JPS6241505B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な１・４−ジヒドロピリジン化
合物、それらの製造方法および循環系
（circulation）に影響を及ぼす薬剤としてのそれ
らの使用に関する。 ジエチル１・４−ジヒドロ−２・６−ジメチル
−４−フエニルピリジン−３・５−ジカルボキシ
レートは、エチルベンジリデンアセトアセテート
をエチルβ−アミノ−クロトネートまたはエチル
アセトアセテートおよびアンモニアと反応させる
ときに得られることはすでに開示れている
〔Knoevenagel、Ber.dtsch.Chem.Ges.31、743
（1898）〕。 また、ある種の１・４−ジヒドロピリジン類は
興味ある薬理学的性質を有することも知られてい
る〔F.BossertおよびW.Vater、
Naturwissenschaften 58、578（1971）〕。 本発明によれば、一般式 式中、 Ｒはアリール基を表わすか或いはチエニル、フ
リル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キ
ノリル、イソキノリル、インドリル、ベンズイミ
ダゾリル、キナゾリルおよびキノキサリルから選
ばれる複素環式基を表わし、該アリル基または複
素環式基はフエニル、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アル
キニルオキシ、アルキレン、ジオキシアルキレ
ン、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、アジド、カルボキシル、カ
ルボアルコキシ、カルボキシアミド、スルホンア
ミドおよびSOm−アルキル（ｍは０、１または
２である）から選ばれる同一または相異なる１〜
３個の置換基を適宜含有していてもよく、 R¹およびR³は同一または相異なり且つ水素原
子、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、アリ
ール基またはアラルキル基を表わし、 R²は水素原子またはアルキル鎖が１もしくは
２個の酸素原子で適宜中断されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わすか、或
いはアリール基またはアラルキル基を表わし、 Ａは炭素原子数12個までの直鎖状、分枝鎖状も
しくは環式のアルキレン基を表わし、該アルキレ
ン基はα−、β−もしくはγ−ピリジル基または
アリール基により適宜置換されていてもよく、そ
して該アリール基はさらにハロゲン、シアノ、ジ
アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、トリフ
ルオロメチルまたはニトロによつて適宜置換され
ていてもよく、 Ｙはアジド、ニトロまたはニトリル基を表わす
か、或いは式−COOR⁴のエステル基を表わし、 ここで R⁴は炭素原子数８個までのアルキル基を表わ
すか、またはアラルキル基を表わし、或いは Ｙは式−Ｏ−CO−R⁵−の基を表わし、 ここで R⁵は炭素原子数12個までの直鎖状もしくは分
枝鎖状もしくは環式の飽和または不飽和の脂肪族
炭化水素基を表わすか、或いはアリール基を表わ
し、該アリール基はさらにハロゲン、アルキル、
アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノまたはジアルキルアミノによつて適宜置換され
ていてもよく、そして Ｘは(a)式−COR⁶の基を表わし、 ここで R⁶は適宜置換されていてもよいアルキル、ア
リールもしくはアラルキル基、またはアミノ、モ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を表
わす、或いは(b)式−COOR⁷の基を表わし、 ここで R⁷は直鎖状、分枝鎖状もしくは環式の飽和ま
たは不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基
は適宜炭素鎖が酸素原子もしくはイオウ原子また
は−SO−もしくは−SO₂基で中断されていても
よくおよび／もしくは１または２個のトリフルオ
ロメチル基によりまたはフエニル、フエノキシ、
フエニルチオまたはフエニルスルホニル基により
適宜置換されていてもよく、該アリール置換基は
さらにハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、ア
ルコキシ、アルキル、トリフルオロメチルまたは
ニトロにより適宜置換されていてもよく、或いは
α−、β−もしくはγ−ピリジル基により適宜置
換されていてもよく、またはアミノ基により適宜
置換されていてもよく、このアミノ基はアルキ
ル、アルコキシアルキル、アリールおよびアラル
キルから選ばれた２個の同一もしくは相異なる置
換基を有し、そしてこれらの置換基はその窒素原
子と一緒になつて適宜５員ないし７員の環を形成
することができ、該環は追加の異種原子として酸
素またはイオウ原子あるいはＮ−アルキル基を含
有してもよい、或いは(c)式−COO−A′−Y′の基
を表わし、この基は−COO−Ａ−Ｙと同一かま
たは相異なることができ、ここでA′およびY′は
それぞれＡおよびＹについて示した意味のいずれ
かをもつ、或いは(d)式−Ｓ（Ｏ）_r−R⁸の基を表わ
し、 ここで ｒは０、１または２であり、そして R⁸は直鎖状、分枝鎖状もしくは環式の飽和ま
たは不飽和の脂肪族炭化水素基を表わし、該炭化
水素基は炭素鎖が１個の酸素原子で適宜中断され
ていてもよくおよび／またはフエニル、フエノキ
シ、フエニルチオまたはフエニルスルホニル基に
よつて適宜置換されていてもよく、これら置換基
はハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルコ
キシ、アルキル、トリフルオロメチルまたはニト
ロにより適宜置換されていてもよく、或いはα
−、β−もしくはγ−ピリジル基によりまたはア
ミノ基により適宜置換されていてもよく、このア
ミノ基はアルキル、アルコキシアルキル、アリー
ルおよびアラルキルから選ばれる２個の同一もし
くは相異なる置換基を有し、そしてこれらの置換
基はその窒素原子と一緒になつて適宜５員ないし
７員の環を形成し、該環は追加の異種原子として
酸素もしくはイオウ原子またはＮ−アルキル基を
含有してもよい、或いは ここで R⁸はアリール基を表わし、該アリール基はア
ルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジアルキ
ルアミンまたはニトロから選ばれる同一もしくは
相異なる１〜３個の置換基を含有してもよい、 の１・４−ジヒドロピリジンまたはその塩である
化合物が提供される。 さらに、本発明によれば、 (A) 一般式 式中、Ｒ、R¹およびＸは上に記載した意味
を有する、 のイリデン化合物を一般式 式中、R²、R³、ＡおよびＹは上に記載した
意味有する、 のエナミノカルボン酸エステルと反応させる
か、或いは (B) 一般式 式中、Ｒ、R¹およびＸは上に記載した意味
を有する、 のイリデン化合物を一般式 R²−NH₂ （） 式中、R²は上に記載した意味を有する、 のアミンおよび一般式 R³−CO−CH₂−COO−Ａ−Ｙ （） 式中、R³、ＡおよびＹは上に記載した意味
を有する、 のβ−ケトカルボン酸エステルと反応させる
か、或いは (C) 一般式 式中、Ｒ、R³、ＡおよびＹは上に記載した
意味を有する、 のイリデン−β−ジカルボニル化合物を一般式 式中、R¹、R²およびＸは上に記載した意味
を有する、 のエナミノ化合物と反応させるか、或いは (D) 上に定義した式（）のイリデン−β−ジカ
ルボニル化合物を上に定義した式（）のアミ
ンおよび一般式（） R¹−CO−CH₂−Ｘ （） 式中、R¹およびＸは上に記載した意味を有
する、 のケト誘導体と反応させるか、或いは (E) 一般式 式中Ｒは上に記載した意味を有する、 のアルデヒドを上に定義した式（）のエナミ
ノ化合物および上に定義した式（）のβ−ケ
トカルボン酸エステルと反応させるか、或いは (F) 上に定義した式（XI）のアルデヒドを上に定
義した式（）のエナミノカルボン酸エステル
および上に定義した式（）のケト誘導体と反
応させ、そして該反応態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ
およびＦを20〜150℃間の温度において実施す
ることから成る本発明による化合物の製造方法
が提供される。 本発明による１・４−ジヒドロピリジン誘導体
は、価値ある薬理学的性質を有する。それらの循
環系−影響作用により、それらは抗高血圧剤
（anti−hypertensive agent）、末梢血管および脳
血管拡張剤（peripheral and cerebral
vasodilator）並びに冠状脈治療剤（coronary
therapeutic agent）として使用することがで
き、従つて薬学における進歩とみなすことができ
る。 本発明の化合物の合成は、出発物質の例として
（２−シアノエチル）−メチル１・４−ジヒドロ−
２・６−ジメチル−４−（3′ニトロフエニル）−ピ
リジン−３・５−ジカルボキシレート、（２−カ
ルボエトキシエチル）−イソプロピル１・４−ジ
ヒドロ−２・６−ジメチル−４−（2′−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３・５−ジカルボキシレー
トおよび（２−アセトキシエチル）−メチル１・
４−ジヒドロ−２・６−ジメチル−４−（3′−メ
トキシフエニル）−ピリジン−３・５−ジカルボ
キシレートを選ぶ、次の反応式によつて例示され
る。 次の条件は態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの
おのおのに適用される。 使用できる希釈剤はすべての不活性な有機溶媒
である。溶媒は好ましくはアルコール、たとえば
エタノール、メタノールおよびイソプロパノー
ル、エーテル、たとえばジオキサン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、グリコールモノメ
チルエーテルおよびグリコールジメチルエーテ
ル、または氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジンま
たはヘキサメチルリン酸トリアミドである。 反応温度は20〜150℃の比較的広い範囲で変化
させることができるが、好ましくは使用する特定
の溶媒の沸点である。態様Ａの場合において、反
応は好ましくは20〜100℃の間、特に使用する特
定の溶媒の沸点において実施する。 反応は常圧のみならず減圧においても実施する
ことができる。一般に、反応は常圧で実施する。 (1) 態様Ａ 方法Ａに従い、式 のイリデン化合物を式 のエナミノカルボン酸エステルと反応させる。 式（）において、Ｒは好ましくはフエニル
