AT400241B - Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates Download PDFInfo
- Publication number
- AT400241B AT400241B AT0133891A AT133891A AT400241B AT 400241 B AT400241 B AT 400241B AT 0133891 A AT0133891 A AT 0133891A AT 133891 A AT133891 A AT 133891A AT 400241 B AT400241 B AT 400241B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- reaction
- nifedipine
- formula
- nitro
- ammonia
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMPLEXRVSNXHBA-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanimine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=N HMPLEXRVSNXHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- CJBFCOOECPQZDM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CJBFCOOECPQZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SYHPGXUWPYJXOO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(C(O)=O)NC=CC1 SYHPGXUWPYJXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEVTCBQNARBRE-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3-oxo-4,5-diphenylpent-4-enoic acid Chemical class C1=CC=C(C=C1)C=C(C2=CC=CC=C2)C(=O)C(C(=O)O)[N+](=O)[O-] TXEVTCBQNARBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABZRZZBSROFAB-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.N1CCCCC1.C(CC(=O)C)(=O)OC Chemical compound C(C)(=O)O.N1CCCCC1.C(CC(=O)C)(=O)OC FABZRZZBSROFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical class CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- -1 formamide Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
AT 400 241 B
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitro-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethy!esters (weiterhin "Nifedipin" genannt).
Es ist bekannt, dass Nifedipin ein wertvoller Kalciumantagonist ist und bei der Behandlung von Hochblutdruck aller Art und Herzmuskelkrankheiten verbreitete Verwendung findet (US Patentschrift Nr. 3 485 847).
Zur Herstellung von Nifedipin sind aus der Fachliteratur mehrere Verfahren bekannt geworden. A. Hantzsch [Justus Liebig: Annalen der Chemie 215,1 (1882)] beschrieb die Umsetzung von Aldehyden und 3-Ketocarbonsäureestem in Gegenwart eines Überschusses an Ammoniak. Das Verfahren wird am Reaktionsschema A
R-CHO + 2 Rj-CO-CHg-COORg + ^/Überschuss/
Reaktionsschema A gezeigt.
Nach der Methode von A. Hantzsch-Bayer [C. Bayer. Ser. Dtsch. Chem. Ges. 24, 1652 (1891)1 wird ein Aldehyd mit 2 Äquivalenten eines 3-Amino-carbonsäureesters umgesetzt. Das Verfahren wird am Reaktionsschema B
R-CHO + 2 R^-^CH-COORg m2
Reaktionsschema B illustriert.
E. Knoevenagel [Ber. Dtsch, Chem. Ges. 31, 743 (1898)] berichtete über die Umsetzung von Ylidencar-bonsäureestem und Enamino-carbonsäureestem. Das Verfahren ist am Reaktionsschema C
R-CH=C ,C0R1 + R^—CsCH-COORg - COOR, HH,
Reaktionsschema C ersichtlich.
H.H. Fox und Mitarbeiter [J.Org.Chem. 3 1259 (1951)] studierte die Reaktion von Aldehyden, 3-Ketocarbonsäureestem und Enamino-carbonsäureestem. Das Verfahren wird im Reaktionsschema D 2 5
AT 400 241 B R-CHO + Rj^-CO-CKg coor2
Reaktionsschema D 10 geschildert.
Nach der DOS Nr. 2 117 571 werden Dihydropyridine so hergestellt, dass man Nitrophenyl-benzyliden-acetessigsäureester mit 0-Amino-crotonsäureestern oder Ammoniak und Acetessigsäureestem umsetzt. 15 Das Verfahren wird am Reaktionsschema E zo
R-CH=C ^000 N. CO CH, + CH3-C=CH-C00K2 oder CHj-CO-CHg-COOR., + JIJJ-j—·*-
Reaktionsschema E 35 illustriert.
