JPS5935394B2 - 新規なオキシムエ−テル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗欝活性を有する新規なオキシムエーテル化合
物に関する。

英国特許第１２０５６６５号の明細書には抗欝、鎮静及
び／又は抗鎮痙活性を有する大群の化合物を記載してい
る。

前記特許明細書によれば既に知られた化合物の抗欝活性
はモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）抑制及び／又はノ
ルアドレナリン相乗作用に基づくものである。ＭＡＯを
抑制する化合物は投薬することが特に困難である。

それらのものは重大な副作用を有し且つその他の薬剤に
対し且つ栄養素に対して配合禁忌である。薬剤の使用を
管理する規則が益々厳重となるので、有害な副作用の実
質的にない若干の化合物のみが人に対する投薬と考えら
れる。本発明の目的はＭＡＯ抑制に基づく活性を有せず
且つ実質的に有害な副作用がなく且つその活性が処置を
受けた患者の気分の高揚で且つずつと小さい程度には運
動活性の増加で主として表わされる新規な抗欝化合物を
提供するにある。抑欝症患者の生化学的調査〔Ｂｒｉｔ
．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．リ」 １４０７（１９６７
）、Ｎａｔｕｒｅ２２５ｌ２５９（１９７０）、Ａｒｃ
ｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．乙邊 ８２７（１９
７３）〕は、脳中のセロトロナージ過程（ＳｅｒＯｔＯ
ｎｅｒｇｉｃｐｒＯｃｅｓｓ）の減少が抑欝症の発病学
における要困であるという仮説に支持を与えた。

しかし乍ら、他の患者での調査は、この仮定に導かない
〔Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．２５！ ３
５４（１９７１）〕。

それ故に、支持を得ている最近の見解は、抑欝症がヒオ
ゲン性アミンの代謝における色々のかたよりに生じる種
々の「亜型（Ｓｕｂｔｙｐｅ月分類の患者が存在すると
いうことである。これはこれらの異なつた亜型分類の抑
欝症になる患者が何故抗欝化合物での処理に対して異な
つて反応するかを説明することができる〔Ｄｒｕｇｓ４
３６ｌ（１９７２）参照〕。現在臨床的に使用される抗
欝化合物は神経単位内のアミンの再利用に異なつた程度
の影響を及ぼす：デスメチルイミプラミン及びプロトリ
プチリンは主としてノルアドレナージ神経単位の細胞膜
上の遮断効果を有し、一方イミピラミン及びアミトリプ
チリンはセロトナージ神経単位によるセロトニンの再利
用を抑制する〔Ｊ．ＰｈａｒｍＰｈａｒｍａｃＯｌ．２
Ｏｌ５Ｏ（１９６８）、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．４ｌ
３５（１９６８）〕。

セロトニン及びノルアドレナリンが反対の活性を有する
多数の脳過程がある「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．６６６３ｌ（１９５７）、Ａｄｖ．ＰａｒｍａｃＯ
ｌ．６Ｂ９７（１９６８）、ＪＯｕｖｅｔｉｎＶａｎＰ
ｒａａｇ：ＢｒａｉｎａｎｄＳｌｅｅｐｌ９７４〕ｏ抑
欝症患者の医学的治療で、一方のアミンの機能の強化は
他方のアミンの機能の減少に帰着するかも知れない。抑
欝症患者の気分を高揚させる手段として、前述したこと
に基いて、活性がセロトネナージ神径単位の細胞膜の遮
断より主としてなる、即ち活性がセロトニンの相乗作用
に基づく化合物に対する薬剤学の著しい要望がある（Ｖ
ａｎＰｒａａｇＰＳｙｃｈｅａａｎｂａｎｄｅｎ．Ｄｅ
ＥｒｖｅｎＢＯｈｎＢ．Ｖ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ．ｌ９
７４）。