またはナフチル基或いはＲについて特定した複
素環式基の任意のものを表わす。該複素環式
基、好ましくはフエニル基は、１または２個の
同一または異なる置換基を適宜含有していても
よく、述べることができる置換基は、フエニ
ル、炭素原子数１〜８個、ことに１〜４個の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル、炭素原子数３
〜７個のシクロアルキル、炭素原子数２〜６
個、ことに３〜５個のアルケニルまたはアルキ
ニル、トリ−、テトラ−およびペンタ−メチレ
ン、ジオキシメチレン、ハロゲン、たとえばフ
ツ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、ことにフツ
素、塩素もしくは臭素、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アジ
ド、ヒドロキシ、アミノ、アルキル当りの炭素
原子数が好ましくは１〜４個、ことにもしくは
２個であるモノ−およびジ−アルキルアミノ、
カルボキシル、炭素原子数が好ましくは２〜４
個ことに２または３であるカルボアルコキシ、
カルボキシアミド、スルホンアミドまたは
SOm^-アルキル（ここでｍは０、１または２で
あり、そしてアルキルは好ましくは１〜４個、
ことに１または２個の炭素原子を含有する）で
ある。 さらに、式（）において、R¹は好ましく
は水素原子、炭素原子数１〜４個、ことに１〜
２個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、
フエニル基またはアラルキル基、ことにベンジ
ル基；そしてＸが基−CO−R⁶を表わし、R⁶は
好ましくは炭素原子数１〜４個の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基、フエニル基、ベンジ
ル基、アミノまたはアルキル基当りの炭素原子
数が４個までのモノアルキルアミノまたはジア
ルキルアミノ基を表わし、該アルキル基はその
窒素原子と一緒になつて適宜５員〜７員の環を
形成してもよく、該環は適宜追加の異種原子と
して酸素またはイオウ原子を含有してもよい；
あるいはＸが基−COOR⁷を表わすとき、R⁷は
好ましくは炭素原子数８まで、ことに６個まで
の直鎖状、分枝鎖状もしくは環式の飽和もしく
は不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基
は炭素鎖が酸素原子もしくはイオウ原子によつ
て、または−SO−または−SO₂−によつて適
宜中断されていてもよくおよび／または水素原
子が１個もしくは２個のトリフルオロメチル基
により或いはフエニル、フエノキシ、フエニル
チオまたはフエニルスルホニル基により適宜置
換されていてもよく、該アリール置換基は、ハ
ロゲン、ことにフツ素、塩素もしくは臭素、シ
アノ、各場合アルキル基当りの炭素原子数１も
しくは２個のジアルキルアミノ、炭素原子数１
〜４個のアルコキシ、炭素原子数１〜４個のア
ルキル、トリフルオロメチルまたはニトロによ
り、或いはα−、β−もしくはγ−ピリジル基
によりまたはアミノ基により適宜置換されてい
てもよく、このアミノ基は炭素原子数４個まで
のアルキル、炭素原子数４個までのアルコキシ
アルキル、フエニルおよびアラルキル、ことに
ベンジルから選ばれる２個の同一もしくは相異
なる置換基を有し、そしてこれらの置換基はそ
の窒素原子と一緒になつて適宜５員ないし７員
の環を形成してもよく、該環は適宜追加の異種
原子として酸素原子もしくはイオウ原子または
Ｎ−アルキル基を含有することができ、該Ｎ−
アルキル基においてアルキル基は好ましくは１
〜３個の炭素原子を含む；あるいはＸが基−
COO−A′−Y′を表わすとき、それは下に定義
する基−COO−Ａ−Ｙと同一もしくは相異な
ることができそしてＡおよびA′そしてＹおよ
びY′の定義は互いに対応する；或いはＸは基
−Ｓ（Ｏ）〓−R⁸を表わし、γは０、１または
２でありそしてR⁸は好ましくは炭素原子数８
個まで、ことに６個までの直鎖状、分枝鎖状も
しくは環式の飽和または不飽和の脂肪族炭化水
素基を表わし、該炭化水素基は１個の酸素原子
によつて炭素鎖が適宜中断されていてもよくお
よび／または１個の水素原子がフエニル、フエ
ノキシ、フエニルチオもしくはフエニルスルホ
ニル基で適宜置換されていてもよく、該アリー
ル基はハロゲン、ことにフツ素、塩素または臭
素、シアノ、各場合アルキル基当りの炭素原子
数が１もしくは２個のジアルキルアミノ、炭素
原子数１〜４個のアルコキシ、炭素原子数１〜
４個のアルキル、トリフルオロメチルまたはニ
トロにより、或いはα−、β−もしくはγ−ピ
リジル基によりまたはアミノ基により適宜置換
されていてもよく、このアミノ基は炭素原子数
４個までのアルキル、炭素原子数６個まで、こ
とに４個までのアルコキシアルキル、フエニル
およびアラルキルからなる群より選ばれる２個
の同一もしくは相異なる置換基を有し、そして
これらの置換基はその窒素原子と一緒になつて
適宜５員ないし７員の環を形成してもよく、該
環は追加の異種原子として酸素もしくはイオウ
原子またはＮ−アルキル基を含有することがで
き、該Ｎ−アルキル基中のアルキル基は好まし
くは１〜３個の炭素原子を含み、或いはR⁸は
好ましくはアリール基、ことにフエニル基を表
わし、該基は適宜１、２または３個の同一もし
くは相異なる置換基を有してもよく、述べるこ
とができる該置換基は炭素原子数の１〜４個の
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素原
子数１〜２個のアルコキシ、ハロゲン、ことに
フツ素、塩素もしくは臭素、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、各場合ア
ルキル基当りの炭素原子数が１〜２個であるジ
アルキルアミノまたはニトロである。 出発物質として使用する式（）のイソデン
化合物は、文献から知られているか、あるいは
文献から知られている方法によつて製造するこ
とができる（たとえば、G.Jones“The
Knoevenagel Condensation”、Org.
Reactions、vol.、、204 et seq.（1967）
並びにG.BeckおよびD.Gu¨nther、Chem.Ber.
106、2758（1973）参照）。 挙げることができる例は次のとおりである：
ベンジリデンアセチルアセトン、β・β−ジベ
ンゾイルスチレン、2′−ニトロベンジリデンア
セチルアセトン、メチル2′−ニトロベンジリデ
ンアセトアセテート、エチル3′−ニトロベンジ
リデンアセトアセテート、２−シアノエチル
3′−ニトロベンジリデンアセトアセテート、２
−カルボエトキシエチル3′−ニトロベンジリデ
ンアセトアセテート、２−アセトキシエチル
3′−ニトロベンジリデンアセトアセテート、２
−アジドエチル3′−ニトロベンジリデンアセト
アセテート、２−ニトロエチル3′−ニトロベン
ジリデンアセトアセテート、ｎ−ブチル2′−ト
リフルオロメチルベンジリデンアセトアセテー
ト、イソプロピル2′−シアノベンジリデンアセ
トアセテート、シクロペンチル3′−シアノベン
ジリデンアセトアセテート、エチル2′−メチル
ベンジリデンアセトアセテート、プロパンギル
2′−メトキシベンジリデンアセトアセテート、
メチル2′−プロパルキルオキシベンジリデンア
セトアセテート、メチル2′−シクロプロピルメ
チルオキシベンジリデンアセトアセテート、２
−メトキシエチル2′−シクロベンジリデンアセ
トアセテート、２−メチルチオエチル2′−シク
ロロベンジリデンアセトアセテート、２・２・
２−トリフルオロエチル3′−ニトロベンジリデ
ンアセトアセテート、２・２・２−トリフルオ
ロエチル2′−クロロベンジリデンアセトアセテ
ート、２−ジメチルアミノエチル3′−クロロベ
ンジリデンアセトアセテート、２−（ピペリ
ジ）−１）−エチル2′−ブロモベンジリデンアセ
トアセテート、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−エチル2′−フルオロベンジリデン
アセトアセテート、プロピル3′−トリフルオロ
メトキシベンジリデンアセトアセテート、メチ
ル2′−エチニルベンジリデンアセトアセテー
ト、エチル3′−アジドベンジリデンアセトアセ
テート、ｎ−ブチル4′−メトキシカルボニルベ
ンジリデンアセトアセテート、イソプロピル
3′−メチルスルホニルベンジリデンアセトアセ
テート、シクロヘキシル3′メチルスルホニルベ
ンジリデンアセトアセテート、イソブチル2′−
ニトロベンジリデンアセトアセテート、２−フ
エニルチオエチル3′−ニトロベンジリデンアセ
トアセテート、ベンジル3′−クロロ−4′−ニト
ロベンジリデンアセトアセテート、４−クロロ
ベンジル4′−クロロ−3′−スルフアモイルベン
ジリデンアセトアセテート、４−トリフルオロ
メチルベンジル3′・4′−ジクロロベンジリデン
アセトアセテート、２−フエノキシエチル3′−
シアノベンジリデンアセトアセテート、２−
（２−ピリジル）−エチル2′−ニトロベンジリデ
ンアセトアセテート、２−（２−ピリジル）−エ
チル3′−ニトロベンジリデンアセトアセテー
ト、3′−ニトロベンジリデン−アセト酢酸アミ
ド、2′−トリフルオロメチルベンジリデンアセ
ト酢酸ジメチルアミド、メチル2′−ニトロベン
ジリデンプロピオニルアセテート、エチル2′−
シアノベンジリデンプロピオニルアセテート、
メチル2′−トリフルオロメチルベンジリデンベ
ンゾイルアセテート、メチル3′−アジドベンジ
リデン−γ−フエニルアセトアセテート、メチ
ルα−アセチル−β−（３−ピリジル）−アクリ
レート、２−ｎ−プロポキシエチルα−アセチ
ル−β−（４−キノリニル）−アクリレート、エ
チルα−アセチル−β−（２−チエニル）アク
リレート、イソブチルα−アセチル−β−（２
−フリル）−アクリレート、１−フエニル−２
−メチルスルホニル−ブト−１−エン−３−オ
ン、１−（2′−ニトロフエニル）２−メチルス
ルホニル−ブト−１−エン−３−オン、１−
（3′−ニトロフエニル）−２−エチルスルホニル
−ブト−１−エン−３−オン、１−（2′−トリ
フルオロメチルフエニル）−２−メチルスルホ
ニル−ブト−１−エン−３−オン、１−（2′−
シアノフエニル）−２−メチルスルホニル−ブ
ト−１−エン−３−オン、１−（2′−メチルフ
エニル）−２−メチルスルホニル−ブト−１−
エン−３−オン、１−（2′−メトキシフエニ
ル）−２−メチルスルホニル−ブト−１−エン
−３−オン、１−（2′−クロロフエニル）−２−
メチルスルホニル−ブト−１−エン−３−オ
ン、１−（3′−シアノフエニル）−２−ｎ−ブチ
ルスルホニル−ブト−１−エン−３−オン、１
−（2′−ニトロフエニル）−２−（２−メトキシ
