Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 91873 MKP C07d 29/40 Int. C1.2 C07D 211/82 '[CZYTELNIA Twórca wynalazku: « Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republi¬ ka Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania symetrycznych alkoksyalkilo-1,4-dwuwodoropirydyn Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych symetrycznych l,4Hdwuwodoropirydyn stosowanych jako leki, korzystnie jako srodki wplywajace na naczynia, szczególnie jako srodki przeciw chorobie wiencowej.Wiadomo Juz, ze pewne 1,4-dwuwodoropirydyny wykazuja ciekawe wlasciwosci farmakologiczne (F. Bossert i W. Vater, Die Naturwissenschaften (1971), rocznik 58, zeszyt 11, str. 578).Stwierdzono, ze sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe estry alkoksyalkilodwuwodoro- pirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub nasycona albo nienasycona reszte alifatyczna, R1 i R4 sa jednakowe i oznaczaja kazdy grupe al- koksyalkilowa, R2 i R3 sa równiez jednakowe i o- znaczaja kazdy prostolancuchowa lulb rozgaleziona, nasycona, nienasycona lulb cykliczna reszte weiglo- wodorpwa, która ewentualnie jest podstawiona przez jedna lub dwie grupy hydroksylowe i/lub przerwana w lancuchu przez l%lub 2 atomy tlenu, a X oznacza reszte arylowa, która ewentualnie poidstawiona jest jedno- lub trzykrotnie przez grupe nitrowa, cyjanowa, azydowa, alkilowa, alko- ksylowa, hydroksylowa, acyloksylowa, karbalko- ksylowa, aminowa, acyloaminowa, monoalkiloami¬ nowa, dwualikoloaminowa, grupe S(0)m-alkil, w której m oznacza 0-2, przez grupe fenylowa, trój- fluorometylowa i/lub chlorowiec, przy czym pod¬ stawniki przy reszcie arylowej sa takie same lub rózne, dalej X oznacza reszte benzylowa, styrylo- *0 wa, cykloaUkilowa, cyfcloalkenylowa lub reszty nal- tylowa, chinolilowa, izochinolilowa, pirydyloWa, piryimidyliowa, dwufenylowa, furylowa lub plryio- wa, ewentualnie podstawione przez ©rupe alkilowa, aikoksylowa, dwualkiloaminowa, % nitoowa lub chlorowiec i ich sole, wykazujace sdlne dzialanie na uklad wiencowy.Sposób wedlug wynalazku polega tta tym, ie a(Lko'ksyalkdlo-il,4-idwuwodoropliryidyny o wzorze 1 otrzymuje sie, ze jezeli 2 czesci estiru kwasu P-ketokarboksylowego o wzorze 2, w którym B3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1 czescia aminy o wzorze 3, w którym R, ma wyzej podane znaczenie lub z sola analny i z 1 czescia aldehydu o wzorze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie i o ile jest to pozajdane, ze zwiazków otrzymanych wytwarza sie sól 23, po¬ moca kwasu.AUkoksyalkilowi ,4HdwuwodopriOpirydyny, otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku, wykazuja nieocze¬ kiwanie silne dzialanie na naczynia, zwlaszcza na chorobe wiencowa. Substancje otrzymane sposo- bem wedlug wynalazku wzbogacaja zatem far¬ macje.Jezeli jako substancje wyjsciowe stosuje sie 3-nitrobenzaldehyd, 2 czesci estru dwuetylowego kwasu YHmetoksyaceltylooctowelgo i amoniak, wów¬ czas przebieig reakcji przedstawia schemat podany na rysunku.We wzorach 1, 3 nasycona lub nienasycona ali- 91873fatyczna reszta R oznacia korzystnie prostolancu- chowa luib rozgaleziona reszte alkilowa z 1—4, zwlaszcza z 1—3 atomami wegla, jak reszte moty¬ lowa, etylowa, n-, i i-propylowa, n-, i-, i trzecio- rzeddbutylowa, lub prostolancuchowa albo rozga¬ leziona tdkziaJ alkenynylowa z 2—4, zwlaszcza z dwoma lub trzema atomami wegla, jak reszte ete- nylowa, propenylowa-KD, propenylowa-(2) i bute- nylowa-K3).Reszty alkoksyalkilowe R1 i R4 oznaczaja we -wzorach reszte o wzorze —Y—O—Z, w którym Y oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona reszte alkilenówa zawierajaca 1—4, korzystnie 1 lub 2 atomy wegla, jak metylen, etylen i n- oraz i-pro- .pylen, a Z oznacza grujpe alkilowa zawierajaca 1—4, korzystnie 1—2 atomów wegla jak metyl, etyl, n- i i-propyl, n-, i-, drugorzed.