(0,11モル)を用
いた以外は、実施例3と同様の操作を繰り返した。その
結果、目的化合物を30.46g(収率82.2%)得
た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は160〜167℃であった。 出発物として、5,5−ジメチル−3−(E)−((2
’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘキセ
ン−1−オン−(E)−オキシム27.5g(0,1モ
ル)、及びl−クロロ−2−ピペリジニル−エタン14
.3g(0,11モル)を用いた以外は、実施例3と同
様の操作を繰り返した。その結果、目的化合物を31g
(収率、80.3%)得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、147〜149℃であった。 組成式をC,□H1,CQN20S (503,02)
としたときの分析値: 計算値=C%=64.46; H%ニア、Of; CQ
%=7.04;N%=5.57; 実験値=C%=64.55: N%=6.97; Cf
i%=7.06:N%=5.55゜ U、V、:λ、1Ix1=235rv+ (i =12
600)λ、、、2=322nm (t =41487
)−計算値二〇%=61,83: N%=6.58;
CQ%=7.01:N%=5.54; 実験値=C%=61,81フII%=6.53; CQ
%=6.95:N%=5.59゜ U、V、:λ、、、l=327nm (t =4813
2)λ、、、、2=340nm (E=36921)。 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−[(
4’−クロロ−フェニル−ビニル]−2−シクロヘキセ
ン−1−オン−(E)−オキシム27.5g(0,1モ
ル)、及び1−クロロ−2−モルホリノ−エタン16.
46* (0,11モル)を用いた以外は、実施例3と
同様の操作を繰り返し、目的化合物36.56g(収率
、94%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/1
)の融点は、154〜157℃であった。 組成式をC1H33CffiN20@(504,99)
としたときの分析値: 出発物質として、5.5−ジメチル−3−(IE)−[
(3’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(IE)−オキシム27.5g(0
,1モル)、及びl−クロロ−2−モルホリノ−エタン
16.4g(0,11モル)を用いた以外は、実施例3
と同様の操作を繰り返して目的化合物33.91g(収
率、 87.2%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、136〜138℃であった。 組成式をct a H33C(IN2 os (504
,99)としたときの分析値: 計算値=C%=61.83; H%=6.58: CQ
%=7.01;N%=5.54; 実験値二C%=61.62; H%=6.59; CM
%=6.96;N%=5.49゜ U、V、 : λ、axl=324nm (ε=43
152)λ□、、2=337nm (ε=33209)
。 去】1」岨 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−((
3’−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘ
キセン−i−オン−(E)−オキシム27.1g(0,
1モル)、及び1−クロロ−2−モルホリノ−エタン1
6.46g(0,11モル)を用いた以外は、実施例3
と同様の操作を繰り返して、目的化合物を31.8g(
収率、 82.7%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、123〜125℃であった。 組成式をC2? H3G N、 07としたときの分析
値:計算値二C%=64.77; H%=7.24;
N%=5.59:実験値=C%=64.52; H%=
7.17; N%=5.56゜U、V、: λ、、a
x = 327n+s (ε=42260)。 尖ILβ没 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−((
3’−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(E)−オキシム27.1g(0,
1モル)、及び1−クロロ−3−モルホリノ−プロパン
18.01g(0,11モル)を用いた以外は、実施例
3と同様の操作を繰り返して、目的化合物を35.78
g(収率、89.8%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、125〜130℃であった。 組成式をC2,83□N、O,(514,6)としたと
きの分析値: 計算値二〇%=65.34; H%=7.14; N%
=5.44;実験値二〇%=66.74; H%=7.
75; N%=5.47゜U、V、:λ、、、、==3
27nm (t =41736)。 環0唄 55−ジメチル−3−E−4’−クロロ−フェニル−5
,5−ジメチル−3−(ピ)−((2’−メトキシ−フ
ェニル出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)
−((4’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シク
ロヘキセン−■−オン−(E)−オキシム27.5g(
0,1モル)、及びl−ジエチルアミノ−2−クロロ−
エタン14.91g(0,11モル)を用いた以外は、
実施例3と同様の操作を繰り返して、目的化合物を33
.45g(収率、8962%)得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、134〜137℃であった。 組成式をC,、H,、CQN205(491,0)とし
たときの分析値: 計算値−C%=63.59; H%=7.19; CQ
%=7.22;N%=5.7: 実験値=C%=63.50; H%=7.13; CI
2%=7.20;N%= 5.65゜ U、V、 :λffiax1=323nm (f=51
805)λ−、x2= 239nm (E = 133
75)。 大庭桝昇 出発物質として、5.5−ジメチル−3−(E)−((
2’−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(E)−オキシム27.1g(0,
1モル)、及び1−ジイソプロピルアミノ−2−クロロ
−エタン18.8g(0,11モル)を用いた以外は、
実施例3と同様の操作を繰り返して、目的化合物34.
64g(収率、87%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、131〜133℃であった。 組成式をC29842N20G (514,2)とした
ときの分析値: 計算値=C%、=67.71: H%=8.17: N
%=5.44:実験値二C%=67.57: 11%=
8.22; N%=5.56゜U、Vパλ、、x1=3
36nm (E :30953)λ、ax2=240n
m (t =l1878)。 実施例33 5.5−ジメチル−3−(E−((2’−メトキシ−フ
ェニル)−ビニル]−1−E −(N−ビペリジニルー
エトキシイミノーシクロヘキセン 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−[(
2’−メトキシ−フェニル)−ビニル]−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(E)−オキシム27.1g(0,
1モル)、及びl−クロロ−2−ピペリジニル−エタン
14.3g(0,11モル)を用いた以外は、実施例3
と同様の操作を繰り返して、目的化合物34.78g(
収率、91%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/l
)の融点は、146〜148℃であった。 組成式をC2゜N3.N20. (498,6)とした
ときの分析値: 計算値=C%=67.44; H%=7.68; N%
=5.61;実験値=C%=67.29; H%=7.
773 N%=5.59゜U、V、:λ、、、=338
nm (E :37914)。 実施例34 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−[(
3’−クロロ−フェニル)−ビニル]−2−シクロヘキ
セン−1−オン−(E)−オキシム27.5g(0,1
モル)、及び1−クロロ−3−モルホリノ−プロパン1
8.81g(0,1モル)を用いた以外は、実施例3と
同様の操作を繰り返した。その結果、目的化合物37.
56g(収率、93.4%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、141−145℃であった。 組成式をC2,H,、、(4N、0. (519,02
)としたときの分析値: 計算値二C%=62.47; H%=6.79: CQ
%=6.83;N%=5.39; 実験値二〇%=62,61; H%=6.71; CQ
%=6.85;N%=5.33゜ U、V、:λ+maj=32On11 (ε=4352
9)λ、、ax2 = 239nm (ε= 1286
8)。 災厳択並 を25mg含む注射 組成 下記組成からなる1個のアンプルを製剤した。 衷−一分 皇」L貫 有効成分 25.OB2回蒸留した
水 5 rsQ大1大引1 引記組成からなる錠剤をつくった。 双−一分 實」L皇り■有効(活性)
成分 25.0とうもろこしでん粉
97.0ポリビニルピロリドン
175.0ステアリン酸マグネシウム 3.0
合計 300.0 上記有効成分と、とうもろこしでん粉とからなる混合物
を、ポリビニルピロリドンの10−15%水溶液を用い
て、湿式造粒をおこなった。この粒状物を乾燥し、ステ
アリン酸マグネシウムと混合し。 加圧成形し、錠剤とした。 ゼラチン 8.0タルク
18.0ステアリン酸マグネ
シウム 4.0合計 300.0 上記有効成分と、とうもろこしでん粉との混合物を10
%ゼラチン水溶液で濡らし、篩を通過させることにより
造粒し、この粒状物を40〜45℃で乾燥させた。この
乾燥した粒状物を、再び篩を通過させ、タルク及びステ
アリン酸マグネシウムと混合し、加圧成形して、重さ3
00 、0mgの糖衣錠コアをつくった。 この糖衣錠コアに糖とタルクからなる層を、公知の方法
により被覆させた。この得られた糖衣錠を無毒の食品用
着色剤で染色し、所望の色に着色したのち、蜜ロウで磨
いた。 下記組成からなる糖衣錠をつくった。 双−一分 1エ1」1貞α有効成分
25.0とうもろこしでん粉
245.0下記組成の糖衣錠をつくった。 成 分 含 有 量(mg
)有効成分 50.0乳糖
97.0 ポリビニルピロリドン 2.0ステアリン
酸マグネシウム 1.0合計 150.0 糖衣錠の製剤、被覆及び磨きを実施例37と同様にして
おこなった。 矢」11狙 有効 を100m含むゼラチンカプセル下記組1戊か
らなるゼラチンカプセルをつくった。 を−1含有量(ng) 有効成分 100.0とうもろこ
しでん粉 190.0アエロゾル
6.0ステアリン酸マグネシウム
4.0合計 300.0 上記成分を混合し、得られた混合物を、適当な寸法のゼ
ラチンカプセル中に充填した。
与えた。投与1時間後、亜致死量のヨヒンビン、 2
0m1/kgを腹腔内投与した。つ%Nで、illll
後間後24時間後に死亡した動物を数えた。その結果を
表■に示す。 (以下余白) 8 2000 35
57.17 2000 60
33.3ヒドロキサジン 440
20 22イ ミ ブ ラ ミ ン
320 21
15.27ミトリブチリン 225
12.5 18(Quinton、 R
,MパBr1t、 J、 Pharmacol、幻工、
51(1963))。 マウスにおけるベンテトラゾール痙縮の抑制九−抜 改良されたベンツイガ−(Benziger)及びヘイ
ン(++ane)の方法を、ホワイトマウスに適用した
。各投与について、6匹のマウスからなる群を用いた。 ベンテトラゾールを1251g/kg腹腔内投与するこ
とにより、後端部の緊張伸筋痙縮を誘発させた。このベ
ンテトラゾールによる処置の1時間前に、テスト化合物
を経口投与した。なお、対照動物群に対しては、担体の
みを同時点に経口投与した。その結果を表■に示す。 J 33 >1000 24 >1000 140 14.3 56 23、2 68 14.7 185 10.0 14g 10.8 190 10.5 180 11.1 125 16.0 120 16.6 70 28.5 23 43.5 78 25.6 160 12.5 58 34.5 80 25.0 58.0 17.2 15.5 83.9 63.0 >15.9 110.0 > 9.1 (Bensiger、R,、l1ane、D、: A
rch、Int。 Pharmaeodyn、167.245(1967)
]このテストは1体重20〜25gのホワイトマウスに
対しておこなわれた。これら動物には、角膜(corn
eal)電極を介して電気ショックを与えた(5011
2; 45mA、 0.4秒)。後端部の緊張伸筋痙縮
の全面的抑制を、抗けいれん作用の基準とみなした。テ
スト化合物及び担体を、それぞれ電気ショックの1時間
前に経口投与した。結果を表■に要約するVt 1 1300 110
11.83 1000
88 11.413 18
00 64 28.1トリメ
タジオン 2050 400
5.1(Swinyard at al、:
J、Pharmacol、Exp、Ther。 106.319(1952))。 人−■ このテストは、ニューボウルド(Net#bould)
の方法に従いホワイトマウスに対しおこなわれた。但し
、腹腔内投与された酢酸量を変えた。濃度0.75%1
服用量20+ag/kg及び20m1八gの投与量を用
いることによって、より信頼し得る応答が得られた。 酢酸投与後、5分から10分の間に、各動物について特
徴的な′″苦悶″応答の数を計数し、パ合計苦悶数″
(5分以内)を対照動物について得られた値に対する百
分率として表した。マウスには、酢酸投与の1時間前に
、テスト化合物及び担体をそれぞれ経口投与した。各投
与に対し、12匹の動物を使用した。その結果を表■に
示す。 (以下余白) >2000 > 2000 7J1 約200 約160 約200 8.1 12.9 20.0 6.5 11.2 >12.5 >10.0 2.8 [Newbould、B、D、: Br1t、J、P
harmacol、35,487(1969))。 このテストは、ストーン(Stone)の方法によりお
こなわれた。テスト化合物及び担体は、それぞれ経口投
与した。1時間後、動物にニコチンを!、4ng/kg
、静脈注射した。この処置した動物群と対照群について
、1時間以内での痙縮と死亡を記録した。その結果を表
■に示す6 25.6 108.0 30.3 26.4 40.0 22.7 28.6 57.1 (Stone、C,C−+ Mecklanburg
、に、L、、Torchiana。 阿ル、: Arch、 Int、Pharmacody
n、 117.419(1958)Lラットにおける
アンギナ 友−蒸 このテストは、体重180〜220gのオスラットに対
しておこなわれた。フロラロースウレタン(70〜70
0w+g/kg、腹腔内投与)を用いて動物を麻痺させ
た。スタンダード■出力で、ニードル電極を用いてEC
Gを記録した。抗アンギナ作用は、ニーシュルツ(Ni
eschultz)の方法によりテストした。 各投与に対し、10〜12匹の動物を用い、バゾプレッ
シン(I IU/kg、静脈内投与)を投与することに
より冠動脈不全を実験的に誘起させた。バゾプレッシン
の投与前後におけるT−波の大きさを処置群及び対照群
について測定した。その結果を表■に示す。 プレニルアミン 2 −47.1 −54.4 −32.0 ラットにおける “の このテストは、体重150〜230gのラット(ウィス
タ一種)で48時間断食させたものを用い、ナカムラ(
Nakamura)の方法に従っておこなった。、4匹
のオスラット及び4匹のメスラットからなる各動物群を
使用した。実験当日に動物の幽門をしばり、その直後に
、テスト化合物を、相対投与量を用し)て経口投与した
。この処置の5時間後にエーテルを用いて殺し、これら
の腹部を除去し、大きい曲線に沿って切開し、ついでプ
ラスチックプレート上に置いた。その結果を表Xに示す
。 A 26 1000以上 30 2000以上 29 2000以上 34 2000以上 トリチオジン 200以上 約5020 以上 約150 13.3以上 約200 10.0以上 約100 20.0以上 約240 8.3以上 上記表1−Xにおける治療指数は、以下の式により計算
されたものである。 本発明は、さらに他の態様として、上記−形成(1)の
化合物の少なくとも1種、その薬理学的に許容し得る酸
付加塩、又は第4級アンモニウム塩を有効成分とする薬
剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は、経口、経
腸又は非経口投与に適している。この有効成分は、固形
(例えば錠剤、丸薬、コーティングされた丸薬、糖衣錠
、カプセル、生薬)、半固形(例えば軟膏)又は液体(
例えば溶液、乳濁液、懸濁液)の形で製剤することがで
きる。 この薬剤組成物には、従来の適当な有機又は無機の固形
状又は液状担体(例えば、でん粉、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、炭酸カルシウム。 水、ポリアルキレングリコール等)を含有させることが
できる。そのほか、従来の適当な補助剤(例えば保存剤
、安定剤、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、崩解剤、緩衝剤、
浸透圧改良剤等)を含有させることもできる。さらに、
この組成物には、形成(1)の化合物のほか、他の治療
効果を有する化合物を含有させることもできる。 本発明の薬剤組成物は、公知の薬剤製造方法に従い、上
記−形成(1)の化合物、その薬理学上許容し得る酸付
加塩又は第4級アンモニウム塩を。 適当な不活性の固体又は液体薬剤用担体と混合し。 この混合物を、ガレン式調剤として製剤することができ
る。 本発明のさらに他の態様は、上記−形成(L)の化合物
、その薬理学上許容し得る酸付加塩又は第4級アンモニ
ウム塩を、鎮痛−鎮静、抗うつ、抗てんかん、抗パーキ
ンソン、鎮痛1局部麻酔、胃酸分泌抑制及び/又は抗ア
ンギナ作用を有する薬剤組成物の製造に使用することで
ある。 上記−形成(1)の化合物は、1回分の投薬量として、
有効成分が0.5〜5001mg含まれるような形態に
製剤することが好ましい。 さらに1本発明の他の態様として、鎮痛−鎮静。 抗うつ、抗てんかん、抗パーキンソン、鎮痛、局部麻酔
、胃酸分泌抑制及び/又は抗アンギナのための治療方法
であって、−形成(,1)の化合物、その薬理学上許容
し得る酸付加塩、又は第4級アンモニウム塩の有効量を
患者に投与することからなる方法を提供することである
。 以下、本発明を、実施例に基づいて詳述するが、本発明
はこれら実施例に限定されるものではない。 実施例1 Oヘキセン 水素化ナトリウム2.4g(0,1モル)及び無水キシ
レンりOIQとからなる懸濁液に、無水キシレン150
u+Rに22.9g(0,1モル)の5,5−ジメチル
−3−(E)−フェニル−ビニル−2−シクロヘキセン
−1−オン−(E)−オキシームを溶かした溶液を60
℃、攪拌下で添加した。 この反応混合物を、60℃で2時間攪拌し、ついで1−
ジメチルアミノ−3−クロロ−プロパン13.3g(0
,11モル)とキシレン20mQとからなる溶液を攪拌
下で加えた。 この反応混合物を、130℃でさらに6時間攪拌したの
ち、これを30℃まで冷却した0次に、この混合物を水
100■Qで洗い、そののち酒石酸15g(0,1モル
)の水溶液、又は36.5%塩酸水溶液11.0g(0
,11モル)と水50■Qとからなる混合物で抽出をお
こなった。得られた水性溶液を0〜5℃に冷却し、つい
で濃水酸化アンモニウム溶液を用いて酸性化しpH10
とした。その結果析出した油性塩基を、ジクロロエタン
で抽出した。この溶媒を蒸発し、残渣を真空中で分留し
た。その結果、目的化合物23.3gを得た。収率は7
1.5%、沸点(B、p、)は178〜b 2− E−ブテンジオエート1/1) 上記塩基22.8g(0,07モル)を、アセトン20
0腫Q中に溶解させ、ついで激しい攪拌下でフマル酸8
.1g(0,07モル)を加えた。このフマル酸を溶解
させた数分後に、黄色のふわふわした結晶が析出した。 この混合物を、0℃で3時間に亘って結晶化させ。 析出した結晶を濾別し、乾燥させた。その結果、所望の
塩、29.9 gが得られた。収率は96.4%、融点
(以下III a P *と略記する)は152−15
4℃であった。 組成式C25H34N20. (442,5)としたと
きの分析値:計算値二〇%=67.85; H%=7.
74; N%=6.33;実験値二〇%=67.93;
H%=7.97: N%=6.19゜U、シ、:λ、
ax1=320nm (i =48363)及びλ、、
x2=328nm (ε= 38973)。 実施例1における1−ジメチルアミノ−3−クロロ−プ
ロパンの代りに、1−(4’−メチル−ピペラジニル)
−3−クロロ−プロパン19.4 g (0,11モル
)を用いた以外は、実施例1と同様の操作を繰り返した
。その結果、目的化合物32.2 gを得た。このもの
は粘性油状のものであった。収率は87.0%であった
。 このものの2− (E)−ブテンジオエート(1/2)
塩は、融点が218〜220℃であった。 組成式CaJ43NiOs (613,7)としたとき
の分析値:計算値:C%=62,63: H%=7.0
6: N%=6.85;実験値=C%=63.07:
H%=7.12; N%=6.87゜U、V、: λ
、、x=318nm (E=48388)sヘキセン 無水ベンゼン100■Ω中に水素化ナトリウム2.4g
(0,1モル)を懸濁させた混合液に、5,5−ジメチ
ル−3−(E)−フェニル−ビニル−2−シクロヘキセ
ン−1−オン−(E)−オキシム22.9 g (0,
1モル)及び無水ジメチルホルムアミド50tQとから
なる溶液を50℃、攪拌下で加えた。この混合物を10
分間攪拌したのち、1−ジメチルアミノ−2−クロロ−
エタン11.8g(0,11モル)と無水ベンゼン20
mflとからなる混合物を60℃で加えた。 この反応混合物を、煮沸下で4時間攪拌したのち冷却さ
せた。ついで酒石酸16.5g(0,11モル)及び水
100−〇からなる溶液を用いて抽出をおこなった。得
られた水性相を0〜5℃まで冷却し、水酸化アンモニウ
ムを用いてアルカリ性(pH=10)にした。ついでジ
クロロエタンで抽出したのち溶媒を蒸発させた。その結
果、目的化合物29.8 gを得た。 収率は95.3%であった。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は216〜219℃であった。 組成式をC2,H3mN、O@(428,5)としたと
きの分析値: 計算値=C%=67.26; 1%ニア、53; N%
=6.54;実験値=C%=67.73: H%=7.
