FI63931C - Foerfarande foer framstaellning av blodtryckshoejande 1-(3-substituerad-fenyl)-2-aminopropan - Google Patents

Description

RSF^I [B] ^KUULUTUSJULKAISU , , Q - .

ήΒΓα l J v ; UTLAGGNINOSSKRIFT 00931 3 3 c 07 C 103/44, v (51) Kv.lk./intCl. , ,* K’ 125/065, 127/19 SUOMI —FINLAND (21) P»»nttlhil«mu· — Pat«*ara6kninf 751199 (22) Hakuml«p*lvl — AiwBkntafudaf 22.01.75 (PI) (23) AlkupUyt—Glltighutadac 22.0U.75 (41) Tullut JulklMfcH — Bllvlt offuntHf 2Ö. 10.75 ^tantti-ja rekifterihallitu* (44) Nlhtiviluipanon fa kuuL|ulk*iiun pvm. — nc o·,

Patent· och ragiftaratyralMn AmUm uthfd och utukrNtan pubucond

(32)(33)(31) Pyydetty ocuoikous—tagird priority 27 · 0U. 7U

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 2k206l8.6 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Kurt Schromm, Ingelheim/Rhein, Anton Mentrup, Ingelheim/Rliein, Ernst-Otto Renth, Ingelheim/Rhein, Werner Traunecker, Miinster-Sarmsheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE), Ludwig Pichler, Wien, Itävalta-Österrike(AT) (7U) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä verenpainetta kohottavien l-(3_substituoitu-fenyyli)--2-aminopropaanin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av blodtryckshöjande l-(3-substituerad-fenyl)-2-aminopropan

Keksinnön kohteena on menetelmä verenpainetta kohottavien l-(3-substituoitu-fenyyli)-2-aminopropaanin valmistamiseksi/ jonka kaava I on NH-CO-R-

A

<o>— CH2-CH-NH-R1 (I) jossa on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä, ja R2 on vetyatomi, metyyli-, metoksi-, etoksi- tai aminorvhmä, niiden rasemaattien, optisten antipodien tai niiden happo-additisuolojen valmistamiseksi.

Uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) Ryhmä -C0-R2 liitetään tavanomaisin menetelmin kaavan II mukaiseen yhdisteeseen 2 63931 νη9 ch3 -CHj-CH-NH-Rj, (II)

Ryhmiä liittämään voidaan käyttää reaktiokykyisiä kaavan X-CO-Rj mukaisia yhdisteitä, jotka saavat aikaan 3-aminoryhmän substituoitumisen -CO-R2 ryhmällä, jolloin samalla tapahtuu H-X-lohkeaminen. X voi olla halogeeniatomi, ennen kaikkea kloori-tai bromiatomi, ja siinä tapauksessa, että R2 on vety tai metyyli, myös -O-asyyliryhmä tai OH-ryhmä.

Kaavan II mukaisen lähtöaineet saadaan esimerkiksi pelkistämällä vastaavat 3-nitroyhdisteet.

b) Kaavan III mukainen yhdiste NHCOR2 /-\ ?H3 -CH2-C=N-Y (III) jossa R2 on edellä määritelty ja Y tarkoittaa samaa kuin R^ tai OH-, NH2- tai NH2-CO-NH-ryhmää, pelkistetään vedyllä ja hydrauskata-lyyteillä, kuten Raney-nikkelillä, platinalla, palladiumilla tai kompleksisilla hydrideillä, esimerkiksi natriumboorihydridillä.

Yhdisteet, joissa Y tarkoittaa samaa kuin R^ (kaavan III mukaiset yhdisteet ovat siis Schiffn emäksiä), voidaan valmistaa in situ kaavan IV mukaisista ketoneista NHCOR, A F4 \Cj)— ch2Ao (IV) 63931 3

Kun kaavan IV mukaiset ketonit saatetaan reagoimaan hydroksyyli-amiinin, hydratsiinin tai semikarbatsidin kanssa, niistä saadaan sellaisia kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa Y on OH-, NH2-tai NH2-CO-NH-ryhmä.

Sellaiset kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa Y on OH, voidaan saada myös nitro-olefiineista, joiden kaava on NHCOR-

A

(O)-CH=C-N°2 katalyyttisesti hydraamalla pyridiinissä palladium/hiili-katalyytin läsnäollessa.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan saada kaavan V mukaisista aniliineista nh2 (O)-ch2-c-0 (V) esimerkiksi menetelmässä a) mainituilla menetelmillä.

c) Korvataan ryhmä z pelkistävästi vedyllä kaavan VI mukaisissa yhdisteissä NHCOR,

A

-CH-CH-NH-R-l (VI) jossa

Rl ja R2 on edellä määritelty ja Z tarkoittaa halogeeniatomia, erityisesti kloori, siten että korvataan substituentti Z vedyllä. Tähän käytetään parhaiten vedyn vaikutusta hydrauskatalyyttien, esimerkiksi Raney-nikkelin, platinan, palladiumin länsäollessa.

, 63931 4

Kaavan VI mukaiset lähtöaineet saadaan korvaamalla OH-ryhmä yhdisteissä, joiden kaava on NHCOR^ /nV~ “3 \\y)-CH-CH-NH-R^

'-f OH

halogeenilla, esimerkiksi kloorilla käyttämällä tionyylikloridia tai fosforipentakloridia. Alkoholit voidaan toisaalta valmistaa normaaleilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä.

d) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, kaavan VII mukainen yhdiste NHCOR2 /by_ \Xj)- CH2-CH-NH2 (VII) jossa R2 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan X'-R^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää ja X’ tarkoittaa helposti lohkaistavissa olevaa ryhmää, joka ryhmää R^ aminoryhmään liitettäessä lohkeaa yhdessä aminoryhmän vetyatomin kanssa yhdisteenä H-X*. X' tarkoittaa parhaiten halogeeniato-mia, erityisesti kloori- tai bromiatomia.

N-alkyloinnissa on tarkoituksenmukaista muuntaa ensin yhdiste VII Schiffin emäkseksi (esimerkiksi bentsaldehydillä) . Sen jälkeen lohkaistaan alkalisesti alkylointiaineen vaikutuksesta muodostunut imoniumsuola.

Kaavan VII mukaiset lähtöaineet saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

5 63931 e) Poistetaan vedyn vaikutusta käyttäen hydrauskatalyyttien läsnäollessa suojaryhmä tai suojaryhmät kaavan VIII mukaisesta yhdisteestä NHCOR2 }r\ i”3 X*3 \X))- CHj-CH-N^ (VIII) N ' R1 jossa R^ ja R2 on edellä määritelty ja R3 on hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla rasemaatteina tai optisina isomeereinä. Puhtaiden optisten isomeerien valmistaminen voi tapahtua siten, että menetelmissä a ja c - e lähdetään konfiguraatioltaan vastaavista lähtöaineista. Nämä lähtöaineet saadaan tavanomaisin menetelmin. Optiset isomeerit voidaan saada myös siten, että erotetaan tavanomaisin menetelmin keksinnön mukaisesti valmistettu rase-maatti. Riippuen siitä, että muodossa keksinnön mukaiset yhdisteet ensiksi saadaan, voidaan tavanomaisin menetelmin valmistaa saaduista happoadditiosuoloista vapaita emäksiä ja emäksistä mielivaltaisia happoadditiosuoloja.

Uudet yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita; ne ovat sympatomimeet-tisia ja Z.N.S-vaikuttavia aineita ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi verenkiertoaineina, jolloin niille on tunnusomaista pitkään kestävä ja varma oraalinen vaikutus. Erityisesti ne aiheuttavat pitkään säilyvän verenpaineen nousun.

Farmakologiset vertailukokeet

Tekniikan tasosta tunnetaan yhdisteitä, jotka rakenteellisesti jossain määrin muistuttavat keksinnön mukaisia yhdisteitä. Vertailussa on käytetty kahta tunnettua kaupallista valmistetta, eli 6 63931

OH

CHOH-CH2-NH-C2H5 (Etilefrine, Effortil ) choh-ch2-nh-ch3 (Synefrme, Sympatol ) sekä unkarilaisesta patenttihakemuksetsa 1003 tunnettua l-(3-aminofenyyli)-2-aminopropaania.

Nämä yhdisteet ovat verenpainetta kohottavia, mutta niiden vaikutuksen kestoaika on suhteellisen lyhyt. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat sitävastoin pitkävaikutteisia, tehokkaasti verenpainetta kohottavia aineita. Seuraavassa taulukossa on mainittu tekniikan tason mukaisten yhdisteiden sekä keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden terapeuttisia ominaisuuksia.

TAULUKKO I

Yhdiste D50 HFDso T * _tY /kgj i. V._Clvöntiä/roinl_fminl_ 1-(3-ureidofenyyli)-2-aminopropaani A 215 32 34 1-(3-formyyliaminofenyyli)-2-aminopropaani C 175 23 22 1-(3-aminofenyyli)-2-aminopropaani B 105 30 25

Etilefrine ® 118 35 10

Synefrine® 184 15 5 7 63931 D^q ϊ annos, joka kohottaa verenpainetta 50 mm Hg HF°50: syd®men lyöntifrekvensin nousu annoksella D50 T f : lyöntifrekvensin puoliintymisaika annoksella D^q.

Norjalaisissa patenttijulkaisuissa 121 501 ia 123 284 on kuvattu yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat keksinnön mukaisia. Nämä tunnetut yhdisteet ovat psykostimuloivia, antidepressiivisiä sekä ruokahalua alentavia. Näin ollen tunnettujen yhdisteiden terapeuttinen tarkoitus on täysin toinen kuin keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä.

Seuraavat esimerkit selventävät keksinnön mukaisia menetelmiä. Esimerkki 1 1-(3-formyyliaminofenyyli)~2-aminopropaani

Kuumentamalla refluksoiden viisi tuntia m-nitrobentsaldehydiä ja nitroetaania tolueenissa bentsoehapon ja piperidiinin länsäollessa saadaan 1-(m-nitrofenyyli)-2-nitropropeenia (sp. 56-58°C). Tämä hydrataan ensiksi palladium/hiilellä pyridiinissä painessa 5 atm ja huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen Raney-nikkelillä metanolissa ammoniakin läsnäollessa paineessa 5 atm ja lämpötilassa 40°C 1-(m-aminofenyyli)-2-aminopropaaniksi. Asetonitriiliin liuotetaan kuumana 3 g emästä ja 2,32 g maleiinihappoa. Liuoksesta kiteytyy 1-(3-aminofenyyli)-2-aminopropaani-maleinaatti, sp. 131-132°C (asetonitriilistä). Κρ·ο,ΐ Torr*2®“*4^°c' SP· 78-79°C). 255 gssta 1-(m-aminofenyyli)-2-aminopropaania metanolissa valmistetaan mono-hydrokloridi käyttämällä kloorivetyä eetterissä. Hydrokloridia keitetään refluksoiden 2 tuntia 255 ml:ssa muurahaishappoa. Haihdutetaan vesipumpun tyhjiössä, jolloin jäljelle jää keltainen öljy, joka kiinteytyy hierrettäessä eetterin kanssa. Kiteyttämällä uudelleen etanolista ja lisäämällä eetteriä saadaan 1-(3-formyyliaminofenyyli) -2-aminopropaani-hydrokloridia (sp. 150-153°C).

s 63931

Esimerkki 2 1-(3-asetaminofenyyli)-2-aminopropaani 15 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 1-(3-aminofenyyli)-amino-propaania jääetikassa muunnetaan monohydrokloridiksi käyttämällä kloorivetyä eetterissä. Tähän liuokseen lisätään 15 ml asetanhydri-diä ja sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan vesipumpun tyhjiössä ja 1-(3-asetaminofenyyli)-2-aminopropaani-hydrokloridi (sp. 181-183°C) kiteytetään etanolista.

Vastaavalla tavalla valmistettiin: a) 1-(3-asetaminofenyyli)-2-metyyliaminopropaani-hydrokloridi sp. 162-165°C; b) 1-(3-asetaminofenyyli)-2-etyyliaminoetaani-hydrokloridi, sp. 180-1872°C.