エチルスルホニル）−ブト−１−エン−３−オ
ン、１−（3′−ニトロフエニル）−２−シクロペ
ンチルスルホニル−ブト−１−エン−３−オ
ン、１−（2′−トリフルオロメチルフエニル）−
２−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）−
ブト−１−エン−３−オン、１−（2′−シアノ
フエニル−２−（２−（１−ピペリジノ）−エチ
ルスルホニル）−ブト−１−エン−３−オン、
１−（2′−ニトロフエニル）−２−（２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルスルホニ
ル）−ブト−１−エン−３−オン、１−（3′−ニ
トロフエニル）−２−ベンジルスルホニル−ブ
ト−１−エン−３−オン、１−（3′−シアノフ
エニル）−２−（２−フエノキシエチルスルホニ
ル）−ブト−１−エン−３−オン、１−（3′−ニ
トロフエニル）−２−（２−（２−ピリジル）−エ
チルスルホニル）−ブト−１−エン−３−オ
ン、１−（2′−トリフルオロメチルフエニル）−
２−フエニルスルホニル−ブト−１−エン−３
−オン、１−（2′−ニトロフエニル）−２−（３
−クロロフエニルスルホニル）−ブト−１−エ
ン−３−オン、１−（3′−ニトロフエニル）−２
−（４−メチルフエニルスルホニル）−ブト−１
−エン−３−オン、１−（3′−ニトロフエニ
ル）−２−（４−メトキシフエニルスルホニル）
−ブト−１−エン−３−オン、１−（2′−トリ
フルオロメチルフエニル）−２−（４−ニトロフ
エニルスルホニル）−ブト−１−エン−３−オ
ン、１−（2′−ニトロフエニル）−２−（４−ト
リフルオロメチルフエニルスルホニル）−ブト
−１−エン−３−オン、１−（2′−ニトロフエ
ニル）−２−メチルスルホニル−ペント−１−
エン−３−オン、１−（3′−ニトロフエニル）−
２−メチルスルホニル−４−フエニル−プト−
１−エン−３−オン、１−（2′−ニトロフエニ
ル）−２−フエニルスルホニル−３−フエニル
プロ−１−エン−３−オン、１−（３−ピリジ
ル）−２−メチルスルホニル−ブト−１−エン
−３−オン、１−（２−ピリジル）−２−ｎ−ブ
チルスルホニル−ブト−１−エン−３−オン、
１−（３−ビリジル）−２−フエニルスルホニル
−ブト−１−エン−３−オン、１−（４−キノ
リニル）−２−メチルスルホニル−ブト−１−
エン−３−オン、１−（２−チエニル）−２−
（４−トリフルオロメチルフエニルスルホニ
ル）−ブト−１−エン−３−オンおよび１−（２
−フリル）−２−（３・４−ジクロロフエニルス
ルホニル）−ブト−１−エン−３−オン。 式（）において、R²は好ましくは水素原
子を表わし、または炭素原子数１〜８個、こと
に１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル基を表わし、該アルキル基は適宜１個の酸素
原子により炭素鎖が中断されていてもよく、ま
たはフエニル基を表わし、或いはアラルキル
基、ことにベンジル基を表わし、R³は好まし
くは水素原子、炭素原子数１〜４個、ことに１
もしくは２個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル基、フエニル基またはアラルキル基、こと
にベンジル基を表わし、Ａは炭素原子数12個ま
で、ことに６個までの直鎖状、分枝鎖状もしく
は環式の脂肪族炭化水素基を表わし、該炭化水
素基はα−、β−もしくはγ−ピリジル基によ
り、好ましくはフエニル基により適宜置換され
ていてもよく、該フエニル基はハロゲン、こと
にフツ素、塩素もしくは臭素により、またはシ
アノ、ニトロ、各場合アルキル基当り１〜４個
の炭素原子、ことに１もしくは２個の炭素原子
を含むアルキル、アルコキシまたはジアルキル
アミノにより、あるいはトリフルオロメチルに
より置換されることができ、そして最高３個の
同一もしくは相異なる置換基を含有することが
でき、そしてＹは好ますくはアジド、ニトロま
たはニトリル基を表わし、或いは好ましくは式
−COOR⁴のエステル基を表わし、ここでR⁴は
炭素原子数８個まで、ことに６個までの直鎖
状、分枝鎖状もしくは環式のアルキル基を表わ
し、またはアラルキル基ことにベンジル基を表
わし、或いはＹは好ましくは基

【式】 を表わし、ここでR⁵は炭素原子数12個まで、
ことに６個までの直鎖状、分枝鎖状または環式
の飽和または不飽和のアルキル基を表わし、或
いは好ましくはフエニル基を表わし、このフエ
ニル基はハロゲン、ことにフツ素、塩素または
臭素、各場合アルキル基当り炭素原子数１〜４
個、好ましくは１もしくは２個のアルキル、ア
ルコキシおよびジアルキルアミノ、シアノ、ニ
トロおよびトリフルオロメチルから選ばれる１
〜３個の同一もしくは相異なる置換基を含有す
ることができる。 出発物質として使用する式（）のエナミノ
カルボン酸エステルは、文献から知られた方法
によつて製造することができる。〔A.C.Cope、
J.Amer.Chem.Soc.67 1017（1945）参照〕。 挙げることできる例は次のとおりである： ２−シアノエチルβ−アミノ−クロトネー
ト、２−ニトロエチルβ−アミノ−クロトネー
ト、２−アジドエチルβ−アミノ−クロトネー
ト、２−シアノエチルβ−メチルアミノクロト
ネート、２−シアノエチルβ−ｎ−ブチルアミ
ノ−クロトネート、２−シアノエチルβ−イソ
ブチルアミノ−クロトネート、２−シアエチル
β−（２−メトキシエチルアミノ）−クロトネー
ト、２−シアノエチルβ−アニリノクロトネー
ト、２−シアノエチルβ−ベンジルアミノ−ク
ロトネート、２−シアノエチルβ−アミノ−β
−プロピル−アクリレート、２−シアノエチル
β−アミノシンナメート、２−シアノエチルβ
−アミノ−β−ベンジル−アクリレート、１−
シアノエチルβ−アミノ−クロトネート、３−
シアノプロピルβ−アミノクロトネート、３−
シアノ−ｎ−ブチルβ−アミノ−クロトネー
ト、３−シアノ−３−フエニル−プロピルβ−
アミノ−クロトネート、２−シアノ−１−メチ
ル−エチルβ−アミノ−クロトネート、α−シ
アノ−ベンジルβ−アミノ−クロトネート、３
−シアノ−シクロペンチルβ−アミノ−ｏ−ク
ロトネート、４−シアノ−シクロヘキシルβ−
アミノ−クロトネート、３−シアノ−３−（α
−ピリジル）−プロピルβ−アミノクロトネー
ト、３−シアノ−３−（３−クロロフエニル）−
プロピルβ−アミノクロトネート、３−シアノ
−３−（3′−ニトロフエニル）−プロピルβ−ア
ミノクロトネート、３−シアノ−３−ｐ−トル
エン−プロピルβ−アミノ−クロトネート、３
−シアノ−３−（４−メトキシフエニル）−プロ
ピルβ−アミノ−クロトネート、３−シアノ−
３−（４−ジメチルアミノフエニル）−プロピル
β−アミノ−クロトネート、３−シアノ−３−
（４−トリフルオロメチルフエニル）−プロピル
β−アミノクロトネート、３−シアノ−３−
（３・４−ジクロロフエニル）−プロピルβ−ア
ミノ−クロトネート、３−シアノ−３−（２・
４−ジクロロフエニル）−プロピルβ−アミノ
−クロトネート、３−シアノ−（３・４・５−
トリメトキシフエニル）−プロピルβ−アミノ
−クロトネート、３−シアノ−３−（３−クロ
ロ−４−メチルフエニル）−プロピルβ−アミ
ノ−クロトネート、３−シアノ−３−（３−ク
ロロ−４−トリフルオロメチルフエニル）−プ
ロピルβ−アミノ−クロトネート、２−エトキ
シカルボニル−エチルβ−アミノ−クロトネー
ト、２−ｎ−ブトキシカルボニルエチルβ−ア
ミノ−クロトネート、２−イソプロポキシカル
ボニルエチルβ−アミノ−クロトネート、２−
シクロペンチルオキシカルボニル−エチルβ−
アミノ−クロトネート、２−ベンゾイルオキシ
カルボニル−エチルβ−アミノ−クロトネー
ト、α−メトキシカルボニル−ベンジルβ−ア
ミノ−クロトネート、１−メトキシカルボニル
−エチルβ−アミノ−クロトネート、４−アミ
ルオキシ−カルボニル−シクロヘキシルβ−ア
ミノ−クロトネート、２−アセトキシ−エチル
β−アミノ−クロトネート、２−イソブチロイ
ルオキシ−エチルβ−アミノ−クロトネート、
２−ベンゾイルオキシ−エチルβ−アミノ−ク
ロトネート、２−（４−クロロベンゾイルオキ
シ）−エチルβ−アミノ−クロトネート、２−
（４−ｔ−ブチルベンゾイルオキシ）−エチルβ
−アミノ−クロトネート、２−（４−メトキシ
ベンゾイルオキシ）−エチルβ−アミノ−クロ
トネート、２−（４−ジメチルアミノベンゾイ
ルオキシ）−エチルβ−アミノ−クロトネー
ト、２−（３・４−ジクロロベンゾイルオキ
シ）−エチルβ−アミノ−クロトネート、２−
（３−クロロ−４−メチル−ベンゾイルオキ
シ）−エチルβ−アミノ−クロトネート、２−
（４−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−
エチルβ−アミノ−クロトネート、２−（３−
シアノベンゾイルオキシ）−エチルβ−アミノ
−クロトネート、２−（４−ニトロベンゾイル
オキシ）−エチルβ−アミノ−クロトネートお
よび２−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−エチ
ルβ−アミノ−クロトネート。 本発明による方法を実施するとき、１モルの
式（）のイリデン化合物を１モルの式（）
のエナミノカルボン酸エステルと適当な溶媒中
で反応させる。本発明による物質の単離と精製
は好ましくは溶媒を真空蒸留し、残留物を再結
晶することによつて実施され、ある場合におい
て生成物は適当な溶媒から氷冷後にのみ結晶の
形で得られる。 (2) 態様(B) 方法Ｂによれば、式 のイリデン化合物が式（）のアミンおよび式
（）のβ−ケトカルボン酸エステルと反応さ
せられる。 R²−NH₂ （） R³−CO−CH₂−COO−Ａ−Ｙ （） 式（）、（）および（）において、基
Ｒ、R¹、R²、R³、Ｘ、ＡおよびＹは態様Ａに
おいて示した好ましい意味を有する。 出発物質として使用する式（）のイリデン
化合物の例は、態様Ａにおいて既に記載した。 本発明に従つて使用できる式（）のアミン
は既に知られている。 挙げることができる例は次のとおりである： アンモニア、メチルアミン、ｎ−プロピルア
ミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミ
ン、イソブチルアミン、β−メトキシエチルア
ミン、ベンジルアミンおよびアニリンである。 出発物質として使用する式（）のβ−ケト
カルボン酸エステルは文献から知られている方
法によつて製造することができる〔たとえば、
D.Borrmann、“Umsetzung von Diketen mit
Alkoholen、Phenolen und Mercaptanen”
Houben−Weyl、Methoden der Organischen
Chemie volume Ｖ／４、230 et seq.