本発明者等は第１表のＩ式の新規な化合物及び製薬学的
に許容できる酸とのそれらの塩が課題の必要条件を満足
することを見出した。

化合物は弱いノルアドレナリン相乗作用と関連した著し
く有力なセロトニン相乗作用を与える。化合物はモノア
ミノオキシターボ抑制に基づく活性成分を有せず、実質
的に例えば胃潰瘍及び気管支狭窄の如き副作用がなく、
且つ著しく低い毒性を有する。Ｉ式において、Ｒは４〜
６個のＣ原子を有する線状アルキル基、ベンジル基、４
−エトキシ基、ブチル基、５−メトキシペンチル基、４
−シアンブチル基又は５−シアンペンチル基を示す。し
かるに驚くべきことには新規な化合物を、ノルアドレナ
リン相乗作用及び／又はＭＡＯ抑制に基づく抗欝活性の
みを有する化合物として知られる英国特許第１２０５６
６５号明細書に記載された化合物と比較した場合、新規
化合物で著しく強力なセロトニン相乗作用を有し、更に
驚くべきことには本発明化合物はセロトニンを増強する
選択性を有することを見出した（低い比率のＥＤ５Ｏセ
ロトニン相乗作用／ＥＤ５Ｏノルアドレナリン相乗作用
で示される。前記英国特許明細書に記載されたメチルス
ルフイニル基を有する化合物は存在しないので、本発明
化合物を２種のメチルチオ一置換化合物、即ち該英国特
許明細書の最も近い構造的に関係した化合物と比較した
。

この結果を第２表に示す。第２表においてＥＤ５Ｏ比は
η／Ｋｇで表わした値を示す。欄中セロトニン／ノルア
ドレナリンの欄でＥＤ５Ｏの比を前の二つの欄から記録
した。セロトニン相乗作用に関する化合物の選択性且つ
更に例えばＭＡＯ抑制、胃潰瘍及び気管支狭窄の如き望
ましくない影響のないことがこの表から明らかである。
表中、分割線の下に記載された既に知られた化合物の最
初のものは有力且つ選択的セロトニン相乗作用を又有す
るが、この既知の物質は本発明の目的を満足しない。

この理由は該物質は著しい程度にモノアミンオキシダー
ゼを又抑制するからである。第二の既知の物質は上述し
た必要条件に適合しない。この理由は該化合物は胃潰瘍
及び気管支狭窄の両者を起こさせるからである。驚くほ
ど有力且つ選択的セロトニン相乗作用に加えて、本発明
化合物に前記の望ましくなＸ．偏１作用の存在しないこ
とは全く予期されないことである。

この理由はこれらの副作用は実際に既知の構造的に関係
ある化合物に存在するからである。第２表に記載した結
果は以下の試験で得られた。ノルアドレナリン相乗作用
をテトラベナジン試験で測定した。この試験で試験に供
する化合物の分量を５匹の雄白鼠に経口投与した。４５
分後動物に８０〜／Ｋ９のテトラベナジンを皮下注射し
た。

次の４５分後眼瞼下垂度を測定し且つテトラベナジンを
単独に受けた動物の下垂と比較した。ＥＤ５Ｏを結果か
ら測定した。セロトニン相乗作用を５−オキシトリプト
フアン試験で測定した。

この目的で、試験に供する化合物を一連の用量の隔離し
た鼠（用量当り５匹の鼠）に１５０〜／１＜ｇのｄｌ−
５−オキシトリプトファンの腹腔内投与を行なう１時間
前に経口投与した。この限界値用量の３０分後、鼠を個
々に観察し且つ下記パラメータを記録した：頭部の型に
はまつた震え、後肢の広がり、振頗、逃避傾向、を柱前
彎、前肢での間代性打印。モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ
）抑制効果を試験に供する化合物の分量を５匹の雄鼠に
経口投与する試験で測定した。

１時間後動物にトリプタミン塩酸塩を２５０η／Ｉ＜ｇ
の分量皮下注射した。

この分量は試験に供する化合物を受けない動物に死亡率
を生じないが、しかし、活性物質が投与される動物では
死亡率を生ずる。トリプタミン塩酸塩の投与後１８時間
でどれほど多数の動物が死んだかを結果から測定した。
メテイソバ〔Ｍｅｔｙ≦０ｖｉ，．Ａｒｚｎｅｉ−Ｍｉ
ｔｔｅｌｆＯｒｓｃｈｕｎｇ聾 １０３９（１９６３）
〕による方法により、２００ηの試験化合物の経口投与
が胃潰瘍を生ずるか何うかを測定した。

コンゼツトーロエスラ一〔ＫＯｎｚｅｔｔ−Ｒ６ｓｓｌ
ｅｒｌＡｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．ＰｈａｒｍａｋＯ
ｌ．Ｖ斑互 ７１（１９４０）〕による方法により、試
験化合物が３即の化合物を腹腔内投与後気管支狭窄を生
ずるか何うかを調査した。この方法で気管支狭窄の結果
として呼吸機能の減少が取り入れられる少量の空気によ
り示された。これらの性質を基礎として、Ｉ式の化合物
及びこれらの塩は抑欝症患者の治療のために、特に気分
の高揚のために好適である。

物質を投与する量、頻度及び経路はそれぞれ個個の患者
に対して、且つ又処理される障害の重さにより変化させ
ることができる。

一般に成人は２５〜５００ワの毎日の服用量を経口的に
受ける。原則として、５０〜２００ｍ９の経口的、毎日
の分量で十分である。化合物を丸剤、錠剤、被覆錠剤、
カプセル剤、散剤、注射液等の形態で使用するのが好適
である。

化合物をそれ自体既に知られている方法に従つてかかる
組成物に加工することができる。この組成物は活性成分
としてＩ式の化合物又はそれの製剤学的に許容し得る酸
との塩を活性成分として有し、例えば該活性物質を固体
又は液体の製剤学的担体材料と混合し又はこれを溶解す
ることにより該組成物を調製する。

Ｉ式の化合物と塩を生成することができる製薬学的に許
容し得る酸の例として次のものを挙げることができる：
例えば塩化水素酸、硫酸、硝酸の如き無機酸、及び例え
ば酢酸、フマール酸、酒石酸、安息香酸、マレイン酸等
の如き有機酸。

Ｉ式の化合物及びそれらの塩はこの種類の化合物の製造
に対して既に知られている方法及びそれに類似した方法
に従つて製造することができる。本発明化合物は、なか
んづく次式（式中のＲはＩ式で定義したものに同じ、Ｒ
１は酸素原子、オキシム基、又は例えばエチレンジオキ
シ基の如きアルキレンジオキシ基を示す）で表わされる
化合物を、次式 で表わされる化合物で転化することにより得ることがで
きる。

反応は、例えばアルコール、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物の如
き不活性溶媒中で、室温及至混合物の沸点の間の温度で
、且つ随意に例えばピリジンの如き酸バインダー（Ａｃ
ｉｄｂｉｎｄｅｒ）の存在下で実施するのが好適である
。他の方法は、次式 （式中のｎは４又は５、Ｈａｌはハロゲン原子、好適に
は塩素又は臭素原子を示す）で表わされる化合物と、次
式（式中のＭは水素原子又はアルカリ金属原子を示し、
ＲはＩ式において定義したものに同じ）で表わされる化
合物と、次式 （式中のＨａｌはハロゲン原子、好適には塩素原子又は
臭素原子である）で表わされる化合物との間の反応によ
り成る。

反応は好適には、例えばアルコール、エーテル又はジメ
チルホルムアミドの如き不活性溶媒中で実施する。

Ｍが水素原子の場合、例えばアルコラードの如き酸バイ
ンダーを添加するのが好適である。原則として反応温度
は０〜５０℃である。化合物は又、次式（式中のＲはＩ
式におけると同じ、Ｒはメシルオキシ基又はトシルオキ
シ基を示す）で表わされる化合物をアンモニアと反応さ
せることにより得ることができる。

好適には反応を、例えばアルコールの如き不活性溶媒中
、普通室温〜１５０℃の温度で実施する。式の化合物は
式の化合物を酸化エチレンとエタノール中で且つアルコ
ラードの存在下６０℃の温度で転化することにより調製
することができる。

次いで反応生成物を塩化トシル又は塩化メシルで、好適
には例えば塩化メチレンの如き不活性溶媒中で式の化合
物に転化する。Ｒが窒素又は酸素を含有するＩ式の化合
物を調製する他の方法は、次式不活性溶媒中、 ０〜７０℃の温度で実施される。

Ｒが酸素原子を含有するＩ式の化合物は次式（式中のｎ
は４又は５、Ｍ′はアルカリ金属原子を示す）で表わさ
れる化合物を、次式（式中のＲ３は例えば塩素原子又は
臭素原子の如きハロゲン原子又は（ＳＯ４）Ｉｒ基、Ｒ
２はメチル又はエチル基１を示す）で表わされる化合物
で転化することにより得られる。

反応は好適には、例えばトルエン又はジメチルホルムア
ミドの如き不活性溶媒中で実施される。

原則として反応はＯ〜８０℃の温度で行なう。Ｉ式の化
合物を又次式（式中のＲは先に定義したものに同じ、Ｒ
４は例えばトリチル基の如き保護基を示す）で表わされ
る化合物を加水分解することにより得ることができる。

反応は水を混合した不活性溶媒中、酸性条件で、室温〜
１００℃の温度で実施することができる。化合物を次式 （式中のＲは先に定義したものに同じ）で表わされる化
合物又はその塩を酸化することにより得ることができる
。

酸化剤としては、例えばｍ−クロル−過安息香酸の如き
過酸を使用することができる。１・４−ジアザービシク
ロ〔２・２・２〕オクタンを又使用することができる。

溶媒として塩化メチレン、希酢酸等を使用することがで
きる。原則として反応温度は０〜５０℃である。次に本
発明を実施例につき説明する。

実施例 １ ４′−メチルスルフイニルバレロフエノン一０（２−ア
ミノエチル）オキシムフマレート（１：１）２２．５ミ
リモル（５．０ｆ７）の４′−メチルスルフイニルバレ
ロフエノン（融点８０〜８２℃）、２２．５ミリモル（
３．３ｆ）の２−アミノーオキシエチルアミンニ塩酸塩
及び３．６ｍ′のピリジンを３０ｍ１の無水エタノール
中で２時間還流した。

真空中でピリジン及びエタノールを蒸発させた後、残分
を水に溶解した。この溶液を石油エーテルで洗浄し次い
で４５ｍ１の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。次
いで４０ｍ１のクロロホルムで５回抽出を実施した。抽
出物を２０１ｔ１の水で３回抽出した。硫酸ナトリウム
上で乾燥後それを真空中で蒸発させた。トルエンを次い
で更に３回蒸発させた（ピリジンを除去するために）。
得られた油を無水エタノールに溶解して等モル量のフマ
ール酸を添加した。次いで透町が溶液が得られるまで加
熱しその後＋５℃で晶出させた。吸引し且つ冷エタノー
ルで洗浄後、空気中で乾燥した。得られた表題の化合物
は１３３℃の融点を有した。実施例 ２４′−メチルス
ルフイニルカプロフエノン一０一（２−アミノエチル）
オキシム塩酸塩７５．０ミリモル（１７．９７）の４１
−メチルスルフイニルカプローフエノン（融点９３〜９
４℃）、７５．０ミリモル（１１．２７）の２−アミノ
オキシエチルアミンニ塩酸塩及び１５ｍ１のピリジンを
７５ｍ′の無水エタノールと一緒に室温で３日間かき混
ぜた。

次いでピリジン及びエタノールを真空中で蒸発させ残分
を水に溶解した。１００ｍ１の２ＮＮａ０Ｈをこの溶液
に添加して５０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出を実施し
た。

次いで抽出物をＮａ２ｓＯ４上で乾燥し且つ真空中で蒸
発させた。トルエンを更に３回蒸発させた。残分をエタ
ノールに溶解して等モル量の３Ｎアルコール性塩酸を添
加した。次いでエタノールを真空中で除去し残分をエタ
ノール（１×）、アセトニトリル（２×）及びジオキサ
ン（１×）から継続的に晶出させた。得られた表題の化
合物は１２５．５〜１２６，５℃の融点を有した。実施
例 ３ ４′−メチルスルフイニルヘプタノフエノン一０（２−
アミノエチル）オキシムフマレート（１：１） ８ミリモル（２．０Ｖ）の４′−メチルスルフイルヘプ
タノフエノン（融点９１〜９２℃）、８ミリモル（１．
２７）の２−アミノオキシエチルアミン[ラ鮪_塩及び０
．８ｍ１のピリジンを１５ｍｅの無水工タノール中で２
一時間還流した。

ピリジン及び工タノールを真空中で蒸発させた後残分を
水に溶解した。溶液を２０ｍ１のエーテルで２回洗浄し
その後２０ｍ１の２ＮＮａ０Ｈを添加した。６０ｍ１の
塩化メチレンで３回抽出を実施した。

抽出物を５％の重炭酸ナトリウム溶液（２×）で次いで
水（１×）で洗浄し、水酸化ナトリウム上で乾燥し真空
中で蒸発させた。トルエンを更に３回蒸発させた。得ら
れた油を無水エタノールに溶解して等モル量のフマール
酸を添加した。加熱して透明溶液を得、それを＋５℃で
晶出させた。減圧下で沢過し且つエタノール／エーテル
（１：１）溶液で洗浄した後生成物を空気中で乾燥した
。得られた表題の化合物は１０９〜１１２℃の融点を有
した。実施例 ４４′−メチルスルフイニル一２−フエ
ニルアセトフエノン一０−（２−アミノエチル）オキシ
ム塩酸塩表題化合物の遊離塩基を実施例３の合成に類似
した様式で４′−メチルスルフイニル一２−フエニルア
セトーフエノン（融点１０４〜１０４．５℃）から油と
して得た。

この油をエタノール性塩酸で塩酸塩に転化した。エタノ
ールを蒸発させた後エタノール／エーテル（１：１）か
ら晶出させた。融点１５８〜１５９℃であつた。実施例
５ ５−エトキシ−４′−メチルスルフイニルバレロフエノ
ン一０−（２−アミノエチル）オキシムフマレート（１
：１）表題の化合物を５−エトキシ−４″−メチルスル
フイニルバレロフエノン（融点６９〜７１℃）から実施
例３の合成に類似した様式で得た。

引続く溶液からエタノール／エーテル（１Ｘ）及びイソ
プロパノール（１×）での晶出は９３〜９６℃の融点を
有する表題の化合物を与えた。実施例 ６ ６−メトキシ−４′−メチルスルフイニルカプロフエノ
ン一０−（２−アミノエチル）オキシム実施例３に類似
した様式で表題の化合物を６メトキシ−４２−メチルス
ルフイニルカプロフエノン（融点７４〜７７℃）から樹
脂として得た。

実施例 ７５−シアン−４１−メチルスルフイニルバレ
ロフエノン一０−（２−アミノエチル）オキシムフマレ
ート（１：１）実施例３に類似した様式で１１５〜１１
７℃の融点を有する表題化合物を５−シアン−４″−メ
チルスルフイニルバレロフエノン（融点８９．５〜９１
．５℃）から得た。

実施例 ８ ６−シアン−４′−メチルスルフイニルカプロフエノン
一０−（２−アミノエチル）オキシム実施例３に類似し
た方法で、表題化合物を６シアン−４′−メチルースル
フイニルカプロフエノン（融点５８．５〜６０．５℃）
から樹脂として得た。

実施例 ９５−シアン−４！−メチルスルフイニルバレ
ロフエノン−０−（２−アミノエチル）オキシムフマレ
ート（１：１）８．０ミリモル（４．３７）の５−シア
ン−４′−メチルスルフイニルーバレロフエノン一０−
（２トリチルアミノエチル）オキシムを４０ｍ１の９０
％酢酸に溶解した。

室温で３日間放置後、この反応混合物を真空中で蒸発乾
固し次いで残分を８ｍ１のエーテルに溶解した。得られ
た溶液を４０ｍ１の０．２Ｎ塩化水素酸で抽出し、１０
ｍ１の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後
該抽出物を５０〜２５ｍ１の塩化メチレンで継続的に抽
出した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し次い
で真空中で蒸発させた。残分を７０ｍ１の無水アルコー
ルに溶解しその後等モル量のフマール酸を添加した。次
いで５℃で晶出させた。融点１１４〜１１７℃〜 実施例 １０ ４′−メチルスルフイニルカプロフエノン一０一（２−
アミノエチル）オキシム塩酸塩８．０ミリモル（２．０
２ｙ）の４′−メチルスルフイニルカプロフエノンオキ
シム（融点９６〜９７℃）、８．２ミリモル（０．９５
７）の２−クロルエチルアミン塩酸塩及び１．１１ｆ７
のＫＯＨ粉末を２０℃でかき混ぜ乍ら１０ｍ１のジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）に添加した。