Nach der Literatur wurden die obigen Methoden auch auf die Herstellung von Nifedipin bestimmt. Nach DPS Nr. 1 620 827 wird Nifedipin durch Umsetzung von 2-Nitro-benzaldehyd und Acetessigsauremethyle-ster in Methanol in Gegenwart eines Überschusses an Ammoniak hergestellt. Der Nachteil dieses Verfah-40 rens liegt darin, dass das so erhaltene Nifedipin durch mehrere Nebenprodukte verunreinigt ist. In der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 wird das in der DPS Nr. 1 620 827 beschriebene Verfahren kritisch diskutiert. In dieser ungarischen Patentschrift wird bei der Reproduzierung des Beispieles 1 der DPS Nr. 1 620 827 darüber berichtet dass das erhaltene Nifedipin durch 7 Nebenprodukte verunreinigt ist
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 wird eine verbesserte Modifizierung der obenerwähnten 45 Knoevenagel-Synthese zur Herstellung von symmetrischen 1,4-Dihydro-pyridin-dicarbonsäureestem - u.a. Nifedipin - beschrieben. Nach der ersten Stufe der Synthese wird 2-Nitro-ben2a!dehyd mit Methylacetoacetat in Gegenwart einer katalytischen Menge - 0,01-0,7 Mol, auf 1 Mol Methyl-acetoacetat berechnet - Piperidin-acetat mit einer sehr hohen Ausbeute von 97 % zum 2-Nitro-benzyliden-acetessigsäuremethyle-ster umgesetzt, wonach dieser Ester unmittelbar oder nach Isolierung mit 3-Amino-crotonsäuremethylester 50 umgesetzt wird. Die Ausbeute der zweiten Stufe beträgt 87 %, wobei die Gesamtausbeute der beiden Stufen 84,4 % ist. Nach der Lehre der Offenbarung dieser ungarischen Patentschrift zeigt das Dünnschichtchromatogramm (mit Kieselgel überzogene Merckfertigplatten; zur Entwicklung wird ein 3:2:5 Gemisch von Chloroform, Aceton und Petroläther verwendet) des erhaltenen Nifedipins keine Nebenprodukte.
Nach den obenerwähnten bekannten Verfahreninsbesondere bei den Synthesen des Hantzsch-Typs-ist 55 während der ganzen Reaktionsdauer freier Ammoniak anwesend, wobei unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden und das Endprodukt verunreinigende Nebenprodukte gebildet werden können. Mit Rücksicht darauf, dass die verschiedenen Pharmakopoen gegenüber dem in der Therapie zu verwendenden Nifedipin immer steigernde Forderungen stellen, besteht ein grosses Bedürfnis nach der Herstellung von hochreinem, 3
AT 400 241 B von Nebenprodukten freiem Nifedipin.
Die Verwirklichung des in der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 beschriebenen Verfahrens im Betrieb hat ökonomische Nachteile. Es ist nämlich von ökonomischer Hinsicht nicht günstig, dass der kostspielige 3-Amino-crotonsäuremethylester die Hälfte der verwendeten Esterkomponente ausmacht Ein 5 weiterer Nachteil liegt in der langen Gesamtreaktionszeit. In der ersten Stufe nimmt die Bildung des 2-Nitro-benzyliden-acetessigsäuremsthylesters 16 Stunden in Anspruch, wobei in der zweiten Stufe die genannte Ylidenverbindung mit einer Reaktionszeit von 36 Stunden zu Nidefipin überführt wird. Die Gesamtreaktionszeit beträgt also 52 Stunden. Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Amino-crotonsäuremethylester muss in einem separaten Schritt hergestellt werden und dieser Ester ist verhältnismässig kostspielig. io Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines auch im Betrieb wirtschaftlich durchführbaren Herstellungsverfahrens von Nifedipin, wobei die Reaktionsdauer verkürzt und ein von Verunreinigungen freies reines Produkt erhalten wird.
Dieses Ziel wird erfindungsgemäß erreicht, indem man eine Verbindung der Formel IIC
25
n = 1 oder 3 mit Methyl-acetoacetat der Formel III 30 CH3-CO-CH2-COOCH3 (III) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäße Reaktion wie folgt abläuft: 40 45 50 4 55
AT 400 241 B
20 25 1 Mol der Verbindung der Formel IIC wird mit 6 Molen Acetessigsäuremethylester umgesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Als Reaktionsmedi-30 um können beliebige inerte Lösungsmittel Verwendung finden, welche unter den verwendeten Reaktionsbedingungen mit den Ausgangsstoffen nicht reagieren.
Als Reaktionsmedium kann ein beliebiges inertes organisches Lösungsmittel eingesetzt werden, welches unter den verwendeten Reaktionsbedingungen mit den Reaktanden nicht reagiert. Es können polare protische Lösungsmittel z.B. Wasser; Alkohole <z.B. Methanol, Äthanol usw.); Amide (z.B. Formamid, 35 Acetamid usw.); oder dipolare aprotische Lösungsmittel (z.B. Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol usw.) Verwendung finden. Nach einer besonders günstigen Ausführungsform wird in Methanol als Medium gearbeitet
Methanol hat sich als besonders vorteilhaftes Reaktionsmedium erwiesen. Die Temperatur kann innerhalb von breiten Grenzen variieren. Man kann im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -10 °C und 40 +120 °C, vorteilhaft bei 5-100 °C, insbesondere bei 25-80 °C arbeiten. Die Reaktionsdauer hängt von der
Temperatur ab und beträgt 12-60 Stunden, vorteilhaft etwa 25-55 Stunden, vorzugsweise etwa 36-50 Stunden.