（1968）参照〕。 挙げることできる例は次のとおりである： ２−シアノエチルアセトアセテート、２−シ
アノエチルプロピルアセテート、２−シアノエ
チルγ−フエニルアセトアセテート、２−シア
ノエチルベンゾイルアセテート、２−アジドエ
チルアセトアセテート、２−ニトロエチルアセ
トアセテート、３−シアノプロピルアセトアセ
テート、３−シアノ−ｎ−ブチルアセトアセテ
ート、２−シアノ−１−メチル−エチルアセト
アセテート、α−シアノ−ベンジルアセトアセ
テート、３−シアノ−シクロペンチルアセトア
セテート、４−シアノ−シクロヘキシルアセト
アセテート、３−シアノ−３−フエニル−プロ
ピルアセテトアセテート、３−シアノ−３−
（α−ピリジル）−プロピルアセトアセテート、
３−シアノ−３−（3′−クロロフエニル）−プロ
ピルアセトアセテート、３−シアノ−３−
（3′−ニトロフエニル）−プロピルアセトアセテ
ート、３−シアノ−３−ｐ−トリル−プロピル
アセトアセテート、３−シアノ−３−（４−メ
トキシフエニル）−プロピルアセトアセテー
ト、３−シアノ−３−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−プロピルアセトアセテート、３−シ
アノ−３−（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）−プロピルアセトアセテート、３−シアノ
−３−（３・４−ジクロロフエニル）−プロピル
アセトアセテート、３−シアノ−３−（２・４
−ジクロロフエニル）−プロピルアセトアセテ
ート、３−シアノ−３−（３・４・５−トリメ
トキシフエニル）−プロピルアセトアセテー
ト、３−シアノ−３−（３−クロロ−４−メチ
ルフエニル）−プロピルアセトアセテート、３
−シアノ−３−（３−クロロ−４−トリフルオ
ロメチルフエニル）−プロピルアセトアセテー
ト、２−エトキシカルボニルエチルアセトアセ
テート、２−ｎ−ブトキシカルボニル−エチル
アセトアセテート、２−イソプロポキシカルボ
ニル−エチルアセトアセテート、２−シクロペ
ンチルオキシカルボニル−エチルアセトアセテ
ート、２−ベンジルオキシカルボニル−エチル
アセトアセテート、α−メトキシカルボニル−
ベンジルアセトアセテート、１−メトキシカル
ボニル−エチルアセトアセテート、４−アリル
オキシカルボニル−シクロヘキシルアセトアセ
テート、２−アセトキシ−エチルアセトアセテ
ート、２−イソブチロイルオキシ−エチル−ア
セトアセテート、２−ベンゾイルオキシ−エチ
ルアセトアセテート、２−（４−クロロベンゾ
イル）−エチルアセトアセテート、２−（４−ｔ
−ブチルベンゾイルオキシ）−エチルアセトア
セテート、２−（４−メトキシベンゾイルオキ
シ）−エチルアセトアセテート、２−（４−ジメ
チルアミノベンゾイルオキシ）−エチルアセト
アセテート、２−（３・４−ジクロロベンゾイ
ルオキシ）−エチルアセトアセテート、２−（３
−クロロ−４−メチル−ベンゾイルオキシ）−
エチルアセトアセテート、２−（４−トリフル
オロメチルベンゾイルオキシ）−エチルアセト
アセテート、２−（３−シアノベンゾイルオキ
シ）−エチルアセトアセテート、２−（４−ニト
ロベンゾイルオキシ）−エチルアセトアセテー
トおよび２−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−
エチルアセトアセテート。 本発明によるこの方法を実施する場合、反応
に関与する式（）、（）および（）の物質
はおのおの等モル量で使用される。本発明によ
る化合物は適当な溶媒からの再結晶により精製
することができる。 (3) 態様Ｃ 方法Ｃよれば、式 のイリデン−β−ジカルボニル化合物が式 のエナミノ化合物と反応せしめられる。 式（）および（）において、Ｒ、R¹、
R²、R³、Ａ、ＸおよびＹは好ましくは態様Ａ
において示した意味を有する。 出発物質として利用する式（）のイリデン
−β−ジカルボニル化合物は、文献から知られ
た方法によつて製造することができる〔たとえ
ば、G.Jones、“The Knoevenagel
Condensation”、Org.Reactions、Vol.X、
204 et seq.（1967）参照〕。 挙げることができる例は次のとおりである：
２−シアノエチル2′−ニトロベンジリデン−ア
セトアセテート、３−シアノプロピル3′−ニト
ロベンジリデン−アセトアセテート、２−アジ
ドエチル2′−クロロベンジリデン−アセトアセ
テート、２−ニトロエチル2′−トリフルオロメ
チルベンジリデン−アセトアセテート、３−シ
アノ−ｎ−ブチル−2′−メトキシベンジリデン
−アセトアセテート、２−シアノ−１−メチル
−エチル3′−メチルベンジリデン−アセトアセ
テート、α−シアノ−ベンジル2′−クロロベン
ジリデン−アセトアセテート、３−シアノ−シ
クロペンチル3′−ブロモベンジリデン−アセト
アセテート、４−シアノ−シクロヘキシル3′−
シアノベンジリデン−アセトアセテート、３−
シアノ−３−フエニル−プロピル2′−トリフル
オロメチルベンジリデン−アセトアセテート、
３−シアノ−３−（α−ピリジル）−プロピル
3′−トリフルオロメチルベンジリデン−アセト
アセテート、３−シアノ−３−（３−クロロフ
エニル）−プロピル3′−トリフルオロメトキシ
ベンジリデン−アセトアセテート、３−シアノ
−３−（3′−ニトロフエニル）−プロピル3′・
4′−ジオキシメチレンベンジリデン−アセトア
セテート、３−シアノ−３−ｐ−トリル−プロ
ピル2′−プロパルギルベンジリデン−アセトア
セテート、３−シアノ−３−（４−メトキシ−
フエニル）−プロピル2′−アリルベンジリデン
−アセトアセテート、３−シアノ−３−（４−
トリフルオロメチルフエニル）−プロピル2′−
プロパルギルオキシベンジリデン−アセトアセ
テート、３−シアノ−３−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−プロピル3′−メチルスルホニル
ベンジリデン−アセトアセテート、３−シアノ
−３−（３・４−ジクロロフエニル）−プロピル
3′・4′−テトラメチレンベンジリデン−アセト
アセテート、３−シアノ−３−（２・４−ジク
ロロフエニル）−プロピル２−アセチル−３−
（３−ピリジル）−アクリレート、３−シアノ−
３−（３・４・５−トリメトキシフエニル）−プ
ロピル２−アセチル−３−（２−チエニル）−ア
クリレート、３−シアノ−３−（３−クロロ−
４−メチルフエニル）−プロピル２−アセチル
−３−（２−フリル）−アクリレート、３−シア
ノ−３−（３−クロロ−４−トリフルオロメチ
ルフエニル）−プロピル２−アセチル−３−（４
−キノリル）−アクリレート、３−シアノ−３
−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−プロピル２−アセチル−３−（２−ピリ
ジル）−アクリレート、２−エトキシカルボニ
ル−エチル3′−ニトロベンジリデン−アセトア
セテート、２−ｎ−ブトキシカルボニル−エチ
ル3′−ニトロ−4′−クロロベンジリデン−アセ
トアセテート、２−イソプロポキシカルボニル
エチル2′−ニトロベンジリデン−アセトアセテ
ート、２−ベンジルオキシカルボニルエチル
2′−トリフルオロメチルベンジリデン−アセト
アセテート、α−メトキシカルボニル−ベンジ
ル2′−クロロベンジリデン−アセトアセテー
ト、１−メトキシカルボニル−エチル3′−シア
ノベンジリデン−アセトアセテート、２−アセ
トキシエチル3′−メトキシベンジリデン−アセ
トアセテート、２−ベンゾイルオキシ−エチル
3′−メトキシ−4′−クロロベンジリデン−アセ
トアセテート、２−（４−クロロベンゾイルオ
キシ）−エチル3′−ニトロベンジリデン−アセ
トアセテート、２−（４−ｔ−ブチルベンゾイ
ルオキシ）−エチル4′−ニトロベンジリデン−
アセトアセテート、２−（４−メトキシベンゾ
イルオキシ）−エチル−2′−ニトロベンジリデ
ン−アセトアセテート、２−（４−ジメチルア
ミノベンゾイルオキシ）−エチル3′−トリフル
オロメチルベンジリデン−アセトアセテート、
２−（３・４−ジクロロベンゾイルオキシ）−エ
チル3′−ニトロベンジリデン−アセトアセテー
ト、２−（３−クロロ−４−メチルベンゾイル
オキシ）−エチル3′−ニトロベンジリデン−ア
セトアセテート、２−（４−トリフルオロメチ
ルベンゾイルオキシ）エチル2′−トリフルオロ
メチルベンジリデン−アセトアセテート、２−
（３−シアノベンゾイルオキシ）−エチル2′−ク
ロロベンジリデン−アセトアセテートおよび２
−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−エチル２・
４−ジクロロベンジリデン−アセトアセテー
ト。 出発物質として使用する式（）のエナミノ
化合物は文献から知られているか、或いは文献
から知られている方法によつて製造することが
できる〔A.C.Cope、J.Amer.Chem.Soc.67、
1017（1945）およびN.Guruswamy et al.
Indian J.Chem.11、882（1973）参照〕。 挙げることができる例は次のとおりである：
４−アミノ−３−ペンテン−２−オン、３−ア
ミノ−１・３−ジフエニル−アクロレイン、４
−アミノ−５−ジフエニル３−ペンテン−２−
オン、β−アミノクロトンアミド、β−アミノ
クロトン酸ｎ−ブチルアミド、β−アミノクロ
トン酸ジメチルアミド、メチルβ−アミノクロ
トネート、ｎ−ブチルβ−アミノクロトネー
ト、イソプロピルβ−アミノクロトネート、シ
クロペンチルβ−アミノクロトネート、アリル
β−アミノクロトネート、２・２・２−トリフ
ルオロエチルβ−アミノクロトネート、２・
２・２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチ
ル−エチルβ−アミノクロトネート、ｎ−ブチ
ルβ−メチルアミノクロトネート、イソプロピ
ルβ−ｎ−ブチルアミノクロトネート、シクロ
ペンチルβ−ベンジルアミノクロトネート、ア
リルβ−（２−メトキシエチルアミノ）−クロト
ネート、プロパルギルβ−アニリンクロトネー
ト、２−メトキシ−エチルβ−アミノ−β−エ
チルアクリレート、２−プロポキシエチルβ−
アミノ−β−ベンジル−アクリレート、ベンジ
ルβ−アミノクロトネート、２−フエニルエチ
ルβ−アミノクロトネート、２−フエノキシエ
チルβ−アミノクロトネート、２−フエニルチ
オエチルβ−アミノクロトネート、２−フエニ
ルスルホニルエチルβ−アミノクロトネート、
２−メチルチオエチルβ−アミノクロトネー
ト、２−エチルチオ−エチルβ−アミノクロト
ネート、２−メチルスルホニルエチルβ−アミ
ノクロトネート、４−クロロベンジルβ−アミ
ノクロトネート、メトキシベンジルβ−アミノ
クロトネート、４−メチルベンジルβ−アミノ
クロトネート、４−トリフルオロメチルベンジ
ルβ−アミノクロトネート、３・４−ジクロロ
ベンジルβ−アミノクロトネート、ピリジル−
２−メチルβ−アミノクロトネート、２−ジメ
チルアミノエチルβ−アミノクロトネート、２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル
β−アミノクロトネート、２−（１−ピペリジ
ノ）−エチルβ−アミノクロトネート、２−（４
−モルホリノ）−エチルβ−アミノクロトネー
ト、２−アミノ−１−メチルスルホニル−プロ
プ−１−エン、２−アミノ−１−メチルスルホ
ニル−ブト−１−エン、２−アミノ−β−メチ
ルスルホニルスチレン、２−アミノ−１−エチ
ルスルホニル−ブト−１−エン、２−アミノ−
１−イソブチルスルホニル−プロプ−１−エ
ン、２−アミノ−１−シクロペンチルスルホニ
ル−プロプ−１−エン、２−アミノ−１−（２
−メトキシエチルスルホニル）−プロプ−１−
エン、２−アミノ−１−（２−プロポキシエチ
ルスルホニル）−プロプ−１−エン、２−アミ
ノ−１−（ベンジルスルホニル）−プロプ−１−
エン、２−アミノ−１−（２−フエノキシエチ
ルスルホニル）−プロプ−１−エン、２−アミ
ノ−１−（２−ジメチルアミノエチルスルホニ
ル）−プロプ−１−エン、２−アミノ−１−（２
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルスル
ホニル）−プロプ−１−エン、２−メチルアミ
ノ−１−メチルスルホニル−プロプ−１−エ
ン、２−メチルアミノ−１−エチルスルホニル
−プロプ−１−エン、２−エチルアミノ−１−
ベンジルスルホニル−プロプ−１−エン、２−
アミノ−１−フエニルスルホニル−プロプ−１
−エン、２−アミノ−１−（４−クロロフエニ
ルスルホニル）−プロプ−１−エン、２−アミ
ノ−１−（４−メチルフエニルスルホニル）−プ
ロプ−１−エン、２−アミノ−１−（４−メト
キシフエニルスルホニル）−プロプ−１−エ
ン、２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチ
ルフエニルスルホニル）−プロプ−１−エン、
２−アミノ−１−（４−ニトロフエニルスルホ
ニル）−プロプ−１−エン、２−アミノ−１−
（４−トリフルオロメトキシフエニルスルホニ
ル）−プロプ−１−エン、２−アミノ−１−
（３・４−ジクロロフエニルスルホニル）−プロ
プ−１−エンおよび２−アミノ−１−（４−ク
ロロ−３−トリフルオロメチルフエニルスルホ
ニル）−プロプ−１−エン。 本発明によるこの方法を実施する場合、１モ
ルの式のイリデン−β−ジカルボニル化合物
を１モルの式のエナミノ化合物と適当な溶媒
中で反応させる。 (4) 態様Ｄ 方法Ｄによれば、式 のイリデン−β−ジカルボニルを式（）のア
ミンおよび式（）のケト誘導体と反応させ
る： R²−NH₂ （）、 R¹−CO−CH₂−Ｘ （） 式（）、（）および（）において、基
Ｒ、R¹、R²、R³、Ａ、ＸおよびＹは好ましく
は態様Ａにおいて示した意味を有する。 出発物質として使用する式（）のイリデン
−β−ジカルボニル化合物の例は、態様Ｃにお
いて既に記載した。 本発明により使用できる式（）のアミン
は、態様Ｂにおいて既に記載したとおりであ
る。 出発物質として使用する式（）のケト誘導
体は、文献から知られているか、或いは文献か
ら知られている方法によつて製造することがで
きる〔たとえば、D.Borrmann、“Umsetzung
von Diketen mit Alkoholen、Phenolen und
Mercaptanen”Houben−Weyl、Methoden
der Organischen Chemie vol.／４、230 et
seq.（1968）；H.O.House and J.K.Larson、
J.Org.Chem.33、61（1968）参照〕。 挙げることができる例は次のとおりである：
アセチルアセトン、ベンゾイルアセトン、ω−
ベンジルアセトフエノン、アセトアミド、アセ
ト酢酸ｎ−ブチルアミド、アセト酢酸ジメチル
アミド、エチルホルミルアセテート、メチルア
セトアセテート、エチルｎ−プロピオニルアセ
テート、エチルベンゾイルアセテート、イソプ
ロピルアセトアセテート、シクロペンチルアセ
トアセテート、アリルアセトアセテート、プロ
パルギルアセトアセテート、２−メトキシ−エ
チルアセトアセテート、２・２・２−トリフル
オロエチルアセトアセテート、２・２・２−ト
リフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル
アセトアセテート、２−プロポキシエチルアセ
トアセテート、ベンジルアセトアセテート、２
−フエニルエチルアセトアセテート、２−フエ
ノキシエチルアセトアセテート、２−フエニル
チオエチルアセトアセテート、２−フエニルス
ルホニルエチルアセトアセテート、２−メチル
チオエチルアセトアセテート、２−メチルスル
ホニルエチルアセトアセテート、２−ベンジル
チオエチルアセトアセテート、ピリジル−２−
メチルアセトアセテート、２−ジメチルアミノ
エチルアセトアセテート、２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）−エチルアセトアセテー
ト、２−（１−ピペリジノ）−エチルアセトアセ
テート、２−（４−モルホリノ）−エチルアセト
アセテート、メチルスルホニルアセトン、ｎ−
ブチルスルホニルアセトン、イソブチルスルホ
ニルアセトン、シクロペンチルスルホニルアセ
トン、（２−メトキシエチルスルホニル）−アセ
トン、（２−プロポキシエチルスルホニル）−ア
セトン、ベンジルスルホニルアセトン、４−ク
ロロベンジルスルホニルアセトン、４−トリフ
ルオロメチルベンジルスルホニルアセトン、
（２−フエニルエチルスルホニル）−アセトン、
（２−フエノキシエチルスルホニル）−アセト
ン、（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）−
アセトン、（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ−エチルスルホニル）−アセトン、（２−
（１−ピペリジノ）−エチルスルホニル）−アセ
トン、フエニルスルホニルアセトン、４−クロ
ロフエニルスルホニルアセトン、４−フルオロ
フエニルスルホニルアセトン、３・４−ジクロ
ロフエニルスルホニルアセトン、４−トリフル
オロメチルフエニルスルホニルアセトン、４−
トリフルオロメトキシフエニルスルホニルアセ
トン、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフ
エニルスルホニルアセトン、４−メチルフエニ
ルスルホニルアセトン、４−ｔ−ブチルフエニ
ルスルホニルアセトン、４−メトキシフエニル
スルホニルアセトン、４−ニトロフエニルスル
ホニルアセトンおよび４−メチルスルホニルア
セトン。 本発明によるこの方法を実施する場合、反応
に関与する式（）、（）および（）の物質
は各場合等モル量で添加される。 本発明による化合物は適当な溶媒からの再結
晶によつて容易に精製することができる。 (5) 態様Ｅ 方法Ｅよれば、式 のアルデヒドが式 のエナミノ化合物および式 R³−CO−CH₂−COO−Ａ−Ｙ （） のβ−ケト−カルボン酸エステルと反応せしめ
られる。 式（）、（）および（）において、Ｒ、
R¹、R²、R³、Ａ、ＸおよびＹは態様Ａにおい
て示した意味を有する。 出発物質として使用する式（）のアルデヒ
ドは、文献から知られているか、或いは文献か
ら知られている方法によつて製造することがで
きる〔たとえば、E.Mosettig、Org、
Reactions 、218 et seq.（1954）参照〕。 挙げることができる例は次のとおりである：
ベンズアルデヒド、２−、３−または４−フエ
ニルベンズアルデヒド、α−またはβ−ナフチ
ルアルデヒド、２−、３−または４−メチルベ
ンズアルデヒド、２−または４−ｎ−ブチルベ
ンズアルデヒド、２−、３−または４−イソプ
ロピルベンズアルデヒド、２−または４−シク
ロプロピルベンズアルデヒド、２−ビニルベン
ズアルデヒド、２−エチニルベンズアルデヒ
ド、２・３−テトラメチレンベンズアルデヒ
ド、３・４−ジオキシメチレンベンズアルデヒ
ド、２−、３−または４−メトキシベンズアル
デヒド、２−シクロプロピルメチルオキシベン
ズアルデヒド、２−プロパルギルオキシベンズ
アルデヒド、２−アリルオキシベンズアルデヒ
ド、２−、３−または４−クロロ／ブロモ／フ
ルオロ−ベンズアルデヒド、２−、３−または
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド、
２−３−または４−トリフルオロメトキシベン
ズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド、２−、３−または４−ニトロベンズアルデ
ヒド、２−、３−または４−シアノベンズアル
デヒド、３−アジドベンズアルデヒド、２−、
３−または４−ジメチルアミノベンズアルデヒ
ド、３−カルボエトキシベンズアルデヒド、３
−または４−カルバモイルベンズアルデヒド、
２−、３−または４−メチルメルカプトベンズ
アルデヒド、２−、３−または４−メチルスル
フイニルベンズアルデヒド、２−、３−または
４−メチルスルホニルベンズアルデヒド、３・
４・５−トリメトキシベンズアルデヒド、２・
４−または２・６−ジクロロベンズアルデヒ
ド、２・４−ジメチルベンズアルデヒド、２・
４−または２・６−ジニトロベンズアルデヒ
ド、２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ド、４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒ
ド、２−ニトロ−４−メトキシベンズアルデヒ
ド、２−ニトロ−４−シアノベンズアルデヒ
ド、２−クロロ−４−シアノベンズアルデヒ
ド、４−シアノ−２−メチルベンズアルデヒ
ド、３−メチル−４−トリフルオロメチルベン
ズアルデヒド、３−クロロ−４−トリフルオロ
メチルベンズアルデヒドおよび４−クロロ−３
−スルフアモイルベンズアルデヒド、チオフエ
ン−２−アルデヒド、フラン−２−アルデヒ
ド、ピロール−２−アルデヒド、ピラゾール−
４−アルデヒド、イミダゾール−２−アルデヒ
ド、オキサゾール−２−アルデヒド、イソキサ
ゾール−３−アルデヒド、チアゾール−２−ア
ルデヒド、ピリジン−２−アルデヒド、ピリジ
ン−３−アルデヒド、ピリジン−４−アルデヒ
ド、４−メチル−ピリジン−２−アルデヒド、
６−メチルピリジン−２−アルデヒド、ピリジ
ン−４−アルデヒド、ピリミジン−４−アルデ
ヒド、ピラジン−２−アルデヒド、キノリン−
４−アルデヒド、イソキノリン−１−アルデヒ
ド、インドール−３−アルデヒド、ベンズイミ
ダゾール−２−アルデヒド、キナゾリン−２−
アルデヒドおよびキノキサリン−２−アルデヒ
ド。 本発明に従つて使用することができる式
（）のエナミノ化合物は態様Ｃにおいてすで
に示し、そして本発明に従つて使用する式
（）のβ−ケトカルボン酸は態様Ｂにおいて
すでに示したとおりである。 本発明によるこの方法を実施する場合、反応
に関与する式（）、（）および（）の物質
は各場合モル量で使用される。 (6) 態様Ｆ 方法Ｆによれば、式 のアルデヒドが式 のエナミノカルボン酸エステルおよび式 R¹−CO−CH₂−Ｘ （） のケト誘導体と反応せしめる。 式（）、（）および（）において、Ｒ、
R¹、R²、R³、Ａ、ＸおよびＹは態様Ａにおい
て示した意味を有する。 出発物質として使用する式（）のアルデヒ
ドは態様Ｅにおいて記載し、式（）のエナミ
ノカルボン酸エステルは態様Ａにおいて記載
し、そして式（）のケト誘導体は態様Ｄにお
いて記載したとおりである。 本発明によるこの方法を実施する場合、この
反応に関与する式（）、（）および（）の
物質はほぼモル量で使用される。 選んだ出発物質に依存して、本発明による化
合物は立体異性体の形で存在することがあり、
それらの異性体は像（image）および鏡像とし
て挙動する（エナンチオマー）か、或いは像お
よび鏡像として挙動しない（ジアステレオマ
ー）。本発明は対掌体ばかりでなく、またラセ
ミ体およびジアステレオマーの混合物に関す
る。ラセミ体は、ジアステレオマーに似て、既
知の方法において単一の立体異性体を構成する
成分に分離することができる〔たとえば、E.