- i trzecio¬ rzed, butyl.Prostolancuchowe lub rozgalezione, nasycone lub nienasycone luib^ cykliczne reszty weglowodorowe R2 i R3, które moga .byc ewentualnie podstawione przez 1 lub 2 grupy hydroksylowe i/lub ewentual¬ nie przerwane w lancuchu przez 1 lub 2 atomy tlenu, oznaczaja' korzystnie grupe alkilowa, 'alke¬ nylowa, alfcinylowa i cykloalfcilowa.Jako reszta alkilowa R2 i R3 wystejpuje prosto- lancuchowa lub rozgaleziona reszta alMlowa, za¬ wierajaca korzystnie 1—6, zwlaszcza 1—4 atomów weigla. Przykladowo wymienia sie grupe metylowa, n- i i-propylowa, n-, i- i trzeciorzed.-butylowa.Jako reszta alkenylowa R2 i R3 wystepuje pro¬ stolancuchowa lub rozgaleziona reszta alkenylowa zawierajaca korzystnie 2—6, zwlaszcza 2—4 ato¬ mów • wegla. Przykladowo wymienia sie etenyl, pji^(piiayl-i-jrqpenyl-2 i butenyln3.Jako ceszta alkinylowa R2 i R3 wystepuje pro- slolancuchbwa lub rozgaleziona reszta alkenylowa zaiwderajaca korzystnie 2—6, zwlaszcza 2—4 atomy wegla. Przykladowo wymienia sie etinyl, propi- n^l^l, Eiropiinyl-2^i butinyl^3.. Jako reszta cyMoalkilowa R2 i R3 wystepuje mono-, dwu- i trójcyjkliczny cyMoalkil zawiera¬ jacy,. 3—i(^ zwlaszcza 3, 5 lub 6 atomów wegla.Przykladowo wymienia sie cyMopropyl, cyklobutyl, qyfldopentyl,v cykLoheksyl, cyklóheptyl, dwucyklo- P^,l]-he^tyl, dwucyklolz^l-ofctyl i adamantyl.Tg: reszty R2 i R3 alkilowe, alkenylowe, alkinylowe i-eykloalkilowe moga byc podstawione przez 1 lub Z korzylgitnie przez jedna grupe hydroksylowa i/lub moga byc przerwane przez 1 lub 2, korzystnie je¬ den atom tlenu.V Reszla arylowa X moze zawierac jeden lub wie- cgj, korzystnie 1—3 zwlaszcza 1 lub 2 jednakowe lub ró^ne podstawniki. Jako podstawniki wyimienia sie: fenyle alkil zawierajacy korzystnie 1—4, zwla- scsczta 1 lub 2 atomy wegla, jiak metyl, etyl, n-, i- pffippyl i n-, i- i III rzed.nbutyl, grupe lallboifesy zia- wienajaca korzystnie 1^-4, ziwlasizczia 1 lub 2 atomy wegla, jak grupe imetokisy, etofesy, n- i i-propy- Jowia.i n-. i-i III rzed.-butaksy; trójfluorometyl, ^rupe hydroksy, chlorowiec, zwlaszcaa fluor, chlor, bipgim.i jod, „zwlaszicza chlor i brom; grupe cyja- nowa; grupe nitrowa; grupe azydowa; grupe ami¬ nowa, gipupe monoalktiilo-i dwuiaflikiloaminowa, za- wienaijaca konzysitnfie 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 ato- 1 873 4 my wegla w kazdej grupie (alkilowej, jak grupa metyloaminowa, metyloetyioaminowa, n- i i-pro- pyloamiinofwa i metylo-n-butyloaminowa; grupe karbalkoksylowa zawierajaca korzystnie 2—4, zwlaszcza 2 lub 3 atomy wegla, jak grupe karbo- metoksy i karboetoksy; grupe acyloaminowa za¬ wierajaca korzystnie 1^4, zwlaszcza 2 lub 3 atomy wegla jak grupe aioetyloaminowa i propdonylo- aminowa; grupe acyloksy zawierajaca korzystnie io 2—6, zwlaszcza 2—4 atomy wegla, jak grupe ace- tyloksy i propionyloksy; grupe S(0)mHalfcil, w któ¬ rej m oznacza liczbe od 0 do 2 a alkil zawiera korzystnie 1^4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla, jak grupe metylotio, etylotio, metylosiulfoksylowa, etylosulfoksylowa, metylosulfonylowa -i etyiosulfo- nylowa.Cykloalkil X oznacza korzystnie mono-, dwu- i itrójcykliczna grupe cykloalkiliowa korzystnie 2—10 aitomów wegla zwlaszcza 3, 5 lub 6 atomów wegla. Przykladowo wymienia sie grupe cyklopro- pylowa,. cyklobutylowa, cyklopentylowa, cyklohek- sylowa, cykloheptylowa, dwucyklo-[2,24]-hei*tylo- wa, dwucyklo-i[2,2,2]-ioktyipwa i adamantylowa.Cykloalkenyl X oznacza korzystnie mono-, dwu- i trójcykliczny cykloalkenyl zawierajacy korzystnie —1(L zwlaszcza 5, 6 lub 7 atomów wegla. Przy¬ kladowo wymienia sie cylMopentenyl, cykloheksenyl i cykloheptenyl.Reszta alkilowa i alkoksy jako podstawniki X w reszcie na^tylowej, chinioiilowej, izochinolilowej, pirydylowej, pirymidylowej, dwufenylowej, fury- lowej lub pirylowej oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa lub alkoksylowa za¬ wierajaca korzystnie 1—6, zwlaszcza 1—4 atomów wegla. Prz^fefejdowo wymienia sie grupe metylo¬ wa, etylowa, n- i i-propylowa, n-, i i-III. nzed.