FI61874B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom antidepressivt verkande mediciner anvaendbara metylsulfinylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer och salter daerav - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom antidepressivt verkande mediciner anvaendbara metylsulfinylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer och salter daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI61874B FI61874B FI760697A FI760697A FI61874B FI 61874 B FI61874 B FI 61874B FI 760697 A FI760697 A FI 760697A FI 760697 A FI760697 A FI 760697A FI 61874 B FI61874 B FI 61874B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aminoethyl
- reacted
- oxime
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Γ1 KUULUTUSJULKAISU βΓ7 jdgffV lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRI FT 61Ö74 e ..latentti rayönnotty 11 10 1922 patent oiC-Jdelat ^ ^ (51) Kv.lk3/lnt.ci.3 c 07 c 131/00, 147/14 (21) Patenttihakemus — Patentanetfknlng 7^0697 (22) HakemlapUvi — Antttknlngedag 17 · 0 3.76 (Fl) (23) Alkupllvl— Giltlghetsdeg 17-03.76 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offentlig 21.09.76
Patentti· ja rekisterihallitut /44) Nlhtlvikslpanon ja kuuLjulkaisun pvm. —
Patent- och registerstyreisen Ansökan utiagd och utLskrifun pubiicerad 30.06.82 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prloritet 20.03-75
Hollanti-Holland(NL) 7503308 (71) Duphar International Research B.V., C.J. van Houtenlaan 36, Weesp, AIankomaat-Ne de rlän de m a(NL) (72) Hendricus Bernardus Antonius Welle, Utrecht, Volkert Claassen, Weesp, AIankomaat-Nederländerna(NL) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Analogiamenetelmä uusien, antidepressiivisestä vaikuttavina lääkkeinä käyttökelpoisten metyylisulfinyylifenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimien ja niiden suolojen valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av nya, säsom antidepressivt verkande mediciner användbara metylsulfinyl-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer och salter därav
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien antidepressiivisesti vaikuttavina lääkkeinä käyttökelpoisten metyylisulfi-nyylifenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimien valmistamiseksi, joilla on kaava I
ch3s-^ y-c - n - o - ch2 - ch2 - nh2 i
O R
jossa R on suoraketjuinen alkyyli, jossa on 4-6 hiiliatomia, bentsyy-li, 4-etoksibutyyli, 5-metoksipentyyli, 4-syaanibutyyli tai 5-syaa-nipentyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
2 61874
Suomalaisessa patenttijulkaisussa 49 957 on kuvattu suuri joukko yhdisteitä, joilla on antidepressiivinen, sedatiivinen ja/tai antikolvulsiivinen vaikutus. Ko. patenttijulkaisun mukaan näiden tunnettujen yhdisteiden antidepressiivinen vaikutus perustuu monoamino-oksidaasin (MAO) estymiseen ja/tai nor-adrenaliinin tehostumiseen .
On erikoisen vaikeaa antaa potilaille yhdisteitä, jotka estävät MAO:n vaikutukset. Niillä on usein vakavia sivuvaikutuksia, ja ne ovat usein myös sopeutumattomia muihin lääkkeisiin ja ravintoaineisiin. Koska lääkkeiden käyttöä koskevat säännökset tulevat yhä tiukemmiksi, voidaan ihmisille antaa vain sellaisia yhdisteitä, joilla ei käytännöllisesti katsoen ole mitään haitallisia sivuvaikutuksia.
Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada uusia antidepressiivi-sesti vaikuttavia uusia yhdisteitä, joissa ei ole mitään MAO:n estymiseen perustuvaa aktiivista komponenttia, ja joilla käytännöllisesti katsoen ei ole mitään haitallisia sivuvaikutuksia, jolloin niiden vaikutus ilmenee ensi kädessä potilaan mielentilan kohoamisena ja lisäksi paljon vähemmässä määrin motoorisen aktiviteetin lisääntymisenä .
Depressiosta kärsivillä potilailla aikaisemmin suoritetut kemialliset tutkimukset (Brit. J. Psychiatr. 113 (1967) 1407, Nature 225 (1970) 1259 ja Arch. Gen. Psychiatr. 28 (1973) 827 ovat antaneet tukea sille olettamukselle, että serotonergisten prosessien aleneminen aivoissa on eräs depressiota aiheuttava tekijä.
Toisilla potilailla suoritetut tutkimukset eivät kuitenkaan anna tukea tälle olettamukselle (Arch. Gen. Psychiatr. 25 (1971) 354. Nykyinen yhä suurempaa kannatusta saavuttanut käsitys on, että potilaat voidaan luokitella erilaisiin alaryhmiin, joissa kussakin depressio aiheutuu biogeenisten amiinien metabolismin eli aineenvaihdunnan erilaisista poikkeamista. Tämä voi selittää sen, miksi johonkin alaryhmään kuuluvat potilaat reagoivat eri tavoin anti-depressiivisesti vaikuttavilla yhdisteillä suoritettuun käsittelyyn kuin johonkin toiseen alaryhmään kuuluvat depressiopotilaat (Drugs 4 (1972) 361.
Nykyään kliinisesti käytetyt antidepressiiviset yhdisteet vaikuttavat eri määrin neuronien kykyyn jälleen ottaa itseensä amiineja; desmetyylimipramiinilla ja pro-triptiliinillä on pääasiallisesti salpaava vaikutus nor-adrenergisten neuronien solukalvoon, kun taas imipramiini ja amitriptyliini lisäksi estävät serotoniinin palautu- 3 61874 mistä serotonergisiin neuroneihin. (J. Pharm. Pharmacol. 20 (1968, 150, J. Pharmacol. 4 (1968) 135.
On olemassa useita aivoprosesseja, joissa serotoniinilla ja noradrenaliinilla on vastakkaiset vaikutukset (Ann. N.Y. Acad. Sei 66 (1957) 631, Adv. Pharmacol. 6B (1968) 97 ja Jouvet, Van Praag;
Brain and Sleep 1974). Depressiosta kärsivien potilaiden lääkehoidossa voi toisen amiinin vaikutuksen tehostuminen johtaa toisen amiinin vaikutuksen vähenemiseen.
Depressiosta kärsivien potilaiden mielentilan kohotuskeinona on edellä esitetyn perusteella olemassa huomattavaa tarvetta sellaisesta lääkkeeksi soveltuvasta yhdisteestä, jonka vaikutus pääasiallisesti perustuu serotonergisten neuronien solukalvon salpaa-miseen (Van Praag, Psyche aan banden, De erven Bohn B.V. Amsterdam, 1974), ja jonka yhdisteen vaikutus perustuu pääasiallisesti seroto-niinin tehostumiseen.
On todettu, että kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävissä olevien happojen kanssa täyttävät asetetut vaatimukset. Nämä yhdisteet tehostavat sangen voimakkaasti serotoniinin vaikutusta ja tehostavat samalla vähemmässä määrin noradrenaliinin vaikutusta. Näissä yhdisteissä ei ole mitään sellaista tehollista komponenttia, joka perustuu mono-amino-oksidaasin estymiseen, niillä ei ole käytännöllisesti katsoen mitään sivuvaikutuksia, esim. vatsahaavojen muodostumista edistävää ja keuhkoputkia kuristavaa vaikutusta, ja niiden myrkyllisyys on sangen pieni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että
a) yhdiste, jolla on kaava II
<= - R1 11
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on happi, oksiimi tai alkyleenidioksi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
, 61874 4 H2N - o - ch2 - ch2 - nh2 hi tai sen suolan kanssa, tai
b) yhdiste, jolla on kaava IV
ch3-s-/ y— C = N - O - M IV
O R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai alkalimetal-li, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V Hal - CH2 - CH2 - NH2 V
jossa Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai
c) yhdiste, jolla on kaava VI
ch3-s-^ \-e = n - o - ch2 - ch2 - r2 vi
0 R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on mesyylioksi tai tosyylioksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai
d) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa R sisältää typpeä tai happea, yhdiste, jolla on kaava VII
CH3“S" ff Vc = N - 0 - ch2 - ch2 - nh2 VII
O ^=ZJ (CH2)n Hai
jossa Hai on halogeeni ja n on 4 tai 5, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII
M' - R' VIII
jossa M' on alkalimetalli ja R' on syaani, metoksi tai etoksi, tai
e) yhdiste, jolla on kaava IX
CH3-S^~yC = N - CH2 - CH2 - NHR4 IX
° R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on suojaryhmä, hydrolysoidaan, tai
f) yhdiste, jolla on kaava X
s 61874
CH3-S-<^ ^— c = N - 0 - CH2 - CH2 - NH2 X
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola hapetetaan.
Menetelmävaihtoehdossa a) kaavassa II alkyleenidioksi voi olla esim. etyleenidioksi. Reaktio suoritetaan edullisesti jossain inertissä liuottimessa, joista esimerkkeinä mainittakoon alkoholi, dioksaani, dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani tai näiden seos, jolloin lämpötila on huoneenlämmön ja seoksen kiehumapisteen välillä, ja valmitus mahdollisesti suoritetaan happoa sitovan yhdisteen esim. pyridiinin ollessa läsnä.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavassa V Hai on edullisesti kloori tai bromi. Reaktio suoritetaan edullisesti jossain inertissä liuottimessa, joista esimerkkeinä mainittakoon alkoholit, eetterit ja dimetyyliformamidi. Kun M on vety, lisätään edullisesti happoasitovaa yhdistettä, esim. alkoholaattia. Reaktiolämpötila on yleensä 0-50°C.
Menetelmävaihtoehdossa c) reaktio suoritetaan edullisesti jossain inertissä liuottimessa, esim. alkoholissa, tavallisesti lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 150°C:n välillä.
Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan etyleenioksidin kanssa etanolissa, jolloin läsnä on alkoholaattia, ja lämpötila on enintään 60°C. Reaktiotuote muutetaan sitten tosyylikloridin tai mesyyliklo-ridin avulla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, edullisesti inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridissa.
Menetelmävaihtoehdossa d) kaavassa VII Hai on edullisesti kloori tai bromi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. etanolissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyli-formamidissa, 0-70°C:ssa.
Menetelmävaihtoehdossa e) kaavassa oleva suojaryhmä on esim. trityyliryhmä. Reaktio voidaan suorittaa inertin liuottimen happamessa vesiseoksessa lämpötilan ollessa huoneenlämpötilan ja 100°C:n välillä.
Menetelmävaihtoehdossa f) hapettimena voidaan käyttää esim. perhappoja, esim. m-kloori-perbentsoehappoa. Voidaan käyttää myös 1,4-diatsa-bisyklo-_/2.2.27-oktaanin bromikompleksia. Liuottimina voidaan käyttää metyleenikloridia, laimeaa etikkahappoa, jne. Reaktiolämpötila on yleensä 0-50°C.
6 61874
Vaikkakin oli yllättävää todeta, että uusilla yhdisteillä oli erittäin voimakas serotoniinia tehostava vaikutus, verrattuna suomalaisesta patenttijulkaisusta 49 957 tunnettuihin yhdisteisiin, joiden antidepressiivinen vaikutus perustuu ainoastaan nor-adrenaliinin tehostumiseen ja/tai MAC:n estymiseen, on vieläkin yllättä-vämpää se selektiivisyys, jolla keksinnön mukaiset uudet yhdisteet tehostavat serotoniinin vaikutusta (ilmenee pienenä suhteen ED^q serotoniinin tehostuminen ED5Q nor-adrenaliinin tehostuminen (serot./nor-adr.) arvona).
Koska mainitussa suomalaisessa patenttijulkaisussa ei ole esitetty yhtään metyylisulfinyyliryhmän sisältävää yhdistettä, verrattiin keksinnön mukaisia yhdisteitä kahteen metyylitio-substi-tuoituun yhdisteeseen, jotka rakenteellisesti eniten muistuttivat kaavan I mukaisia yhdisteitä. Tämän tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa I.
61874 7 (0
•H
a: P (0 3 > m CU (0 3 O P P X cfl 3 Λ ·Η Ai I I I I I I I I I + 3 P -A <D 3 (0 * Ai > tC •n O Π3 > > tö (0 UJ (0 P 3 -β P P Id 3 3 ω oi Ai i i i i i i i i + -P Λ -h (0 -H (0 > rö >
C
<u e
•H
Cg inmtnminLnLnLn m lo
• · |H i“I I-H rH i—I rH rH ι—I r—H rH
Ο-p CN(Nrs|<N(N<NCN<N (N
| ® y\ A Λ A Λ Λ A Λ A
\ p ’ Ό (N p to m K Oi (Nvocncocnco·'*·^· ro cn Z P P ..........
M ΦΟ oooooooo o o O 1 ωζ V e
Ai <N ________________
Ai Z I
3 0 3 rH I 4-1 3 ι -p tn to -H o *1“ f4 (N C Δ Γ- Z O <L> mr^tNcriLnoo^rLn » U P p β HNfOfNHN^n oo 0 G) Ή
I P β C
ω -H -H
0 CO C g 1 -2--- 1 o z to ·. e β ·Η
Il 0) g P 3 O “ a Ό β -P 'S* 0t0 -h co ΟίΜΓ-'Οοηηοο - o I β o VDrPTfnr^mOO (Nin
Prli rH Ή r-H O
gS3__^
rH 4<4<4<I<HK 4< HKHK
CO HK HK K M
m rH
a m ro no ro oj a ro P -p KKSjmuOZZ a Ό υουκοοου u ·ρ·ρ ry ρ ρ
QJ CO — PO
P CNICNCN CM 04 <N (N CM (0 rH
en accacNaKKtc ma o ^
P OOOWOOUO W O PO
Ό —''-'-'U'—'— O — (OP
x:____ε 'O
^ rj ^ OOOOOOOO μη Λ
aaaaaaaa aa rororororooororo roro II II
. MP M MP MP MP MH MP MP MP MP
Γ~| plp PH MP MP |Jp MP MH MP pp MP
a OOUUUUUU CPU 4<4<
HK
8 61874
Taulukossa I suhteet ED^Q tarkoittavat arvoja, jotka on lausuttu suureena mg/kg. Sarakkeessa "serot./nor-adr." on ED^-arvojen suhde laskettu kahdesta edeltävästä sarakkeesta.
Tästä taulukosta nähdään selvästi yhdisteiden selektiivisyys serotoniinin tehostumiseen nähden, ja edelleen haitallisten vaikutusten puuttuminen, joista vaikutuksista mainittakoon MAO:n estyminen, vatsahaavojen muodostuminen ja keuhkoputkia kuristava vaikutus.
Vaikka jakoviiva alapuolelle ensimmäisenä merkityllä tunnetulla yhdisteellä myös on voimakas ja selektiivinen serotoniinia tehostava vaikutus, ei tämä tunnettu yhdiste kuitenkaan täytä keksinnön kohteen mukaisia vaatimuksia, koska tämä yhdiste myös sangen huomattavassa määrin estää monoamino-oksidaasia. Toinen tunnettu yhdiste ei täytä edellä mainittuja vaatimuksia, koska tämä yhdiste aiheuttaa sekä vatsahaavoja että keuhkoputkien kuristumista.
Yllätyksellisen voimakkaan ja selektiivisen, serotoniinia tehostavan vaikutuksen lisäksi on keksinnön mukaisten yhdisteiden mainittujen haitallisten sivuvaikutusten puuttuminen sangen odottamatonta, koska ennestään tunnetuilla rakenteellisesti sukua olevilla yhdisteillä on näitä sivuvaikutuksia.
Taulukossa esitetyt tulokset saavutettiin seuraavissa kokeissa.
Nor-adrenaliinin tehostuminen määritettiin tetrabenatsiini-kokeessa. Tässä kokeessa annettiin tietty määrä kokeiltavaa yhdistettä suun kautta viidelle koiraspuoliselle albiinohiirelle. 45 minuutin kuluttua eläimiin ruiskutettiin ihonalaisesti 80 mg/kg tetra-benatsiinia. Vielä 45 minuutin kuluttua määritettiin riippuluomen laskeutuma ja verrattiin sellaisten eläinten riippuluomen laskeutumaan, joille oli annettu ainoastaan tetrabenatsiinia. ED^g määritettiin tuloksista.
Serotoniinin tehostuminen määritettiin 5-hydroksitryptofaani-kokeen avulla. Tätä varten kokeiltavia yhdisteitä annettiin suun kautta eristetyille koiraspuolisille albiinohiirille annossarjoina (5 hiirtä/annos) tuntia ennen kuin vatsaontelon sisäisesti annettiin 150 mg/kg dl-5-hydroksitryptofaania. 30 minuuttia tämän kyn-nysannoksen jälkeen hiiriä tarkkailtiin kutakin erikseen, ja merkittiin muistiin seuraavat parametrit: Pään stereotyyppinen ravistaminen, takaraajojen levittäminen, vapina, pyrkimys pakoiluun, notko-selkäisyys, nykinämäistä poljentaa etujaloilla. ED^g-arvo laskettiin näistä tuloksista.
9 61874
Monoamino-oksidaasia (MAO) estävä vaikutus määritettiin kokeissa, joissa tietty määrä kokeiltavaa yhdistettä annettiin suun kautta viidelle koiraspuoliselle albiinohiirelle. Tuntia myöhemmin eläimiin ruiskutettiin ihonalaisesti 250 mg/kg tryptamiinihydro-kloridia. Tämä määrä ei aiheuta kuolleisuutta eläimissä, joille ei ole annettu kokeiltavaa yhdistettä, mutta aiheuttaa sen sijaan kuolleisuutta eläimissä, joille sitä on annettu. 18 tuntia sen jälkeen, kun tryptamiinihydrokloridia oli annettu, määritettiin kuolleiden eläinten lukumäärä. ED^q laskettiin tuloksista.
Soveltamalla menetelmää, jonka on esittänyt Metysova, Arznei-mittelforschung 13 (1963)1039 määritettiin aiheuttiko 200 mg:n suuruinen annos kokeiltavaa yhdistettä suun kautta annettuna vatsahaavojen muodostumista.
Soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Konzett-Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195 (1940) 71, tutkittiin aiheuttaako kokeiltava yhdiste keuhkoputkien kuristumista siinä tapauksessa, että tätä yhdistettä annetaan laskimonsisäisesti 3 mg. Tässä koemenetelmässä ilmaistaan hengitystoiminnan supistuminen keuhkoputkien kuristumisen takia pienempänä sisäänhengitettynä ilmatila-vuutena.
Ominaisuuksiensa ansiosta kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat soveltuvat erikoisen hyvin käytettäviksi masennustilassa olevien potilaiden käsittelyssä, erikoisesti mielentilan kohottamiseksi.
Määrä, taajuus ja antotavat, joita sovelletaan lääkkeitä annettaessa, voivat vaihdella kunkin potilaan kohdalta ja myös riippuen käsiteltävän häiriön luonteesta ja vakavuudesta. Täyskasvuisil-le henkilöille annetaan yleensä päivittäin suun kautta 25-500 mg:n annoksia. Yleisenä sääntönä voidaan sanoa, että 50-200 mg:n annos suun kautta päivittäin annettuna riittää.
Yhdistettä käytetään sopivasti pillereinä, tabletteina, päällystettyinä tabletteina, kapseleina, jauheina, ruiskenesteinä jne. Yhdisteet voidaan muokata tällaisiksi seoksiksi soveltamalla sinänsä tunnettuja menetelmiä.
Tuote-esimerkit 1) Tabletti voi esimerkiksi sisältää aktiivisena aineena 50 mg 5-etoksi-4'-metyylisulfinyylivalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiini-fumaraattia (1:1) ja muina aineosina 335 mg laktoosia, 60 mg perunatärkkelystä, 25 mg talkkia, 5 mg magnesiumstearaattia ja 5 mg 10 61 874 gelatiinia.
2) Peräpuikko voi esimerkiksi sisältää aktiivisena aineena 50 mg 6-metoksi-4’-metyylisulfinyylikaprofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimia, mikä on lisätty 1500 mg: aan peräpuikkoina s saa.
3) Ruiskeneste voi esimerkiksi sisältää aktiivisena aineena 125 mg 5-syaani-4'-metyylisulfinyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimi-fumaraattia (1:1) ja muina aineosina 1,80 g metyyli-p-hydrok-sibentsoaattia, 0,20 g propyyli-p-hydroksibentsoaattia, 9,0 g nat-riumkloridia, 4,0 g poly-(oksietyleeni)2Q-sorbitaani-mono-oleaattia ja vettä tilavuuteen 1000 ml.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, joiden kanssa kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja, mainittakoon epäorgaaniset hapot, esim. kloorivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, ja orgaaniset hapot, esim. sitruunahappo, fumaarihappo, viinihappo, bentsoehappo, maleiinihappo ja sen kaltaiset.
Keksintö selitetään seuraavassa lähemmin oheisten esimerkkien perusteella.
1) 41-metyylisulfinyylivalerofenoni-O-(2-amlnoetyyli)-oksii-mi-fumaraatti (1:1) 22,5 millimoolia (5,0 g) 41-metyylisulfinyylivalerofenonia (sulamispiste 80-82°C), 22,5 millimoolia (3,3 g) 2-amino-oksietyyli-amiini-dihydrokloridia ja 3,6 ml pyridiiniä keitettiin 2 tuntia palautusjäähdyttäen 30 ml:ssa absoluuttista etanolia. Pyridiini ja etanoli haihdutettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös liuotettiin veteen. Tämä liuos pestiin petrolieetterillä, minkä jälkeen lisättiin 45 ml 2 N natriumhydroksidiliuosta. Uutettiin viidesti 40 ml:11a kloroformia. Uutos pestiin kolmesti 20 ml:11a vettä. Kuivattiin natriumsulfaatin avulla, minkä jälkeen haihdutettiin alipaineessa. Pyridiinin poistamiseksi lisättiin vielä kolmesti toluee-nia, joka välillä aina haihdutettiin. Muodostunut öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin ekvimoolinen määrä fumaari-happoa. Tämän jälkeen reaktioseosta lämmitettiin kunnes saatiin kirkas liuos, minkä jälkeen kiteytettiin 5°C:ssa. Sakka suodatettiin imemällä ja pestiin kylmällä etanolilla, minkä jälkeen se kuivattiin ilmassa. Saadun, otsikossa mainitun yhdisteen sulamispiste oli 133°C.
2) 4 *-metyylisulfinyylikaprofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimi-hydrokloridi 75,0 millimoolia (17,9 g) 4'-metyylisulfinyylikaprofenonia (sulamispiste 93-94°C), 75,0 millimoolia (11,2 g) 2-amino-oksietyy-liamiini-dihydrokloridia ja 15 ml pyridiiniä sekoitettiin huoneen- u 61874 lämmössä 3 vuorokautta 75 ml:ssa absoluuttista etanolia. Tämän jälkeen pyridiini ja etanoli haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin veteen. Täten saatuun liuokseen lisättiin 100 ml 2 N NaOH-liuosta ja uutettiin neljästi 50 ml :11a CHjCljia· Tämän jälkeen uutos kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja liuotin haihdutettiin alipaineessa. Lisättiin vielä kolmesti tolueenia, joka välillä aina haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoliin, ja lisättiin ek-vimoolinen määrä kloorivetyhapon 3 N alkoholiliuosta. Etanoli haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös kiteytettiin vuoronperään kerran etanolista, kahdesti asetonitriilistä ja kerran dioksaanista. Saadun otsikossa mainitun yhdisteen sulamispiste oli 125,5-126,5°C.
3) 41-metyylisulfinyyliheptanofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimi-fumaraatti (1:1).
8 millimoolia (2,0 g) 4'-metyylisulfinyyliheptanonifenonia (sulamispiste 91-92°C), 8 millimoolia (1,2 g) 2-amino-oksietyyli-amiinidihydrokloridia ja 0,8 ml pyridiiniä keitettiin palautusjäähdyttäen 2 1/2 tuntia 15 ml:ssa absoluuttista etanolia. Pyridiini ja etanoli haihdutettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös liuotettiin veteen. Liuos pestiin kahdesti 20 ml:11a eetteriä, minkä jälkeen lisättiin 20 ml 2 N NaOH-liuosta. Tämän jälkeen uutettiin kolmasti 60 ml :11a metyleenikloridia. Uutos pestiin kahdesti natriumbikarbonaatin 5 % vesiliuoksella ja kerran vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin alipaineessa. Tämän jälkeen tolueeni haihdutettiin vielä kolmesti. Saatu öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin ekvimoolinen määrä fumaarihappoa. Lämmitettäessä saatiin kirkas liuos, joka kiteytettiin 5°C:ssa.
Liuos suodatettiin alennetussa paineessa ja pestiin etanolin ja eetterin l:l-liuoksella, minkä jälkeen tuote kuivattiin ilmassa.
Tuloksena saadun otsikossa mainitun yhdisteen sulamispiste oli 109-112°C.
4) 4'-metyylisulfinyyli-2-fenyyliasetofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridi
Otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs saatiin öljynä 4'-metyylisulfinyyli-2-fenyyliasetofenonista (sulamispiste 104-104,5°C) vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 on selitetty. Tämä öljy muutettiin kloorivetyhapon etanoliliuoksen avulla hydrokloridisuolaksi. Etanoli haihdutettiin, minkä jälkeen kiteytettiin etanolin ja eetterin 1:1-liuoksesta. Sulamispiste 158-159°C.
12 61 874 5) 5-etoksi-4 '-metyylisulf inyylivalerofenonl-O- (2-aminoetyyli)-oksiimi-fumaraatti (1;1)
Otsikossa mainittua yhdistettä valmistettiin 5-etoksi-4'-metyylisulfinyylivalerofenonista (sulamispiste 69-71°C) vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 on selitetty. Kiteyttämällä vuoronperään kerran etanolin ja eetterin liuoksesta ja kerran isopropanolista saatiin otsikossa mainittu yhdiste, jonka sulamispiste oli 93-96°C.
6) 6-metoksi-4 '-metyylisulf inyylikaprofenoni-O- (2-aminoetyyli) - oksiimi
Esimerkissä 3 selitetyllä tavalla valmistettiin 6-metoksi-4'-metyylisulfinyylikaprofenonista otsikossa mainittua yhdistettä (sulamispiste 74-77°C) hartsina.
7) 5-syaani-4'-metyylisulfinyylivalerofenoni-0-(2-amlnoetyyli) -okslimi-fumaraatti (1:1).
Esimerkin 3 kaltaisella tavalla valmistettiin otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sulamispiste oli 115-117°C, 5-syaani-4'-metyylisulfinyylivalerofenonista (sulamispiste 89,5-91,5°C).
8) 6-syaani-41-metyylisulfinyyllkaprofenoni-0-(2-aminoetyyli)- oksi imi
Esimerkissä 3 selitetyllä tavalla valmistettiin otsikossa mainittua yhdistettä hartsina 6-syaani-4'-metyylisulfinyylikaprofenonista (sulamispiste 57,5-60,5°C) 9) 5-syaani-4'-metyylisulfinyylivalerofenoni-0-(2-aminoetyyli) -oksiimifumaraatti (1:1).
8.0 millimoolia (4,3 g) 5-syaani-4'-metyylisulfinyylivalero-fenoni-0-(2-trityyliaminoetyyli)-oksiimia liuotettiin 40 ml:aan 90 % etikkahappoa. Reaktioseoksen annettiin olla huoneenlämmössä 3 vuorokautta, minkä jälkeen seos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös liuotettiin 80 ml:aan eetteriä. Saatu liuos uutettiin 40 ml:11a 0,2 N kloorivetyhappoa, ja uutos tehtiin emäksiseksi 10 ml:11a 2 N natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin sitten vuoronperään 50 ja 25 ml:11a metyleenikloridia. Muodostunut liuos kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 70 ml:aan absoluuttista etanolia, minkä jälkeen lisättiin ekvimoolinen määrä fumaarihappoa. Kiteytettiin 5°C:ssa. Sulamispiste 114-117°C.
10) 41-metyylisulfinyylikaprofenoni-O-(2-aminoetyyll)-oksii-mi-hydro kloridi 8.0 millimoolia (2,02 g) 4'-metyylisulfinyylikaprofenoni- 61 874 13 oksiimia (sulamispiste 96-97°C), 8,2 millimoolia (0,95 g) 2-kloori-etyyliamiinihydrokloridia ja 1,11 g KOH-jauhetta lisättiin sekoittaen 20°C:ssa 10 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF). Sekoitettiin huoneenlämmössä päivän, minkä jälkeen DMF poistettiin alipaineessa, ja jäännös otettiin veteen, minkä jälkeen lisättiin 2 N kloorivety-happoa, kunnes pH-arvo = 3. Jäljellä oleva oksiimi poistettiin CH2Cl2:n avulla, minkä jälkeen lisättiin 5 ml 2 N natriumhydroksidi-liuosta. Tämän jälkeen uutettiin kolmasti CH2Cl2:lla. Yhdistetyt CH2Cl2 kerrokset pestiin natriumbikarbonaatin 5 % liuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatin avulla. CH2C12 poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännöstä käsiteltiin esimerkissä 2 selitetyllä tavalla. Täten saadun otsikkoyhdisteen sulamispiste oli 125-126,5°C.
11) 4l-metyylisulfinyylikaprofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimi- HC1 a) 26 millimoolia (1,15 g) etyleenioksidia johdettiin typpi-virran avulla ja sekoittaen 55°C:ssa suspensioon, jossa oli 15,5 millimoolia 4'-metyylisulfinyylikaprofenoni-oksiimia (sulamispiste 96-97°C) 25 mlrssa absoluuttista etanolia, johon oli liuotettu 0,03 g litiumia. Tämän jälkeen sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan 60°C:ssa. Lisättiin 0,3 ml etikkahappoa,minkä jälkeen etanoli poistettiin alipaineessa tislaamalla ja jäännös puhdistettiin kroma-tograafisesti käyttämällä piihappogeeliä sekä eluanttina CH2C12. Liuotin haihdutettiin, minkä jälkeen 0-(2-hydroksietyyli)-oksiimi saatiin öljynä.
b) Liuokseen, jossa oli 11 millimoolia 0-(2-hydroksietyyli)-oksiimia 70 ml:ssa etyleenikloridia, lisättiin 2,25 ml trietyyli-amiinia -5 - 0°C:ssa sekoittaen, minkä jälkeen tiputtaen lisättiin noin 20 minuutin kuluessa 12 millimoolia (0,9 ml) metyyliklroridia. Sekoittamista 0°C:ssa jatkettiin vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen seos pestiin vuoronperään neljästi jäävedellä, kerran natriumbikarbonaatin 5 % liuoksella ja kahdesti kyllästyneellä NaCl-liuoksel-la 0°C:ssa. Reaktioseos kuivattiin natriumsulfaatin avulla 5°C:ssa, minkä jälkeen CH2C12 poistettiin alipaineessa tislaamalla, jolloin kylvyn lämpötila oli 40-60°C. Tällä tavoin saatiin 0-(2-mesyyli-oksietyyli)-oksiimia.
c) Seosta, jossa oli 8 millimoolia tätä oksiimia 30 ml:ssa metanolia, jossa oli 245 millimoolia (4,2 g) NH^, pidettiin autoklaavissa 14 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä metanoli poistettiin alipaineessa, jäännökseen lisättiin sekoittaen 50 ml 14 61 874 2 N natriumhydroksidiliuosta, ja uutettiin CHjClTalteen otetut Cl^Clj-uutokset pestiin natriumbikarbonaatin 5 % liuoksella. Reaktioseos kuivattiin natriumsulfaatin avulla, CHjClj tislattiin alipaineessa, ja täten saatu vapaa emäs liuotettiin etanoliin. Liuokseen lisättiin ekvimoolinen määrä kloorivetyhapon etanoliliuos-ta. Tuote kiteytettiin etanolista ja setonitriilistä. Sulamispiste 124,5-126,5.
12) 4 *-metyylisulfinyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksii-mi-fumaraatti (1:1).
14 millimoolia (3,75 g) 4'-metyylisulfinyylivalerofenoni-etyleeni-ketaalia ja 14 millimoolia (2,0 g) 2-amino-oksi-etyyli-amiinidihydrokloridia keitettiin palautustislausta soveltaen 4 tuntia 20 ml:l;ssa metanolia. Tämän jälkeen metanoli haihdutettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen, minkä jälkeen kahdesti pestiin eetterillä. Tämän jälkeen lisättiin 3 ml natriumhydroksidin 50 % liuosta ja uutettiin kolmasti 40 ml:11a CHjC^sa. Uutos pestiin natriumbikarbonaatin 5 % liuoksella ja vedellä. Tämän jälkeen liuos kuivattiin natriumsulfaatin avulla, ja CI^C^ poistettiin alipaineessa tislaamalla. Jäännös liuotettiin etanoliin, ja lisättiin ekvi-moolinen määrä fumaarihappoa, jolloin otsikossa mainittu yhdiste kiteytyi. Sulamispiste 131-133°C.
13) 4'-metyylisulfinyyli-2-fenyyliasetofenoni-0-(2-aminoetyyli) -oksiimihydrokloridi
Otsikossa mainittu yhdiste saatiin vapaana emäksenä samalla tavoin 4'-metyylisulfinyyli-2-fenyyliasetofenoni-etyleeni-ketaalista, ja muutettiin hydrokloridiksi esimerkissä 2 selitetyllä tavalla. Sulamispiste 157-158,5°C.
14) 4'-metyylisulfinyyliheptanofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimi-fumaraatti (1:1).
Otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sulamispiste oli 108-111°C, valmistettiin edellä esitetyllä tavalla 4'-metyylisulfinyyliheptanof enoni-etyyliketaalista.
15) 6-metoksi-41-metyylisulfinyylikaprofenoni-0-(2-aminoetyyli) -oksiimi 5 millimoolia (1,7 g) 6-metoksi-4'-metyylitiokaprofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimi-hydrokloridia) (sulamispiste 86-87,5°C) liuotettiin 70 ml:aan vettä, ja lisättiin 20 ml 2 N natriumhydroksidiliuosta. Uutettiin neljästi 40 ml:11a CH2C12. Uutos kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin sitten alipaineessa kuiviin.
15 61674 Tällöin saatu öljy liuotettiin 15 mitään 70 % etikkahappoa ja liuos jäähdytettiin 0°C:een. Tunnin kuluessa sekoittaen 0°C:ssa lisättiin panoksittain 5,2 millimoolia (1,4 g) 1,4-diatsabisyklo-/2,2,2/-oktaanin bromikompleksia. Tämän jälkeen sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa vielä 4 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin jääveteen. Lisättiin samalla jäähdyttäen 20 ml natriumhydroksidin 50 % liuosta, minkä jälkeen uutettiin CH2Cl2:lla. Uutos pestiin natriumbikarbonaatin 5 % liuoksella ja vedellä, minkä jälkeen kuivattiin natriumsul-faatin avulla ja CH2C12 poistettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin kromatograafisesti piihappogeelin avulla käyttämällä eluant-tina etanolin ja ammoniakin 95:5 liuosta. Liuottimet poistettiin alipaineessa tislaamalla, jolloin otsikkoyhdiste saatiin hartsina. Ekvivalenttipaino 340.
16) 6-syaani-41-metyylisulfinyylikaprofenonl-0-(2-aminoetyyli)- oksiimi 10 millimoolia (3,2 g) 6-kloori-4'-metyylisulfinyylikapro-fenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimia liuotettiin 10 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia (DMSO), minkä jälkeen lisättiin 25 millimoolia (1,2 g) natriumsyanidia. Suspensiota lämmitettiin 50-70°C:ssa 5 tuntia, minkä jälkeen jäähdytettiin huoneenlämpöön. Tämän jälkeen suspensio laimennettiin 100 ml:11a 0,5 N natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin kolmasti 40 ml:11a CH2C12. Uutos pestiin vedellä, kuivattiin nat-riumsulfaatin avulla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelin avulla käyttämällä eluanttina etanolin ja ammoniakin 95:5-liuosta. Liuottimet haihdutettiin, jolloin otsikossa mainittu yhdiste saatiin hartsina. Ekvivalenttipaino 321.
17) 5-etoksi-4'-metyylisulfinyylivalerofenoni-0-(2-amlno-etyyli)-oksiimi-fumaraatti (1:1).
12 millimoolia (5,2 g) 5-kloori-4'-metyylisulfinyylivalero-fenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimi-fumaraattia (1:) (sulamispiste 123-126°C) lisättiin liuokseen, jossa oli 240 mg-atomia (5,5 g) natriumia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Tämän jälkeen liuosta lämmitettiin 70°C:ssa 8 tuntia, minkä jälkeen se neutraloitiin 0°C:ssa kloorivetyhapon alkoholiliuoksen avulla ja natriumkloridi erotettiin suodattamalla. Alkoholi poistettiin alipaineessa tislaamalla ja jäännös liuotettiin veteen, minkä jälkeen liuokseen lisättiin 50 ml natriumhydroksidin 50 % liuosta ja uutettiin kolmasti CH2Cl2:lla.
Uutos pestiin 5 % natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kui- 1. 61874 vattiin tämän jälkeen natriumsulfaatin avulla. CH2C12 poistettiin alipaineessa tislaamalla ja jäännös muutettiin esimerkissä 1 selitetyllä tavalla fumaraatiksi (1:1). Isopropanolista kahdesti kiteytettynä oli otsikossa mainitun yhdisteen sulamispiste 92-95°C.
Claims (1)
- 0 R jossa R on suoraketjuinen alkyyli, jossa on 4-6 hiiliatomia, bentsyy-li, 4-etoksibutyyli, 5-metoksipentyyli, 4-syaanibutyyli tai 5-syaa-nipentyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II CH3lfV? - R1 11 O \=/ R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on happi, oksiimi tai alkyleenidioksi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III h2n - 0 - ch2 - ch2 - nh2 III tai sen suolan kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava IV ch3-s-^ C = N - O - M IV Ö r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai alkalimetalli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V Hai - CH2 - CH2 - NH2 V jossa Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai c) yhdiste, jolla on kaava VI ch3-s-^ \-C - N - 0 - ch2 - ch2 - R2 VI 0 \=ss/ R ie 61874 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on mesyylioksi tai tosyylioksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai d) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa R sisältää typpeä tai happea, yhdiste, jolla on kaava VII ch3-s-<^ \-C = n - o - ch2 - ch2 - nh2 VII Ö (CH-) Hai λ n jossa Hai on halogeeni ja n on 4 tai 5, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII M' - R' VIII jossa M' on alkalimetalli ja R' on syaani, metoksi tai etoksi, tai e) yhdiste, jolla on kaava IX ch3-s-/ \-C = N - 0 - ch2 - ch2 - nhr4 IX ö ' R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on suojaryhmä, hydrolysoidaan, tai f) yhdiste, jolla on kaava X CH3-S-(~y c = N - 0 - CH2 - CH2 - NH2 X R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola hapetetaan. 19 61 874 Analogiförfarande för framställning av nya säsom anti-depressivt verkande mediciner användbara metylsulfinylfenon-0-12-aminoetyl)-oximer med formeln I CH3S-^ Λ—c = N - O - CH2 - CH2 - NH2 I O *=f R väri R är rakkedjig alkyl med 4-6 kolatomer, bensyl, 4-etoxibutyl, 5-metoxipentyl, 4-cyanobutyl eller 5-cyanopentyl, och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II “a-rCV? = E1 11 O N-' R väri R betecknar detsamma som ovan och R^ är syre , oxim eller alkylendioxi, omsättes med en förening med formeln III H2N - o - CH2 - CH2 - NH2 III eller ett sait därav, eller b) en förening med formeln IV CH-, - S -V V.C = N - 0 - M IV 6 \=T R väri R betecknar detsamma som ovan och M är väte eller alkali-metall, omsättes med en förening med formeln V Hal - CH2 - CH2 - NH2 V väri Hai är halogen, eller ett sait därav, eller c) en förening med formeln VI
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL7503308 | 1975-03-20 | ||
NL7503308A NL7503308A (nl) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | Verbindingen met antidepressieve werking. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI760697A FI760697A (fi) | 1976-09-21 |
FI61874B true FI61874B (fi) | 1982-06-30 |
FI61874C FI61874C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=19823422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI760697A FI61874C (fi) | 1975-03-20 | 1976-03-17 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom antidepressivt verkande mediciner anvaendbara metylsulfinylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer och salter daerav |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4060631A (fi) |
JP (1) | JPS5935394B2 (fi) |
AR (2) | AR211008A1 (fi) |
AT (1) | AT342021B (fi) |
AU (1) | AU504379B2 (fi) |
BE (1) | BE839742A (fi) |
CA (1) | CA1074336A (fi) |
CH (3) | CH626060A5 (fi) |
DD (1) | DD128329A5 (fi) |
DE (1) | DE2610679C2 (fi) |
DK (1) | DK140722B (fi) |
ES (1) | ES446190A1 (fi) |
FI (1) | FI61874C (fi) |
FR (1) | FR2304333A1 (fi) |
GB (1) | GB1534895A (fi) |
GR (1) | GR59273B (fi) |
HU (1) | HU171029B (fi) |
IE (1) | IE43825B1 (fi) |
IL (1) | IL49237A (fi) |
IT (1) | IT1063062B (fi) |
NL (1) | NL7503308A (fi) |
PL (3) | PL101947B1 (fi) |
SE (1) | SE420408B (fi) |
SU (3) | SU668596A3 (fi) |
YU (1) | YU70276A (fi) |
ZA (1) | ZA761436B (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS587023U (ja) * | 1981-06-27 | 1983-01-18 | 株式会社宮本工業所 | 火葬炉 |
JPH0211353Y2 (fi) * | 1985-10-22 | 1990-03-20 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3692835A (en) * | 1967-04-05 | 1972-09-19 | Jan Van Dijk | Pharmacologically active amino-ethyl oximes |
-
1975
- 1975-03-20 NL NL7503308A patent/NL7503308A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-03-09 ZA ZA761436A patent/ZA761436B/xx unknown
- 1976-03-13 DE DE2610679A patent/DE2610679C2/de not_active Expired
- 1976-03-15 AR AR262559A patent/AR211008A1/es active
- 1976-03-17 CA CA248,101A patent/CA1074336A/en not_active Expired
- 1976-03-17 IT IT21322/76A patent/IT1063062B/it active
- 1976-03-17 HU HU76PI00000512A patent/HU171029B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 DK DK115876AA patent/DK140722B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 PL PL1976199551A patent/PL101947B1/pl unknown
- 1976-03-17 SE SE7603343A patent/SE420408B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 GB GB10705/76A patent/GB1534895A/en not_active Expired
- 1976-03-17 CH CH334776A patent/CH626060A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 PL PL1976199550A patent/PL100055B1/pl unknown
- 1976-03-17 FI FI760697A patent/FI61874C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 SU SU762336202A patent/SU668596A3/ru active
- 1976-03-17 PL PL1976188003A patent/PL100048B1/pl unknown
- 1976-03-17 DD DD7600191886A patent/DD128329A5/xx unknown
- 1976-03-17 IL IL49237A patent/IL49237A/xx unknown
- 1976-03-17 AT AT195176A patent/AT342021B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 GR GR50331A patent/GR59273B/el unknown
- 1976-03-18 YU YU00702/76A patent/YU70276A/xx unknown
- 1976-03-18 BE BE165314A patent/BE839742A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 AU AU12143/76A patent/AU504379B2/en not_active Expired
- 1976-03-18 IE IE569/76A patent/IE43825B1/en unknown
- 1976-03-18 ES ES446190A patent/ES446190A1/es not_active Expired
- 1976-03-19 JP JP51029392A patent/JPS5935394B2/ja not_active Expired
- 1976-03-19 US US05/668,491 patent/US4060631A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-03-19 FR FR7608016A patent/FR2304333A1/fr active Granted
- 1976-11-30 AR AR265681A patent/AR215254A1/es active
-
1977
- 1977-03-31 SU SU772467053A patent/SU622398A3/ru active
- 1977-03-31 SU SU772465655A patent/SU644381A3/ru active
-
1981
- 1981-03-06 CH CH154481A patent/CH629186A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 CH CH154581A patent/CH629481A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI61875B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
SK285165B6 (sk) | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
PT87988B (pt) | Processo para a preparacao de diazois e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
FI61874B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom antidepressivt verkande mediciner anvaendbara metylsulfinylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer och salter daerav | |
EP0015615B1 (en) | Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them | |
US4086361A (en) | Aminoethyl oximes having anti-depressive activity | |
FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FI62288C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-metyltiofenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
JPH02243673A (ja) | シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途 | |
US4081552A (en) | Oxime ethers having anti-depressive activity | |
FR2525221A1 (fr) | Derives du furanne et sels d'addition de ces derives, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique | |
CA1123852A (en) | Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof | |
US3211741A (en) | N-(pyridyl alkylene)-2-propynylamines | |
DK163732B (da) | N-oe2-oeoe5-(aminomethyl)-2-fyranylaamethylthioaa-ethylaa-2-nitro-1,1-ethen-diaminderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
CN113861176B (zh) | 一种黄病毒抑制剂 | |
US4192893A (en) | Anti-depressive compounds | |
NO852616L (no) | Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
FI59591C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4h-benso(4,5)syklohepta(1,2-b)tiofen-derivat | |
CN104870425B (zh) | 可用于治疗乳头瘤病毒的肼的合成方法 | |
CN117731658A (zh) | 一种乙脑病毒抑制剂 | |
JPS5931492B2 (ja) | 2−(オメガ−アミノアルコキシ)ジフエニルメチルメタン類 | |
CS203061B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů N-(3,3-difenylpropyl)propylendiaminu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V |