Esimerkki 3 1-(3-etoksikarbonyyliaminofenyyli)-2-aminopropaani m-Nitrobentsaldehydi, vesipitoinen formaliiniliuos ja kaliumhydrok-sidi saatetaan reagoimaan 45°C:ssa Cannizarro-reaktion mukaisesti m-nitrobentsyylialkoholiksi. m-Nitrobentsyylialkoholi reagoi tio-nyylikloridin kanssa m-nitrobentsyylikloridiksi (sp. 45°C). m-Nitrobentsyylikloridistä valmistetaan m-nitrobentsyylisyanidi (sp. 58°C) keittämällä sitä viisi tuntia refluksoiden yhdessä natriumsyanidin kanssa vesi-etanolipitoisessa liuoksessa, johon on lisätty kaliumjodidia. m-Mitrobentsyylisyanidi hydrolysoidaan m-nitrofenyylietikkahapoksi keittämällä kahdeksan tuntia väkevän suolahapon kanssa. m-Nitrofenyylietikkahapon muuntaminen l-(m-nitro-fenyyli)-propanoniksi-(2) tapahtuu kirjallisuudesta annetulla menetelmällä G. Shtacher a.S. Dayagi, J. Med.Chem. 15/1174 (1972) pelkistämällä 1-(m-nitrofenyyli)-propanoni-(2) (sp. 62°C) vedessä rautajauheella ja väkevällä suolahapolla saadaan 3-tuntisen 9 63931 sekoittamisen jälkeen ja uuttamalla eetterillä 1-(m-aminofenyyli)-propanoni-(2). Tätä yhdistettä ei voi tislata sen hajoamatta. Se puhdistetaan siten, että valmistetaan oksalaatti (sp. 127-129°C) asetonitriilissä oksaalihapolla. Käyttämällä vesipitoista natrium-hydroksidia ja uuttamalla eetterillä saadaan edelleen vapaa amiini.

23,9 gsaan 1-(3-aminofenyyli)-propanoni-(2)-oksalaattiin 150 ml:ssa pyridiiniä tiputetaan 10 - 20°C:ssa 12 g kloorimuurahaishappoetyyli-esteriä, sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja annetaan seistä muutama tunti. Sen jälkeen laimennetaan jäävedellä ja tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Uutetaan kloroformilla, haihdutetaan liuotin ja tislataan tyhjiössä. Saadaan 14,5 g l-(3-etoksi-karbonyyliaminofenyyli)-propanonia-(2) Raney-nikkeliä 70 - 80°C:ssa ja paineessa 5 atm metanolissa ja käyttämällä ammoniakkilisäystä 1-(3-etoksikarbonyyli-aminofenyyli)-2-aminopropaaniksi. Haihduttamisen jälkeen saadaan asetonitriilistä kloorivedyllä eetterissä 1-(3-etoksikarbonyyli-aminofenyyli)-2-aminopropaani-hydrokloridi, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilistä lisäämällä vettä, sp. 185 - 186°C.

Esimerkki 4 1- (3-ureidofenyyli)-2-aminopropaani 15 g esimerkin 3 mukaisesti valmistettua 1-(m-aminofenyyli)-propanonia- (2) liuotetaan 35°C:ssa liuokseen, jossa on 24 ml jääetikkaa ja 48 ml vettä. Sen jälkeen tiputetaan sekoittaen 35°C:ssa 8,1 g kaliumsyanaattia, joka on liuotettu 45 ml:aan vettä. Sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja annetaan seistä yön yli. Laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 10 g (1-(3-ureidofenyyli)-propanonia-(2), sp. 123-124°C. Hydrataan esimerkin 3 mukaisesti ja puhdistetaan 1-(3-ureidofenyyli)-2-aminopropaani piihappogeelikolonnissa, jolloin juoksuttimena käytetään ensin metanoli-kloroformia (2:8) ja sen jälkeen metanoli-jääetikka (49:1). Haihdutetusta metanolieluaatista vapautetaan emäs natriumhydroksi-dilla ja etyyliasetaatilla. Metanolissa saadaan maleiinihappoa ja 63931 ίο eetteriä käyttäen sen jälkeen 1-(3-ureidofenyyli)-2-aminopropaani-maleinaatti (sp. 139-141°C, etanoli/etyyliasetaatti).

Analogisella menetelmällä syntetisoitiin: a) 1-(3-asetaminofenyyli)-2-aminopropaani-hydrokloridi, sp. 181-183°C; b) 1-(3-asetaminofenyyli)-2-metyyliaminopropaani-hydrokloridi, sp. 162-165°C.

Esimerkki 5 1-(3-asetaminofenyyli)-2-metyyliaminopropaani

Liuosta, joka sisältää 38,4 g esimerkin 2 mukaisesti valmistettua 1-(3-asetaminofenyyli)-2-aminopropaania, 21,2 g bentsaldehydiä ja 500 ml bentseeniä, keitetään niin kauan, kunnes vettä on tislau-tunut teoreettinen määrä. Haihduttamisen jälkeen saadaan l-(3-asetaminofenyyli)-2-bentsalaminopropaani, jota keitetään 2,5 tuntia 250 ml:ssa vedetöntä bentseeniä yhdessä 21 ml kanssa dimetyyli-sulfaattia. Bentseeni kaadetaan pois ja jäännös pestään bentsee-nillä. Hajotetaan vedellä ja ravistellaan yksi kerta eetterin kanssa. Vesifaasi tehdään vahvasti alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Haihdutetusta metyleenikloridi-liuoksesta saadaan 1-(3-asetaminofenyyli)-2-metyyliaminopropaani, josta etanolissa saadaan oksalaatti käyttämällä oksaalihappoa ja asetonitriiliä. Alkoholipitoisesta liuoksesta seostetaan aseto-nitriilillä hydrokloridi käyttämällä kloorivetyä eetterissä. Yhdisteen puhdistamiseksi valmistetaan emäs käyttämällä laimeaa natriumhydroksidia ja uuttamalla eetterillä. Emäs muunnetaan uudelleen hydrokloridiksi etanolissa käyttämällä kloorivetyä eetterissä. Kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan puhdasta 1-(3-asetaminofenyyli)-2-metyyliaminopropaani-hydrokloridia, sp. 162-165°C.

u 63931

Esimerkki 6 1-(3-metoksi-karbonyyliaminofenyyli)-2-aminopropaani 1~(3-metoksi-karbonyyliaminofenyyli)-propanoni-2 (sp. 93-95°C), joka on valmistettu esimerkin 3 mukaisesti ja saostettu isopropa-nolista petrolieetterillä, hydrataan metanolissa käyttäen ammoni-akkilisäystä ja katalyyttinä Raney-nikkeliä 60°C:ssa ja paineessa 5 atm. 1-(3-metoksikarbonyyliaminofenyyli)-2-aminopropaaniksi. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuotin poistetaan vesipumpun tyhjiössä. Jäännös liuotetaan asetonitriiliin ja valmistetaan kloorivedyllä eetterissä (1-{3-metoksikarbonyyli-aminofenyyli)-2-aminopropaani-hydrokloridi, joka asetonitriilistä uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen sulaa 185-187°C:ssa.

Esimerkki 7 1- (3-ureidofenyyli)-2-metyyliaminopropaani 7 g esimerkin 4 mukaisesti valmistettua 1-(3-ureidofenyyli)-propanonia-2 70 ml:ssa metanolia hydrataan 60°C:ssa ja painessa 5 atm. 1-(3-ureidofenyyli)-2-metyyliaminopropaaniksi käyttämällä 8,5 ml metyyliamiinia ja katalyyttinä Raney-nikkeliä. Katalyytin ja liuottimen poistamisen jälkeen valmistetaan oksalaatti metanolissa oksaalihapolla. Tämän suolan vesiliuos uutetaan kloroformilla ja vapautetaan natriumhydroksidilla emäs, joka ravistellaan n-butanolin kanssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan etanoliin ja lisätään laskettu määrä maleiinihappoa. Saostuu 1-(3-ureidofenyyli)- 2- metyyliaminopropaanimaleinaatti. Erotettu ja kuivattu yhdiste sulaa 152-153°C:ssa.

Esimerkki 8 1-(3-ureidofenyyli)-2-aminopropaani 48 g esimerkin 4 mukaisesti valmistettua 1-(3-ureidofenyyli)-propa-nonia-2 liuotetaan 225 ml:aan etanolia. Tähän lisätään 22,5 g 12 6 39 31 hydroksyyliamiinihydrokloridia 69 ml:ssa vettä ja tiputetaan sen jälkeen 50 - 60°C:ssa liuos, joka sisältää 34,5 g natriumkarbonaattia 87,5 ml:ssa vettä. Keitetään yksi tunti, laimennetaan vedellä ja erotetaan imulla kiteytynyt 1-(3-ureidofenyyli)-propa-nonioksiimi (sp. 152-155°C). Tämä hydrataan metanolissa Raney-nikkelillä 60°C:ssa ja paineessa 5 atm. 1-(3-ureidofenyyli)-2-aminopropaaniksi. Katalyytin ja liuottimen poistamisen jälkeen tuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappofeelikolonnissa käyttämällä juoksuttimena metanoli-jääetikkaa (49:1). Eluaatin haihduttamisen jälkeen saadusta asetaatista vapautetaan emäs natriumhydroksidilla ja uutetaan n-butanolilla. Tästä saadaan etanolissa maleiinihappoa ja etyyliasetaattilisäystä käyttäen 1-(3-ureidofenyyli)-2-amino-propaanimaleinaatti, jonka sp. on 139-141°C.