L.Eliel、Stereochemistry of Carbon
Compounds、McGraw Hill、1962、参照〕。 とくに好ましい本発明による化合物は、 Ｒがトリフルオロメチル、ニトロ、ハロゲ
ン、シアノ、アジド、アルコキシおよびアルキ
ルから選ばれる１または２個の置換基により適
宜置換されていてもよいフエニルを表わすか、
或いはピリジル基を表わし、 R¹およびR³が同一もしくは相異なり且つ炭
素原子数１〜４個、ことに１もしくは２個のア
ルキル基を表わし、 R²が水素原子、炭素原子数１〜４個のアル
キルまたはベンジル基を表わし、 Ａが炭素原子数が４個までであり、フエニル
またはピリジルにより適宜置換されていてもよ
い、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンを表
わし、 Ｙがアジド、ニトロまたはニトリル基を表わ
し、或いは式−COOR⁴のエステル基を表わ
し、 ここで R⁴は炭素原子数１〜４個のアルキル基を表
わし、或いは基Ｏ−CO−R⁵を表わし、 ここで R⁵は炭素原子数１〜４個のアルキル基を表
わし、 そして Ｘが基−COOR⁷を表わし、 ここで R⁷は炭素原子数６までの直鎖状、分枝鎖状
もしくは環式飽和または不飽和の炭化水素基を
表わし、該炭化水素基は適宜炭素鎖が酸素もし
くはイオウ原子で中断されていてもよくそして
トリフルオロメチル、アミノまたは各場合アル
キル基中に１〜４個の炭素子をもつアルキルア
ミノもしくはジアルキルアミノにより適宜置換
されていてもよく、或いは基−COO−A′−
Y′−を表わし、この基は式（）の部分−
COO−Ａ−Ｙと同一であるかまたは相異な
り、且つA′およびY′はそれぞれＡおよびＹに
ついて示した意味のいずれかを有し、或いは基
−SO₂R⁸を表わし、 ここで R⁸は炭素原子数が６個までであり且つ炭素
鎖が適宜１個の酸素原子によつと中断されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
を表わす、一般式の化合物である。 実施例において特定したものに加えて、本発明
による好ましい活性化合物は次のとおりである：
メチル２−シアノエチル１・４−ジヒドロ−２・
６−ジメチル−４−（2′−トリフルオロメチルフ
エニル）−ピリジン−３・５−ジカルボキシレー
ト、イソプロピル２−シアノエチル１・４−ジヒ
ドロ−２・６−ジメチル−４−（2′−トリフルオ
ロメチルフエニル）−ピリジン−３・５−ジカル
ボキシレート、エチル２−シアノエチル１・４−
ジヒドロ−２・６−ジメチル−４−（2′−ニトロ
フエニル）−ピリジン−３・５−ジカルボキシレ
ート、イソブチル２−シアノエチル１・４−ジヒ
ドロ−２・６−ジメチル−４−（2′−ニトロフエ
ニル）−ピリジン−３・５−ジカルボキシレー
ト、シクロペンチル２−シアノエチル１・４−ジ
ヒドロ−２・６−ジメチル−４−（2′−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３・５−ジカルボキシレー
ト、プロパギル２−シアノエチル１・４−ジヒド
ロ−２・６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３・５−ジカルボキシレート、
２−プロポキシエチル２−シアノエチル１・４−
ジヒドロ−２・６−ジメチル−４−（3′−ニトロ
フエニル）−ピリジン−３・５−ジカルボキシレ
ート、４−クロロベンジル２−シアノエチル１・
４−ジヒドロ−２・６−ジメチル−４−（3′−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３・５−ジカルボキ
シレート、３・４−ジクロロベンジル２−シアノ
エチル１・４−ジヒドロ−２・６−ジメチル−４
−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−３・５−ジ
カルボキシレート、３・４・５−トリメトキシベ
ンジル２−シアノエチル１・４−ジヒドロ−２・
６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリ
ジン−３・５−ジカルボキシレート、２−（ベン
ジル−メチルアミノ）−エチル２−シアノエチル
１・４−ジヒドロ−２・６−ジメチル−４−
（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−３・５−ジカ
ルボキシレート、メチルα−メトキシカルボニル
−４−クロロベンジル１・４−ジヒドロ−２・６
−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジ
ン−３・５−ジカルボキシレート、メチルα−メ
トキシカルボニル−４−トリフルオロメチルベン
ジル１・４−ジヒドロ−２・６−ジメチル−４
（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−３・５−ジカ
ルボキシレート、エチルα−エトキシカルボニル
−３・４−ジクロロベンジル１・４−ジヒドロ−
２・６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−
ピリジン−３・５−ジカルボキシレート、イソプ
ロピル２−カルボエトキシエチル１・４−ジヒド
ロ−２・６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３・５−ジカルボキシレート、
２・２・２−トリフルオロエチル２−シアノエチ
ル１・４−ジヒドロ−２・６−ジメチル−４−
（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−３・５−ジカ
ルボキシレート、２・２・２−トリフルオロエチ
ルα−メトキシカルボニルベンジル１・４−ジヒ
ドロ−２・６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエ
ニル）−ピリジン−３・５−ジカルボキシレー
ト、２・２・２−トリフルオロエチル２−カルボ
エトキシエチル１・４−ジヒドロ−２・６−ジメ
チル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−
３・５−ジカルボキシレート、２・２・２−トリ
フルオロエチル２−アセトキシエチル１・４−ジ
ヒドロ−２・６−ジメチル−４−（3′−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３・５−ジカルボキシレー
ト、２・２・２−トリフルオロエチル２−ベンゾ
イルオキシエチル１・４−ジヒドロ−２・６−ジ
メチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−
３・５−ジカルボキシレートおよび２・２・２−
トリフルオロエチル−２−（４−クロロベンゾイ
ルオキシ）−エチル１・４−ジヒドロ−２・６−
ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン
−３・５−ジカルボキシレート。 新規な化合物は広くかつ種々の薬理学的作用ス
ペクトルを有する。 詳しくは、次の主な作用を動物実験において証
明することができる： １ 非経口、経口および経舌投与において、該化
合物は冠血管の顕著な永続する拡張を生成す
る。この冠血管に対する作用は、心臓への負荷
を減少する同時的な亜硝酸塩様効果
（simultaneous nitrite−like effect）によつて
強化される。 ２ 心臓内の刺激形成および興奮伝達系の応刺性
（excitability）は低下するので、治療投与量に
おいて証明可能な抗細動作用（anti−
fibrillation action）が生ずる。 ３ 血管の平滑筋の緊張力（tone）は該化合物の
作用のもとで大きく減少する。この脈管−抗け
いれん作用（vascular−spamolyticaction）は
全脈管系で起こりうるか、或いは局在化した
（circumscribed）脈管領域（たとえば、中枢神
経系）において多小隔離されてそれ自体現われ
る。 ４ 該化合物は正常血圧（normotonic）および
高血圧の（hypertonic）動物の血圧を低下さ
せ、こうして抗高血圧剤として使用することが
できる。 ５ 該化合物は強い筋肉−抗けいれん作用を示
し、この作用は胃の平滑筋、腸管、性尿器系お
よび呼吸器系において現われる。 前述のように、本発明はまた本発明の化合物の
人間および人間以外の動物の医薬における使用に
関する。 本発明は、活性成分として本発明の化合物と固
体または液化ガスの希釈剤との混合物として、或
いは表面活性剤の存在を除いて200より小さい
（好ましくは350より小さい）分子量の溶媒以外の
液状希釈剤との混合物として含有する製薬学的組
成物を提供する。 本発明は、活性成分として本発明の化合物を減
菌したおよび／または生理学的に等張の水溶液の
形態で含有する製薬学的組成物を提供する。 本発明はまた本発明の化合物からなる投与単位
形態の薬物を提供する。 本発明はまた本発明の化合物からなる錠剤（ロ
ビンジおよび丸薬を含む）、糖剤、カプセル剤、
丸剤、アンプル剤または坐薬の形態の薬物を提供
する。 この明細書中で使用する「薬物
（medicament）」は医学的投与に適した物理的に
離散した凝集性の部分を意味する。この明細書中
で使用する「投与単位形態の薬物」は、本発明の
化合物の１日量または１日量の多数倍（４倍ま
で）または約数倍（40分の１倍まで）を担体と共
におよび／またはエンベロプ中に包まれて各々含
有する、医学的投与に適した物理的に離散した凝
集性の単位を意味する。薬物が１日量あるいは１
日量の、たとえば、半分、３分の１または４分の
１を含有するかどうかは、薬物をそれぞれ１日に
１回あるいは２回、３回または４回投与するかど
うかに依存する。 本発明による製薬学的組成物は、たとえば、軟
こう、ゲル、泥こう、クリーム、噴霧剤（煙霧質
を含む）、洗浄剤、活性成分の水性または非水性
希釈剤中の懸濁液、溶液および乳剤、シロツプ
剤、丸薬または散剤であることができる。 錠剤、糖剤、カプセル剤および丸剤に成形する
のに適した製薬学的組成物（たとえば、丸薬）に
使用する希釈剤の例は次のとおりである：(a)充填
剤および増量剤、デンプン、砂糖、マンニツトお
よびケイ酸、(b)結合剤、たとえば、カルボキシメ
チルセルロースおよび他のセルロース誘導体、ア
ルギネート、ゼラチンおよびポリビニルピロリド
ン、(c)湿潤剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊
剤、たとえばカンテン、炭酸カルシウムおよび重
炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、たとえば、パラ
フイン、(f)吸収促進剤、たとえば、第４級アンモ
ニウム化合物、(g)表面活性剤、たとえば、セチル
アルコール、グリセロールモノステアレート、(h)
吸着性担体、たとえば、カオリンおよびベントナ
イト、(i)滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、および
固体のポリエチレングリコール。 本発明の製薬学的組成物から形成される錠剤、
糖剤、カプセル剤および丸剤は普通の被膜、エン
ベロプおよび保護基質を有することができ、そし
てこれらは不透明化剤を含有することができる。
それらは活性成分のみを好ましくは腸管の特定部
分において、可能ならばある期間にわたつて解放
するように構成することができる。被膜、エンベ
ロプおよび保護基質は、たとえば、重合体物質ま
たはロウから作ることができる。 成分はまた前述の希釈剤の１種または数種とい
つしよにマイクロカプセル剤とすることができ
る。 坐薬に成形するために適合する製薬学的組成物
に使用する希釈剤は、たとえば、通常の水溶性希
釈剤、たとえば、ポリエチレングリコールおよび
脂肪（たとえば、カカオ油および高級エステル
〔たとえば、C₁₄−アルコールC₁₆−脂肪酸とのエ
ステル〕）またはこれらの希釈剤の混合物である
ことができる。 軟こう、泥こう、クリームおよびゲルである製
薬学的組成物は、通常の希釈剤、たとえば、動物
および植物の脂肪、ロウ、パラフイン、デンプ
ン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチ
レングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケ
イ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの物質
の混合物を含有することができる。 散剤および噴霧剤である製薬学的組成物は、通
常の希釈剤、たとえば、ラクトース、タルク、ケ
イ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムお
よびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物
を含有することができる。煙霧剤は通常の抛射
剤、たとえば、クロロフルオロ炭化水素を含有で
きる。 溶液および乳剤である製薬学的組成物は、普通
の希釈剤（もちろん、前述のように表面活性剤の
存在を除いて200より小さい分子量の溶媒を排除
する）、たとえば、溶媒、溶解剤および乳化剤を
含有することができる；このような希釈剤の特定
の例は、水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルア
ルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ
ール、１・３−ブチレングリコール、ジメチルホ
ルムアミド、油〔たとえば、落花生油〕、グリセ
リン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ
エチレングリコールおよびソルビトールの脂肪酸
エステルまたはそれらの混合物である。 非経口投与に対して、溶液および乳剤は滅菌さ
れているべきであり、適当ならば、血液等張性で
ある。 懸濁液である製薬学的組成物は、通常の希釈
剤、たとえば、液状希釈剤、たとえば、水、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、界面活性
剤（たとえば、エトキシル化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルバイトおよびソ
ルビタンエステル）、微晶質セルロース、アルミ
ニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、カンテ
ン、およびトラガカントまたはそれらの混合物を
含有することができる。 本発明によるすべての製薬学的組成物は着色剤
および防腐剤ならびに香料および調味料（たとえ
ば、ペパーミント油およびユーカリ油）および甘
味剤（たとえば、サツカリン）を含有することも
できる。 本発明による製薬学的組成物は一般に全組成物
の重量に基づいて0.5〜90重量％の活性成分を含
有する。 本発明の化合物に加えて、本発明による製薬学
的組成物および薬物は他の製薬学的に活性な化合
物を含有することができる。それらはまた本発明
の化合物の複数種を含有することができる。 本発明の薬物中のいずれの希釈剤も、本発明の
製薬学的組成物に関して上に述べたもののいずれ
であることもできる。このような薬物は200より
小さい分子量の溶媒を唯一の希釈剤として含むこ
とができる。 本発明の薬物を構成する離散した凝集性の部分
は、それらの形状または包装のおかげで医学的投
与に適し、そして、たとえば、次のいずれである
こともできる：錠剤（ロゼンジおよび丸薬を含
む）、丸剤、糖剤、カプセル剤、坐薬およびアン
プル剤。これらの形態のいくつかは活性成分を遅
延して放出するようにすることができる。これら
のいくつか、たとえば、カプセル剤は、薬物を物
理的に離散し、凝集性の部分とする保護エンベロ
プを含む。 本発明の薬物の投与のための好ましい１日量は
静脈内投与のときには2.5〜250mgの活性成分、経
口投与のときには25〜250mgの活性成分である。 前述の製薬学的組成物および薬物の製造は、当
該分野で知られた任意の方法により、たとえば、
１種または２種以上の活性成分を１種または２種
以上の希釈剤と混合して製薬学的組成物（たとえ
ば、丸薬）を形成し、次いでこれを薬物（たとえ
ば、錠剤）に成形することによつて行なわれる。 本発明は、さらに、人間および人間以外の動物
に本発明の化合物を単独で、あるいは希釈剤との
混合物として、或いは本発明の薬物の形態で投与
することからなる人間および人間以外の動物にお
ける前述の病気を撲滅する（予防、軽減および治
療を含む）方法を提供する。 これらの活性化合物は経口的に、非経口的に
〔たとえば、筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内
に）、経直腸的に、或いは局所的に、好ましくは
非経口的に、ことに静脈内に投与されると考えら
れる。したがつて、好ましい製薬学的組成物およ
び薬物は非経口投与のような投与に適合するもの
である。本発明の方法における投与は好ましくは
非経口投与である。 一般に静脈内投与のときには0.01mg〜10mg／Kg
体重／日、好ましくは0.05〜５mg／Kg体重／日、
そして経口投与のときには0.05mg〜20mg／Kg体
重／日、好ましくは0.5〜５mg／Kg体重／日の投
与量が、有効な結果を達成するために有利である
ことがわかつた。それにもかかわらず、時には、
それらの投与割合から逸脱することが必要であ
り、とくに処置すべき人間または動物被検体の性
質および体重、処置すべきこの被検体の個々の反
応、活性成分が投与される配合のタイプおよび投
与を実施する方式、そして病気の進行点または投
与間隔の関数として上記投与割合から逸脱するこ
とが必要であることがある。こうしてある場合に
おいては前述の最小の投与割合より小さい比率で
使用することで十分であり、一方他の場合には望
む結果を達成するために前述の上限を超えなくて
はならないこともある。多い量を投与する場合、
これらの量を１日にわたつていくつかの個々の投
与量に分割するとよいであろう。同じ投与量の範
囲が人間および動物の医薬における投与において
考えられる。 次の実施例により、本発明の化合物の製造方法
をさらに説明する。 実施例 １ エチル２−シアノエチル１・４−ジヒドロ−
２・６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメ
チルフエニル）−ピリジン−３・５−ジカルボ
キシレート 態様Ａ 120mlのエタノール中の18.6ｇ（75ミリモル）
のエチル2′−トリフルオロメチルベンジリデンア
セトアセテートおよび11.6ｇ（75ミリモル）の２
−シアノエチルβ−アミノクロトネートの溶液
を、12時間加熱沸とうさせた。反応混合物を冷却
後、溶媒を真空蒸留し、そして油状残留物を少量
のエーテルで処理し、結晶化させた。生成物を
過し、エタノールから再結晶した。 融点：126℃ 収量：21ｇ（66％） 態様Ｅ 120mlのエタノール中の13ｇ（75ミリモル）の
トリフルオロメチルベンズアルデヒド、9.7ｇ
（75ミリモル）のエチルβ−アミノ−クロトネー
トおよび11.6ｇ（75ミリモル）の２−シアノエチ
ルアセト−アセテートの溶液を、15時間還流加熱
した。次いで溶媒を真空蒸留し、そして油状残留
物を少量のエーテルで処理し、結晶化させた。生
成物を過し、エタノールから再晶した。 融点：126℃ 収量：17.5ｇ（55％） 下記の表１中の化合物が、実施例１と同様にし
て、対応する出発物質を用いて得られた：

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 本発明の新規な１・４−ジヒドロピリジン類の
塩類のうちで、製薬学的に許容しうる塩が特に重
要であり且つ好ましい。 一般式の新規な遊離の１・４−ジヒドロピリ
ミジン類およびそれらの塩類は、任意の適当な方
法で、たとえば、当該分野で知られている方法で
相互に変換することができる。 本発明は、また、本発明の活性化合物の製薬学
的に許容しうる生物学的前駆物質
（bioprecursor）を包含する。 本明細書の目的に対して、本発明の活性化合物
の「製薬学的に許容しうる生物学的前駆物質」と
いう語は、本発明の活性化合物と異なるが、それ
にもかかわらず、人間または人間以外の動物に投
与すると、患者の体内で活性化合物に変わる化合
物を意味する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、 Ｒはアリール基を表わすか或いはピリジル基を
   表わし、該アリール基およびピリジル基はアルコ
   キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロお
   よびシアノから選ばれる置換基を適宜含有してい
   てもよく、 R¹およびR³はアルキル基を表わし、 R²は水素原子を表わし、 Ａは炭素原子数12個までの直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキレン基を表わし、該アルキレン基は
   アリール基により適宜置換されていてもよく、 Ｙはニトリルを表わすか、或いは式−COOR⁴
   のエステル基または式−Ｏ−CO−R⁵の基を表わ
   し、 R⁴は炭素原子数８個までのアルキル基を表わ
   し、 R⁵は炭素原子数12個までのアルキル基を表わ
   し、 Ｘは式−COOR⁷の基を表わすか、或いは式−
   COO−A′−Y′の基を表わすか、或いは式−SO₂
   −R⁸の基を表わし、 R⁷は直鎖状、分枝鎖もしくは環式の飽和もし
   くは不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基
   は適宜炭素鎖が酸素原子もしくはイオウ原子で中
   断されていてもよくおよび／またはフエニル基に
   より適宜置換されていてもよく、或いはアミノ基
   により適宜置換されていてもよく、このアミノ基
   はアルキル基から選ばれる２個の置換基を有して
   いてもよく、 −A′−Y′は−Ａ−Ｙと同一かまたは相異なる
   ことができ、ここでA′およびY′はそれぞれＡ及
   びＹにおいて定義したものの中から選択される基
   を表わし、 R⁸はアリール基を表わす、 の１・４−ジヒドロピリジンまたはその塩である
   化合物。 ２ Ｒがトリフルオロメチル、ニトロ、ハロゲン
   およびアルコキシから選ばれる置換基により適宜
   置換されていてもよいフエニル基を表わすか、或
   いはピリジル基を表わし、 R¹およびR³が炭素原子数１〜４個のアルキル
   基を表わし、 R²が水素原子を表わし、 Ａがフエニルにより適宜置換されていてもよ
   い、炭素原子数４個までの直鎖状もしくは分枝鎖
   状のアルキレン基を表わし、 Ｙがニトリル基を表わすか、或いは式−
   COOR⁴のエステル基または式−Ｏ−CO−R⁵の基
   を表わし、 R⁴が炭素原子数１〜４個のアルキル基を表わ
   し、 R⁵が炭素原子数１〜４個のアルキル基を表わ
   し、 Ｘが式−COOR⁷の基を表わすか、或いは式−
   COO−A′−Y′の基を表わすか、或いは式−SO₂
   −R⁸の基を表わし、 R⁷が炭素原子数６個までの直鎖状、分枝鎖状
   もしくは環式の飽和または不飽和の炭化水素基を
   表わし、該炭化水素基を炭素鎖が酸素またはイオ
   ウ原子で適宜中断されていてもよく、 −A′−Y′が式（）の−Ａ−Ｙ部分と同一も
   しくは相異なり、そしてA′およびY′はそれぞれ
   Ａ及びＹにおいて定義した基を表わし、 R⁸はフエニル基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R¹およびR³が同一もしくは相異なり且つ炭
   素原子数１または２個のアルキル基を表わす特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 一般式 式中、 Ｒはアリール基を表わすか或いはピリジル基を
   表わし、該アリール基およびピリジル基はアルコ
   キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロお
   よびシアノから選ばれる置換基を適宜含有してい
   てもよく、 R¹はアルキル基を表わし、 Ｘは式−COOR⁷の基を表わすか、或いは式−
   COO−A′−Y′の基を表わすか、或いは式−SO₂
   −R⁸の基を表わし、 R⁷は直鎖状、分枝鎖もしくは環式の飽和もし
   くは不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基
   は適宜炭素鎖が酸素原子もしくはイオウ原子で中
   断されていてもよくおよび／またはフエニル基に
   より適宜置換されていてもよく、或いはアミノ基
   により適宜置換されていてもよく、このアミノ基
   はアルキル基から選ばれる２個の置換基を有して
   いてもよく、 −A′−Y′は−Ａ−Ｙと同一かまたは相異なる
   ことができ、ここでA′およびY′はそれぞれＡ及
   びＹにおいて後で定義するものの中から選択され
   る基を表わし、 R⁸はアリール基を表わす、 のイリデン化合物を一般式 式中、 R²は水素原子を表わし、 R³はアルキル基を表わし、 Ａは炭素原子数12個までの直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキレン基を表わし、該アルキレン基は
   アリール基により適宜置換されていてもよく、 Ｙはニトリルを表わすか、或いは式−COOR⁴
   のエステル基または式−Ｏ−CO−R⁵の基を表わ