67; N%=6.64゜υ、V、:λ、、x=318
nm (t =48475)。 実施例2において、5.5−ジメチル−3−(E)−フ
ェニル−ビニル−2−シクロヘキセン−1−オン−(E
)−オキシムの代りに、5,5−ジメチル−3−(E)
−((4’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シク
ロヘキセン−1−オン−(E)−オキシムを26.4g
(0,1モル)用いた以外は、実流側2と同様の操作を
おこなった。その結果、目的化合物48.1 g (収
率、93.2%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/2)
の融点は、218〜220℃であった。 組成式をC,、H42CQN、O,としたときの分析値
:計算値二〇%=59,59; H%=6.53: C
Q%=5.47:N%=6.48; 実験値=C%=59.61; 11%=6.62: C
Ω%= 5.50:N%=6.42゜ U、V、: λ、、x= 324nm (ε=500
.99)。 実施例5 ナトリウム9.2g(0,4モル)と無水エタノール2
00ffIQとからつくられたナトリウムエチレート溶
液に対し、5,5−ジメチル−3−(E)−((4’−
クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘキセン−
1−オン−(E)−オキシム26.4g(0,1モル)
及びl−ジメチルアミノ−3−クロロ−プロパン塩酸塩
23.7g(0,15モル)を室温にて添加した。 この反応混合物を4時間沸騰させた。ついでこれを室温
まで冷却し、析出した塩化ナトリウムを濾別除去し、濾
液を真空中にて蒸発させた。得られた残渣を水100m
Mと混合し、クロロホルムを用いて抽出をおこない、溶
媒を蒸発させた。その結果、目的化合物を128.8g
(収率、 89.2%)得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/1
)の融点は、178〜180℃であった。 組成式を02□11.、(4N、0. (477,0)
としたときの分析値: 計算値:C%=62,96: H%=6.97; (、
Q%=7.43;N%=5.87; 実験値:C%=63.05; H%=7.03; CQ
%=7.47;N%=5.84゜ U、V、:λ、&x1=229nI11(ε= 135
17) 。 U、V、:λ、ax2 = 322nm (ε= 53
312)。 ル)−ビニル−1−(E)−3’−ジメチルアミノ−プ
ロポキシイミノ−2−シクロヘキセン 実施例1において、水素化ナトリウムの代りに、ナトリ
ウムアミド3.9g(0,1モル)を用い、5,5−ジ
メチル−3−(E)−フェニル−ビニル−2−シクロヘ
キセン−1−オン(E)−オキシムの代りに5,5−ジ
メチル−3−(E)−((3’、4’−ジクロロ−フェ
ニル)−ビニル〕−2−シクロヘキセン−1−オン(E
)−オキシム29.’8g(0,1モル)を用いた以外
は、実施例1と同様の操作を繰り返した。その結果、目
的化合物34.9g(収率、88.3%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/1
)の融点は、164〜166℃であった。 組成式をc2s H3□CQ、N、G、としたときの分
析値:計算値=C%=58.71; H%=6.31;
CQ%= 13.86;N%=5.487 実験値二〇%=58.92; H%=6.51; Cρ
%= 13.83;N%=5.41゜ U、V、:λ□x1=322nm (i =25500
)及びλ、、x2 = 240nm (ε=6923)
。 尖籐何ユ 55−ジメチル−3−E−2’6’−ジクロローフエニ
実施例1において、水素化ナトリウムの代りにカリウム
アミドを用い、さらにオキシムとして5゜5−ジメチル
−3−(E)−((2’、6’−ジクロロ−フェニル)
−ビニル〕−2−シクロヘキセン−1−オン−(E)−
オキシムを用いた以外は、実施例1と同様の操作を繰り
返した。その結果、目的化合物を37.1g(収率、9
3.8%)得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/1
)の融点は、135〜137℃であった。 組成式をC2’S83□CQ2N20G (511,4
)としたときの分析値: 計算値=C%=58,71; H%=6.31; CI
2%= 13.86;N%=5.48; 実験値二C%=58.87; H%=6,42; CQ
%= 13.78;N%=5.40゜ U、V、: λ、、ax=308nm (ε= 343
45)。 去」1」生 55−ジメチル−3−IE−3’−クロロ−フェニル−
N%=5.80; U、V、: λ、、、=322nm (E =466
81)a5.5−ジメチル−3−(E)−((3’−ク
ロロ−フェニル)−ビニル−2−シクロヘキセン−1−
オン24.8g(0,1モル)、1−ジメチルアミノ−
3−プロポキシ−アミン塩酸塩19、1 g (0,1
モ/Iz)、無水エタ/ −/L/ 200m(1、及
びピリジン15aQからなる混合物を2時間に亘り加熱
沸騰させた。ついで溶媒を真空下で除去した。その残渣
を、水酸化ナトリウムを用いてpH10のアルカリ性に
し、ついでジクロロエタンを用いてその塩基の抽出をお
こなった。その結果、目的化合物を33.0g(収率、
91.4%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、150〜153℃であった。 組成式をC25H3,CQN20. (477,0)と
したときの分析値: 計算値二C%=62.95: H%==6.97; C
+Q%=7.43:N%=5.87: 実験値二〇%=62.87; N%=7.10: CQ
%=7.34;水酸化ナトリウム40g(1,0モル)
及び水酸化カリウム11.2g(0,2モル)を水50
膳Qに溶かした溶液に対し、ジメチルスルホキシド20
−15,5−ジメチル−3−([E)−((2’−クロ
ロ−フェニル)−ビニル−2−シクロヘキセン−1−オ
ン−(E)−オキシム26.5g (0,1モル)及び
l−ジメチルアミノ−3−クロロ−プロパン13.4g
(0,11モル)を加えた。ついで、この混合物を50
〜60℃で4時間、激しく攪拌した。ついで、この混合
物を冷却し、水で希釈し、その塩基をベンゼンを用いて
抽出したのち、溶媒を真空下で除去した。その結果、目
的化合物を31.2g(収率、 86.7%)得た。 そのものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、136〜138℃であった。 組成式をC25H32CQN20. (476,0)と
したときの分析値: 計算値:C%=63.oa; N%=6.78; (、
Q%=7.45;N%=5.8U 実験値:C%=62.94; N%=6.82; CQ
%=7.35;N%=5.82゜ U、V、: λ、1Ix=322na+ (t =41
356)。 実施例10 計算値:C%=64.52: N%=7.62; N%
=5.58:実験値=C%=64.79: 11%=7
.66: N%=5.62゜U、V、: 1.、.1=
839.8nm (t =42215)λ、、x2=2
53.6nm (ε= 12759)。 失−旅一例」1 オキシムとして、5.5−ジメチル−3−(E)−[(
3’、4’−ジメトキシ−フェニル)−ビニル)−2−
シクbヘキセンー■−オン−(E)−オキシムを28.
9g(0,1モル)使用した以外は、上記実施例9と同
様の操作を繰り返した。その結果、目的化合物を34.
1g(収率、88.3%)得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/j)
の融点は、135〜138℃であった。 組成式をC21H3゜N20. (502,6)とした
ときの分析値ニ オキシムとして、5,5−ジメチル−3−(IE)−[
(4’−メトキシ−フェニル)−ビニル]−2−シクロ
ヘキセン−1−オン−([)−オキシムを用いた以外は
、上記実施例9と同様の操作を繰り返した。その結果、
目的化合物を32.9g(収率、92.3%)得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、163〜165℃であった。 組成式をC26113,N、0. (472,6)とし
たときの分析値: 計算値:C%=66.08; 11%=7.68: N
%=5.933実験値:C%=66.15: N%=7
.76; N%=5.89゜U、V、:λlll、x=
nm (t =45532)。 失迦■1メ 水素化ナトリウム2.4 g (0,1モル)及び無水
ベンゼン100mQからなる懸濁液に対し、無水ジメチ
ルホルムアミド5OIIIQ中に、5,5−ジメチル−
3−(E)−フェニル−ビニル−2−シクロヘキセン−
1−オン−(E)オキシム22.9g(0,1モル)を
溶がした溶液を温度50℃にて撹拌下で滴下した。ガス
の発生が終了したのち、さらにl−ブロモ−3−クロロ
−プロパン15.7g(0,1モル)を温度60℃にて
加えた。 ついでこの1ap4液を2時間沸椋させた。この反応混
合物を次に冷却したのち、水で洗い、さらに真空下で蒸
発させた。その結果、5,5−ジメチル−3−(E)−
フェニル−ビニル−1−(E) −(3’−クロロ−プ
ロポキシイミノ)−2−シクロヘキセン28.5 g
(収率、93.2%)を得た。 この製品に対し、無水エタノール250mM及びジイソ
プロピルアミン20.2g(0,2モル)を加えた。こ
の反応混合物を10時間、沸点で加熱した。生成した褐
色溶液を真空中で蒸発させ、ついで、水200mQ及び
濃水酸化アンモニウム溶液20mQを加えた。 この混合物を、ベンゼン100mMで2回抽出させ、真
空下で乾燥、蒸発した。その結果、目的化合物を29.
9g(収率、 81.3%)得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、123〜125℃であった。 組成式をC2,H,、、N、O5(484,6)とした
ときの分析値: 計算値:C%=69.39: H%=3.32; N%
=5.78;実験値二〇%=69.55; H%=8.
25: N%=5.75゜U、V、 : λ、、、=
320n+m (t =53413)。 実施例13 実施例3において、l−ジメチルアミノ−3−クロロ−
プロパンの代りに、■−ジメチルアミノー2−メチルー
3−クロロ−プロパンを14.9g(0,11モル)用
いた以外は、実施例3の操作を繰り返した。その結果、
目的化合物29.0g(収率、 85.2%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、173〜175℃であった。 組成式をC2GH,、N20.(456,6)としたと
きの分析値: 計算値:C%=69.39; H%=7.95; N%
=6.15:実験値=C%=69.12: H%=8.
04; N%=6.04゜U、V、 :λ、、、1 =
227r++* (i = 13848) 。 λlIax2=318nm (i =52267)。 実施例14 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、150〜151’cであった。 組成式をC2IH,9CQN20. (519,1)と
したときの分析値: 計算値二〇%=64.78; 11%=7.57; C
ρ%=6.83;N%=5.39: 実験値=C%=64.37; H%=7.44; CQ
%=6.66;N%= 5.32゜ U、V、: λ、、、=325nm (t =5322
8)。 実施例15 5.5−ジメチル−3−(E)−((4’−クロロ−フ
ェニル)−ビニル)−2−シクロヘキセン−■−オンー
(E)−オキシム26.4g(0,1モル)を、l−ジ
イソプロピルアミノ−2−クロロ−エタン18.0g(
0,11モル)と反応させた以外は、実施例3と同様の
操作を繰り返した。その結果、目的化合物を34 、2
g (収率、84.9%)得た。 実施例5において、l−ヅメルアミノ−3−クロロ−プ
ロパンの代りに、1−ジメチルアミノ−2−クロロ−エ
タン1.1.8 g (0,11モル)を用いた以外は
、上記実施例と同様の操作を繰り返し、目的化合物29
.5 g(収率、84.9%)を得た9 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、176〜178℃であった。 組成式をC,4H3、C4N、0. (463,0)と
したときの分析値: 計算値:C%=62,26; H%=6.74; Cρ
%=7.65:N%=6.05: 実験値:C%=62.26; H%=6.38: CQ
%=7.57;N%= 5.99゜ U、V、: λ、、x=325nm (t =5575
9)aロヘキセン 実施例3において、2−ジメチルアミノ−1−クロロ−
エタンの代りに、N−ピペリジル−2−クロロ−エタン
を16.2g (0,11モル)用いた以外は、上記実
施例3と同様の操作を繰り返した。その結果、目的化合
物26.2g(収率、74.3%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/l
)の融点は、157〜159℃であった。 組成式を02□o11sLog (468,6)とした
ときの分析値: 計算値二〇%=69.19;H%=7.75; N%=
5.98:実験値:、C%=68.92: H%=7.
82: N%=5.95゜U、V、: λ、、、=3
18nm (E =47116)。 実施例3において、1−ジメチルアミノ−2−クロロ−
エタンの代りに、■−モルホリノー2−クロローエタン
16.5 g (0,11モル)を用いた以外は、実施
例3と同様の操作を繰り返して目的化合物30.0g(
収率、87.8%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/l
)の融点は、154〜155℃であった。 組成式をC25H34N20. (458,5)とした
ときの分析値: 計算値:C%=65.48; H%=7.47: N%
=6.11;実験値=C%=65.73: H%=7.
56: N%=6.05゜U、V、:λ、、x=318
nm (i ==42172)。 」0川 D L−55−ジメチル−3−E−4’−クロローフェ
ニ5.5−ジメチル−3−E)−((4’−クロロ−フ
ェニル)−出発物質として、5.5−ジメチル−3−(
E)−((4’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−
シクロヘキセン−1−オン−(E)−オキシム26.4
g及び1−ジメチルアミノ−2−メチル−3−クロロ−
プロパン14.91g(0,11モル)を用いた以外は
、実施例3と同様の操作を繰り返して、目的化合物34
.2g(収率、91.3%)を得た。この化合物の融点
は、65〜67℃であった。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、180〜183℃であった。 組成式をc2GI(ascriNzos (491−0
)としたときの分析値: 計算値:6%:63.59: H%=7.19: CQ
%=7.22;N%=5,71; 実験値=C%=63.53; H%=70.23; C
Q%=7.19;N%=5.43゜ U、V、: λ、、、、 = 238nm (t =
13867)。 オキシム成分として、5.5−ジメチル−3−(E)−
((4’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロ
ヘキセン−1−オン−(E)−オキシムを26.4g(
0,1モル)用いた以外は、実施例12と同様の操作を
繰り返した。その結果、目的化合物34.1 g (収
率、81.8%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、104〜109℃であった。 組成式をC2,I+41CQN20. (s33− i
)としたときの分析値: 計算値:C%=65.33: 11%=ニア、75;
N%=5.26;CΩ%=5,05: 実験値=C%=65.29: l(%=7.92: N
%=5.22;CQ%=6.65゜ U、V、: λ、、、=323n+m (ε=5398
5)。 実施例19 ビニル)−1−(E −(4ζフェニル−メチル−1ζ
ヒペラジニルーブロボキシイミノ)−2−シクロヘキセ
ン出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−[
(4’−クロロ−フェニル)−ビニル]−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(IE)−オキシム26.4g (
0,1モル)及び1−(4’−フェニル−メチル−ビー
ピペラジニル)−3−クロロ−プロパン27゜8g(0
,Hモル)を用いた以外は、実施例1と同様の操作を繰
り返した。その結果、目的化合物48.0g(収率、9
7.6%)を得た。 この、ものの2− (E)−ブテンジオエート#i(L
/2)の融点は、218〜219℃であった。 組成式をc3sHascQNsaq (724−2)と
したときの分析値: 計算値二C%=63.02; )1%=6.40; N
%=s、go;CQ%=4.90: 実験値=C%=63.10; 11%=6.62; N
%=5.71;CI2%=4.90゜ U、V、: λ、、、=324nm (E =5250
1)。 袈凰叢旦 5.5−ジメチル−3−(E)−フェニル−ビニル−1
−(E)−〔(4ξフェニル−メチル−ピペラジニル−
プロポキシイミノ−2−シクロヘキセン 実施例1−において、1−ジメチルアミノ−3−クロロ
−プロパンの代りに、1−(4’−フェニル−メチル−
1’−ピペラジニル)−3−クロロ−プロパンを27.
8g(0,11モル)用いた以外は、実施例1と同様に
操作を繰り返した。その結果、目的化合物43.3g(
収率。 94.7%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート4(1/2)
の融点は、210〜212℃であった。 組成式をC,、H,□N、Og(689,8)としたと
きの分析値: 計算値: C% =66.16; 8% =6.87;
N% =6.10;実験値:C%=66.04; H
%=6.91; N%=5.97゜U、V、 :λ、a
x=319n+* (社=50887)。 実−痙一□ 実施例3において、■−ジメチルアミノー2−クロロー
エタンの代りに、 D、L−2−ジメチルアミノ−2−
メチル−1−クロロ−エタンを13.3 g (0,1
1モル)用いた以外は、実施例3と同様の操作を繰り返
した。その結果、目的化合物26.3 g (収率、8
0.5%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/l
)の融点は、142〜144℃であった。 組成式をC25H34N20S (442,5)とした
ときの分析値: 計算値二〇%=6”l、85: H%=7.75; N
%=6.33;実験値二〇%=67.82; II%=
7,81: N%=6.30゜U、V、:λ、、、=3
18nm (i =47946)。 uJ1η3 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−[(
4’−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(E)−オキシム27.1 g (
0,1モル)及びl−ジエチルアミノ−2−グロローエ
タン14゜91g(0,ttモル)を用いた以外は、実
施例3と同様の操作を繰り返した。 その結果、目的化合物32.5 g (収率、87.7
%)を得た。 組成式をC,d131N、0G(486,6)としたと
きの分析値: 計算値:C%=66.64: H%=7.87; N%
= 5.76;実験値=C%=66.75: H%=7
.75; N%=5.84゜U、V、:λ、、J=33
1nm (t =38142)λ、、x2= 243n
m (t = 12940)。 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−((
4’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘキ
セン−1−オン−(E)−オキシム27.5g(0,1
モル)、及びl−クロロ−3−モルホリノ−プロパン1
8.01 g (0,11モル)を用いた以外は、実施
例3と同様の操作を繰り返した。 その結果、目的化合物38.28g(収率、95%)を
得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート4(+/1)
の融点は、186〜191℃であった。 組成式をC2,IIl、C創1,0. (519,02
)としたときの分桁値: 計算値二C%=62.47; N%=6.79; CQ
%=6.83:N%=5.39: 実験値:C%=62.51; N%=6.63: CQ
%=6.76;N%=5.35゜ υ、V、:λ−、x1 =327nm ([=4782
1)λ、、x2=340nm (t =37664)。 組成式をC,711,5N20. (486,6)とし
たときの分析値: 計算値二C%=66.64; 11%=7.87: N
%=5.76;実験値二〇%=66.56; N%=7
.86: N%= 5.77゜U、V、:λ、、I、t
l=330nm (i =42345)、λ、ax2=
244nm (ε= 12199)。 ル1ifi26 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−((
4’−メトキシ−フェニル)−ビニル)−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(E)−オキシム27.1 g (
0,1モル)、及びl−ジメチルアミノ−2−メチル−
3−クロロ−プロパン14.9g(0,11モル)を用
いた以外は、実施例3と同様の操作を繰り返した。その
結果、目的化合物を30.46g(収率82.2%)得
た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は160〜167℃であった。 出発物として、5,5−ジメチル−3−(E)−((2
’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘキセ
ン−1−オン−(E)−オキシム27.5g(0,1モ
ル)、及びl−クロロ−2−ピペリジニル−エタン14
.3g(0,11モル)を用いた以外は、実施例3と同
様の操作を繰り返した。その結果、目的化合物を31g
(収率、80.3%)得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、147〜149℃であった。 組成式をC,□H1,CQN20S (503,02)
としたときの分析値: 計算値=C%=64.46; H%ニア、Of; CQ
%=7.04;N%=5.57; 実験値=C%=64.55: N%=6.97; Cf
i%=7.06:N%=5.55゜ U、V、:λ、1Ix1=235rv+ (i =12
600)λ、、、2=322nm (t =41487
)−計算値二〇%=61,83: N%=6.58;
CQ%=7.01:N%=5.54; 実験値=C%=61,81フII%=6.53; CQ
%=6.95:N%=5.59゜ U、V、:λ、、、l=327nm (t =4813
2)λ、、、、2=340nm (E=36921)。 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−[(
4’−クロロ−フェニル−ビニル]−2−シクロヘキセ
ン−1−オン−(E)−オキシム27.5g(0,1モ
ル)、及び1−クロロ−2−モルホリノ−エタン16.
46* (0,11モル)を用いた以外は、実施例3と
同様の操作を繰り返し、目的化合物36.56g(収率
、94%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/1
)の融点は、154〜157℃であった。 組成式をC1H33CffiN20@(504,99)
としたときの分析値: 出発物質として、5.5−ジメチル−3−(IE)−[
(3’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(IE)−オキシム27.5g(0
,1モル)、及びl−クロロ−2−モルホリノ−エタン
16.4g(0,11モル)を用いた以外は、実施例3
と同様の操作を繰り返して目的化合物33.91g(収
率、 87.2%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、136〜138℃であった。 組成式をct a H33C(IN2 os (504
,99)としたときの分析値: 計算値=C%=61.83; H%=6.58: CQ
%=7.01;N%=5.54; 実験値二C%=61.62; H%=6.59; CM
%=6.96;N%=5.49゜ U、V、 : λ、axl=324nm (ε=43
152)λ□、、2=337nm (ε=33209)
。 去】1」岨 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−((
3’−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘ
キセン−i−オン−(E)−オキシム27.1g(0,
1モル)、及び1−クロロ−2−モルホリノ−エタン1
6.46g(0,11モル)を用いた以外は、実施例3
と同様の操作を繰り返して、目的化合物を31.8g(
収率、 82.7%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、123〜125℃であった。 組成式をC2? H3G N、 07としたときの分析
値:計算値二C%=64.77; H%=7.24;
N%=5.59:実験値=C%=64.52; H%=
7.17; N%=5.56゜U、V、: λ、、a
x = 327n+s (ε=42260)。 尖ILβ没 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−((
3’−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(E)−オキシム27.1g(0,
1モル)、及び1−クロロ−3−モルホリノ−プロパン
18.01g(0,11モル)を用いた以外は、実施例
3と同様の操作を繰り返して、目的化合物を35.78
g(収率、89.8%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、125〜130℃であった。 組成式をC2,83□N、O,(514,6)としたと
きの分析値: 計算値二〇%=65.34; H%=7.14; N%
=5.44;実験値二〇%=66.74; H%=7.
75; N%=5.47゜U、V、:λ、、、、==3
27nm (t =41736)。 環0唄 55−ジメチル−3−E−4’−クロロ−フェニル−5
,5−ジメチル−3−(ピ)−((2’−メトキシ−フ
ェニル出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)
−((4’−クロロ−フェニル)−ビニル〕−2−シク
ロヘキセン−■−オン−(E)−オキシム27.5g(
0,1モル)、及びl−ジエチルアミノ−2−クロロ−
エタン14.91g(0,11モル)を用いた以外は、
実施例3と同様の操作を繰り返して、目的化合物を33
.45g(収率、8962%)得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、134〜137℃であった。 組成式をC,、H,、CQN205(491,0)とし
たときの分析値: 計算値−C%=63.59; H%=7.19; CQ
%=7.22;N%=5.7: 実験値=C%=63.50; H%=7.13; CI
2%=7.20;N%= 5.65゜ U、V、 :λffiax1=323nm (f=51
805)λ−、x2= 239nm (E = 133
75)。 大庭桝昇 出発物質として、5.5−ジメチル−3−(E)−((
2’−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(E)−オキシム27.1g(0,
1モル)、及び1−ジイソプロピルアミノ−2−クロロ
−エタン18.8g(0,11モル)を用いた以外は、
実施例3と同様の操作を繰り返して、目的化合物34.
64g(収率、87%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/1)
の融点は、131〜133℃であった。 組成式をC29842N20G (514,2)とした
ときの分析値: 計算値=C%、=67.71: H%=8.17: N
%=5.44:実験値二C%=67.57: 11%=
8.22; N%=5.56゜U、Vパλ、、x1=3
36nm (E :30953)λ、ax2=240n
m (t =l1878)。 実施例33 5.5−ジメチル−3−(E−((2’−メトキシ−フ
ェニル)−ビニル]−1−E −(N−ビペリジニルー
エトキシイミノーシクロヘキセン 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−[(
2’−メトキシ−フェニル)−ビニル]−2−シクロヘ
キセン−1−オン−(E)−オキシム27.1g(0,
1モル)、及びl−クロロ−2−ピペリジニル−エタン
14.3g(0,11モル)を用いた以外は、実施例3
と同様の操作を繰り返して、目的化合物34.78g(
収率、91%)を得た。 このものの2− (E)−ブテンジオエート塩(1/l
)の融点は、146〜148℃であった。 組成式をC2゜N3.N20. (498,6)とした
ときの分析値: 計算値=C%=67.44; H%=7.68; N%
=5.61;実験値=C%=67.29; H%=7.
773 N%=5.59゜U、V、:λ、、、=338
nm (E :37914)。 実施例34 出発物質として、5,5−ジメチル−3−(E)−[(
3’−クロロ−フェニル)−ビニル]−2−シクロヘキ
セン−1−オン−(E)−オキシム27.5g(0,1
モル)、及び1−クロロ−3−モルホリノ−プロパン1
8.81g(0,1モル)を用いた以外は、実施例3と
同様の操作を繰り返した。その結果、目的化合物37.
56g(収率、93.4%)を得た。 このものの2−(E)−ブテンジオエート塩(1/l)
の融点は、141−145℃であった。 組成式をC2,H,、、(4N、0. (519,02
)としたときの分析値: 計算値二C%=62.47; H%=6.79: CQ
%=6.83;N%=5.39; 実験値二〇%=62,61; H%=6.71; CQ
%=6.85;N%=5.33゜ U、V、:λ+maj=32On11 (ε=4352
9)λ、、ax2 = 239nm (ε= 1286
8)。 災厳択並 を25mg含む注射 組成 下記組成からなる1個のアンプルを製剤した。 衷−一分 皇」L貫 有効成分 25.OB2回蒸留した
水 5 rsQ大1大引1 引記組成からなる錠剤をつくった。 双−一分 實」L皇り■有効(活性)
成分 25.0とうもろこしでん粉
97.0ポリビニルピロリドン
175.0ステアリン酸マグネシウム 3.0
合計 300.0 上記有効成分と、とうもろこしでん粉とからなる混合物
を、ポリビニルピロリドンの10−15%水溶液を用い
て、湿式造粒をおこなった。この粒状物を乾燥し、ステ
アリン酸マグネシウムと混合し。 加圧成形し、錠剤とした。 ゼラチン 8.0タルク
18.0ステアリン酸マグネ
シウム 4.0合計 300.0 上記有効成分と、とうもろこしでん粉との混合物を10
%ゼラチン水溶液で濡らし、篩を通過させることにより
造粒し、この粒状物を40〜45℃で乾燥させた。この
乾燥した粒状物を、再び篩を通過させ、タルク及びステ
アリン酸マグネシウムと混合し、加圧成形して、重さ3
00 、0mgの糖衣錠コアをつくった。 この糖衣錠コアに糖とタルクからなる層を、公知の方法
により被覆させた。この得られた糖衣錠を無毒の食品用
着色剤で染色し、所望の色に着色したのち、蜜ロウで磨
いた。 下記組成からなる糖衣錠をつくった。 双−一分 1エ1」1貞α有効成分
25.0とうもろこしでん粉
245.0下記組成の糖衣錠をつくった。 成 分 含 有 量(mg
)有効成分 50.0乳糖
97.0 ポリビニルピロリドン 2.0ステアリン
酸マグネシウム 1.0合計 150.0 糖衣錠の製剤、被覆及び磨きを実施例37と同様にして
おこなった。 矢」11狙 有効 を100m含むゼラチンカプセル下記組1戊か
らなるゼラチンカプセルをつくった。 を−1含有量(ng) 有効成分 100.0とうもろこ
しでん粉 190.0アエロゾル
6.0ステアリン酸マグネシウム
4.0合計 300.0 上記成分を混合し、得られた混合物を、適当な寸法のゼ
ラチンカプセル中に充填した。
Claims (14)
- (1)下記一般式( I )の置換スチレン誘導体、その
薬理学的に許容し得る酸付加塩及び第4級アンモニウム
塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Aは、炭素原子数2〜4の直鎖又は分枝鎖アル
キレン基;R^1及びR^2は、同一又は互いに異なる
ものであって水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低
級アルコキシ基から選ばれるもの、又は互いに一緒にな
ってメチレンジオキシ基を形成するもの;R^3及びR
^4は、同一又は互いに異なるものであって、それぞれ
炭素原子数1〜5のアルキル基又は炭素原子数3〜6の
シクロアルキル基から選ばれるもの、又は互いにこれら
と結合する窒素原子と一緒になって4ないし7員環を形
成するものであり、これら4ないし7員環は、酸素原子
、硫黄原子、又はさらに窒素原子を含むものであっても
よいし、この後者の窒素原子が、任意に炭素原子1〜3
のアルキル基又はベンジル置換基をともなうものであっ
てもよい。)。 - (2)Aが、エチレン、トリメチレン又は2−メチル−
トリメチレンである請求項(1)記載の化合物。 - (3)R^1及びR^2が、同一又は異なるものであっ
て、それぞれ水素原子、塩素原子又はメトキシ基である
請求項1又は2記載の化合物。 - (4)R^3及びR^4が、同一又は異なるものであっ
て、それぞれメチル基又はエチル基である請求項1、2
又は3記載の化合物。 - (5)R^3及びR^4が、隣接する窒素原子と一緒に
なってピペラジニル環、N−メチル−ピペラジニル環、
N−ベンジル−ピペラジニル環、モルホリノ環、ピペリ
ジノ環又はピロリジノ環を形成するものである請求項(
1)乃至(3)のいずれかに記載の化合物。 - (6)2−(E)−ブテンジオエート塩である請求項(
1)乃至(3)のいずれかに記載の化合物。 - (7)下記一般式( I )の置換スチレン誘導体、その
薬理学的に許容し得る酸付加塩及び第4級アンモニウム
塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Aは、炭素原子数2〜4の直鎖又は分枝鎖アル
キレン基;R^1及びR^2は、同一又は互いに異なる
ものであって水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低
級アルコキシ基から選ばれるもの、又は互いに一緒にな
ってメチレンジオキシ基を形成するもの;R^3及びR
^4は、同一又は互いに異なるものであって、それぞれ
炭素原子数1〜5のアルキル基又は炭素原子数3〜6の
シクロアルキル基から選ばれるもの、又は互いにこれら
と結合する窒素原子と一緒になって、4ないし7員環を
形成するものであり、これら4ないし7員環は、酸素原
子、硫黄原子又はさらに窒素原子を含むものであっても
よいし、この後者の窒素原子が、任意に炭素原子1〜3
のアルキル基又はベンジル置換基をともなうものであっ
てもよい。) の製造方法であって、 下記一般式(II)のスチルベン誘導体、 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1及びR^2は、前記同様、Yは、酸素原
子、硫黄原子又は=N−OHからなる基) を下記一般式(III)のアミノアルキル誘導体、▲数式
、化学式、表等があります▼(III) (式中、A、R^3及びR^4は、前記同様、Xは、ハ
ロゲン又は−O−NH_2からなる基) と不活性溶媒又は不活性溶媒混合物中にて、塩基性凝縮
剤の存在下で反応させ、その結果得られた一般式( I
)の化合物を、所望により薬理学的に許容し得る酸付加
塩又は第4級アンモニウム塩に変換させ、又は所望によ
り、これら塩から一般式( I )の化合物を解放させる
ことを特徴とする製造方法。 - (8)塩基性凝縮剤としてアルカリ金属アルコレート、
有機塩基、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド
又はアルカリ金属水酸化物を用いる請求項(7)記載の
製造方法。 - (9)塩基性凝縮剤としてナトリウムメチレート、ピリ
ジン、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムを用いる請求項(8)記載
の製造方法。 - (10)請求項(1)記載の一般式( I )の化合物、
その薬理学的に許容し得る酸付加塩、又は第4級アンモ
ニウム塩の少なくとも1種を有効成分とし、これに、適
当な不活性固形状又は液状の薬剤用担体を混合してなる
薬剤組成物。 - (11)一般式( I )の化合物、その薬理学的に許容
し得る酸付加塩、又は第4級アンモニウム塩を適当な不
活性固形状又は液状の薬剤用担体と混合することからな
る請求項(10)記載の薬剤組成物の製造方法。 - (12)精神安定−鎮静作用、抗うつ作用、抗てんかん
作用、抗パーキンソン作用、鎮痛作用、局部麻酔作用、
胃酸分泌抑制作用、及び/又は抗アンギナ作用を有する
薬剤組成物の製造のための請求項1記載の一般式( I
)の化合物又はその薬理学的に許容し得る酸付加塩の用
途。 - (13)請求項(1)記載の一般式( I )の化合物、
その薬理学的に許容し得る酸付加塩、又は第4級アンモ
ニウム塩の有効量を患者に投与することからなる精神安
定−鎮静、抗うつ、抗てんかん、抗てんかん、抗パーキ
ンソン、鎮痛、局部麻酔、胃酸分泌抑制及び又は抗アン
ギナのための治療方法。 - (14)請求項(7)乃至(11)のいずれかに記載の
方法によってつくられた一般式( I )の化合物、その
薬理学的に許容し得る酸付加塩及び第4級アンモニウム
塩。
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