Claims (1)

13 63931 Patenttivaatimus Menetelmä verenpainetta kohottavien 1-(3-substituoitu-fenyyli)-2-aminopropaanin valmistamiseksi, jonka kaava I on NH-CO-R2 /t\_ i”3 - CH2-CH-MH-R1 (I) jossa Rjl on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä, ja R2 on vetyatomi, metyyli-, metoksi-, etoksi- tai aminoryhmä, niiden rasemaattien, optisten antipodien tai niiden happo-additisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) ryhmä -CO-R2 liitetään tavanomaisin menetelmin kaavan II mukaiseen yhdisteeseen NH2 J V ch3 <o>- CH2-(^H-NH-R1 (II) b) kaavan III mukainen yhdiste NHCOR2 }-\ CH3 - CH2-C*N-y (III) jossa R2 on edellä määritelty ja Y tarkoittaa samaa kuin R^ tai OH-, NH2- tai NH2-CO-NH-ryhmää, pelkistetään vedyllä ja hydrauskata-lyyteillä tai kompleksisilla hydrideillä, tai että H 63931 c) korvataan ryhmä Z pelkistävästi vedyllä kaavan VI mukaisissa yhdisteissä NHCOR2 )ρ=\_ Ϊ"3 - CH-CH-NH-R1 (VI) jossa R^ ja R2 on edellä määritelty ja Z tarkoittaa halogeeniatomia, tai että d) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, kaavan VII mukainen yhdiste nhcor J-v (Oh- CH2-CH-NH2 (VII) jossa R2 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan X'-R^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää ja X' tarkoittaa helposti lohkaistavissa olevaa ryhmää, tai että e) poistetaan vedyn vaikutusta käyttäen hydrauskatalyyttien läsnäollessa suojaryhmä tai suojaryhmät kaavan VIII mukaisesta yhdisteestä nhcor2 ^3 /R3 ((J)— CH2-C«-<^ (VIII) v is 6 3 9 31 jossa R^ ja R2 on edellä määritelty ja R3 on hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä ja että kohtien a) - e) mukaisesti saadut tuotteet, mikäli ne ovat rasemaatteja, lohkaistaan haluttaessa optisiksi antipodeiksi, ja että haluttaessa primäärisesti saadut kaavan I mukaiset emäkset muunnetaan happoadditiosuoloiksi, primäärisesti saadut happoadditiosuolat muunnetaan emäksiksi tai muiden happojen suoloiksi. Förfarande för framställning av blodtryckshöjande 1-(3-substituerad-fenyl)-2-aminopropan med formeln I NH-CO-R, - CH2~CH-NH-R1 (I) där R^ är en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, R2 är en väteatom, en metyl-, metoxi-, etoxi- eller aminogrupp, eventuellt som rasemat och rena optiska antipoder, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) gruppen -CO-R2 ansluts med sedvanliga förfaranden tili en förening med formeln II nh2 )-\ ^3 \Cy) CHj-CH-NH-Rj^ (II) b) en förening med formeln III 63931 16 NHCOR2 )-\ ?H3 \Cj) CH2-C=N-Y (III) där R2 är ovan definierad och Y avser det sairaita som eller en 0H-, NH2-eller NH2-CO-NH-grupp, reduceras med väte och hydrerings-katalyter eller komplexa hydrider, eller att c) gruppen Z ersätts reducerande med väte i en förening med formeln VI NHCOR2 )-\ fH3 (Cj) CH-CH-NH-R1 (VI) där R^ och R2 har definierats ovan och Z avser en halogenatom, eller att d) för framställning av sädana föreningar med formeln Ir i vilka R^ avser metyl eller etyl en förening med formeln VII NHCOR- A (O)- -nh2 (VII) där R2 har definierats ovan omsätts med en förening med formeln X’-R^, där R^ avser en metyl- eller etylgrupp och X' avser en lätt avspjälkbar grupp, eller att e) genom inverkan av väte i närvaro av hydreringskatalyter avlägsnas skyddsgruppen eller skyddsgrupperna ur en förening med formeln VIII