Die Verbindung der Formel IIC kann auch ohne Isolierung im selben Apparat in Nifedipin überführt werden. 45 Das so erhaltene Nifedipin kann aus dem Reaktionsgemisch einfach isoliert werden. Das Produkt kann durch Abkühlen, Filtrieren oder Zentrifugierung oder Auflösen in Essigsäure unter Erwärmen, Ausfällung mit Wasser, Waschen und Trocknung abgetrennt und isoliert werden. Das so erhaltene Nifedipin entspricht den Kriterien der Pharmakopöen und bedarf keiner Umkristallisierung.
Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel IIC ist neu. Sie liegt sowohl in monomerer als so auch in trimerer Form vor und kann hergestellt werden, indem 2-Nitro-benzaldehyd in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak umsetzt. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens wird eine Lösung von 2-Nitro-benzaldehyd und Methanol mit methanolischem Ammoniak umgesetzt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von inerten, mit den verwendeten Ausgangsstoffen unter den angegebenen Reaktionsbedingungen in keine Reaktion tretenden Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktions-55 medium eignen sich eine Vielzahl polarer und unpoiarer Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur kann innerhalb von breiten Grenzen variieren. Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen -10 °C und +80 °C, vorzugsweise bie 15-40 *C arbeiten. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 5-25 Stunden. 5
AT 400 241 B
Die erhaltene Verbindung der Formel IIC kann nach bekannten Methoden einfach isoliert werden, sie kann jedoch auch ohne Isolierung im selben Apparat zu Nifedipin übergeführt werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindung der Formel HC mit ausgezeichneten Ausbeuten und in so reinem Zustand gebildet wird, daß diese unmittelbar und ohne Umkristallisierung zu Nifedipin umgewandelt werden kann; wobei letzteres den Fordernissen der Pharmakopöen entspricht.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass falls man 2-Nitro-benzaldehyd in demselben organischen Lösungsmittel - Methanol - mit verschiedenen Ammoniakquellen behandelt, in Abhängigkeit von der Ammoniakquelle verschiedene Verbindungen HA, IIB und IIC gebildet werden. Der Zusammenhang zwischen der chemischen Struktur der gebildeten Verbindungen und der verwendeten Ammoniakquelle ist der Tabelle I zu entnehmen.
Tabelle I
Ammoniaquelle Chemische Formel Ausbeute Ammoniumacetat IIA 98% Ammoniumhydroxyd IIB 92% Wasserfreies Ammonia IIC 75%
Die Formeln der Verbindungen HA und IIB sind nachstehend angegeben:
/ II A /
/ II B /
Die verwendeten Ausgangsstoffe (2-Nitro-benzaldehyd, Ammoniumsalze der allgemeinen Formel Ri-COONHt, Ammoniumhydroxyd, Methanol) sind Handelsprodukte.
Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens können nachstehend wie folgt zusammengefasst werden:
Bei den bekannten Methoden, welche nicht dem Hantzsch-Typ angehören (d.h. neben den jS-Keto-carbonsäureestem auch mehr kostspielige Enamino-carbonsäureester verwendet werden), macht der genannte kostspielige Enamino-carbonsäureester die Hälfte der Gesamtmenge der Esterkomponente aus. Nach dem in der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 beschriebenen Verfahren wird 1 Mol 3-Amino-crotonsäuremethylester, auf 1 Mol Acetessigsäuremethylester berechnet, verwendet. Dagegen werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Enamino-carbonsäureester (3-Amino-crotonsäuremethylester) überhaupt nicht verwendet.
Die Reaktionsdauer ist kürzer als bei dem in der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 beschriebenen Verfahren, ln der ersten Stufe der bekannten Synthese nimmt die Bildung des Ylidenderivates 16 Stunden in Anspruch, dagegen werden bei der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens der Ausgangsstoff IIC schneller, binnen etwa 7 Stunden gebildet. Die Überführung des Ausgangsstoffes zu Nifedipin dauert etwa so lange wie die zweite Stufe der bekannten Methode (Umwandlung des Ylidenderivates in Nifedipin).
Es ist überraschend und war nicht voraussehbar, daß trotz des komplizierten Reaktionsmechanismus das erfindungsgemäße Verfahren Nifedipin mit ausgezeichneten Ausbeuten in so reiner Form liefert, daß es 6
AT 400 241 B zu pharmazeutischen Zwecken ohne weitere Reinigung geeignet ist.