- butylowa jak tez metoksy, etoksy, n- i iipropoksy i in-, i- i III rzed.-butoksy.Chlorowiec, jako poidstawnik X reszty naftylo- 40 wej, chlinolilowej, izochinolilowej, pirydylowej, pi- ryimidylowej, dwufenylowej, furylowej i pirylowej oznacza fluor, chlor, broim i jod, zwlaszcza fluor - i chlor. .Grupa dwualMloaminowa jako podstawnik X . 45 reszty naftylowej, chonololowej, izochinolilowej, pirydylowej, pirymidylowej, dwufenylowej, fury¬ lowej lub pirylowej, zawiera korzystnie 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla w kazdej grupie alkilowej. Jako grupy alkilowe wymienia sie przy- 50 kladowo: grupe metylowa, etylowa, n- i i-propylo¬ wa i n-, i- i III rz:ed.-butylowa.Korzystnie R oznacza wodór, R1 i R4 oznaczaja grupe alkoksyalkilowa, zawierajaca 1, 2 atomów wegla w czesci alkilowej i 1—3 atomów wegla 55 w czesci alkoksylowej, R2 i R3 oznaczaja grupe alkilowa, zawierajaca 1—4- atomów wegla, zwlasz¬ cza grupe metylowa i "etylowa a X oznacza grupe fenylowa, lub grupe fenylowa podstawiona jedno- lub dwukrotnie, korzystnie jednokrotnie przez gru- 60 pe alkosy lub alkilotio z 1 lub 2, korzystnie z 1 atomem wegla, przez grupe cyjanowa, nitrowa, hy¬ droksylowa, trójfluorometylowa, fluor, chlor, jod, igrupe karbalkoksylowa z 2^4, korzystnie z 2 lub 3 atomami wegla i/Lufo grupe alkilosulfonylowa z 65 1-^4, korzystnie z 1 lub 2 atomami wegla, jak np.1 91878 grupe pirydylowa i 2-dwumetyloamino-plrymidy- lówa.Sole zwiazków o wzorze 1, otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku stanowia bez wyjatku nietoksyczne,. fizjologiczne tolerowanie sole addy¬ cyjne z kwasami. Jako kwasy nieorganiczne i or¬ ganiczne, które tworza takie sole ze zwiazkami o wzorze 1 wymienia sie przykladowo kwasy chlorowowodorowe, nip. kwas chloro- i bromowo- dorowy, zwlaszcza kwas chlorowodorowy, kwasy fosforowe, kwas siarkowy, azotowy, jedno- i dwu- funkcyjne kwasy karboksylowe i hydroksykarbo- ksylowe, jak np. kwas octowy, maleinowy, bursz¬ tynowy, furarowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, sorbowy, mlekowy i kwas naftaleno-l,5-karboksy- lowyj iSole sporzadza sie wedlug ogólnie przyjetych 'metod, np. przez rozpuszczenie zasady w eterze i zadanie roztworu odpowiednim kwasem.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku aminy o wzorze 3 sa juz znane. Przykladowo wymienia sie: amoniak, metyloaimine, etyloamine, propylo- amine, butyloamine, izopropyleamine, izobutylo- amine, alliloamine..Stosowane w sposobie wedlug wynalazku estry kwasów -ketokarboksylowych o wzorze 2 sa zna¬ ne i mozna je wytworzyc wedlug ogólnie znanych metod (B. Johnson i ,H. Chesnoff, J. A. G. S. 36, 1744 (1914); Pohl, Schmidt, opis patentowy Stanów Zjedn. Am. nr 2 351366; A. C. ' Cope, J.A.C.S. 67, 1017 (1945).Jako przyklady wymienia sie: zwiazki f^dwukair- bonylgwe: ester metylowy kwasu Y-rc^toksyacety¬ looctowego, eter etylowy kwasu Y-^^oksyaicetylo- octowego, eiter propylowy kwasu y-metioksyaicety- loootowego, eter izopropylowy kwiaisu Y-,meito|lcsy- acetylooctowego, eter butylowy kwasu v-imetoksy- acetylooctowego, ester metylowy kwasu Y_etoksy- acetylooctowego, ester etylowy kwasu y-etoksyace- tyloootowego, ester propylowy kwaisu Y-ieitio!ksyaice- tylooctowetgo;, ester etylowy kwasu y^prapcflssyefiy- looctowego, ester izopropylowy kwasu Y^P^P^ksy- acetylooctowego, ester III rzed.-butylowy kwasu propoksy aicetylooietowego, ester metylowy kwasu Y-izopropoksyacetylooctowegO', ester butylowy kwa¬ su y-izoprokoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu- Y^butoksyiacetylooctowego, ester izobutyIo¬ wy kwasu Y-foutoksyacetylooctowego, ester propy¬ lowy kwasu Y-i^o^toksyacetylooctowego, ester metylowy ' kwasu Y-'metoksypropionylooctowego, ester etylowy kwasu Y^metoksypropionylooctowego, ester propylowy kwasu YiP'roiP'oksyProPi0,nyloocto- wego, ester etylowy kwasu 8-etoksypropionylooc- towego, ester etylowy kwasu 8^metoksy-Y-etylopro- pionylooctowego, ester etylowy kwasu 3-5-formylo- octowego, ester butylowy kwasu foirmylooctowego, ester butylowy kwasu formylooctowego, ester me¬ tylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwa¬ su acetylooctowego, ester metylowy kwasu acety¬ looctowego, ester izopropylowy kwasu acetylooc¬ towego, ester butylowy kwasu acetylooctowego, ester III anzed.-butylowy kwasu aceityloootowego, ester (a- lub fi-)-hydroksyetylowy kwasu acetylo¬ octowego, ester (a- lub lJ-)-metoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester (a- lub B-)-etotosyetyloW£ kwasu aicetylttoctowego, ester (a- lub * fM-n-pnopc- ksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester allilowy kwasu acetylooctówrego, ester propargilowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu propionylo-. octowegoj ester etylowy kwasu butyarylooctowego, ester etylowy kwasu izobutyrylooctowego, ester idwumetylowy kwasu szczawiopctówego, ester dwu- •metylowy kwasu~ szczawiooctowego, ester' izopro- pylowy kwasu szczawiooctowego, ester • dwumety- lowy kwasu acetonodwukarboksylowego, • * ester dwuetylowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester, dwubutylowy kwasu acetonodwiikarboksyio- wego", ester dwuetylowy kwasu p^ketoadypinowego.Stosowane • w sposobie wedlug wynalazku; alde¬ hydy o wzorze 4 sa juz znane lub mozna je wy¬ tworzyc znanymi metodami (E. Mossetig; 'Olg.Reactioms, VIII, 218 ff (1954)).Jalko przyklady wymienia sie: Aldehydy; aldehyd benzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4^metoksybenizo- esowy, aldehyd - 2-izopropoksybenfcoesowy, aldehyd 3nbutoksybenzoesowy, aldehyd 3,4-dwuoksymetyle- nobenzoesowy, aldehyd 3,4,5-trójmetoksybenzpesp- wy, (aldehyd 2-, 3- lub 4-chloiro/bromio/jo^/fljUJ0ro- benzoesowy, aldehyd 2,4- lub 2,6^dwuchlorobemzo- esowy, aldehyd 2,4-dwumetylabenzoesowy-, alde¬ hyd 3,5-dwuizopropylo-4Hmetoiksybenzoesowy, alde¬ hyd 2-, 3- lub 4-mitrobenzoesowy, aldehyd 2,4- lub 2,6-dwunitrobenzoesowy, aldehyd 2-nitro-6- 3° -ibromobenzoesowy, aldehyd 2-=nitro^3-metotey^6- -chlorobenzoesowy, aldehyd 2-nitro-4-c]ilorobe!nBO- esowy, aldehyd 2^niiitro-47metoksybenzoesowyi:ral- dehyd 2- lub 3- lub 4-trcgfluorometylo-benzojespwy, aldehyd 2-, 3- lub 4-idwumetyloaminobenzoe$(Owy, aldehyd 4-dwubutyloaminabenzoesowy, < aldehyd acetoaminolbenzoesowy, .aldehyd 2-, -3- lub - 4*eyja- nobenzoesowy, aldehyd 2^nitro-4-cyjanoibenzoesowy, aldehyd 3-chloro-4-cyjanobenzoesowyr?aldehyd. 2-, 3- lub 4-metylotiobenzaesowy, aldehyd^-2-metylo^ 40 tio-5-nitrobenzoesowy, aldehyd 2-butylc4io esowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-metylosulfinylobenzo- esowy, aldehyd ¦ 2-, 3- lub 4-metylosuH esowy, laldehyd^^kariboetoksybenizoeisowy alidefesnd 3-aizopTOpoksybeniaoesowy, aldehyd 44ta^bebotoiksy- 45 benzoesowy, aldehyd ¦<, Snnita^^^kiarbcjeitokBybenzo/- esowy, aldehyd cymamoniowy, aldehyd wicjdotrocyoa- monowy, fccmylocjHklohelksiain, - 1-fbflnmylocykliahe- ksen-Sjl-^rmylocyklloheksdn-tljSj-l-foirmyloicyklo- • penten-3,, a-, |3- ktb y-foomylopirydyna, 2-forimylo- 50 -6-metylopiflrydynia 2-formylofiunan, 2-fofrmylotti)ofen i 2-formylopiijrol, 2-foamylo-N-metylo-pLrol, alde¬ hyd 2-, lub 3- lub 4-iaizydiabenzoesowy, 4-foirmylo-s pirymidyna, 2-fóirmylo-5-initirD-6-niettylopirydyoa, aldehyd 1- lub 2-nafitoesowy, aldehyd 5-biroimo-l- 55 -maftoesiowy, 2-^farmylochinolina, 4-foinmylo-7-(me- rboksychdnolina, 1-forniyiLoiiizochinolina.W sposobie wedlug wynalazku jaktf roacienczal- niki wchodza w rachube woda i wszystkie obojet¬ ne rozpuszczalniki organiczne. Do nich naleza ko¬ so irzystnie alkohole, np. nizsze alkohole alkilowe zawierajace korzystnie 1—4 atomów 'wegla, jak etanol, metanol, izopropanol, eter, np. nizsze etery dwualkilowe, koirzystnie zawierajace 3^-5 atomów wegla, jak eter etylowy lub etery pierscieniowe-, 65 jak czterowodorofuran, dioksan, nizsze alifatyczne7 91873 8 kwasf ksa&llbOikByiowe, korzystnie zawierajace 2—5 atomów wegla, jak kwas octowy, propionowy, niz¬ sze dwualkilo^armaimidy, korzystnie zawierajace 1 L#b 2 atomy wegla w kazdej grupie alkilowej, jak dwumetyl0forimatmid, nizsze alkilonitryle, korzyst¬ nie zawierajace 2—4 atomy wegla, jak acetonitryl, tfullotlenek metylowy, ciekle zasady heteroaroma¬ tyczne, jak pitfydyna, jak tez mieszaniny tych roz- piis^czalników miedzy soba, lacznie z woda.Temperatury reakcji moga zmieniac sie w dosc szerokim zakresie. Na ogól pracuje sie w zakresie okolo 28 i okolo 150^C, korzystnie miedzy 50 i liOO^C, a Ewlaslcaa w temperaturze wrzenia za- etosowanego rozpuszczalnika.{ReakcJl mozna prowadzic pod cisnieniem nor- imaliftyim jsk równiez pod zwiekszonym. Na ogól |)fracuj€ sie stosujac cisnienie normalne.IBrzy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz- tei substancje wyjisciówe biorace udzial w reakcji TBtoeuije si$ korzystnie kazdorazowo mniej wiecej w iloMadi molowych. Stosowana amine wzglednie j<6j s61 dodaje sie korzystnie w nadmiarze 1—2 moM. Stosunki molowe moga zmieniac sie w sze- iroMim zakresie nie wplywajac ujemnie na wynik. ££ko nowe substancje czynne o wzorze 1, wy- (twoi!zone Siposobem wedlug 'wynalazku wymienia s$e dodiatkowo oprócz zwiazków opisanych w przy¬ siadach nastepujace zwiazki: ester dwupropylowy kwasu l-metylo-2,6-dwiume- tókfeyimetyló^HfS^S^dwuoksy-i^jodofenyio)-!^- -dwuwod es^er (3)propylówo(5)izopropylówy kwasu 2-pro- pyIó-*H£,r<^lffiymetylo-4^ -dy4idwuwodoropijrydyno*3,5Hdwuka^ , ester dwuetylowy kwasu 14«opropylo-2,6- imeto1l6ymetylo-443-azyd tydj«io^3y5-dwukarboksyloweigo, ester dwuibaiitylowy kwasu- 2,6-dwomeitokisymety- t&-4-3-taaafttoksyfeno^ HO^tttoa^bbkssyloiwego. ester (3)^fmetyliSwoH(5)-propylówy kwasu l*ben- ^yló^a^^wupropoksynietylo^S^-chinolilo)-1,4- -dwuwodoropitfydyno-3,5-dwukarboksylowego. ester dwutoutylowy kwasu J,2-dwubutylo-6-bu- t ^yS-dwukanboksylowego, ester (3)-etylowon(6)^iz<)!butylowy kwasu 2,6-dwu- etoksyetylo-4-Kizochirtolilo)-1,4-dwuwodoropirydy- no-3,5^wi*karboksylowego, ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwumetoksymetylo- ^HfS^E^^wTimeto^ylipdirymiidylo^l^-dwuwodo- ropifydyno-3,5^dwukairboksylowego, ester -etofasyetylówy kwasu l-etyk)'-2-meitci,iisy- etylo^6^ropylo^H(2/^[5,-nitaKfuryló])-l,4Hdwuwo- dó^offlirydyno-3-kaiibokisylowego, ester dwumetyiowy kwasu 2,6- lo-4H(2/-N-propylopiitfylo)-l^-dwuwodoropirydyno«» ^^ndwtikairboksylówego, ester (3)HmetylowoH(5)4«opropylowy kwasu 2,6- HdWuimetolosymetylo^-HfB^itro^^ksyfenylo)-!!^- ¦HdWuwodoropiirydyno^SjS-dwukarboksylowego, ester (3)mhetylowoH(5)ipropylowy kwasu 2-meto- ksymetyloi^-izop(ropoflisyetylo-4^2,-[4,-broimotieny- loj-l,,4-dwuwodoropiirydyno-3y5-dwuikarboksylowego.Ndwe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac jako leki, zwlaszcza jako substancje czynne dzialajace na naczynia i uklady krazenia.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja szerokie i wielostronne farmakoloigiczne spektrum dzialania.Szczególowo zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja nastepujace dzialanie podstawowe: nowe zwiazki powoduja pirzy poda¬ no n[u pozajelitowym, doustnym i pod jezyk wyrazne i dlugo Utrzymujace sie poszerzenie naczyn wien¬ cowych. To dzialanie na naczynia wiencowe zo¬ staje spotegowane dzieki równoczesnemu efektowi odciazenia serca podobnemu do efektu jakie daje azotyn. Zwiazki te wplywaja wzglednie zmieniaja przemiane materii serca w sensie zaoszczedzenia energii. Nowe zwiazki obnizaja cisnienie krwi u zwierzat wykazujacych prawidlowe i podwyzszone, cisnienie tetnicze krwi i z tego wzgledu moga byc stosowane przeciw nadcisnieniu. Pobudliwosc ukla¬ du wywolujacego wrazliwosc i podniecenie serca/ zostaje obnizona, tak ze w wyniku nastepuje dzia¬ lanie przeciw migotaniu, co mozna wykazac daw¬ kami terapeutycznymi.Pod wplywem dzialania tych zwiazków zostaje znacznie zredukowane napiecie miesniówki glad¬ kiej naczyn. To dzialanie rozkurczliwe na naczynia imoze wystajpic w calym ukladzie naczyniowym lub imoze ujawnic sie w wiekszym lub mniejszym sto- pniu w zakresie wyizolowanym obejmujacym opi¬ sane obszary naczyniowe (np. jak centralny uklad nerwowy). Zwiazki te wykazuja silne dzialanie rozkurczajace miesnie, które jest wyrazne w od¬ niesieniu do miesniówki gladkiej zoladka, przewo- du jelitowego, przewodu moczowo-plciowego, i u- klatiiu oddechowego. iZwiazkji te wplywaja na poziom cholesteryny wzglednie lipidów we krwi.Nowe zwiazM otrzymane sposobem wedlug wy- 40 nalazku nadaja sie z tego wzgledu do przeciwdzia¬ lania, poprawy i leczenia schorzen, w przypadku których pozadane sa zwlaszcza wyzej wymienione efekty.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz- 45 ku mozna przeprowadzic w preparaty farmaceu¬ tyczne, które obok odpowiednich nosników nie¬ toksycznych i obojetnych farmaceutycznie zawie¬ raja jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich sole albo tez preparaty zawierajace jeden lub 50 kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich sole.Preparaty wystepuja w postaci jednostkowych elementów, np. tabletek, drazetek, kapsulek, pigu¬ lek, czopków i ampulek, w których zawartosc substancji czynnej odpowiada ulamkowi lub wie- 55 lokrotnosci dawki jednostkowej. Dawki jednostko¬ we preparatów moga zawierac np. 1, 2, 3 lufo 4 dawki pojedyncze lub 1/2, 1/3 lufo 1/4 dawki po¬ jedynczej. Dawka pojedyncza zawiera korzystnie taka ilosc substancji czynnej, która podaje sie 60 przy jednej aplikacji i zwykle odpowiada ona calej, 1/2 lufo 1/3 aMx) 1/4 dawki dziennej.Jako odpowiednie nosniki nietoksyczne i obojet¬ ne farmaceutycznie nalezy rozumiec stale, pólstal? i ciekle rozcienczalniki, wypelniacze i kazdego ro- 65 dzaju srodki formujace. %9 91873 równiez srodki barwiace, konserwujace jak tez do¬ datki poprawiajace zapach i smak, np. olejek mie¬ towy i eukaliptusowy oraz srodki slodzace, jak np. sacharyna.Terapeutycznie czynne zwiazki w wyzej przyto¬ czonych preparatach powinny wystepowac w ste¬ zeniu Otkolo 0,1^09,5, korzystnie okolo 0—6—95°/o wagowych w stosunku do calej mieszaniny.Wyzej wyszczególnione preparaty farmaceutycz- ne moga zawierac obok zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli, równiez inne substancje farmaceutycznie czynne. Wytwarzanie wyzej wymienionych prepa¬ ratów fairmiaceutycznych nastepuje' w zwykly spo¬ sób wedlug znanych metod, inp. przez mieszanie substancji czynnej lub substancji czynnych z no¬ cnikiem lub nosnikami.' Substancje czynne lulb preparaty farmaceutyczne mozna podawac korzystnie doustnie, pozajelitowo i/lub doodbytniczo, korzystnie doustnie i pozajeli- towo a zwlaszcza pod jezyk i dozylnie.Ha ogól w celu uzyskania pozadanycn wyników, korzystne okazalo sie podawanie substancji czyn¬ nej lub substancji czynnych przy aplikacji pozaje¬ litowej (dozylnej) w ilosciach okolo 0,005 do oko- lo 10, korzystnie 0,02—5 mg/kg ciezaru ciala co 24 godziny a przy aplikacji doustnej w ilosciach okolo 0,1 do okolo 50, korzystnie 1^30 mg/kg cie¬ zaru ciala co 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku dawek pojedynczych. Dawka pojedyncza za- wiera substancje lub substancje czynne korzystnie w ilosci 0,1^10, zwlaszcza 0,2—5 mg/kg ciezaru ciala. Moze byc jednak konieczne odstepstwo od wymienionych dawek, a mianowicie w zaleznosci od rodzaju i ciezaru ciala leczonego obiektu, ro- dzaju i ciezkosci schorzenia, rodzaju preparatu i aplikacji leku jak tez od czasu wzglednie odste¬ pów, w których nastepuje podawanie leku. Tak wiec w pewnych przypadkach wystarczajace jest podawanie leku w ilosciach mniejszych niz wyzej 40 wymienione, podczas gdy w innych przypadkach nalezy przekroczyc wyzej podana ilosc substancji czynnej. Ustalenie kazdorazowo wymaganego op¬ tymalnego dawkowania i' rodzaju aplikacji sub¬ stancji czynnych moze nastapic latwo przez kaz- 45 dego fachowca na podstawie jego wiedzy fachowej.Dzialanie na. uklad wiencowy kilku charaktery¬ stycznych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku uwidocznione jest za pomoca wyników doswiadczalnych przedstawionych w tablicy I.Tablical Zwiazek z przykladu nr I II III IV Wyraznie rozpoznawalny wzrost nasycenia tlenem w zatoce wiencowej dawka (mg/kg—i.v) 1030 ,0 2,0 3,0 czas dzialania (min.) 45 45 .Jako odpowiednie preparaty farmaceutyczne wy¬ mienia sie tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, gra¬ nulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac substancje lub substancje czynne obok zwyklych nosników jak (a) wypelniacze np skrobia, cukier mlekowy, cukier trzcinowy, glu¬ koza, mannit i kwas krzemowy, (b) srodki wiazace np. karboksyimetyloceluloza, alginiany, zelatyna poliwinylopirolidon, (c) srodki utrzymujace wilgot¬ nosc np. gliceryna, (d) srodki rozsadzajace np. agar-aigar/ weglan, wapnia dwuweglan sodowy, (e) srodki opózniajace rozpuszczanie np. parafina i (f) srodki przyspieszajace resorpcje np. czwarto¬ rzedowe zwiazki amoniowe, (g) srodki zwilzajace np. alkohol cetylowy, monostearynian gliceryny, (h) srodki adsorpcyjne np. kaolin i bentonit i (i) srodki zapobiegajace przyleganiu np. talk, steary¬ nian wapnia i magnezu i stale poliglikole etyle¬ nowe lub mieszaniny substancji przytoczonych pod <-a)*— Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, i granulaty moga byc zaopatrzone w zwylkle powloki lub otoczki, ewentualnie zawierajace srodki powoduja¬ ce nieprzezroczystosc i moga byc tak zestawione, ze oddaja one ewentualnie z opóznieniem substan¬ cje lub substancje czynne tylko albo przede wszy¬ stkim, w okreslonej czesci przewodu jelitowego, przy czym jako mase obtryskujaca stosuje sie substancje poiimeryczne i woski.[Substancja lub substancje czynne moga wyste¬ powac, ewentualnie z jednym lub kilkoma wyzej przytoczonymi nosnikami, równiez w postaci mi- krokapsulek.Czopki moga zawierac obok substancji czynnej lub obok substancji czynnych zwylkle nosniki roz¬ puszczalne lub nierozpuszczalne w wodzie, np. po- ligiikoie etylenowe, tluszcze np. maslo kakaowe i wyzsze estry (np. alkohol C14 i kwas tluszczowy —C15) lub mieszaniny tych substancji.Roztwory i emulsje moga zawierac obok sub¬ stancji czynnej lub obok substancji czynnych zwy¬ kle nosniki jak rozpuszczalniki, srodki posredni¬ czace w rozpuszczaniu i emulgatory jak np. woda, etanol, izopropanoi, weglan etylowy, octan etylu, alkohol benzylowy,, benzoesan benzylu, glikol pro¬ pylenowy, butadiol-1,3, dwumetyloformamid, oleje, zwlaszcza olej bawelniany, olej arachidowy, olej kukurydziany, olej oliwkowy, olej rycynowy i se¬ zamowy, fliceryma, aldehyd glicerynowy, alkohol czterowodorofurylowy, poliglikole etylenowe i estry kwasów tluszczowych i sorbitanu lub mieszaniny tych substancji.Do podawania pozajelitowego roztwory i emul¬ sje moiga wystepowac równiez w postaci sterylnej i izotoniicznej z krwia.Czopki moiga zawierac obok substancji czynnej lub substancji czynnych zwylkle nosniki jak ciekle rozcienczalnilki jak np. woda, etanol, glikol propy¬ lenowy, sirodki zawieszajace jak np. etoksylowane alkohole izostearylowe, estry polioksyetylenosobitu i- srarbiitaniu, mikrokrystaliczna celuloza, meta wo¬ dorotlenek glinu, centoit, agar-agar i tragent lub mieszaniny tych substancji.Wymienione postacie preparatów moga zawierac i.v. = dozylnie Dzialanie na uklad wiencowy stwierdzone we- 65 dlug znanych z literatury, ogólnie przyjetych me-11 91878 / 12 tod, przez pomiar wzrostu nasycenia tlenem w za¬ toce wiencowej na drodlze cennikowania serca u narkotyzowanych psów bastardowych.Wytwarzanie nowych zwiazków sposobem we¬ dlug wynalazku jest objasnione na podstawie po¬ nizszych przykladów.(Przyklad I. Otrzymanie zwiazku o wzorze 5.Roztwór 14 g 2-cMorobenzaldehydu, 3C g estru etylowego kwasu Y-!rnetoksyacetylooctowego i 10 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku ogrzewa sie w 60 iml etanolu przez noc do wrzenia i po odsadzeniu pod próznia otrzymuje sie ester etylo¬ wy kwasu 2,6-*dwumeto|ksy!metylo-4-(2/-chlorofeny- lo)Hl,4-fdwuwodoropirydyno^3y5-tdwukarboklsylowe- go w postaci jasnozóltych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 133—il34°C, z wydajnoscia 55% wy¬ dajnosci teoretycznej. iPrzykLad II. Otrzymywanie zwiazku o wzo- irze 6. 8,7 g 2-trójifluorometylobenizaldehydu 16 g estru etylowego kwasu Ynmetoksyacetylooctowegó i 15 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku w ml etanolu, ogrzewa sie przez noc do wrzenia, chlodzi i otrzymuje ester dwuetylowy kwasu 2,6- -dwaimetoksyimetylo-4^2/-tirójfluorometylofenylo)- -1,4^dwuwodoro^iirydynon3-5-idwukarbOksylowego w postaci jasnobrazowych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 133—134°C, z wydajnoscia 60% wy¬ dajnosci teoretycznej.[Przyklad III. Otrzyimywanie zwiazku o wzo- Tze 7. Roztwór 15 g 2-nitrobenzaldehydu, 35 g estru etylowego kwasu Y-etoksyacetylooctowego i 11 ml wodnego stezonego roztworu amoniaku w 80 ml etanolu, ogrzewa sie przez noc do wrzenia a nasteipnie chlodzi. Po odsaczeniu pod próznia otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2,6- etoksyetylo)-4n(12/-nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropiry- dyno-3,5-dwukarbpksylowego w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 138—140°C, z wydajnoscia 50% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Otrzymywanie zwiazku o wzo¬ rze 8. 5,2 ml 2-formylopiirydyny, 17,4 g estmi ety¬ lowego kwasu Y-^toksyacetylooctoWego i 5 ml wod¬ nego stezonego roztworu amoniaku w 40 ml eta¬ nolu ogrzewa sie przez noc do wrzenia, chlodzi, odsacza pod próznia, otrzymane krysztaly (tempe¬ ratura topnienia 110°C) rozpuszcza w eterze i wy¬ traca sól w postaci chlorowodorku za pomoca ete¬ rowego roztworu kwasu solnego. Otrzymuje 'sie chlorowodorek estru dwuetylowego kwasu 2,6- - dyno-3,5Jdwukarboksylowego o temperaturze top¬ nienia 168—170^C. Wydajnosc: 45% wydajnosci teoretycznej.P r z y k l a d r V. Otrzymywanie zwiazku o wzo¬ rze 9. 7,6 g 4nmetylotiobenzaldehydu, 16 g estru etylowego kwasu Y-^^toksyacetylooctowego i 6 ml wodnego stezenia roztworu amoniaku w 30 ml etanolu, ogrzewa sie do wrzenia przez 6—8 godzin i otrzymuje ester dwuetylowy kwasu 2-6- ksymetylo-4^(4,-imetylotiofenylo)-l,4-dwuw.odoropi- rydynor3,5-dwukarboksylowego w postaci bezo¬ wych krysztalów o temperaturze topnienia 136— -^138^.Wydajnosc: 50% wydajnosci teoretycznej. a) Taki zwiazek o temperaturze topnienia 137— —1^Q°C otrzymuje sie podczas ogrzewania do wrze¬ nia przez noc 7,6 g 4-metylotiobenzaldehydu i 16 g N estru etylowego kwasu p-amino-Y-metoksykroto- nowego w 40 ml etanolu.Pirzyklad VI. Otrzyimywanie zwiazku o wzo¬ rze 10. 7,6 g 3-metoksy-4-hydroksyfoenzaldehydu, 16 g estru etylowego kwasu Y-^e^fesym^yloacety- looctowego i 12 ml ^wodnego stezonego roztworu t0 amoniaku w 30 mi etanolu ogrzewa sie przez noc do wrzenia, a po ochlodzeniu otrzymuje sie .ester dwuetylowy'kwasu 2,6-dWumetoksymetylo-4<3,-me- toksy-A^hydroksyfenyloJ-il^-idwiuwodoropirydyno- -3j5-dwukarboksylowego w postaci jasnozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 140—442°C, z wydajnoscia 40% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. Otrzymywanie zwiazku o wzo¬ rze 11. 7£ g 3-nitrobenzaldehydu, 16 g estru ety¬ lowego kwasu Y-mfctotosyacetylooctowego i 5 g chlorowodorku metyloaminy w 40 cm3 pirydyny ogrzewa sie przez 5—6 godzin do temperatury 90—ilOO^C!, zageszcza w prózni, ekstrahuje eterem, przemywa rozcienczonym kwasem solnym i woda i po wysuszeniu eterowy roztwór odparowuje sie.Otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 1-metylo- ^2l,6-dwuimetoksyimetylo-4n(3,-niltrofenylo)-l,4-dwu- wodoropirydyno-3,5-ldwukarboksylowego w postaci brunatnego oleju z wydajnoscia wynoszaca $&%» H Wzór 9 NO, H5C2OOC lc00C2Hg CH50CH2^U^ CH2OCH3 CH: Izbr 11 OCH, H5C200C^/Xv/C00C2H5 CH30CH2^N^CH20»H5 Wzór 10 h5c2ooq HH CH30CH2 0 NO, CHO H H .C00C2H5 I H 0^CH20CH3 NO, ^ H5C200C vH C00C2H5 CH30CH2 N CH20CH3 T Schemat W.Z.Graf. Z-d Nr 2, zam. 831/77, A4, 110.Cena 10 zl PL