   し、 R⁴は炭素原子数８個までのアルキル基を表わ
   し、 R⁵は炭素原子数12個までのアルキル基を表わ
   す、 のエナミノカルボン酸エステルと反応させること
   を特徴とする一般式 式中、Ｒ、R¹、R²、R³、Ａ、ＸおよびＹは前
   記の意味を有する、 の１・４−ジヒドロピリジンまたはその塩である
   化合物の製造方法。 ５ 反応を20〜150℃の温度で実施する特許請求
   の範囲第４項記載の方法。 ６ 反応を不活性有機溶媒の存在下に実施する特
   許請求の範囲第４項記載の方法。 ７ 一般式 式中、 Ｒはアリール基を表わすか或いはピリジル基を
   表わし、該アリール基およびピリジル基はアルコ
   キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロお
   よびシアノから選ばれる置換基を適宜含有してい
   てもよく、 R¹はアルキル基を表わし、 Ｘは式−COOR⁷の基を表わすか、或いは式−
   COO−A′−Y′の基を表わすか、或いは式−SO₂
   −R⁸の基を表わし、 R⁷は直鎖状、分枝鎖もしくは環式の飽和もし
   くは不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基
   は適宜炭素鎖が酸素原子もしくはイオウ原子で中
   断されていてもよくおよび／またはフエニル基に
   より適宜置換されていてもよく、或いはアミノ基
   により適宜置換されていてもよく、このアミノ基
   はアルキル基から選ばれる２個の置換基を有して
   いてもよく、 −A′−Y′は−Ａ−Ｙと同一かまたは相異なる
   ことができ、ここでA′およびY′はそれぞれＡ及
   びＹにおいて後で定義するものの中から選択され
   る基を表わし、 R⁸はアリール基を表わす、 のイリデン化合物を一般式 R²−NH₂ （） 式中、 R²は水素原子を表わす、 のアミンおよび一般式 R³−CO−CH₂−COO−Ａ−Ｙ （） 式中、 R³はアルキル基を表わし、 Ａは炭素原子数12個までの直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキレン基を表わし、該アルキレン基は
   アリール基により適宜置換されていてもよく、 Ｙはニトリルを表わすか、或いは式−COOR⁴
   のエステル基または式−Ｏ−CO−R⁵の基を表わ
   し、 R⁴は炭素原子数８個までのアルキル基を表わ
   し、 R⁵は炭素原子数12個までのアルキル基を表わ
   す、 のβ−ケトカルボン酸エステルと反応させること
   を特徴とする一般式 式中、Ｒ、R¹、R²、R³、Ａ、ＸおよびＹは前
   記の意味を有する、 の１・４−ジヒドロピリジンまたはその塩である
   化合物の製造方法。 ８ 反応を20〜150℃の温度で実施する特許請求
   の範囲第７項記載の方法。 ９ 反応を不活性有機溶媒の存在下に実施する特
   許請求の範囲第７項記載の方法。 １０ 一般式 式中、 Ｒはアリール基を表わすか或いはピリジル基を
   表わし、該アリール基およびピリジル基はアルコ
   キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロお
   よびシアノから選ばれる置換基を適宜含有してい
   てもよく、 R³はアルキル基を表わし、 Ａは炭素原子数12個までの直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキレン基を表わし、該アルキレン基は
   アリール基により適宜置換されていてもよく、 Ｙはニトリルを表わすか、或いは式−COOR⁴
   のエステル基または式−Ｏ−CO−R⁵の基を表わ
   し、 R⁴は炭素原子数８個までのアルキル基を表わ
   し、 R⁵は炭素原子数12個までのアルキル基を表わ
   す、 のイリデン−β−ジカルボニル化合物を一般式 式中、 R¹はアルキル基を表わし、 R²は水素原子を表わし、 Ｘは式−COOR⁷の基を表わすか、或いは式−
   COO−A′−Y′の基を表わすか、或いは式−SO₂
   −R⁸の基を表わし、 R⁷直鎖状、分枝鎖もしくは環式の飽和もしく
   は不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基は
   適宜炭素鎖が酸素原子もしくはイオウ原子で中断
   されていてもよくおよび／またはフエニル基によ
   り適宜置換されていてもよく、或いはアミノ基に
   より適宜置換されていてもよく、このアミノ基は
   アルキル基から選ばれる２個の置換基を有してい
   てもよく、 −A′−Y′は−Ａ−Ｙと同一かまたは相異なる
   ことができ、ここでA′およびY′はそれぞれＡ及
   びＹにおいて定義したものの中から選択される基
   を表わし、 R⁸はアリール基を表わす、 のエナミノ化合物と反応させることを特徴とする
   一般式 式中、Ｒ、R¹、R²、R³、Ａ、ＸおよびＹは前
   記の意味を有する、 の１・４−ジヒドロピリジンまたはその塩である
   化合物の製造方法。 １１ 反応を20〜150℃の温度で実施する特許請
   求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 反応を不活性有機溶媒の存在下に実施する
   特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １３ 一般式 式中、 Ｒはアリール基を表わすか或いはピリジル基を
   表わし、該アリール基およびピリジル基はアルコ
   キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロお
   よびシアノから選ばれる置換基を適宜含有してい
   てもよく、 R³はアルキル基を表わし、 Ａは炭素原子数12個までの直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキレン基を表わし、該アルキレン基は
   アリール基により適宜置換されていてもよく、 Ｙはニトリルを表わすか、或いは式−COOR⁴
   のエステル基または式−Ｏ−CO−R⁵の基を表わ
   し、 R⁴は炭素原子数８個までのアルキル基を表わ
   し、 R⁵は炭素原子数12個までのアルキル基を表わ
   す、 のイリデン−β−ジカルボニル化合物を一般式 R²−NH₂ （） 式中、 R²は水素原子を表わす、 のアミンおよび一般式 R¹−CO−CH₂−Ｘ （） 式中、 R¹はアルキル基を表わし、 Ｘは式−COOR⁷の基を表わすか、或いは式−
   COO−A′−Y′の基を表わすか、或いは式−SO₂
   −R⁸の基を表わし、 R⁷は直鎖状、分枝鎖もしくは環式の飽和もし
   くは不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基
   は適宜炭素鎖が酸素原子もしくはイオウ原子で中
   断されていてもよくおよび／またはフエニル基に
   より適宜置換されていてもよく、或いはアミノ基
   により適宜置換されていてもよく、このアミノ基
   はアルキル基から選ばれる２個の置換基を有して
   いてもよく、 −A′−Y′は−Ａ−Ｙと同一かまたは相異なる
   ことができ、ここでA′およびY′はそれぞれＡ及
   びＹにおいて定義したものの中から選択される基
   を表わし、 R⁸はアリール基を表わす、 のケト誘導体と反応させることを特徴とする一般
   式 式中、Ｒ、R¹、R²、R³、Ａ、ＸおよびＹは前
   記の意味を有する、 の１・４−ジヒドロピリジンまたはその塩である
   化合物の製造方法。 １４ 反応を20〜150℃の温度で実施する特許請
   求の範囲第１３項記載の方法。 １５ 反応を不活性有機溶媒の存在下に実施する
   特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １６ 一般式 式中、 Ｒはアリール基を表わすか或いはピリジル基を
   表わし、該アリール基およびピリジル基はアルコ
   キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロお
   よびシアノから選ばれる置換基を適宜含有してい
   てもよい、 のアルデヒドを一般式 式中、 R¹はアルキル基を表わし、 R²は水素原子を表わし、 Ｘは式−COOR⁷の基を表わすか、或いは式−
   COO−A′−Y′の基を表わすか、或いは式−SO₂
   −R⁸の基を表わし、 R⁷は直鎖状、分枝鎖もしくは環式の飽和もし
   くは不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基
   は適宜炭素鎖が酸素原子もしくはイオウ原子で中
   断されていてもよくおよび／またはフエニル基に
   より適宜置換されていてもよく、或いはアミノ基
   により適宜置換されていてもよく、このアミノ基
   はアルキル基から選ばれる２個の置換基を有して
   いてもよく、 −A′−Y′は−Ａ−Ｙと同一かまたは相異なる
   ことができ、ここでA′およびY′はそれぞれＡ及
   びＹにおいて後で定義するものの中から選択され
   る基を表わし、 R⁸はアリール基を表わす、 のエナミノ化合物および一般式 R³−CO−CH₂−COO−Ａ−Ｙ （） 式中、 R³はアルキル基を表わし、 Ａは炭素原子数12個までの直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキレン基を表わし、該アルキレン基は
   アリール基により適宜置換されていてもよく、 Ｙはニトリルを表わすか、或いは式−COOR⁴
   のエステル基または式−Ｏ−CO−R⁵の基を表わ
   し、 R⁴は炭素原子数８個までのアルキル基を表わ
   し、 R⁵は炭素原子数12個までのアルキル基を表わ
   す、 のβ−ケトカルボン酸エステルと反応させること
   を特徴とする一般式 式中、Ｒ、R¹、R²、R³、Ａ、ＸおよびＹは前
   記の意味を有する、 の１・４−ジヒドロピリジンまたはその塩である
   化合物の製造方法。 １７ 反応を20〜150℃の温度で実施する特許請
   求の範囲第１６項記載の方法。 １８ 反応を不活性有機溶媒の存在下に実施する
   特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １９ 一般式 式中、 Ｒはアリール基を表わすか或いはピリジル基を
   表わし、該アリール基およびピリジル基はアルコ
   キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロお
   よびシアノから選ばれる置換基を適宜含有してい
   てもよい、 のアルデヒドを一般式 式中、 R²は水素原子を表わし、 R³はアルキル基を表わし、 Ａは炭素原子数12個までの直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキレン基を表わし、該アルキレン基は
   アリール基により適宜置換されていてもよく、 Ｙはニトリルを表わすか、或いは式−COOR⁴
   のエステル基または式−Ｏ−CO−R⁵の基を表わ
   し、 R⁴は炭素原子数８個までのアルキル基を表わ
   し、 R⁵は炭素原子数12個までのアルキル基を表わ
   す、 のエナミノカルボン酸エステルおよび一般式 R¹−CO−CH₂−Ｘ （） 式中、 R¹はアルキル基を表わし、 Ｘは式−COOR⁷の基を表わすか、或いは式−
   COO−A′−Y′の基を表わすか、或いは式−SO₂
   −R⁸の基を表わし、 R⁷は直鎖状、分枝鎖もしくは環式の飽和もし
   くは不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基
   は適宜炭素鎖が酸素原子もしくはイオウ原子で中
   断されていてもよくおよび／またはフエニル基に
   より適宜置換されていてもよく、或いはアミノ基
   により適宜置換されていてもよく、このアミノ基
   はアルキル基から選ばれる２個の置換基を有して
   いてもよく、 −A′−Y′は−Ａ−Ｙと同一かまたは相異なる
   ことができ、ここでA′およびY′はそれぞれＡ及
   びＹにおいて定義したものの中から選択される基
   を表わし、 R⁸はアリール基を表わす、 のケト誘導体と反応させることを特徴とする一般
   式 式中、Ｒ、R¹、R²、R³、Ａ、ＸおよびＹは前
   記の意味を有する、 の１・４−ジヒドロピリジンまたはその塩である
   化合物の製造方法。 ２０ 反応を20〜150℃の温度で実施する特許請
   求の範囲第１９項記載の方法。 ２１ 反応を20〜100℃の温度で実施する特許請
   求の範囲第２０項記載の方法。 ２２ 反応を不活性有機溶媒の存在下に実施する
   特許請求の範囲第１９項記載の方法。