JPS5943951B2 - アルコキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジンエステルまたはその塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規のアルコキシアルキル−１・４ジヒドロピ
リジンエステル化合物、その製造方法並びにその医薬用
途、特に血管に影響を与える薬剤及び特に冠状脈拡張剤
としての用途に関する。

ある種の１・４−ジヒドロピリジンは重要な薬理学的特
性を有することはすでに明らかにされている（Ｆ５ＢＯ
ｓｓｅｒｔ及びＷ．Ｖａｔｅｒ、１１ＤｉｅＮａｔｕｒ
ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ１１（１９７１）、第５
８巻、１１号、５７８頁）。本発明者の研究により、一
般式 式中Ｒは水素原子または飽和もしくは不飽和の脂肪族基
であり：Ｒ１はアルコキシアルキル基であり：Ｒ２及び
Ｒ３は各々場合によつては１個または２個のヒドロキシ
置換基をもち且つ場合によつては１個または２個の酸素
原子を中間に含む直鎖、分子鎖または環式の飽和または
不飽和の炭化水素鎖からなる同一もしくは相異なる基で
あり；Ｒ４は水素、アルキル、アルコキシアルキルまた
は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ５基であり、（ここにＲ５
は水素またはアルキル基であり、ｎはＯ〜３の整数であ
る）：Ｘは場合によつてはニトロ、ニト１ノル、アジド
、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオキシ
、カルボアルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｓ（０）ｍ−アルキル
（ここにｍは０１１もしくほ２である）、フエニル、ト
リフルオルメチル及びハロゲン基からなる群より選らん
だ１個、２個もしくは３個の同一もしくは相異なる置換
基をもつアリール基：ベンジル、スチリル、シクロアル
キルまたはシクロアルケニル基；或いは場合によつては
アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミ人二トロ及びハ
ロゲノ基から選らんだ１個またはそれ以上の同一もしく
は相異なる置換基をもつキノリル、イソキノリル、ピリ
ジル、ピリミジル、ジフエニル、フリルもしくはピリル
基である、のアルコキシアルキル−１・４−ジヒドロピ
リジンエステルまたはその塩である新規化合物は血管に
強い影響、特に強い冠状脈作用を有することが見出され
た。

本発明によれば、 （ａ） 一般式 式中Ｒ．Ｒｌ及びＲ２は上記に定義した通りである、の
エナミンを一般式 式中Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記に定義した通りである、の
イリデン誘導体と反応させるか、 （ｂ） 一般式 式中Ｒ．Ｒ３及びＲ４は上記に定義した通りである、の
エナミンを一般式 式中Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記に定義した通りである、の
イリデン誘導体と反応させるか、 （ｃ） 一般式 式中Ｒ３及びＲ４は上記に定義した通りである、のβ−
ケトカルボン酸エステルを一般式式中Ｒ．Ｒｌ及びＲ２
は上記に定義した通りである、のエナミン及び一般式 式中Ｘは上記に定義した通りである、 のアルデヒドと反応させるか、 （ｄ） 一般式 式中Ｒ１及びＲ２は上記に定義した通りである、のβ−
ケトカルボン酸エステルを一般式式中Ｒ．Ｒ３及びＲ４
は上記に定義した通りである、のエナミン及び一般式 式中Ｘは上記に定義した通りである、 のアルデヒドと反応させるか、或いは （ｅ） （Ｒ１がＲ４と同一であり、そしてＲ２がＲ３
と同一である場合には）一般式式中Ｒ３及びＲ４は上記
に定義した通りである、のβ−ケトカルボン酸エステル
の２モル部を一般式式中Ｒは上記に定義した通りである
、 のアミンまたはその塩１モル部及び一般式式中Ｘは上記
に定義した通りである、 のアルデヒドの１モル部と反応させることからなる上に
述べた新規化合物の製造方法が提供される。

一般式１の新規な遊離アルコキシアルキル−１・４−ジ
ヒドロピリジンエステル及びその塩ぱ適当な方法で相互
転化することができる：かかる相互転化に際して、遊離
塩基及びその塩を相互転化するための普通の方法と同一
方法を用いることができる。おどろくべきことに、本発
明における化合物は血管に極めて強い作用、特に極めて
強い冠状脈作用を示す。

かくして本発明における化合物は薬学の分野において価
値あるものである。本明細書において［本発明における
化合物」なる語ほ一般式１のアルコキシアルキル−１・
４ジヒドロピリジンエステル及びその塩の双方を意味す
る。

上記（ａ）〜（ｅ）の本発明方法を以下において方法（
ａ）〜（ｅ）と称する。

囚 出発物質として例えば３・４・５−トリメトキシベ
ンジリデン−アセト酢酸メチルエステル及びβ−メチル
アミノ−γ−イソプロポキシクロトン酸を用いる場合、
方法（ａ）に対する反応過程は次の如く表すことができ
る：出発物質として用いたβ−メチルアミノ−γ−イソ
プロポキシークロトン酸はｒ−イソプロポキシーアセト
酢酸メチルエステル及びメチルアミンを反応させて製造
することができる。

（Ｂ）出発物質として例えば３−クロルベンジリデ★ニ
ン一γ−メトキシ−アセト酢酸エチルエステル及びβ−
イミノ−グルタル酸エチルエステルを用いる場合、方法
（ｂ）に対する反応過程は次の如く表わすことができる
：チルエステル及びアンモニアから製造することができ
た。

（０出発物質として例えば３−エチル−スルホニルベン
ズアルデヒド、β−アミノ−γ−メトキシクロトン酸プ
ロピルエステル及びプロピオニル酢酸エチルエステルを
用いる場合、方法（ｃ）に対する反応過程は次の如く表
わすことができる：（１）出発物質として例えばピリジ
ン−２−アルデヒド、γ−メトキシアセト酢酸メチルエ
ステル及びβ−アミノ−γ一エトキシークロトン酸工〜
チルエステルを用いる場合、方法（ｄ）に対する反応過
程は次の如く表わすことができる：［Ｆ］ 出発物質と
して例えば３−ニトローベンズアルデヒド、γ−メトキ
シアセト酢酸ジエチルエステル２部及びアンモニアを用
いる場合、方法２（ｅ）に対する反応過程は次の如く表
わすことができる：ー般式１、、及びにおいて、飽和ま
たは 不飽和の脂肪族基Ｒは好ましくは炭素原子１〜４個、特
に１〜３個の直鎖または分枝鎖のアルキル基（例えばメ
チル、エチル、ｎ一及びイソプロピルまたはｎ−、イソ
一及びｔ−ブチル）であるか、または炭素原子２〜４個
、特に２または３個の直鎖または分枝鎖のアルケニル基
（例えばエテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２
−イル及びブテン−３−イル）である。

一般式において、全てのアルコキシアルキル基Ｒ１及び
Ｒ４は好ましくは一般式式中Ｙは炭素原子１〜４個、好
ましくは１または２個の直鎖または分枝鎖のアルキレン
基（例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン及びイ
ソプロピレン）であり；そしてｚは炭素原子１〜４個、
好ましくは１または２個のアルキル基（例えばメチル、
エチル、ｎ−フロピル、イソプロピル並びＶｃｎ−、イ
ソ一、Ｓｅｃ−及びｔ−ブチル）である、の基である。

全ての直鎖または分枝鎖の飽和もしくは不飽和または環
式基Ｒ２及びＲ３は好ましくはアルキル、アルケニル、
アルキニルまたはシクロアルキル基である。

全てのアルキル基Ｒ２及びＲ３は好ましくは炭素原子１
〜６個、特に１〜４個を有する。

その例としてメチル、ｎ一及びイソプロピル並びにｎ−
、イソ一及びｔ−ブチル基をあげることができる。全て
のアルケニル基Ｒ２及びＲ３は好ましくは炭素原子２〜
６個、特に２〜４個を含む。その例としてエテニル、プ
ロペン−１−イル、プロペン一２−イル及びブテン−３
−イル基をあげることができる。全てのアルキニル基Ｒ
２及びＲ３は好ましくは炭素原子２〜６個、特に２〜４
個を有する。

その例としてエチニル、プロピン−１−イル、プロピン
−２−イル及びブテン−２−イル基をあげることができ
る。全てのシクロアルキル基Ｒ２及びＲ３は単環式、二
環式または三環式シクロアルキル基であることができ、
好ましくは炭素原子３〜１０個、特に３、５または６個
を有する。

その例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ン，チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピングロ
ー〔２・２・１〕−ヘプチル、ピングロー〔２・２・２
〕−オクチル及びアダマンチル基をあげることができる
。これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシク
ロアルキル基Ｒ２及びＲ３は１または２個、好ましくは
１個の水素に対する置換基としてヒドロキシル基をもつ
ことができる。１個または２個の酸素原子を中間に含む
炭化水素鎖からなる好適の基Ｒ２及びＲ３は好ましくは
、特に１個の炭素原子のみを中間に含む鎖の前記の好適
なアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアル
キル基に対応するものである。

全てのアルキル基Ｒ４及びＲ５は好ましくは炭素原子１
〜６個、特に１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル基
が好ましい。

例としてメチル、エチル、ｎ一及びイソプロピル並びに
ｎ−、イソ一及びｔ−ブチル基をあげることができる。
場合によつては置換されたアリール基Ｘは好ましくはア
リール部分に炭素原子６または１０個、特に６個を有す
るアリール基である。

例として随時置換されたフエニルまたはナフチル基をあ
げることができる。全てのアリール基Ｘは１個またはそ
れ以上の、好ましくは１〜３個、特に１または２個の同
一もしくは相異なる置換基をもつことができる。

かかる置換基として次のものをあげることができる：フ
エニル：好ましくは炭素原子１〜４個、特に１または２
個のアルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル
）：好ましくは炭素原子１〜４個、特に１または２個の
アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及び
ｔ−フトキシ）：トリフルオルメチルリヒドロキシル、
ハロゲン（フツ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、特に
塩素及び臭素）：ニトリルリニトロリアジドリアミノリ
アルキル基に対して好ましくは炭素原子１〜４個、特に
１または２個を有するモノアルキルアミノ及びジアルキ
ルアミノ（例えばメチルアミノ、メチルエチルアミノ、
ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びメチル−
ｎ−ブチルアミノ）：好ましくは素原子２〜４個、特に
２または３個のカルボアルコキシ（例えばアセチルアミ
ノ及びプロピオニルアミノ）：好ましくは炭素原子２〜
６個、特に２〜４個のアシルオキシ（例えばアセトキシ
及びプロピオニルオキシ）：並びにＳ（０）ｎ１アルキ
ル、但しｍはＯ〜２の数であり、そして「アルキル］は
好ましくは炭素原子１〜４個、特に１または２個を含む
（例えばメチルチオ、エチルチオ、メチルスルホキシル
、エチルスルホキシル、メチルスルホニル及びエチルス
ルホニル）。全てのシクロアルキル基ｘは好ましくは炭
素原子３〜１０個、特に３、５または６個を有する単環
式、二環式または三環式シクロアルキル基が好ましい。
その例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、ピングロー２・２・１−ヘプ
チル、ピングロー２・２・２−オクチル及びアダマンチ
ル基をあげることができる。全てのシクロアルケニル基
Ｘは好ましくは炭素原子５〜１０個、特に５、６または
７個の単環式、二環式または三環式シクロアルケニル基
が好ましい。

その例としてシクロペンテニル、シクロヘキセニル及び
シクロヘプテニル基をあげることができる。キノリル、
イソキノリル、ピリジル、ピリミジル、ジフエニル、フ
リルまたはピリル基Ｘ＋に置換基として存在するアルキ
ル及びアルコキシ基は好ましくは炭素原子１〜６個、特
に１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル及びアルコキ
シ基が好ましい。

その例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル基、並び
にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ィソブトキシ及びｔ−ブトキシ基を
あげることができる。キノリル、イソキノリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ジフエニル、フリル及びピリル基Ｘ上
に置換基として存在するハロゲン原子はフツ素、塩素、
臭素またはヨウ素であることができるが、好ましくはフ
ツ素または塩素である。

キノリル、イソキノリル、ピリジル、ピリミジル、ジフ
エニル、フリル及びピリル基Ｘ上に置換基として存在す
るジアルキルアミノ基は好ましくはアルキル基について
炭素原子１〜４個、特ＶＣｌまたは２個を含むものであ
る。

ジアルキルアミノ基のアルキル基の例として、メチル、
エチル、ｎプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
フチチル及びｔ−ブチル基をあげることができる。本発
明における化合物の好適な群としては次のものである：
Ｒが水素原子であり； Ｒ１がアルキル部分に炭素原子１または２個そしてアル
コキシ部分に炭素原子１、２または３個を有するアルコ
キシアルキル基であり：Ｒ２及びＲ３が各々炭素原子１
〜４個の同一もしくは相異なるアルキル基（特にメチル
及びエチル）であり：Ｒ４が炭素原子１〜４個のアルキ
ル基（特にメチルもしくはエチル基）、アルキル部分に
炭素原子１または２個そしてアルコキシ部分に炭素原子
１〜３個（好ましくは１もしくは２個）を有するアルコ
キシアルキル基、カルボキシル基またぱ一ＣＨ２−ＣＯ
Ｏアルキル基であり、ここに「アルキル」は炭素原子１
〜４個（好ましくは１もしくは２個）のアルキル基であ
る：そしてＸがフエニル基、または各々炭素原子１もし
くは２個のアルコキシ及びアルキルチオ（好ましくはメ
トキシもしくはメチルチオ基）、ニトリル、ニトロ、ヒ
ドロキシル、トリフルオルメチル、フツ素、塩素及びヨ
ウ素基、炭素原子２〜４個（好ましくは２もしくは３個
）のカルボアルコキシ基並びに炭素原子１〜４個（好ま
しくは１もしくは２個）のアルキルスルホニル基から選
らんだ１個または２個の置換基をもつフエニル基である
化合物である。

塩である本発明の化合物の中では、無毒性の且つ生理学
的に十分許容性のある酸付加塩であるものが好ましい。

一般式１の遊離化合物とかかる塩を生成する無機酸及び
有機酸の例として次のものをあげることができる：ハロ
ゲン化水素酸（例えば塩酸及び臭化水素酸、特に塩酸）
、リン酸、硫酸、硝酸、並びに一官能性及び二官能性カ
ルボン酸及びヒドロキシカルボン酸（例えば酢酸、マレ
イン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリ
チル酸、ゾルピン酸、乳酸及び１・５−ナフタリンカル
ボン酸）。これらの塩は一般に普通の方法、例えば塩基
をエーテルに溶解し、この溶液に上記の酸を加えて製造
することができる。本発明における方決ａ）はまた一般
式式中Ｒ１及びＲ２は上記に定義した通りである、のβ
−ケトカルボン酸エステルを一般式式中Ｒは上記に定義
した通りである、 のアミンと反応させることによる一般式（）のエナミン
を製造する前工程からなる。

同様にまた本発明における方法（ｂ）は一般式式中Ｒ３
及びＲ４は上記に定義した通りである、のβ−ケトカル
ボン酸エステルを一般式式中Ｒは上記に定義した通りで
ある、 のアミンと反応させることによる一般式（）のエナミン
を製造する前工程からなる。

かくして製造したエナミン（）及び（）は、方決ａ）及
び（ｂ）に従い、それぞれ一般式（Ｖ）及び（）のイリ
デン誘導体との反応の前に単離しそして精製するか、或
いは中間単離せずにこのものをその場で反応させること
ができる。

本発明における方法（ａ）及び（ｂ）において出発物質
として使用し得る一般式（）のβ−ケトカルボン酸エス
テルは公知のものであるか、或いは公知の方法に従つて
製造することができる〔Ｂ．ＪＯｈｎｓＯｎ及びＨ．Ｃ
ｈｅｓｎＯｆｆ．Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．３６、１７４４（１
９１４）参照〕。

一般式（）のエステルの例として次のものをあげること
ができる：γ−メトキシアセト酢酸メチルエステル、γ
−メトキシアセト酢酸エチルエステル、γ−メトキシア
セト酢酸プロピルエステル、γ−メトキシアセト酢酸イ
ソプロピルエステル、γ−メトキシアセト酢酸ブチルエ
ステル、γ一エトキシアセト酢酸メチルエステル、γ一
エトキシアセト酢酸エチルエステル、γ一エトキシアセ
ト酢酸プロピルエステル、γ−プロポキシアセト酢酸エ
チルエステル、γ−プロポキシアセト酢酸イソプロピル
エステノレγ−プロポキシアセト酢酸ｔ−ブチルエステ
ル、γ−イソプロポキシアセト酢酸メチルエステル、γ
−イソプロポキシアセト酢酸ブチルエステル、γ−ブト
キシアセト酢酸エチルエステル、γ−ブトキシアセト酢
酸イソブチルエステル、γ−イソブトキシアセト酢酸プ
ロピルエステル、γ−メトキシプロピオニル酢酸メチル
エステル、γ−メトキシプロピオニル酢酸エチルエステ
ル、γ−プロポキシプロピオニル酢酸プロピルエスアノ
レ、δ一エトキシプロピオニル酢酸エチルエステル及び
δ−メトキシ−γ一エチルプロピオニル酢酸エチルエス
テル。

本発明による方法（ａ）、（ｂ）及び（ｅ）において出
発物質として使用し得る一般式（且）のアミンはすでに
公知のものである。

これらアミンの例として次のものをあげることができる
：アンモニア、 メチルアミン、 エチルアミン、 プロピルアミン ブチルアミン、 イソプロピルアミン イソブチルアミン及び アリルアミン。

本発明による方決ａ）及び（ｃ）ＶＣおいて出発物質と
して使用し得る一般式（Ｈ）のエナミン一β−ケト−カ
ルボニル化合物は対応するβ−ジケト化合物から一般に
公知の方法に従つて製造することができる〔Ａ．Ｃ．Ｃ
Ｏｐｅ．Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．？、１０１７（１９４５）〕
ｏこれらエナミンの例として次のものをあげることがで
きる：γ−メトキシ−β−アミノクロトン酸メチルエス
テル、γ−メトキシ−β−アミノクロトン酸エチルエス
テル、γ一エトキシ一β−アミノクロトン酸プロピルエ
ステル、γ−イソプロポキシ〜β−メチルアミノクロト
ン酸エチルエステル及びγ−ブトキシ一γ−メチル−β
−アミノクロトン酸エチルエステル。

本発明による方決ａ）ＩｆＣおいて出発物質として使用
し得る一般式ｖのイリデン一β−ケトカルボン酸エステ
ルは公知のものであるか、或いは一般に公知の方法に従
つて製造することができる〔０ｒｇ．Ｒｅａｃｔ１０ｎ
ｓＸ１１２０４頁以下（１９６７）〕。

これらイリデン誘導体の例として次のものをあげること
ができる：イリデン一β−ケトカルボン酸エステルリベ
ンジリデン一γ−メトキシアセト酢酸エチルエステル、
２７−ニトロベンジリデン−γ−メトキシアセト酢酸エ
チルエステル、３′−メトキシベンジリデン−γ一エト
キシアセト酢酸メチルエステル、３ζ４′−ジメトキシ
ベンジリデン−γ−プロポキシアセト酢酸プロピルエス
テル、２１−トリフルオルメチルベンジリデン−γ−メ
トキシアセト酢酸エチルエステル、２−クロルベンジリ
デン−γ一エトキシアセト酢酸プロピルエステル、３−
メルカプトベンジリデン−γ−ブトキシアセト酢酸エチ
ルエステル、ベンジリデンアセト酢酸メチルエステル、
２５−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエスアル、
′ ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸プロパルギルエステ
ル、３′−ニトロベンジリデンアセト酢酸アリルエステ
ル、３′−ニトロベンジルデンアセト酢酸β一エトキシ
エチルエステル、４仁二トロベンジリデンアセト酢酸イ
ソプロピルエステル、３′−ニトロ−６′−クロルベン
ジリデンアセト酢酸メチルエステル、２！−シアノベン
ジリデンプロピオニル酢酸エチルエステル、３仁シアノ
ベンジリデンアセト酢酸メチルエステル、３１−ニトロ
−ｌ−クロルベンジリデンアセト酢酸ｔ−ブチルエステ
ル、２仁二トロ一４仁メトキシベンジリデンアセト酢酸
メチルエステル、２７−シアノ−４′−メチルベンジリ
デンアセト酢酸エチルエステル、２！−アジドベンジリ
デンアセト酢酸エチルエステル、２′−メチルメルカプ
トベンジリデンアセト酢酸イソプロピルエステル、２′
−スルフイニルメチルベンジリデンアセト酢酸エチルエ
ステル、２′−スルホニルメチルベンジリデンアセト酢
酸エチルエステル、２′−ニトロベンジリデンオキサル
酢酸ジエチルエステル、２ζ４／−ジオキシメチレンベ
ンジリデンオキサル酢酸ジメチルエステル、３′一エト
キシベンジリデン一β−ケトグルタル酸ジエチルエステ
ル、（２′一エトキシ一１′−ナフチリデン）−アセト
酢酸メチルエステル、（１″−イソキノリル）−メチリ
デンアセト酢酸メチルエステル、α−ピリジルメチリデ
ンアセト酢酸メチルエスアノレα−ピリジルメチリデン
アセト酢酸アリルエステル、α−ピリジルメチリデンア
セト酢酸シクロヘキシノレエステノレβ−ピリジルメチ
リデンアセト酢酸β−メトキシエチルエステル、６−メ
チル−α−ピリジルメチリデンアセト酢酸エチルエステ
ル、４７・６′−ジメトキシ−（５１−ピリミジル）−
メチリデンアセト酢酸エチルエステル、（２１−テニル
）−メチリデンアセト酢酸エチルエステル、（２１−フ
リル）−メチリデンアセト酢酸アリルエステル、（２″
−ピリル）−メチリデンアセト酢酸メチルエステル、α
−ピリジルメチリデンプロピオニル酢酸メチルエステル
、２′−、３１一及び４／−メトキシベンジリデンアセ
ト酢酸エチルエステル、２′−メトキシベンジリデンア
セト酢酸プロパルギルエステル、２／−イソプロポキシ
ベンジリデンアセト酢酸エチルエステル、３′−ブトキ
シベンジリデンアセト酢酸メチルエステル、３ζ４ζ５
１−トリメトキシベンジリデンアセト酢酸アリルエステ
ル、２′−メチルベンジリデンプロピオニル酢酸メチノ
レエスアノレ、２′−メチルベンジリデンアセト酢酸β
−プロポキシエチルエステル、３ζ４′−ジメトキシ−
５１−ブロムベンジリデンアセト酢酸エチルエステル、
２′一、３′一及び４仁クロル一／ブロム一／フルオル
一／ヨードーベンジリデンアセト酢酸エチルエスアノレ
、３′−クロルベンジリデンプロピオニル酢酸エチルエ
ステル、２′・３／一及び４／一トリフルオルメチルベ
ンジリデンアセト酢酸プロピルエステル、２′一カルボ
エトキシベンジリデンアセト酢酸エチルエステル、及び
４−カルボキシイソプロピルベンジリデンアセト酢酸イ
ソプロピルエステル。

本発明による方決ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）にお
いて出発物質として使用し得る一般式のβ−ケトカルボ
ン酸エステル及び一般式のエナミノ一β−ケトカルボン
酸エステルは公知のものであるか、或いは一般に公知で
ある方法に従つで製造することができる〔Ｂ．ＪＯｈｎ
ｓＯｎ及びＨ．ＣｈｅｓｎＯｆｆｌＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｌ
ξ１７４４（１９１４）；ＰＯｈｌ及びＳｃｈｍｉｄｔ
、アメリカ国特許明細書第２３５１３６６号：Ａ．Ｃ．
ＣＯｐｅ，．Ｊ．Ａ３Ｃ．Ｓ．６７、１０６７（１９４
５）〕。

これらのエステル及びエナミンの例として次のものをあ
げることができる：β−ジカルボニル化合物： γ−メトキシアセト酢酸メチルエステル、γ−メトキシ
アセト酢酸エチルエステル、γ−メトキシアセト酢酸プ
ロピルエステル、γ−メトキシアセト酢酸イソプロピル
エステル、γ−メトキシアセト酢酸ブチルエステル、γ
一エトキシアセト酢酸メチルエステル、γ一エトキシア
セト酢酸エチルエステル、γ一エトキシアセト酢酸プロ
ピルエステル、γ−プロポキシアセト酢酸エチルエステ
ル、γ−プロポキシアセト酢酸イソプロピルエステノレ
、γ−プロポキシアセト酢酸ｔ−ブチルエステル、γ−
イソプロポキシアセト酢酸メチルエステル、γ−イソプ
ロポキシアセト酢酸ブチルエステル、γ−ブトキシアセ
ト酢酸エチルエステル、γ−ブトキシアセト酢酸イソブ
チルエステル、γ−イソブトキシアセト酢酸プロピルエ
ステル、γ−メトキシプロピオニル酢酸メチルエステル
、γ−メトキシプロピオニル酢酸エチルエステル、γ−
プロポキシプロピオニル酢酸フ釘ピルエステル、δ一エ
トキシプロピオニル酢酸エチルエステル、δ−メトキシ
−γ一エチルプロピオニル酢酸エチルエステル、３・５
−ホルミル酢酸エチルエステル、 ホルミル酢酸ブチルエステル、 アセト酢酸メチルエステル、 アセト酢酸エチルエステル、 アセト酢酸イソプロピルエステル、 アセト酢酸ブチルエステル、 アセト酢酸ｔ−ブチルエステル、 アセト酢酸α一及びβ−ヒドロキシエチルエステル、ア
セト酢酸α一及びβ−メトキシエチルエステアセト酢酸
α一及びβ−ｎ−プロポキシエチルエスアノレ、アセト
酢酸アリルエステル、 アセト酢酸プロパルギルエステル、 プロピオニル酢酸エチルエステル、 ブチリル酢酸エチルエステル、 イソブチリル酢酸エチルエステル、 オキサル酢酸ジメチルエステル、 オキサル酢酸ジエチルエステル、 オキサル酢酸イソプロピルエステル、 アセトンジカルボン酸ジメチルエステル、アセトンジカ
ルボン酸ジエチルエステル、アセトンジカルボン酸ジブ
チルエステル、及びβ−ケトアジピン酸ジエチルエステ
ル。

エナミンカルボン酸エステル： γ−メトキシ−β−アミノクロトン酸メチルエステル、
γ−メトキシ−β−アミノクロトン酸エチルエステル、
γ一エトキシ一β−アミノクロトン酸プロピルエステル
、γ−イソプロポキシ〜β−メチルアミノクロトン酸エ
チルエステル、γ−ブトキシ一γ−メチル−β−アミノ
クロトン酸エチルエステル、β−アミノクロトン酸メチ
ルエステル、 β−アミノクロトン酸エチルエステル、 β−アミノクロトン酸イソプロピルエステル、β−アミ
ノクロトン酸ブチルエステル、β−アミノクロトン酸α
−及びβ−メトキシエチルエステル、β−アミノクロト
ン酸β一エトキシエチルエスアノレβ−アミノクロトン
酸β−プロポキシエチルエステル、β−アミノクロトン
酸ｔ−ブチルエステル、β〜アミノクロトン酸シクロヘ
キシルエステル、β−アミノ−β一エチルアクリル酸エ
チルエステル、イミノコハク酸ジメチルエステル、 イミノコハク酸ジエチルエステル、 イミノコハク酸ジプロピルエステル、 イミノコハク酸ジブチルエステル、 β−イミノグルタル酸ジメチルエステル、β−イミノグ
ルタル酸ジエチルエステル、β−イミノアジピン酸ジメ
チルエステル、β−イミノアジピン酸ジイソプロピルエ
ステル、β−メチルアミノクロトン酸メチルエステル、
β一エチルアミノクロトン酸エチルエステル及びβ−メ
チルイミノグルタル酸ジエチルエステル。

本発明による方法（ｂ）において使用し得る一般式のイ
リデン一β−ケトカルボン酸エステルはこれまで公知の
ものではない。しかしながら、これらは一般式の化合物
に対してすでに述べた如く、一般に公知である方法に従
つて製造することができる。これらイリデン誘導体の例
として次のものをあげることができる：イリデン一β−
ケトカルボン酸エステルリベンジリデン一γ一エトキシ
アセト酢酸メチルエステル、２′−ニトロベンジリデン
−γ−プロポキシアセト酢酸メチルエステル、３７−ニ
トロベンジリデン−γ−メトキシアセト酢酸メチルエス
テル、３７−ニトロベンジリデンアセト酢酸プロピルエ
スアノレ、４７−ニトロベンジリデン−γ−メトキシア
セト酢酸イソプロピルエステル、３７−ニトロ−６／−
クロルベンジリデン−γ−イソプロポキシアセト酢酸メ
チルエステル、２７−シアノベンジリデン−γ−ｎ−ブ
トキシアセト酢酸メチルエステル、２７−シアノベンジ
リデン−δ一エトキシプロピオニル酢酸エチルエステル
、２７−ニトロ−４５−メトキシベンジリデン−γ一プ
ロポキシアセト酢酸メチルエステル、２／−アジドベン
ジリデン−γ−メトキシアセト酢酸エチルエステル、２
／−メチルメルカプトベンジリデン−γ一エトキシアセ
ト酢酸メチルエステル、３／−メチルメルカプトベンジ
リデン−γ−メトキシアセト酢酸イソプロピルエステル
、２７−スルフイニルメチルベンジリデンアセト酢酸エ
チルエステル、２７−スルホニルメチル−γ−メトキシ
アセト酢酸エチルエステル、（２′一エトキシ一１１−
ナフチリデン）一γ−メトキシアセト酢酸メチルエステ
ル、（１２−イソキノリル）−メチリデン一γ一エトキ
シアセト酢酸メチルエステル、α−ピリジルメチリデン
一ｒ−プロポキシアセト酢酸エチルエステル、４′・６
２−ジメトキシ−（５′−ピリミジル）−メチリデン一
γ−メトキシアセト酢酸エチルエステノレ（２′−テニ
ル）−γ−メトキシメチリデンアセト酢酸エチルエステ
ル、（２７−フリル）一γ一エトキシメチリデンアセト
酢酸ブチルエステル、２７−、３１−及び４′−メトキ
シベンジリデン−γメトキシアセト酢酸エチルエステル
、２／−イソプロポキシベンジリデン一γ−イソプロポ
キシアセト酢酸エチルエステル、３７−ブトキシベンジ
リデン一γ−メトキシアセト酢酸メチルエステル、３ζ
４！・５！一トリメトキシベンジリデン一γプロポキシ
アセト酢酸プロピルエステル、２／−メチルベンジリデ
ン−δ−メトキシプロピオニル酢酸メチルエステル、２
１− ３７一及び４！一トリフルオルメチルベンジリデ
ン一γ−メトキシアセト酢酸プロピルエステノレ２１−
トリフルオルメチルベンジリデン−γ−メトキシア十ト
酢酸イソプロピルエステル、３！一トリフルオルメチル
ベンジリデン一ｒ−ニトキシアセト酢酸メチルエステル
、２７−カルボエトキシベンジリデン−γ−メトキシア
セト酢酸エチルエステル、３７−カルボキシメチルベン
ジリデン−γ一エトキシアセト酢酸メチルエステル、及
び４−カルボキシイソプロピルベンジリデン−ｒプロポ
キシアセト酢酸イソプロピルエステル。

本発明による方法（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）において使
用する一般式のアルデヒドはすでに公知のものであるか
、或いは公知の方法によつて製造することができる〔Ｅ
．ＭＯｓｅｔｔｉｎｇｌＯｒｇ．ＲｅａｃｔｉＯｎｓ、
、２１８頁以下（１９５４）〕ｏこれらアルデヒドの例
として次のものをあげることができる：ベンズアルデヒ
ド、 ２−、３一及び４−メトキシベンズアルデヒド、２−イ
ソプロポキシベンズアルデヒド、３−ブトキシベンズア
ルデヒド、 ３・４−ジオキシメチレンベンズアルデヒド、３・４・
５−トリメトキシベンズアルデヒド、２−、３一及び４
−クロル−／フ狛ム一／ヨード一／フルオル−ベンズア
ルデヒド、２・４一及び２・６−ジクロルベンズアルデ
ヒド、２・４−ジメチルベンズアルデヒド、 ３・５−ジイソプロピル−４−メトキシベンズアルデヒ
ド、２−、３一及び４−ニトロベンズアルデヒド、２・
４一及び２・６−ジニトロベンズアルデヒド、２−ニト
ロ−６−ブロムベンズアルデヒド、２−ニトロ−３−メ
トキシ−６−クロルベンズアルデヒド、２−ニトロ−４
−クロルベンズアルデヒド、２−ニトロ−４−メトキシ
ベンズアルデヒド、２−、３一及び４−トリフルオルメ
チルベンズアルデヒド、２− ３一及び４−ジメチルア
ミノベンズアルデヒド、４−ジブチルアミノベンズアル
デヒド、 ４−アセトアミノベンズアルデヒド、 ２− ３一及び４−シアノベンズアルデヒド、２−ニト
ロ−４−シアノベンズアルデヒド、３−クロル−４−シ
アノベンズアルデヒド、２−、３一及び４−メチルメル
カプトベンズアルデヒド、２−メチルメルカプト−５−
ニトロベンズアルデヒド、２−ブチルメルカプトベンズ
アルデヒド、２−、３一及び４−メチルスルフイニルベ
ンズアルデヒド、２− ３一及び４−メチルスルホニル
ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒド−２−カルボン酸
エチルエスアノレ、ベンズアルデヒド−３−カルボン酸
イソプロピルエステル、ベンズアルデヒド−４−カルボ
ン酸ブチルエステル、３−ニトロベンズアルデヒド−４
−カルボン酸エチルエステル、シンナムアルデヒド、 二柿Ｚ二：巳．、゛゛゛ １−ホルミルシクロヘキサン−３、 １−ホルミルシクロヘキサン−１・３、 １−ホルミルシクロベンゼン−３、 α−、β一及びγ−ピリジンアルデヒド、６−メチルピ
リジン−２−アルデヒド、 フラン−２−アルデヒド、 チオフエン一２−アルデヒド、 ピロール−２−アルデヒド、 Ｎ−メチルピロール−２−アルデヒド、 ２−、３一及び４−アジドベンズアルデヒド、ピリミジ
ン−４−アルデヒド、５−ニトロ−６−メチルピリジン
−２−アルデヒド、１一及び２−ナフトアルデヒド、 ５−ブロム−１−ナフトアルデヒド、 キノリン−２−アルデヒド、 ７ーメトキシキノリン一４−アルデヒド及びイソキノリ
ン−１−アルデヒド。

方法（ａ）〜（ｅ）における希釈剤として水及び／また
は全ての不活性有機溶媒を用いることができる。

好適な希釈剤の中にはアルコール（好ましくは炭素原子
１〜４個のアルコール、例えばエタノール、メタノール
及びイソプロパノール）、エーテル（好ましくは炭素原
子３〜５個のジ（線状）アルキルエーテル、例えばジエ
チルエーテル、または環式エーテル、例えばテトラヒド
ロフランまたはジオキサン）、脂肪族カルボン酸（好ま
しくは炭素原子２〜５個を有するもの、例えば酢酸及び
プロピオン酸）、ジアルキルホルムアミド（好ましくは
アルキル基について炭素原子１または２個を有するもの
、例えばジメチルホルムアミド）、アルキルニトリル（
好ましくは炭素原子２〜４個を有するもの、例えばアセ
トニトリル）、ジメチルスルホキシド、並びに液状のヘ
テロ芳香族塩基（例えばピリジン）、これらの希釈剤の
２個またはそれ以上の混合物、及び水と該希釈剤の１種
またはそれ以上の混合物が含まれる。方法（ａ）〜（ｅ
）において反応温度は実質的な範囲にわたつて変えるこ
とができる。

一般にこの反応は２０及び１５０℃間、好ましくは５０
及び１００℃間、特に用いる希釈剤の沸点で行なわれる
。上記の反応ぱ常圧下で行なうことができるが、しかし
また昇圧下で行なうこともできる。一般に常圧を用いる
。本発明における方決ａ）〜（ｅ）を行なう際に、反応
に関与する出発化合物を好ましくは各々ほぼ当モル量で
用いる。

アミン（）またはその塩を用いる場合には、１〜２モル
過剰に存在することが適当である。

このモル比は実質的な範囲にわたり変えることができ、
結果に悪影響を与えない。新規化合物は医学的に、特に
血管及び循環系に作用する活性化合物として用いること
ができる。

本発明における化合物は広い且つ種々な薬理学的作用を
有する。詳細には本化合物は下記の主な作用を示す：（
１）非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化合
物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。

冠状脈に対するこの作用は心臓における負和を減じる同
時に起る作用の亜硝酸塩様効果によつて強められる。本
化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作用に影響を
与えるかまたは該作用を改善する。（２）本化合物は普
通緊張型及び高度緊張型の動物の血圧を低下さも、従つ
て抗高血圧剤として使用することができる。

（３）心臓における刺激形成及び興奮伝達系の応刺性が
減ぜられ、治療投薬量において抗細動作用（Ａｎｔｊ−
ＦｉｂｒｉｌｌａｔｉＯｎａｃｔｉＯｎ）をもたらすこ
とが証明される。

（４）脈管の平滑筋の緊張力（ＴＯｎｅ）が本化合物の
作用により著じるしく減じられる。

この脈管一鎮痙作用は全脈管系に起り得るか、或いは外
接した脈管領域（例えば中枢神経系）において多少離れ
て現われることがある。（５）本化合物は強度の筋肉一
鎮痙作用を有し、この作用は胃、腸管、泌尿生殖器及び
呼吸器系の平滑筋に顕著に現われる。

（６）本化合物は血液のコレステロール量及び脂質量に
影響を及ぼす。

本発明による代表的な化合物の冠状脈作用を次の第１表
に示した実験結果によつて示す。

上記の冠状脈作用は文献により公知の一般に普通の方法
に従い、麻酔して心臓にカテーテル挿入した雑種犬につ
いて、冠状静脈洞内の酸素飽和上昇を測定して確かめた
。

従つて本発明による化合物は上記の効果を望む病気の予
防、軽減または治癒に対して適している。

本発明によれば、固体または液化した気体の希釈剤或い
は表面活性剤が存在する場合を除いて分子量２００より
も小さい（好ましくは３５０より小）溶媒以外の液体希
釈剤との混合物として本発明の化合物を活性成分として
含んでなる薬剤組成物が提供される。更に本発明によれ
ば無菌のまたは等張水溶液の形態で、活性成分として本
発明の化合物を含んでなる薬剤組成物が提供される。

また本発明によれば本発明の化合物を単独でまたは希釈
剤との混合物からなる投薬単位形態における薬剤が提供
される。

また本発明によれば本発明の化合物を単独でまたは希釈
剤との混合物として含んでなる錠剤（ロゼンジ（１０ｚ
ｅｎｇｅ）及び顆粒も含む）、糖衣丸、カプセル剤、丸
剤、アンプル剤または坐薬の形態における薬剤が提供さ
れる。

本明細書に用いた如き「薬剤」は医薬投与に適する有形
の、個々の製剤部分を意味する。

本明細書に用いた如き「投薬単位形態における薬剤］は
、各々本発明の化合物の１日当りの投薬量または倍数（
４倍まで）もしくは約数（１／４０まで）を含む医薬投
与に適する有形の、個々の製剤部分を意味する。薬剤が
１日当りの投薬量を含むか或いは例えば１日当りの投薬
量の１／２、１／３もしくは１／４を含むかによつて、
投与する薬剤はそれぞれ１日１ｆＣ１回または例えば２
、３もしくは４回となろう。本発明による薬剤組成物ほ
例えば軟膏、ゲル、塗布剤、クリーム、スプレー（エー
ロゾルを含む）ローシヨン、水性もしくは非水性希釈剤
中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、顆粒
または粉末の形態をとることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形するために適
合した薬剤組成物（例えば粒剤）に用いる希釈剤として
は次のものが含まれる：（ａ）充填剤及び増量剤、例え
ば殿粉、砂糖、マニトール及びケイ酸：（ｂ）結合剤、
例えばカルボキシメチルセルロース及び他のセルロース
誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリ
ドン；（ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン：（ｄ）崩解剤
、例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム：
（ｅ）溶解遅効剤、例えばパラフイン：（ｆ）再吸収促
進剤、例えば第四アンモこウム化合物：（ｇ）表面活性
剤、例えばセチルアルコール、グワセワンモノステアレ
イト：（ｈ）吸着指体、例えばカオリン及びベントナイ
ト：（１）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシ
ウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリエ
チレングリコール。

本発明の薬剤組成物からつくつた錠剤、糖衣丸カプセル
剤及び丸剤には普通の被覆、エンペロプ（ＥｎｖｅｌＯ
ｐｅ）及び保護基質を含ませることができ、これらは乳
白剤を含むことができる。該製剤が活性成分のみを或い
は好ましくは腸管の特定の部分において可能ならば長期
間放出するように構成することができる。被覆、エンベ
ロプ及び保護基質は例えば重合体物質またほロウからつ
くることができる。また活性成分を上記希釈剤の１種ま
たぱ数種共にミクロカプセルにつくることができる。

坐薬に成形するために適する薬剤組成物に用いる希釈剤
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及び高
級エステル〔例えばＣｌ６−脂肪酸によるＣｌ４−アル
コール〕）またはこれらの希釈剤の混合物であることが
できる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤組成物には
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ロ
ウ、パラフイン、殿粉、トラガカント、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイ
ト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。

粉末及びスプレーである薬剤組成物には例えば普通の希
釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含ませることができる。

エーロゾルスプレ一には例えば普通の噴射基剤例えばク
ロルフルオル炭化水素を含ませることができる。溶液及
び乳液である薬剤組成物には例えば普通の希釈剤（勿論
、表面活性剤が存在する場合を除いて、分子量２００以
下をもつ上記の溶媒は除外する）、例えば溶媒、溶解剤
及び乳化剤を含ませることができる；かかる希釈剤の特
定の例ぱ水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１・３一ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば落
花生油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール及びソルビトールの脂肪
酸エステルまたはこれらの混合物である。

非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそして適当
には血液等張にすべきである。

懸濁液である薬剤組成物には普通の希釈剤、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコ！ル、表面活性剤
（例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンゾルピット及びゾルビタンエステル）の
如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アル
ミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントまたは
これらの混合物を含ませることができる。

また本発明による全ての薬剤組成物には着色剤及び保存
剤並びに芳香及び風昧添加物（例えばはつか油及びユー
カリ油）及び甘昧剤（例えばサツカリン）を含ませるこ
とができる。

本発明による薬剤組成物は全組成物の重量に対して活性
成分を好ましくは約０．１〜９９．５重量％、更に好ま
しくは約０．５〜９５重量％含有する。

本発明の化合物に加えて、また本発明による薬剤組成物
及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。また該組成物は本発明の化合物の複数を含ま
せることができる。本発明の薬剤における全ての希釈剤
は本発明の薬剤組成物について土に述べたいずれかの希
釈剤であることができる。

かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量が２００よりも
小さい溶媒を含むことができる。本発明による薬剤を構
成する有形の、個々の製剤部分は（投薬単位形態または
単昧のいずれにせよ）、例えば次のものであることがで
きる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣丸
、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。

これらの形態のあるものは活性成分を除放剤にすること
ができる。カプセル剤の如きものは保護エンベロプを含
み、これによつて薬剤が有形の、個々の製剤部分にされ
る。本発明の薬剤の非経口投与に対する好適の１日当り
の投薬量は活性成分０．２５〜１７、特に１〜５００即
であり、そして経口投与に対する好適の１日当りの投薬
量は活性成分５７ｎ９〜５ｙ、特に５０η〜３ｆ７であ
る。

上記の薬剤組成物及び薬剤の製造は当分野においては公
知の方法によつて、例えば単昧または複数の活性成分と
単独または複数の希釈剤とを混合して薬剤組成物（例え
ば顆粒）をつくり、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）
にすることによつて行なわれる。

本発明の化合物は単独で、または希釈剤との混合物とし
て、或いは本発明による薬剤の形態で人間及び人間以外
の動物に投与して該動物における上記病気を予防処置（
ＣＯｍｂａｔ）（予防、救済及び治療を含む）をするこ
とができる。

本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉内、腹腔
内もしくは静脈内）または肛門部に、好ましくは経口的
または非経口的、特に舌下的または静脈内に投与される
ことが考えられる。

従つて好適の薬剤組成物及び薬剤は経口または非経口投
与、特に舌下または静脈内投与に適合したもの、例えば
錠剤、カプセル剤（特に口内速放性カプセル剤）及び注
射溶液のカプセル剤である。本発明方法における投与は
好ましくは経口または非経口、特に舌下または静脈投与
である。一般に所望の成果を得るためには、随時種々な
投与形態において、単味または複数の活性化合物を、非
経口（静脈内）投与の場合には約０．００５〜約１０７
ｒ１９／Ｋ９体重／２４時間、好ましくは０．０２〜５
叩Ａｇ体重／２４時間の量で、そして経口投与の場合に
は、約０．１〜約５０ワ／Ｋｇ体重／２４時間、好まし
くは１〜３０？／Ｋ９体重／２４時間の量で投与するこ
とが有利であることがわかつた。

個々の投与剤は約０，１〜約１０ｍ９／Ｋｇ体重、特に
０．２〜５ｍ９／Ｋ９体重の量で活性化合物またはその
複数を含有するものである。しかしながら上記の投与量
からはずれる必要があり、特にそのことは処置を受ける
動物の性質及び体重、病気の性質及び重さ、製剤の性質
及び薬剤の投与方法並びに投与を行なう時期または間隔
に依存する。かくて或る場合には活性化合物の上記量よ
りも少なく用いて十分であり、一方他の場合には上記量
を超えなければならない場合も起るであろう。活性化合
物の特に必要な最適投薬量及び投与方法は当分野に精通
せる者にとつては容易に決定し得るであろう。以下の実
施例は本発明における方法により本発明の化合物の製造
を説明するものである。

参考例 １ エタノール８０ｍ１中のベンズアルデヒド１０．６７、
γ一エトキシアセト酢酸エチルエステル１７，４７及び
β−アミノクロトン酸エチルエステル１３７の溶液を数
時間加熱した後、融点１１２℃の黄色結晶状で、理論量
の６５％の収率において２−エトキシメチル−６−メチ
ル−４−フエニル一１・４−ジヒドロピリジン−３・５
−ジカルボン酸ジエチルエステルが得られた。

参考例 ２ エタノール３０ｍ１中の３−ヨードベンズアルデヒド５
，８７、γ一エトキシアセト酢酸エチルエステル４．４
ｙ及びβ−アミノクロトン酸エチルエステル３．３７の
溶液を一夜沸騰温度に加熱し、次に冷却した。

冷却後、１２４℃で溶融する淡黄色結晶状で、理論量の
６０％の収率において２−エトキシメチル−６−メチル
−４−（３′−ヨードフエニル）−１・４−ジヒト狛ピ
リジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルが得ら
れた。参考例 ３ ＣＨ３△ＮべＣＨ２−０Ｃ２Ｈ５ Ｈ ３−ニトロベンズアルデヒド１５７、γ一エトキシアセ
ト酢酸エチルエステル１８ｙ及びβ−アミノクロトン酸
エチルエステル１３７をエタノール６０ｍ１中で約５時
間加熱し、この混合物を冷却し、生成物を沢別し、冷エ
タノールですすいだ。

融点１２０〜１２２℃の淡黄色結晶状で、理論量の７０
％の収率において２−エトキシメチル−６一メチル一４
−（３′−ニトロフエニル）−１・４ジヒドロピリジン
−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルが得られた。
参考例 ４ エタノール８０ＷＬ１中の２−クロルベンズアルデヒド
１４７、γ一エトキシアセト酢酸エチルエステル１７．
４７及びβ−アミノクロトン酸エチルエステル１３７の
溶液を還流下で数時間加熱した後、冷却して２−エトキ
シメチル−６−メチル−４（２′−クロルフエニル）−
１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエ
チルエステルが理論量の５５％の収率で得られ、このも
のは融点１１５℃の淡黄色結晶状であつた。

参考例 ５ エタノール８０ｍ１中の３−フルオル−４−メトキシベ
ンズアルデヒド１５．４７、γ一エトキシアセト酢酸エ
チルエステル１７．４７及びβ−アミノクロトン酸エチ
ルエステル１３ｆを一夜沸騰温度に加熱し、この混合物
を冷却し、沢過しそして冷エタノールですすいだ後、融
点１２０℃の白色結晶状で、理論量の３５％の収率にお
いて２−エトキシメチル−６−メチル−４−（３′−フ
ルオルｌ−メトキシフエニル）−１・４−ジヒドロピリ
ジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルが得られ
た。

参考例 ６ エタノール中の２−ニトロベンズアルデヒド６．２７、
γ−メトキシアセト酢酸エチルエステル６．６７及びβ
−アミノクロトン酸メチルエステル４．８７の溶液を還
流下で６〜８時間加熱した後、この混合物を冷却し、生
成物をＰ別し、そして少量の冷エタノールですすいだ。

融点１４３〜１４５℃の淡黄色結晶状で２−メトキシメ
チル６−メチル−４−（２′−ニトロフエニル）−１・
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
−５−カルボン酸メチルエステルが得られた。収率：理
論量の４５％ｏ 参考例 ７ エタノール８０ｍ１中の２−トリフルオルメチルベンズ
アルデヒド７．４ｆ、γ一エトキシアセト酢酸エチルエ
ステル１７．４７及びβ−アミノクロトン酸エチルエス
テル１３７を還流下で一夜加熱し、この混合物を冷却し
、融点１１２℃の白一黄色結晶状で、理論量の５５％の
収率において２−エトキシメチル−６−メチル−４−（
２／一トリフルオルメチルフエニル）−１・４−ジヒド
ロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルが
得られた。

参考例 ８ エタノール６０ｍ１中のピリ゛ジン一２−アルデヒド１
０．４Ｔｆ１１１γ−イソプロポキシアセト酢酸エチル
エステル（沸点１０６〜１０８℃／１２ｍ７７！）１９
７及びβ−アミノクロトン酸エチルエステル１３クの溶
液を６〜８時間沸騰温度に保持し、次に冷却し、融点１
８４℃の淡黄色結晶状で、理論量の３５％の収率におい
て２−イソプロポキシメチル一６−メチル−４−α−ピ
リジル−１・４一ジヒドロピリジン一３・５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステルが得られた。

参考例 ９ エタノール８０ｍ１中の３−シアノベンズアルデヒド６
．５７、γ一エトキシアセト酢酸エチルエステル８．７
７及びβ−アミノ−β一エチルアクリル酸エチルエステ
ル７．２ｙを還流下に一夜加熱し、この混合物を冷却し
、Ｐ過し、冷エタノールで洗浄した後、融点１２５℃の
淡黄色結晶状で、理論量の４２％の収率において２−エ
トキシメチル−６−エチル−４−（３′−シアノフエニ
ル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン
酸ジエチルエステルが得られた。

参考例 １０ エタノール４０ｍ１中の２−ジメチルアミノピリミジン
７．５７、γ一エトキシアセト酢酸エチルエステル８，
７７及びβ−アミノクロトン酸エチルエステル６．５ｆ
を一夜沸騰温度に加熱し、冷却しそしてＰ過した後、融
点１２４℃の淡灰褐色の結晶状で、理論量の４０％の収
率において２−エトキシメチル−６−メチル−４−（２
／−ジメチルアミノピリミジル）−１・４−ジヒドロピ
リジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルが得ら
れた。

参考例 １１エタノール６０ｍ１中のピリジン−２−ア
ルデヒド７，５ｆ、γ一エトキシアセト酢酸エチルエス
テル１５ｙ及びβ−アミノクロトン酸エチルエステル９
．１７を５〜６時間沸騰温度に加熱し、冷却しそしてＰ
過した後、融点１３５℃の淡黄色結晶状で、理論量の３
５％の収率において２−エトキシメチル−６−メチル−
４−α−ピリジル−１・４−ジヒドロピリジン−３・５
−ジカルボン酸ジエチルエステルが得られた。

実施例 １ エタノール６０ＷＬＩ中の２−クロルベンズアルデヒド
１４ｙ１γ−メトキシアセト酢酸エチルエステル３２Ｖ
及び水性濃アンモニア１０ｍ１の溶液を沸騰温度に一夜
加熱し、そしてＰ過した後、融点１３３〜１３４℃の淡
黄色結晶として理論量の５５％の収率で２・６−ジメト
キシメチル−４一（２′−クロルフエニル）−１・４−
ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエス
テルが得られた。

実施例 ２ エタノール３０１１ＬＩ中の２−トリフルオルメチルベ
ンズアルデヒド８．７ｙ．．ｒ−メトキシアセト酢酸エ
チルエステル及び水性濃アンモニア５Ｔｎ１を沸騰温度
に一夜加熱し、この混合物を冷却し、融点１３３〜１３
４℃の淡褐色結晶状で、理論量の６０％の収率において
２・６−ジメトキシメチル−４−（２１−トリフルオル
Jャ＜`ルフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・
５−ジカルボン酸ジエチルエステルが得られた。

実施例 ３ エタノール８０ｍ．１中の２−ニトロベンズアルデ゛ヒ
ト１５７、γ一エトキシアセト酢酸エチルエステル３５
７及び水性濃アンモニア１１ｍ１の溶液を一夜沸騰温度
に加熱し、次に冷却した。

冷却後、融点１３８〜１４０℃の黄色結晶状で、理論量
の５０％の収率において２・６−（ジエトキシメチル）
−４−（２１−ニトロフエニル）−１・４−ジヒドロピ
リジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルが得ら
れた。実施例 ４ エタノール４０１１１中のピリジン−２−アルデヒド５
．２Ｔ１１１１γ一エトキシアセト酢酸エチルエステル
及び水性濃アンモニア５Ｔ１１１を一夜沸騰温度に加熱
し、この混合物を冷却し、生成物を沢別し、得られた結
晶（融点１１０℃）をエーテルに溶解し、エーテル性塩
化水素によりＨＣｌ塩を沈殿させた。

融点１６８〜１７０℃の２・６−（ジエトキシメチル）
−４−α−ピリジル−１・４−ジヒドロピリジン−３・
５−ジカルボン酸ジエチルエステルの塩酸塩が得られた
。収率：理論量の４５％ｏ 参考例 １２ エタノール４０ｍ１中の４−メチルスルホニルベンズア
ルデヒド９．２ｙ１γ−メトキシアセト酢酸エチルエス
テル８７及びβ−アミノクロトン酸エチルエステル６．
５７の溶液を沸騰温度に加熱し、冷却後、融点１５６〜
１５８℃の黄色結晶状で２メトキシメチル−６−メチル
−４−（４′−メチルスルホニルフエニノの−１●４−
ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエス
テルが得られた。

収率：理論量の６５％。

参考例 １３ エタノール３０ｍ１中の３−カルボエトキシベンズアル
デヒド８，９７、γ−メトキシアセト酢酸エチルエステ
ル８ク及びβ−アミノクロトン酸メチルエステル６ｙの
溶液を数時間加熱した後、融点１０８〜１１０℃の淡黄
色結晶状で２−メトキシメチル−６−メチル−４−（３
１−カルボエトキシフエニル）−１・４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル−５−カルボン酸
エチルエステルが得られた。

収率：理論量の６０％。

実施例 ５ エタノール３０ｍ１中の４−メチルメルカブトベンズア
ルデヒド７．６７、γ−メトキシアセト酢酸エチルエス
テル１６１及び水性濃アンモニア６ｍ１を６〜８時間沸
騰温度に加熱し、融点１３６〜１３８℃の灰褐色結晶状
で２・６−ジメトキシメチル−４−（４′−メチルメル
カブトフエニル）一１・４−ジヒドロピリジン−３・５
−ジカルボン酸ジエチルエステルが得られた。

収率：理論量の５０％ｏ （ａ）エタノール４０ＴＬＩ中の４−メチルメルカブト
ベンズアルデヒド７．６７及びβ−アミノ−γ−メトキ
シクロトン酸エチルエステル１６７を一夜沸騰温度に加
熱した際、融点１３７〜１３８℃の同様な化合物が得ら
れた。

実施例 ６ エタノール３０ｍ１中の３−メトキシ−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド７．６ｙ１γ−メトキシメチル酢酸エ
チルエステル１６７及び水性濃アンモニア１２ｄを一夜
沸騰温度に加熱し、冷却した後、融点１４０〜１４２℃
の淡黄色結晶状で、理論量の４０％の収率において２・
６−ジメトキシメチル−４−（３５−メトキシ−４′−
ヒドロキシフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３
・５−ジカルボン酸ジエチルエスデルが得られた。

参考例 １４ エタノール６０ｍ１中の３−ニトロベンズアルデヒド１
５．１ｆ１β−アミノ−γ−メトキシクロトン酸エチル
エステル１６７及びオキサル酢酸ジエチルエステル１９
ｆの溶液を還流下に１２時間加熱した後、この混合物を
真空下で蒸発させ、ほぼ定量的収量において２−メトキ
シメチル−４（３／−ニトロフエニル）−１・４−ジヒ
ドロピリジン−３・５・６−トリカルボン酸トリエチル
エステルが黄色油状物（ｎ青＝１．５３５３）として得
られた。

参考例 １５ エタノール２５ｍ１中のナトリウム１．１５ｙの溶液を
実施例２０に従つて得られたトリエステル２３ｆに加え
た後、これを全量２００ｍ１のエタノール中で一夜沸騰
温度に加熱し、次にこの混合物を真空下で濃縮し、残渣
を水に採り入れ、Ｐ過後、生成物を希硫酸によつて沈殿
させた。

融点１４６℃の黄色結晶状で、理論量の５０％の収率に
おいて２−メトキシメチル−４−（３′−ニトロフエニ
ル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン
酸ジエチルエステル−６−カルボン酸が得られた。エタ
ノール４０ｍ１中のピリジン−３−アルデヒド１０．２
ＷＬ１、γ−メトキシアセト酢酸エチルエステル１６ｙ
及びβ−イミノグルタル酸エチルエステル２０７の溶液
を沸騰温度に一夜加熱し、次にこれを冷却した。

冷却後、融点１０４〜１０６℃の淡黄色結晶状で、理論
量の６５％の収率において２−メトキシメチル−４−（
β−ピリジル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−
ジカルボン酸ジエチルエステル−６一酢酸エチルエステ
ルが得られた。参考例 １７ エタノール４０ｍ１中のピリジン−２−アルデヒド５．
２ｍ１１イソブチロイル酢酸エチルエステル８７及びβ
−アミノ−γ−メトキシクロドン酸エチルエステル（沸
点１１２〜１１６℃／１０ｍ０８７の溶液を沸騰温度に
一夜加熱し、そして濃縮し、残渣をエーテルに採り入れ
、エーテル性塩酸を用いて塩酸塩として２−メトキシメ
チル−６−イソプロピル−４−（α−ピリジル）−１・
４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチル
エ〜スチルを沈殿させた。

融点１９８〜２００℃の淡黄色結晶。

収率：６０％ ピリジン４０ｍ１中の３−ニトロベンズアルデヒド７．
５７、γ−メトキシアセト酢酸エチルエステル１６７及
びメチルアミン塩酸塩５７を９０〜１００℃に５〜６時
間加熱し、この混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテ
ルに採り入れ、エーテル溶液を希塩酸及び水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させた。

１−メチル−２・６−ジメトキシメチル−４一（３７−
ニトロフエ、ニノレ）−１・４−ジヒドロピリジン−３
・５−ジカルボン酸ジエチルエステルが９０％の収率で
褐色油として得られた。

なお本発明の主な実施態様及び関連事項を示せば次のと
おりである。

１．一般式 式中Ｒは水素原子または飽和もしくは不飽和の脂肪族基
であり；Ｒ１はアルコキシアルキル基であり：Ｒ２及び
Ｒ３は各々場合によつては１個または２個のヒドロキシ
置換基をもち且つ場合によつて１個または２個の酸素原
子を中間に含む直鎖、分枝鎖または環式の飽和または不
飽和の炭化水素鎖からなる同一もしくは相異なる基であ
り：Ｒ４は水素、アルキル、アルコキシアルキルまたは
一（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ５基であり（ここにＲ５は水
素またはアルキル基であり、ｎはＯ〜３の整数である）
：Ｘは場合によつてはニトロ、ニトリル、アジド、アル
キル、アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオキシ、カル
ボアルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルア
ミ人ジアルキルアミノ、Ｓ（０）ＩＴｌ− ５アルキル
（ここにｍは０１１もしくは２である）、フエニル、ト
リフルオルメチル、及びハロゲン基からなる群より選ら
んだ１個、２個または３個の同一もしくは相異なる置換
基をもつアリール基：ベンジル、スチリル、シクロアル
キルま １０たはシクロアルケニル基：或いは場合によ
つてはアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ニト
ロ及びハロゲン基から選らんだ１個またはそれ以上の同
一もしくは相異なる置換基をもつキノリル、イソキノリ
ル、ピリミジン、ジフエニ １５ル、フリルもしくはピ
リル基である、のアルコキシアルキル−１・４−ジヒド
ロピリジンエステルまたはその塩である化合物。

２。

Ｒが水素原子であり：Ｒ１がアルキル部分に炭素原子１
または２個 ２０そしてアルコキシ部分に炭素原子１、
２または３個を有するアルコキシアルキル基であり：Ｒ
２及びＲ３が各々炭素原子１〜４個の同一もしくは相異
なるアルキル基であり：Ｒ４が炭素原子１〜４個のアル
キル基、アル ２５キル部分に炭素原子１または２個そ
してアルコキシ部分に炭素原子１〜３個を有するアルコ
キシアルキル基、カルボキシル基、または−ＣＨ２−Ｃ
ＯＯアルキル基もしくは−ＣＯＯアルキル基であり、こ
こに「アルキル」は炭素原 ３０子１〜４個のアルキル
である；そしてＸがフエニル基、または各々炭素原子１
もしくば２個のアルコキシ及びアルキルチオ基、ニトリ
ル、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、フツ
素、塩素及びヨウ素基、並びに炭 ３５素原子２〜４個
のカルボアルコキシ基から選んだ１個または２個の置換
基をもつフエニル、或いはピリジルもしくは２−ジメチ
ルアミノピリミジル基である、際の上記１における化合
物。

３．２−エトキシメチル−６−メチル−４−フエ ４０
ニル一１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン
酸ジエチルエステル及びその塩。

４．２−エトキシメチル−６−メチル−４−（３′ヨー
ドフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル及びその塩。

）． ２−エトキシメチル−６−メチル−４−（３７−
ニトロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５
−ジカルボン酸ジエチルエステル及びその塩。

５．２−エトキシメチル−６−メチル−４−（２′ーク
ロルフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３●５−
ジカルボン酸ジエチルエステル及びその塩。

７．２−エトキシメチル−６−メチル−４−（２／−ト
リフルオルメチルフエニル）−１・４−ジヒドロキシピ
リジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステル及びそ
の塩。

３．２−イソプロポキシメチル一６−メチル−４一α−
ピリジル−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカル
ボン酸ジエチルエステル及びその塩。

９．２−エトキシメチル−６−メチル−４−（２１−ジ
メチルアミノピリミジル）−１・４−ジヒドロピリジン
−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステル及びその塩。

０．２・６−ジメトキシメチル−４−（２′−クロルフ
エニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカル
ボン酸ジエチルエステル及びその塩。

１，２・６−ジメトキシメチル−４−（２１−トリフル
オルメチルフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３
・５−ジカルボン酸ジエチルエステル及びその塩。

１２．２・６−（ジエトキシメチル）−４−（２７−ニ
トロフエニル）−１●４−ジヒドロピリジンー３・５−
ジカルボン酸ジエチルエステル及びその塩。

１３．２・６−（ジエトキシメチル）−４−α−ピリジ
ル−１・４−ジヒドロピリジン−３・５ジカルボン酸ジ
エチルエステル及びその塩。

１４．２−メトキシメチル−６−メチル−４−（３／−
カルボエトキシフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルエステル一５−カルボン酸エチ
ルエステル及びその塩。

１５．上記３〜１４による化合物以外の上に特記した上
記による化合物。

１６．（ａ）一般式 のイリデン誘導体と反応させるか、 （ｂ） 一般式 のイリデン誘導体と反応させるか、 （ｃ） 一般式 のβ−ケトカルボン酸エステルを一般式 のエナミン及び一般式 のアルデヒドと反応させるか、 （ｄ） 一般式 のβ−ケトカルボン酸エステルを一般式 のエナミン及び一般式 のアルデヒドと反応させるか、或いは （ｅ） （Ｒ１がＲ４と同一であり、そしてＲ２がＲ３
と同一である場合）、一般式のβ−ケトカルボン酸エス
テルの２モル部を一般式のアミンまたはその塩１モル部
及び一般式のアルデヒド１モル部と反応させる、 但し一般式（且）〜（）において、Ｒ、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記１または２に定義
した通りである、ことを徴徴とする上記１〜１５のいず
れかにおける化合物の製造方法。

７．一般式 のβ−ケトカルボン酸エステルを一般式 のアミンと反応させる、 但し一般式（）及び（）において、Ｒ、 Ｒ１及びＲ２は上記１６に定義した通りである、ことに
よる一般式（）のエナミンを製造する前工程からなる上
記１６（ａ）における方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 Ｒ＾１−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ＾２（VI）のβ−ケ
   トカルボン酸エステルの２モル部を一般式Ｈ＿２Ｎ−Ｒ
   （III） のアミンまたはその塩１モル部及び一般式Ｘ−ＣＨＯ（
   IX） のアルデヒド１モル部と反応させる、 但し一般式（III）、（VI）及び（IX）において、Ｒ、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは下記に定義した通りである、こ
   とを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ I ）式中Ｒは水素原子または飽和の脂肪族基であ
   り；Ｒ＾１はアルコキシアルキル基であり：Ｒ＾２は直
   鎖の飽和炭化水素鎖からなる基であり：Ｘは場合によつ
   てはニトロ、アルコキシ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）＿ｍ
   −アルキル（ここにｍは０である）、トリフルオルメチ
   ル、及びハロゲン基からなる群より選らんだ１個、２個
   または３個の同一もしくは相異なる置換基をもつアリー
   ル基：ピリジル基である、のアルコキシアルキル−１・
   ４−ジヒドロピリジンエステルまたはその塩である化合
   物の製造方法。