Mit dem nachfolgenden Beispiel wird die Erfindung noch näher erläutert.
Beispiel 5 9 g (0,02 Mol) trimeres 2-Nitro-benzaldehyd-imin und 14 g (0,12 Mol) Methyl-acetoacetat werden in 25 ml Methanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 25 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit Wasser ausgeschieden, die Lösung wird gekühlt, filtriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 12,4 g jo von Nifedipin erhalten, Ausbeute 60 %, F.: 170-173 °C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Einer Lösung von 15,1 g (0,1 Mol) 2-Nitro-benzaldehyd und 40 ml Methanol wird unter Rühren eine methanolische Ammonialösung mit einem Ammoniakgehalt von 1,7 g (0,1 Mol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt, dann abgekühlt. Das ausgeschie-75 - dene Produkt wird filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 11,3 g des trimeren 2-Nitro-benzaldrmins erhalten, Ausbeute 75,3 %, F.: 117-119 °C.
Patentansprüche 20 1. Verfahren zur Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2’-nitro-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylesters der Formel I,
25 30
35 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formei HC
/11 Cl so n = 1 oder 3
mit Methyl-acetoacetat der Formel III CH3-CO-CH2-COOCH3 (lll) 55 in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol der Verbindung der Formel HC mit 6 Mol Methylacetoacetat umsetzt. 7
AT 400 241 B 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol als Medium durchführt 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man die Verbindung der Formel IIC ohne Isolierung, mit Methylacetoacetat umsetzt. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -10* C und +120 *C durchführt. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet daß man die Reaktion bei 5 bis 100*C, vorzugsweise bei 25 bis 80 *C durchführt. 7. Trimeres 2-Nitro-benzaldehyd-imin der Formel IIC1
9. Verfahren zur Herstellung des 2-Nitro-benzaldehyd-imins der Formel IIC gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß 2-Nitrobenzaldehyd mit Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel IIC aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird. 8
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0133891A AT400241B (de) | 1988-03-08 | 1991-07-04 | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU881112A HU200320B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for production of derivatives of azometine |
| HU111188A HU201912B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for producing dihydropyridine-carboxylic acid esters |
| HU405588A HUT54647A (en) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | Process for producing nifedipine |
| AT0052589A AT395586B (de) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates |
| AT0133891A AT400241B (de) | 1988-03-08 | 1991-07-04 | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA133891A ATA133891A (de) | 1995-03-15 |
| AT400241B true AT400241B (de) | 1995-11-27 |
Family
ID=27506185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0133891A AT400241B (de) | 1988-03-08 | 1991-07-04 | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT400241B (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1991
- 1991-07-04 AT AT0133891A patent/AT400241B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA133891A (de) | 1995-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0088274B1 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0012180B1 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die genannten Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel | |
| EP0011706B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäure-Derivaten (I), neue 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäure-Derivate (II) und die Verwendung der Derivate (I) und (II) zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediestern | |
| EP0002208B1 (de) | Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung | |
| EP0088276B1 (de) | Neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3688004T2 (de) | Verfahren zur herstellung herbizider 2-(4,4-disubstituierter-5-oxo-2-imidazolin-2yl)benzoesaeuren, -nicotinsaeuren und chinolin-3-carbonsaeuren, ester und salze. | |
| EP0039863B1 (de) | 1,4-Dihydropyridine mit unterschiedlichen Substituenten in 2- und 6-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0127826B1 (de) | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0110259B1 (de) | 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2425983B2 (de) | Sulfonsaeuresalze von acylcholinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| AT395586B (de) | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates | |
| EP0371499A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäureestern | |
| AT400241B (de) | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates | |
| DE2334262B2 (de) | N-(p-Chlor- bzw. Bromphenyl)-carbaminsäure-beta-phenoxyalkylesterund Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE68923159T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Derivaten. | |
| CH623038A5 (en) | Process for the preparation of novel isobutyl 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine- 5-carboxylate | |
| CH633265A5 (de) | Verfahren zur herstellung des neuen 1.4-dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-propoxy-aethyl)-esters. | |
| EP0308785B1 (de) | Dihydropyridinether, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0225574B1 (de) | Neue, fluorhaltige 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0915840A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten valinamid-derivaten | |
| AT399873B (de) | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates | |
| AT399872B (de) | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates | |
| EP0139859A2 (de) | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0124742A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von symmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern | |
| EP0347678B1 (de) | 1,4-Dihydropyridin-threonin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |