CH626060A5

CH626060A5 -

Info

Publication number: CH626060A5
Application number: CH334776A
Authority: CH
Inventors: Hendricus Bernardus Anto Welle; Volkert Claassen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1981-10-30
Also published as: IE43825L; SU622398A3; SE7603343L; SU668596A3; CH629186A5; SE420408B; AT342021B; NL7503308A; AU504379B2; IL49237A0; GR59273B; AR215254A1; JPS51125350A; JPS5935394B2; FR2304333A1; DK140722C; ES446190A1; HU171029B; CH629481A5; IT1063062B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Oximätherverbindungen, welche antidepressive Wirkung aufweisen.

In der GB-PS 1205665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht nach dieser Patentschrift auf Monoaminooxydase (MAO)-Hemmung und/oder auf Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie führen oft ernste Nebeneffekte herbei und sind meistens mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen jedoch mit sich, dass nur noch Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebenwirkungen sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringerem Masse in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äussert.

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten (Brit. J. Psychiatr. 113,1407 (1967), Nature 225,1259 (1970), Arch. Gen. Psychiatr. 28,827 (1973) hat die Hypothese unterstützt, dass eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist.

Untersuchungen bei anderen Patienten führten aber nicht zu diesem Ergebnis (Arch. Gen. Psychiatr. 25,354 (1971)). In zunehmenden Masse gewinnt daher die Meinung an Boden, dass verschiedene Subtypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren (Drugs 4, 361 (1972)).

Die derzeit klinisch angewandten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Masse die Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Protriptylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während Imipramin und Amitriptylin ausserdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen (J. Pharm. Pharmacol. 20,150 (1968), J. Pharmacol. 4, 135(1968)).

Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, bei denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken (Ann. N.Y. Acad. Sei. 66, 631 (1957), Adv. Pharmacol. 6B, 97 (1968), Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep (1974)). So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.

Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht auf Grund des Obenstehenden ein grosser Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen Neuronen besteht (Van Praag, Psyche aan Banden, 1974), d.h. deren Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht.

Es wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I:

in welcher R eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-, 4-Äthoxybutyl-, 5-Methoxypentyl-, 4-Cyanbutyl- oder 5-Cyanpentylgruppe darstellt, und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren und gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen zeigen eine sehr starke Seroto-ninpotenzierung, die mit einer viel weniger starken Noradrenalinpotenzierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente auf, sind weitgehend frei von Nebenwirkungen, wie Magenulceration und Brochostriktur, und haben eine sehr geringe Toxizität.

Es ist an sich schon überraschend, dass von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefunden wurde, während von den aus der GB-PS 1205665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrenalinpotenzierung und/oder eine auf MAO-Hemmung beruhende antidepressive Wirkung bekannt ist. Noch überraschender ist die Selektivität, mit der die neuen Verbindungen Serotonin potenzieren, was sich in den niedrigen Verhältnissen zwischen der ED50-Serotoninpotenzierung und der ED50-Noradrenalin-potenzierung (Serot./Noradr.) äussert.

Da in der genannten britischen Patentschrift keine Verbindungen mit einer Methylsulfingruppe beschrieben sind, wurden die erfin-dungsgemäss erhaltenen Verbindungen mit zwei mit Methylthio sub-

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15

20

25

30

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3

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stituierten Verbindungen, d.h. strukturell am engsten verwandten Verbindungen aus der britischen Patentschrift, verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

"O j:=N—O_ch2—

ch2_ nh2

Verbindung s

Noradr.

Serot.

MAO-

Magen

Broncho

Si

Pot.

Noradr.

Hemmung ulcer.

striktur

CH3SO

(CH2)3CH3

%

60

15

0,25

>215

—

CH3SO

(CH2)4CH3

**

42

27

0,6

>215

—

CH3SO

(CH2)sCH3

*

147

32

0,2

>215

—

CH3SO

ch2c6h5

**

38

29

0,8

>215

—

ch3so

(CH2)4OC2H5

*

73

15

0,2

>215

—

ch3so

(CH2)5OCH3

33

28

0,8

>215

—

ch3s0

(CH2)4CN

*

>100

44

<0,4

>215

—

CH3SO

(CH2)5CN

100

35

0,4

>215

—

ch3s ch3

**

2,4

0,74

0,3

15

—

ch3s

(CH2)4CH3

**

~ 50

10

-0,2

>215

+

* = Fumarat 1:1; ** = Hydrochlorid

In dieser Tabelle geben die Zahlen ED50-Werte, ausgedrückt in mg/kg an. In der Spalte Serot./Noradr. ist das Verhältnis der EDS0-Werte aus den beiden vorhergehenden Spalten angegeben.

Aus dieser Tabelle geht deutlich die Selektivität der Verbindungen in bezug auf Serotoninpotenzierung und weiter das Fehlen unerwünschter Effekte, wie MAO-Hemmung, Magenulceration und Bronchostriktur, hervor.

Zwar weist die erste der bekannten, unter der Trennlinie erwähnten Verbindungen ebenfalls eine starke und selektive Serotoninpotenzierung auf, aber dieser bekannte Stoff erfüllt die oben genannte Aufgabe nicht, weil der Stoff auch sehr stark Monoaminooxydase hemmt. Auch die zweite bekannte Verbindung entspricht den vorgenannten Anforderungen nicht, weil die Verbindung Magenulceration sowie Bronchostriktur herbeiführt.

Neben dem bemerkenswerten Effekt der überraschend starken und selektiven Serotoninpotenzierung ist das Fehlen der genannten unerwünschten Nebenwirkungen bei den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sehr spezifisch und überraschend, weil diese Nebenwirkungen bei strukturell eng verwandten Verbindungen vorhanden sind.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse wurden in den nachstehenden Tests erhalten.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kgTetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert ermittelt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert berechnet.

Die MAO-Hemmwirkung wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei Tieren, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht wird, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach

Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der ED50-25 Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen ermittelt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà, Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963), wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration herbeiführt.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler, Arch. Exp. Path. 30 Pharmacol. 195, 71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur herbeiführt. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

35 Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Stimmungsverbesserung.

Die Menge, die Häufigkeit und die Art und Weise der Verabrei-40 chung der neuen Verbindungen können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel wird 50 bis 200 mg oral pro Tag genügen.

45 Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Pillen, Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten und dergleichen Anwendung. Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen so Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Maleinsäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden gemäss 55 der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel II:

n ■"» D

(Ii)

in welcher R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, und Rj ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III:

6S H2N-0-CH2-CH2-NH2 (III)

oder einem Salz davon umgesetzt wird.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran

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4

oder einem Gemisch davon, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, wie z.B. Pyridin, durchgeführt.

Die Erfindung wird nunmehr an Hand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiele

1 ) 4'-Methylsulfinylvalerophenon-O- (2-aminoäthyl) -oximfumarat (1:1)

22,5 mmol (5,0 g) 4'-Methylsulfinylvalerophenon (Schmelzpunkt 80 bis 82C'C), 22,5 mmol (3,3 g) 2-Aminooxyäthyl-amindihydrochlorid und 3,6 ml Pyridin wurden zwei Stunden in 30 ml absolutem Äthanol am Rückfluss gekocht. Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Äthanols im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit Petroläther gewaschen und danach wurden 45 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Danach wurde fünfmal mit 40 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde es im Vakuum eingedampft. Dann wurde noch dreimal Toluol abgedampft (zur Entfernung des Pyridins). Das so erhaltene Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst und eine äquimolare Menge Fumarsäure wurde zugesetzt. Anschliessend wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war, wonach bei +5°C kristallisiert wurde. Nach Absaugen und Waschen mit kaltem Äthanol wurde an der Luft getrocknet. Die so erhaltene in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 133°C.

2) 4'-Methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydro-chlorid

75,0 mmol (17,9 g) 4'-Methylsulfinylcaprophenon (Schmelzpunkt 93 bis 94 C), 75,0 mmol (11,2 g) 2-Aminooxyäthylamin-dihydrochlorid und 15 ml Pyridin wurden zusammen mit 75 ml absolutem Äthanol drei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Pyridin und das Äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Dieser Lösung wurde 100 ml 2n NaOH zugesetzt und anschliessend wurde viermal mit 50 ml CH2C12 extrahiert. Dann wurde der Extrakt über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Danach wurde noch dreimal Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und eine äquimolare Menge 3n alkoholischer Salzsäure wurde zugesetzt. Dann wurde das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand nacheinander aus Äthanol (einmal), Acetonitril (zweimal) und Dioxan (einmal) kristallisiert. Die so erhaltene, in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 125,5 bis 126,5 C.

3) 4'-MethyIsulßnylheptanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1:1)

8 mmol (2,0 g) 4'-Methylsulfinylheptanophenon (Schmelzpunkt 91 bis 92 C), 8 mmol (1,2 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid und 0,8 ml Pyridin wurden 2,5 Stunden in 15 ml absolutem Äthanol am Rückfluss gekocht. Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Äthanols im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 20 ml Äther gewaschen, wonach 20 ml 2n NaOH zugesetzt wurde. Anschliessend wurde dreimal mit 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natrium-bicarbonatlösung (zweimal) und mit Wasser (einmal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dann wurde noch dreimal Toluol abgedampft. Das so erhaltene Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst und eine äquimolare Menge Fumarsäure wurde zugesetzt. Nach Erhitzung bis zum Erreichen einer klaren Lösung wurde bei +5 C kristallisiert. Nach Absaugen mit Äthanol/Äther (1:1) wurde an der Luft getrocknet. Die so erhaltene in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 109 bis 112 C.

4) 4'-Methylsulßnyl-2-phenylacetophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhy-drochlorid

Entsprechend der Synthese nach Beispiel 3 wurde aus 4'-Methylsulfinyl-2-phenylacetophenon (Schmelzpunkt 104 bis 5 104,5° C) die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten. Dieses Öl wurde mit äthanolischer Salzsäure in das Hy-drochloridsalz umgewandelt. Danach wurde nach Abdampfen des Äthanols aus Äthanol/Äther (1:1) kristallisiert. Schmelzpunkt 158 bis 159°C.

10 5) 5-Äthoxy-4'-methylsulfinyl\alerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim-fumarat (1:1)

Entsprechend der Synthese nach Beispiel 3 wurde aus 5-Äthoxy-4'-methylsulfinylvalerophenon (Schmelzpunkt 69 bis 71°C) die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten. Aufeinanderfolgende Kristallisationen aus Äthanol/Äther (einmal) und Isopropanol (einmal) ergaben die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 96°C.

6) 6-Methoxy-4'-methylsulflnylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim

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Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 wurde aus 6-Methoxy-4'-methylsulfinylcaprophenon (Schmelzpunkt 74 bis ITC) die in der Überschrift genannte Verbindung als Harz erhalten.

7) 5-Cyan-4'-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim-25 fumarat (1:1)

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 wurde aus 5-Cyan-4'-methylsulfinylvalerophenon (Schmelzpunkt 89,5 bis 91,5°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117°C erhalten.

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8) 6-Cyan-4'-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 wurde aus 6-Cyan-4'-methylsulfinylcaprophenon (Schmelzpunkt 58,5 bis 60,5°C) die in der Überschrift genannte Verbindung als ein Harz erhalten.

9) 4'-Methylsulfinylvalerophenon-O- (2-aminoäthyl)-oximfumarat (1:1)

14 mmol (3,75 g) 4'-Methylsulfinylvalerophenonäthylenketal und 14 mmol (2,0 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid wurden vier Stunden in 20 ml Methanol am Rückfluss gekoht. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, wonach zweimal mit Äther gewaschen wurde. Dann wurde 3 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt und wurde dreimal mit 40 ml 4_ CH2C12 extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicar-bonatlösung und mit Wasser gewaschen. Anschliessend wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und wurde das CH2C12 im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst. Eine äquimolare Menge Fumarsäure wurde zugesetzt. Die in der Über-schrift genannte Verbindung kristallisierte. Schmelzpunkt 131 bis 5 133 C.

10) 4'-Methylsulfinyl-2' -phenylacetophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim-hydrochlorid

55 Auf entsprechende Weise wurde aus 4'-Methylsulfinyl-2-phenylacetophenonäthylenketal die in der Überschrift genannte Verbindung als freie Base erhalten. Diese wurde auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt 157 bis 158,5 C.

60 11 ) 4'-Methylsulfinylheptanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1:1)

Auf entsprechende Weise wurde aus 4'-Methylsulfinyl-heptanophenonäthylenketal die in der Überschrift genannte Verbin-65 dung mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 111,5 C erhalten.

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I:

und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-, 4-Äthoxybutyl-, 5-Méthoxypentyl-,

2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Methylsulfmylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Methylsufinylheptanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akezptablen Säuren.

4-Cyanbutyl- oder 5-Cyanpentylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II:

"tOr

0 A ' R

in welcher R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, und Rx ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III:

H2N-0-CH2-CH2-NH2 (III)

oder einem Salz davon umgesetzt wird.

5-Cyan-4'-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von

5-Äthoxy-4'-methylsuifinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von

6-Methoxy-4'-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von

5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Methylsulfinyl-2-phenylacetophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von

6-Cyan-4'-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.