室温で１日間かき混ぜた後ＤＭＦを真空中で除去し、残
分を水中に入れ、その後２Ｎ塩酸をＰＨ−３となるまで
添加した。残存するオキシムをＣＨ２Ｃｌ２により除去
し、その後５ｍ１の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し
た。次いで３回抽出をＣＨ２Ｃｌ２で実施した。捕集し
たＣＨ２Ｃｌ２層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
て硫酸ナトリウム上で乾燥した。前記ＣＨ２Ｃｌ２を真
空中で除去した後残分を実施例２に記載した如く処理し
た。この方法で得られた表題の化合物は１２５〜１２６
．５℃の融点を有した。実施例 １１４′−メチルスル
フイニルカプロフエノン一０（２−アミノエチル）オキ
シムＨＣｌ（ａ） ２６ミリモル（１．１５７）の酸化
エチレンを５５℃でかき混ぜ乍ら窒素流により０．０３
７のＬｉを溶解した２５ｍ１の無水アルコール中に１５
．５ミリモルの４′−メチルスルフイニルカプロフエノ
ンオキシム（融点９６〜９７℃）を懸濁させた懸濁液中
に導いた。

次いでかき混ぜを更に６０℃で１時間継続した。０．３
ｍｅの酢酸の添加後エタノールを真空中で留去し次いで
残分をシリカゲルにより且つ希釈剤としてＣＨ２Ｃｌ２
を用いてクロマトグラフイ的に精製した。

溶媒を蒸発させた後０−（２−オキシエチル）オキシム
を油として得た。（ｂ） ７０ｍ１の塩化エチレン中そ
れの１１ミリモルを溶解した溶液に、２．２５ｍ１のト
リエチルアミンを−５〜Ｏ℃でかき混ぜ乍ら添加し次い
で１２ミリモル（０．９ｍ′）の塩化メチレンを約２０
分で滴下した。

０℃でのかき混ぜを更に３０継続し次いで継続的に氷水
（４×）、Ｏ℃の５％重炭酸ナトリウム溶液（１Ｘ）及
びＯ℃の飽和ＮａＣｌ溶液（２×）で洗浄した。

硫酸ナトリウム上で５℃で乾燥後、ＣＨ２Ｃｌ２を真空
中４０〜６０℃の浴温で留去した。この方法で０−（２
−メシルオキシーエチル）オキシムを得た。（ｃ）それ
の８ｍ′を２４５ミリモル（４．２ｙ）のＮＨ３を含有
する３０ｍ１のメタノール中にそれの８ミリモルを含有
する混合物を、オートクレーブ沖に１００℃で１４時間
保つた。

冷却後エタノールを真空中で除去し、残分を５０ｍ１の
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と共にかき混ぜ次いでＣＨ２
Ｃｌ２で抽出した。捕集したＣＨ２Ｃｌ２抽出物を５％
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で
乾燥し次いで真空中でＣＨ２Ｃｌ２を留去した後、得ら
れた遊離塩基をエタノールに溶解した。

溶液に等モル量のエタノール性塩酸塩を添加した。物質
をエタノールから及びアセトニトリルから晶出させた。
融点１２４．５〜１２６℃ｏ実施例 １２ ４′−メチルスルフイニルバレロフエノン一０（２−ア
ミノエチル）オキシムフマレート（１：１）１４ミリモ
ル（３、７５７）の４−メチルスルフイニルバレロフエ
ノンエチレンケタール及び１４ミリモル（２．０ｙ）の
２−アミノーオキシエチルアミンニ塩酸塩を２０ｍ１の
メタノール中で４時間還流した。

メタノールを真空中で蒸発させ次いで残分を水に溶解し
た後エーテルで２回洗浄した。３ｍ１の５０％水酸化ナ
トリウム溶液を添加して４０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２で３回
抽出を実施した。

この抽出物を５％の重炭酸ナトリウム溶液で次いで水で
洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム土で乾燥し且つＣＨ２
Ｃｌ２を真空中で留去した。残分をエタノールに溶解し
た。等モル量のフマール酸を添加した。表題の化合物が
晶出した。融点１３１〜１３３℃ｏ実施例 １３ ４′−メチルスルフイニル一２−フエニルァセトフエノ
ン一０−（２−アミノエチル）オキシム塩酸塩表題の化
合物を４′−メチルスルフイニル一２フエニルアセトフ
エノンエチレンケタールから同様な方法で遊離塩基とし
て得た。

この化合物は実施例２に記載された如くして塩酸塩に転
化された。融点１５７〜１５８℃。実施例 １４ ４′−メチルスルフイニルヘプタノフエノン一０（２−
アミノエチル）オキシムフマレート（１：１） １０８〜１１１．５℃の融点を有する表題の化合物を４
′−メチルスルフイニルヘプタフエノンエチレンケター
ルから同様な方法により得た。

実施例 １５ ６−メトキシ−４′−メチルスルフイニルカプロフエノ
ン一０−（２−アミノエチル）オキシム５ミリモノレ（
１．７７）の６−メ下キシ一４′−メチルチオカプロフ
エノン一０−（２−アミノエチル）オキシム塩酸塩（融
点８６〜８７．５℃）を７０ｍ１の水に溶解し次いで２
０１１１の水酸化ナトリウム溶液を添加した。

４０ｍｅｆ）ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出を実施した。

硫酸ナトリウム上で乾燥後抽出物を真空中で蒸発乾固し
た。得られた油を１５ｍ１の７０％酢酸に溶解し次いで
Ｏ℃に冷却した。１時間以内に且つ０℃でかき混ぜ乍ら
、５．２ミリモル（１．４ｆ７）の１・４−ジアザシク
ロ〔２・２・２］オクタンの臭素錯体を一すくいづつ添
加した。

かき混ぜを０℃で更に４時間継続した。混合物を氷水に
注ぎ入れた。冷却し乍ら、２０ｍ１の５０％水酸化ナト
リウム溶液を添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出を続け
た。抽出物を５％の重炭酸ナトリウム溶液で次いで水で
洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥後ＣＨ２Ｃｌ２を真
空中で除去した。残分をシリカゲル上でエタノール／ア
ンモニア（９５：５）を希釈剤としてクロマトグラフ的
に精製した。溶媒を真空中で留ＦＬた。表題の化合物を
樹脂として得た。当量：３４００実施例 １６ ６−シアン−４′−メチルスルフイニルカプロフエノン
一０−（２−アミノエチル）オキシム１０ミリモル（３
．２ｙ）の６−クロル−４′−メチルスルフイニルーカ
プロフエノン一０−（２−アミノエチル）オキシムを１
０ｍ１のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した
。

次いで２５ミリモル（１．２ｆ）のシアン化ナトリウム
を添加した。懸濁液を５０〜７０℃の温度で５時間加熱
し次いで室温に冷却した。それを１００ｍ１３の０．５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し次いで３回４０ｍ１の
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し次いで真空中で蒸発させた。残分を
シリカゲル上でエタノール／アンモニア（９５：５）を
希釈剤としてクロマトグラフ的に精製した。溶媒を蒸発
させた後表題の化合物を樹脂として得た。当量：３２１
。実施例 １７ ５−エトキシ−４′−メチルスルフイニルバレロフエノ
ン一０−（２−アミノエチル）オキシムフマレート（１
：１）１２ミリモル（５．２７）の５クロル−４′−メ
チルスルフイニルバレロフエノン一０−（２−アミノエ
チル）オキシムJャ}レート（１：１）（融点１２３〜１
２６℃）を１００ｍ１の無水エタノールに２４０ミリモ
ル（５．５７）のナトリウムを溶解した溶液に添加した
。

次いで溶液を７０℃で８時間加熱した。次いでＯ℃でア
ルコール性塩化水素酸で中和して塩化ナトリウムを沢別
した。真空中アルコールを留去し残分を水に溶解した。
５０ｍ１の５０％水酸化ナトワウム溶液を溶液に添加し
その後３回抽出をＣＨ２Ｃｌ２で行なつた。

抽出物を５％重炭酸ナトリウム溶液で次いで水で洗浄し
続いて硫酸ナトリウム±にて乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２を
真空中で留去し残分を実施例１に記載した如くフマレー
ト（１：１）に転化した。イソプロパノール（１×）か
ら晶出させた後９２〜９５℃の融点を有する表題の化合
物を得た。実施例 １８ 錠剤 ５０ηの５エトキシ一４５−メチルスルフイニルバレロ
フエノン一０−（２−アミノエチル）オキシムフマレー
ト（１：１）３３５７７？のラクトーゼ６０ηのジヤガ
イモ殿粉２５ηの滑石５Ｔ１１１？のＡテアリン酸マグ
ネシウム５Ｔ！９のゼラチン座薬５０ηの６−メトキシ
−４′−メチルスルフイニルカプロフエノン一０−（２
−アミノエチル）オキシム。

１５００〜の座薬素材 注射液 ２５ηの５シアン−４′−メチルスルフイニルバレロフ
エノン一０−（２−アミノエチル）オキシムフマレート
（１：１）１．８０クのｐ−オキシ安息香酸メチル ０．２０７のｐ−オキシ安息香酸プロピル９．０７の塩
化ナトリウム ４．０ｙのポリ（オキシエチレン）２０ソルビタンモノ
オレエート水にて１０００ｍ１に。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中のＲは４〜６個のＣ原子を有する直鎖アルキル基
   、ベンジル基、４−エトキシブチル基、５−メトキシペ
   ンチル基、４−シアンブチル基又は５−シアンペンチル
   基を示す）で表わされる構造式を有する新規なオキシム
   エーテル化合物、及びそれの製剤学的に許容し得る酸と
   の塩。 ２ ４′−メチルスルフイニルバレロフエノン−Ｏ−（
   ２−アミノエチル）オキシムで表わされる特許請求の範
   囲第１項記載の新規なオキシムエーテル化合物、及びそ
   れの製剤学的に許容し得る酸との塩。 ３ ４′−メチルスルフイニルカプロフエノン−Ｏ−（
   ２−アミノエチル）オキシムで表わされる特許請求の範
   囲第１項記載の新規なオキシムエーテル化合物、及びそ
   れの製剤学的に許容し得る酸との塩。 ４ ４′−メチルスルフイニルヘプタノフエノン−Ｏ−
   （２−アミノエチル）オキシムで表わされる特許請求の
   範囲第１項記載の新規なオキシムエーテル化合物、及び
   それの製剤学的に許容し得る酸との塩。 ５ ４′−メチルスルフイニル−２−フエニルアセトフ
   エノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムで表わされ
   る特許請求の範囲第１項記載のオキシムエーテル化合物
   、及びそれの製剤学的に許容し得る酸との塩。 ６ ５−エトキシ−４′−メチルスルフイニルバレロフ
   エノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムで表わされ
   る特許請求の範囲第１項記載の新規なオキシムエーテル
   化合物、及びそれの製剤学的に許容し得る酸との塩。 ７ ６−メトキシ−４′−メチルスルフイニルカプロフ
   エノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムで表わされ
   る特許請求の範囲第１項記載の新規なオキシムエーテル
   化合物、及びそれの製剤学的に許容し得る酸と塩。 ８ ５−シアン−４′−メチルスルフイニルバレロフエ
   ノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムで表わされる
   特許請求の範囲第１項記載の新規なオキシムエーテル化
   合物、及びそれの製剤学的に許容し得る酸と塩。 ９ ９−シアン−４′−メチルスルフイニルカプロフエ
   ノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムで表わされる
   特許請求の範囲第１項記載の新規なオキシムエーテル化
   合物、及びそれの製剤学的に許容し得る酸との塩。