PL96224B1 - Sposob wytwarzania nowych fenyloalkiloamin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych fenyloalkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, grupe -/CH/„- -R4, przy czym n stanowi liczbe 1 lub 2, a R4 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub grupe benzoilowa, albo RA oznacza grupe -COhR5, przy czym stanowi atom wodoru, nizsza grupe alkoksy- lowa, grupa benzyloksylowa, grupe -CH2-NH2, -CH/CH3/-NH2, -CH2-NH-CH2-C6H5 lub -CH/CH3/- -NH-CH2-CeH5, R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, a R3 oznacza grupe -CO-R6, przy czym R6 stanowi atom wodoru, grupe metylowa, metoksylowa, etoksylowa, metylotio lub etylotio, albo R3 oznacza grupe, -W-R7, przy czym R7 sta¬ nowi grupe aminowa, metyloaminowa lub dwume- tyleaminowa, a W stanowi grupe -CO- lub -S02-, ewentualnie w postaci racematów i czystych anty¬ podów optycznych, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie z no¬ wych produktów wyjsciowych. Ze wzgledu na no¬ wosc zwiazków wyjsciowych dzialanie farmakolo¬ giczne mozna porównac jedynie z dzialaniem zna¬ nych produktów handlowych. W tym celu prze¬ prowadzono nastepujace badania biologiczne. Na pozbawionych glowy kotach oznaczono dawke, po¬ wodujaca zwiekszenie cisnienia krwi o 50 mm Hg dawka zwiekszenie uderzen serca na minute 2 (HFD5o) oraz czas, w którym dzialanie spadlo do po¬ lowy (Tifc).Otrzymane wyniki przedstawia nastepujaca tablica: Zwiazek 0 wzorze 3 0 wzorze 4 0 wzorze 5 Effortil, produkt handlowy 0 wzorze 6 Sympatol produkt handlowy | 0 wzorze 7 Tablica D50 (kg dozylnie) 215 175 118 184 HFD50. uderzenia/ /min + 32 + 23 + 35 + 15 T1/2 (minuty) 34 22 113 | Z porównania zwiazków o wzorze ogólnym 1 ze znanymi produktami handlowymi wynika niezbi¬ cie wyzszosc dzialania nowych zwiazków. Szcze¬ gólnie uwydatnia sie polepszenie czasu ich dziala¬ nia, w szczególnosci zwiazku o wzorze 5.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez wprowadzenie do zwiazku o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja podane znacze- 96 2248 96 224 4 nie grupy -CO-R6 lub -W-R7, w których to wzo¬ rach R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie.W celu wprowadzenia tych grup mozna stoso¬ wac reaktywne zwiazki o wzorze X-CO-R6 lub X-W-R7, które przy odszczepieniu zwiazku H-X powoduja podstawienie zajmujacej polozenie 3 gru¬ py aminowej grupa -CO-R6 lub -W-R7. W poda¬ nych wyzej wzorach X oznacza atom chlorowca, przede wszystkim atom chloru lub bromu, a w przypadku gdy R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, X moze oznaczac równiez grupa -O-acy- lowa lub grupe OH.Grupe lub grupy aminowe w ugrupowaniu -NH-Rj mozna ewentualnie chronic podczas re¬ akcji, tworzac sole.Substraty o wzorze 2 otrzymuje sie np. na dro¬ dze redukcji odpowiednich 3-nitrozwiazków.W przypadku obecnosci w zwiazkach o wzorze 1 grupy metylowej jako symbolu R2, zwiazki te moga wystepowac jako racematy lub jako izo¬ mery optyczne. Wytwarzanie czystych izomerów optycznych mozna prowadzic przez stosowanie jako zwiazków wyjsciowych substratów o odpo¬ wiedniej konfiguracji. Substraty te otrzymuje sie znanymi sposobami. Izomery optyczne mozna otrzymywac takze wówczas, jesli racematy wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku rozdziela sie znanymi metodami. W zaleznosci od tego, w jakiej postaci otrzymuje sie zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, mozna z otrzyma¬ nych soli addycyjnych z kwasami uwalniac zasa¬ dy, a z zasad wytwarzac dowolne sole addycyjne z kwasami, znanymi metodami.Nowe zwiazki sa ^cennymi lekami, stanowia one substancje dzialajace sympatykomimetycznie i na osrodkowy uklad nerwowy, i moga byc stosowane np. jako srodki krazeniowe, przy czym wyróznia¬ ja sie przez dlugo utrzymujace sie i pewne dziala¬ nie doustne. Powoduja one zwlaszcza dlugo utrzy¬ mujace sie podwyzszenie cisnienia krwi.Nowe zwiazki stosuje sie w dawkach 1—200 mg, korzystnie 5—100 mg. W celu podawania przetwa¬ rza sie wytworzone sposobem wedlug wynalazku substancje czynne ze znanymi substancjami po¬ mocniczymi i nosnikami do postaci preparatów farmaceutycznych, np. do postaci tabletek, draze¬ tek, kapsulek, czopków, roztworów.Przyklad I. l-/3-formyloaminofenylo/-2-ami- nopropan.Na drodze 5 godzinnego ogrzewania m-nitroben- zaldehydu i nitroetanu w toluenie w obecnosci kwasu benzoesowego i piperydyny w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna otrzymuje sie l-/m-nitrofenylo/-2-nitropropen (o temperaturze topnienia 56—58°C). Otrzymana substancje uwa- darnia sie najpierw za pomoca palladu na nosni¬ ku weglowym w pirydynie pod cisnieniem 5 at¬ mosfer w temperaturze pokojowej a nastepnie za pomoca niklu Raney'a w metanolu w obecnosci amoniaku pod cisnieniem 5 atmosfer w tempera¬ turze 40°C do l-/m-aminofenylo/-2-aminopropanu (o temperaturze wrzenia 120—140°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg i o temperaturze topnienia 78—79°C). 3 g tej zasady i 2,32 g kwasu maleinowego roz¬ puszcza sie na goraco w acetonitrylu. Z roztworu tego wykrystalizowuje maleinian l-/3-aminofenylo/ /-2-aminopropanu o temperaturze topnienia 131— —132°C (z acetonitrylu). Z 255 g l-/m-aminofeny- lo/-2-aminopropanu w metanolu wytwarza sie za pomoca chlorowodoru w eterze monochlorowodo- rek. Chlorowodorek ten ogrzewa sie w 255 ml kwasu mrówkowego w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po odparo¬ waniu pod próznia wytworzona za pomoca stru¬ mieniowej pompki wodnej otrzymuje sie jako po¬ zostalosc zólty olej, który po ekstrahowaniu na cieplo eterem krzepnie.Po przekrystalizowaniu z etanolu wobec dodat¬ ku eteru otrzymuje sie chlorowodorek l-/3-formy- loaminofenylo/-2-aminopropanu o temperaturze topnienia 150—153°C.Przyklad II. l-/3-acetyloaminofeiylo/-2-ami- nopropan Z 15 g l-/3-aminofenylo/-aminopropanu, wytwo¬ rzonego analogicznie jak w przykladzie I, otrzy¬ muje sie w lodowatym kwasie octowym mono- chlorowodorek za pomoca chlorowodoru w eterze.Do tego roztworu dodaje sie 15 ml bezwodnika octowego i miesza w ciagu 10 minut w tempera¬ turze pokojowej. Po odparowaniu pod próznia wy¬ tworzona za pomoca strumieniowej pompki wod¬ nej krystalizuje sie chlorowodorek l-/3-acetylo- aminofenylo/-2-aminopropanu z etanolu (o tempe¬ raturze topnienia 181—183°C).Analogicznie wytwarza sie: a) chlorowodorek l-/3-acetyloaminofenylo/-2-me- tyloaminopropanu o temperaturze topnienia 162— —165°C; b) chlorowodorek l-/3-acetyloaminofenylo/-2-ety- loaminoetanu o temperaturze topnienia 180—182°C.Przyklad III. l-/3-etylotiokarbonyloaminofe- nylo/-2-aminopropan g l-/3-aminofenylo/-2-aminopropanu, wytwo¬ rzonego analogicznie jak w przykladzie I, ogrzewa sie z 12,5 ml mrówczanu etylowego w ciagu ID godzin w temperaturze wrzenia. Po odparowaniu otrzymuje sie l-/3-aminofenylo/-2-formyloamino- propan. Do 4,45 g tego amidu dodaje sie w 25 ml pirydyny 2,6 ml chlorotiomrówczanu S-etylowego w temperaturze 10-20°C. Po uplywie kilku godzin wlewa sie roztwór reakcyjny do wody z lodem i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie pieciokrotnie woda i jednokrotnie szybko 0,1 n kwasem solnym. Po odparowaniu otrzymuje sie l-/3-etylotiokarbonyloaminofenylo/-2-formyloamino- propan, który pozostawia sie w srodowisku 75 ml metanolu i 5 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 3 dni. Zatezony roztwór rozciera sie z acetonitry- lem. Wykrystalizowuje chlorowodorek l-/3-etylo- tiokarbonyloaminofenylo/-2-aminopropanu, który pa przekrystalizowaniu z acetonitrylu i niewielkiej ilosci wody wykazuje temperature topnienia 185— —186°C.Analogicznie jak w przykladzie I-III otrzymuje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek 1 -/3-etoksykarbonyloaminofenylo/ /-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia: 185— —186°C, maleinian l-/3-ureidofenylo/-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia: 139—141°C, 40 45 50 55 60 •96 