PL96308B1 - Sposob wytwarzania nowych fenyloalkiloamin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych fenyloalkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe H(CH)n-R4, przy czym n stanowi liczbe 1 lub 2, a R4 oznacza atom wo¬ doru, grupe cyjanowa lub grupe benzoilowa, albo Ri oznacza grupe -CO-R5, przy czym R5 stanowi atom wodoru, nizsza grupe alkoksylowa, grupe benzyloksylowa, grupe -CH2NH2, -GH(GH3)NH2, -iCH2-NH-CiH2-C6H5 lub hCH(CiH3)-,NH-CH2-C6H5, R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R3 oznacza grupe nitrowa lub grupe -NH-CO-R6, przy czym R6 stanowi atom wodoru, grupe metylowa, rnetoksylowa, etoksylowa, metylotio lub etylotio, albo R3 oznacza grupe -NH-W-R7, przy czym R7 stanowi grupe aminowa, metyloaminowa lub dwu- metyloaminowa, a W stanowi grupe -CO- lub -S02-, ewentualnie w postaci racematów i czystych antypodów optycznych, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wyróznic nalezy te zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, grupe formy- lowa, aminoacetylowa lub aminopropionylowa, a R3 oznacza grupe aminowa, formyloaminowa, meto- ksykarbonyloaminowa lub ureidowa a wsród nich przede wszystkim te zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R2 oznacza grupe metylowa, a R3 grupe for¬ myloaminowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez wprowadzenie grupy Ri do zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie. Do tego celu sluza zwiazki o wzorze "K-Rl9 w którym X oznacza latwo odszczepialna grupe, która podczas wprowadzania podstawnika Ri do grupy aminowej odszczepia sie razem z atomem wodoru w postaci zwiazku H-X, X oznacza ko¬ rzystnie atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru lub bromu. W przypadku gdy R± oznacza grupe -(CH2)n-R4, symbol X moze stanowic takze grupe sulfonowa, a jezeli R± oznacza grupe -CHO, to X moze oznaczac tez grupe -O-acylowa, korzystnie grupe CH3COO-, albo grupe -CH.Dla N-alkilowania zwiazek o wzorze 2 najpierw przeprowadza sie w zasade Schaffa (np. z benz¬ aldehydem). Utworzona wskutek dzialania srodka alkilujacego sól imoniowa nastepnie rozszczepia sie w srodowisku alkalicznym.Substraty o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi i otrzymuje sie znanymi sposobami. I tak np. zwiazki o wzorze 2, w którym R3 ma inne zna- czenie niz grupa nitrowa, otrzymuje sie na drodze katalitycznego uwodornienia zwiazków o wzorze 3, w obecnosci amoniaku.W przypadku obecnosci w zwiazkach o wzorze 1 grupy metylowej jako symbolu R2, zwiazki te moga wystepowac jako racematy lub jako izomery op¬ tyczne. Wytwarzanie czystych izomerów optycznych moze nastepowac przez stosowanie jako zwiazki wyjsciowe substratów o odpowiedniej konfiguracji.Substraty te otrzymuje sie znanymi sposobami.Izomery optyczne mozna otrzymywac takze wów- 96 30896 308 3 czas, jesli racematy wytworzone sposobem wedlug wynalazku rozdziela sie znanymi metodami. W za¬ leznosci od tego, w jakiej postaci otrzymuje sie zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, mozna z otrzymanych soli addycyjnych z kwasami uwalniac zasady, a z zasad wytwarzac dowolne sole addycyjne z kwasami, znanymi metodami.Nowe zwiazki sa cennymi lekami, stanowia one substancje dzialajace sympatykomimetycznie i na osrodkowy uklad nerwowy i moga byc stosowane, np. jako srodki krazeniowe, przy czym wyrózniaja sie przez dlugo utrzymujace sie i pewne dzialanie doustne. Powoduja one zwlaszcza dlugo utrzymu¬ jace !sie podwyzszenie cisnienia krwi.Nowe zwiazki stosuje sie w dawkach 1—200 mg, korzystnie okolo 5—100 mg. W celu podawania przetwarza sie wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku substancje czynne ze znanymi substancjami pomocniczymi i nosnikami do postaci preparatów ^farmaceutycznych, np. do postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, roztworów.Przyklad I. M3-aminofenylo-2-fenacyloami- nopropan 9,6 g l-(3-acetyloaminofenylo)-2-aminopropanu ogrzewa sie z ,10 g a^bromoacetofenonu i 7 g we¬ glanu potasowego w 200 ml acetonitrylu w ciagu 3 godzin w temperaturze., wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem osadu nieorganicznego zadaje sie lug macie¬ rzysty J g kwasu szczawiowego i odsacza 6 g szczawianu l-i(3-acetyloaminofenylo)-2-fenacyloami- nopropanu (o temperaturze topnienia 136—140°C).Przyklad II. l-(3-acetyloaminofenylo)n2-mety- loaminopropan Roztwór, skladajacy sie z 38,4 g M3-aeetyloami- nofenylo)-2-aminopropanu, wytworzonego analo¬ gicznie jak w przykladzie II, 21,2 g benzaldehydu i 500 ml benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia do chwili, az oddestylowuje teoretycznie obliczona ilosc wody. Po odparowaniu otrzymuje sie iln(3-acetyloaminofenylo)H2-benzyloaminopropan, który w 250 ml bezwodnego benzenu ogrzewa sie z 21 ml siarczanu dwumetylowago w ciagu 2,5 godzin w temperaturze wrzenia. Z calosci zlewa sie benzen a pozostalosc przemywa sie benzenem.Po spowodowaniu rozkladu woda, produkt wy¬ trzasa sie jednokrotnie z eterem. Warstwe wodna silnie alkalizuje sie i ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu. Z odparowanego roztworu w chlorku mety¬ lenu otrzymuje sie l-(3-acetyloaminafenylo)^2-me- tyloaminopropan, z którego za pomoca kwasu szczawiowego wobec dodatku acetonitrylu wytwa¬ rza sie szczawian. Z roztworu alkoholowego za pomoca chlorowodoru w eterze straca sie chloro¬ wodorek acetonitrylem. W celu oczyszczenia tej substancji wytwarza sie za pomoca rozcienczonego lugu sodowego i ekstrakcji eterem zasade, która ponownie w etanolu za pomoca chlorowodoru w eterze przeprowadza sie w chlorowodorek. Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie czysty chlorowodorek li(3-acetyloaminofenylo)^2- -metyloaminopropanu o temperaturze topnienia 162—166^.Przyklad III. l-t(3-ureidofenylo)-2-aminoace- tamidopropan 6,755 g M3-ureidofenylo)-2-aminopropanu, wy¬ tworzonego analogicznie jak w przykladzie XII, 7,315 g karbobenzoksyglicyny i 4,41 g dwuizopro- pylokarbodwuimidu ogrzewa sie w 70 ml benzenu w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika, pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie z zelem krzemionkowym za pomoca ukladu metanol-chlo- roiorm (2:8) jako eluenta. Po przekrystalizowaniu z octanu etylowego otrzymuje sie 9,5 g ln(3-ureido- fenylo)J2-i(karlbobenzoksyamidoacetylo)-aminopro- panu o temperaturze topnienia 125—ll35°C. Uwa- darnia sie go w srodowisku 100 ml kwasu octo¬ wego lodowatego za pomoca 1 g 5% katalizatora palladowego na nosniku" weglowym w tempera¬ turze 50°C pod cisnieniem 5 atmosfer.W celu wytworzenia chlorowodorku dodaje sie 3,1 g chlorku benzylu i 50 ml wody, uwadarnia sie pod cisnieniem 5 atmosfer do ustania wchla¬ niania wodoru. Po usunieciu katalizatora i roz¬ puszczalnika krystalizuje sie pozostalosc za po¬ moca acetonitrylu. Chlorowodorek l-<3-ureidofeny- lo)-2-aminoacetamidopropanu przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac zwiazek o temperatu¬ rze topnienia 212—215°C.Przyklad IV. -l(3-ureidofenylo)-2^formylo- aminopropan 4,8 g l-(3-ureidofenylo)-2-aminopropanu, wytwo¬ rzonego 'analogicznie jak w przykladzie XII, ogrzewa sie z 5 ml mrówczanu etylowego w ciagu godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu pozostalosc oczyszcza sie W kolumnie z zelem krzemionkowym za pomoca ukladu metanol-chloroform {2:8) jako eluenta. Po przekrystalizowaniu z alkoholu i eteru M3-ureido- fenylo)-2-formyloaminopropan wykazuje tempera- 40 ture topnienia 133—136°C.Przyklad V. l-(3-ureidofenylo)-2-cyjanomety- loaminopropan 4,8 g l-(3-ureidofenylo)-2-aminopropanu, wytwo- 45 rzonego analogicznie jak w przykladzie XII, ogrzewa sie z 3,5 g weglanu potasowego i 1,6 ml chloroacetonitrylu w 50 ml acetonitrylu w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnie- 50 niem osadu nieorganicznego i odpedzeniu rozpusz¬ czalnika z przesaczu, pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie z zelem krzemionkowym za pomoca ukladu metanol-chloroform (2:8) jako eluenta.W acetonitrylu za pomoca teoretycznie obliczonej 55 ilosci kwasu maleinowego wytwarza sie maleinian M3-ureidofenylo)-2-cyjanometyloaminopropanu, który po przekrystalizowaniu z acetonitrylu wy^ kazuje temperature topnienia 129—il31°C (z roz¬ kladem). 60 Przyklad VI. l-(3-aminofenylo)-2-metoksy- karbonyloaminopropan Do 12,6 g l-(3-nitrofenylo)-2-aminopropanu, wy¬ tworzonego analogicznie jak w przykladzie XIII, i 9,8 g weglanu potasowego w 100 ml acetonitrylu96 308 wkrapla sie 5,33 ml chloromrówczanu metylowego.Temperatura wzrasta do 45°C. iPo 2 godzinnym ogrzewaniu w temperaturze wrzenia calosc roz¬ ciencza sie woda z lodem. Wytracone krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ mywa woda. Po osuszeniu otrzymuje sie 11 g l-(3-nitrofenylo)-2-metoksykarbonyloaminopropanu (o temperaturze topnienia 104—1G5°C). Uwadarnia sie go w metanolu za pomoca niklu Raney'a jako katalizatora pod cisnieniem normalnym i w tem¬ peraturze pokojowej.Katalizator odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem a metanol oddestylowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonitrylu i zadaje kwasem maleinowym. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie 5,5 g maleinianu M3- -aminofenylo)-2-metoksykarbonyloaminopropanu o temperaturze topnienia 125—127°C.Analogicznie do przykladów I—VI wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-<3-acetaminotfenylo)-2-metylo- aminopropanu, o temperaturze topnienia 162—Ii65°C, chlorowodorek ,M3-acetaminofenylo)J2-etyloami- noetanu, o temperaturze topnienia 180—J.i8i20C, maleinian l-i(3-ureidofenylo)-2-metyloammopro- panu, o temperaturze topnienia 162^153°C, l-<3-nitro(fenylo)-2nformyloaminopropan, o tem¬ peraturze topnienia 99—lOO^C, dwuchlorowodorek l-(3-aminofenylo)-2-fenacylo- aminopropanu, o temperaturze topnienia 169—(173°C (rozklad), chlorowodorek lH(3-nitrofenylo)n2-{benzyloamino- acetyloaminopropanu, o temperaturze topnienia 167^170°C, dwuchlorowodorek M3-aminofenylo)-2^benzylo- aminoacetyloaminopropanu, o temperaturze topnie¬ nia 234-^236°C (rozklad), chlorowodorek l-<3-aminofenylo)n2-aminoacetylo- aminopropanu, o temperaturze topnienia 195—197°C, l-i(3-aminofenylo)-2-!formyloaminopropan, o tem¬ peraturze topnienia 107^108^. lub etylotio, albo R8 oznacza grupe -tNH-WnR7, przy czym R7 stanowi grupe aminowa, metyloaminowa lub dwumetyloaminowa, a iW ozna¬ cza grupe nCO- lub ^S02-, ewentualnie w postaci racematów i czystych antypodów optycznych, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze XRX, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe, która razem z atomem azotu grupy aminowej, przy jednoczes¬ nym wprowadzeniu grupy R± do grupy aminowej jest latwo odszczepialna jako HX i otrzymany zwiazek o ile wystepuje w postaci racematu ewen¬ tualnie rozszczepia sie na optycznie czynne anty¬ pody i o ile zwiazek o wzorze 1 jest w postaci zasady ewentualnie przeprowadza sie ija w sól addycyjna z kwasem, a o ile wystepuje w postaci soli addycyjnej z {cwasem ewentualnie przeprowa¬ dza ja w zasade lub w sól innego kwasu.96 308 R3 R2 A i O^CH2-CH-NH-R1 WZÓR Ro R0 A '2 WZÓR 2 R3 R2 Q^-CH2-C=0 WZÓR 3 LDA — Zaklad 2 — Typo. zam. 301/78 — 105 egz.Cena zl 45.— PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych fenyloalkiloamin o ogólnym wzorze ii, w którym Rx oznacza grupe -(GHn-R* przy czym n stanowi liczbe 1 lub 2, a R4 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub grupe ibenzoilowa, albo R± oznacza grupe -CO-R5, przy czym R6 stanowi atom wodoru, nizsza grupe alkoksylowa, grupe ibenzyloksylowa, grupe -CH2- -NH2, - -CH(CH8)-iNH-CH2-CeH5 R2 oznacza atom wodoru lub grupe* metylowa, a R8 oznacza grupe nitrowa lub grupe -NiHhCO-R6, przy czym R6 stanowi atom wodoru, grupe metylowa, metóksylowa, etoksylowa, metylotio* PL PL PL PL PL PL PL PL PL