224 chlorowodorek l-/3-metoksykarbonyloaminofeny- lo/-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 185— —187°C, maleinian l-[3-/3-metyloureido/-fenylo]-2-amino- propanu, o temperaturze topnienia: 128—131°C, maleinian 1-/3-ureidofenylo/-2-metyloaminopropa- nu, o temperaturze topnienia 152—153°C, chlorowodorek 1-/3-ureidofenylo/-2-aminoaceta- midopropanu, o temperaturze topnienia: 212—215°C, l-/3-ureidofenylo/-2-formyloaminopropan o tem¬ peraturze topnienia: 133—136°C, szczawian l-/3-acetaminofenylo/-2-fenyloacyloa- minopropanu, o temperaturze topnienia: 136— —140°C, maleinian l-/3-dwumetyloaminosulfonyloaminofe- nylo/-2-aminopropanu, , o temperaturze topnienia: 128—130°C, chlorowodorek 1-/3-ureidofenylo/-2-aminoaceta- minopropanu, o temperaturze topnienia: 212— —215°C, maleinian 1-/3-ureidofenylo/-2-cyjanometyloami- noprppanu, o temperaturze topnienia: 129—131°C (rozklad). PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych fenyloalkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, grupe -/CH/n-R4, przy czym n stanowi liczbe 1 lub 2, a R4 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub grupe benzoilowa, albo Ri oznacza grupe -CO-R5, przy czym R5 oznacza atom wodo¬ ru, nizsza grupe alkoksylowa, grupe benzyloksy- lowa, grupe -CH2-NH2, -CH/CH3/-NH2, CH2-NH- -CH2-C6H5, lub CH/CH3/-NH-CH2-C6H5, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, a R8 ozna¬ cza grupe -CO-R6, przy czym R6 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, metoksylowa, etoksylo- wa, metylotio lub etylotio, ewentualnie w posta¬ ci recematów i czystych antypodów optycznych oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze do grupy 3-aminowej zwiazku o wzo- 25 35 40 rze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, wprowadza sie grupe o wzorze -CO-R6, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, przez reakcje ze zwiazkiem o wzorze X-CO-R6, w któ¬ rym X oznacza atom chlorowca, a w przypadku, gdy R6 stanowi wodór lub grupe metylowa, rów¬ niez grupe O-acylowa lub OH i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile stanowi racemat, ewentualnie roz¬ szczepia sie na optyczne antypody, i ze pierwotnie otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól addycyjna z kwasem, a pier¬ wotnie otrzymana sól addycyjna z kwasem ewentu¬ alnie przeprowadza sie w zasade lub w sól innych kwasów.

2. Sposób wytwarzania nowych fenyloalkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupe -(CH)n-R4, przy czym n stanowi liczbe 1 lub 2, a R4 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub grupe benzoilowa, albo R! oznacza grupe —CO—R5, przy czym R5 oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkoksylowa, grupe benzyloksy- lowa, grupe —CH2—NH2, —CH(CH3)—NH2, CHjj— —NH—CH2—C6H5 lub —CH(CH3)—NH—CHa—C6H5, R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R8 oznacza grupe —W—R7, przy czym R7 oznacza grupe aminowa, metyloaminowa lub dwumetylo- aminowa, a W oznacza grupe —CO— lub —S02—, ewentualnie w postaci racematów i czystych an¬ typodów optycznych, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze do grupy 3-aminowej zwiazku o wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, wprowadza sie grupe o wzo¬ rze —W—R7, w którym to R7 oraz W maja wyzej podane znaczenie, przez reakcje ze zwiazkiem o wzorze X—W—R7, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile sta¬ nowi racemat, ewentualnie rozszczepia sie na op¬ tyczne antypody, i ze pierwotnie otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem, a pierwotnie otrzymana sól addycyjna z kwasem ewentualnie przeprowadza sie w zasade lub w sól innych kwasów.96 224 NH-R, R A i2 WZÓR 1 NH? R P\ I2 NH-CO-NH2 CHr WZÓR 2 OH <0-CH-CH2- NH - C2H5 OH WZÓR 6 H0_O^CH ~ CH2" NH " CH3 OH WZÓR 7 WZÓR 3 NH-CHO O^CH2- CH - NH2 CH, WZÓR k NH-CO-NH2 \=4 i. | CH WZÓR 5 W.Z.Graf. Z-d Nr 2, zam. 1009/78/G, A4, 105 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL