JPS63290874A

JPS63290874A - １，４−ジヒドロピリジンカルボン酸化合物の製造方法

Info

Publication number: JPS63290874A
Application number: JP62301625A
Authority: JP
Inventors: エグベルト・ベヒンガー; フリードリツヒ・ボザート
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1978-10-31
Filing date: 1987-12-01
Publication date: 1988-11-28
Also published as: US4285955A; DE2962241D1; JPH0262550B2; EP0011706A1; EP0011706B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一部公知のある種の１，４−ノヒドロピリジン
カルボン酸化合物の意外な！！！遣方法、該生成物の製
薬学的用途及び循環器（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）に影
響を及ぼす薬剤を製造する際の中間生成物としてその用
途に関する。

Ｎ−７リール置換されたジヒドロビリジン−３ｔ５−ジ
カルボン酸エステルは、アルカリの作用下で対応するジ
ヒドロピリジン−モノカルボン酸及びジヒドロピリジン
−ジカルボン酸に転化し得ることはすでに明らかにされ
ている（　Ｂｒ、　Ｌａｃｈｏ−ｗｉｃｚ、　Ｉ＄１０
ｎａｔｓｈ、　Ｃｈｅｔｍ、　ｌ　７．３４３（Ｉ８９
６）参嶽）。

更に、Ｎ−アルキル置換さねたジヒドロピリジンモノカ
ルボン酸は同様の方法で３．５−ジエステルからアルカ
リ加水分解によって得ら眉ることも明らかにされている
ｔ　Ａ、　Ｅ、　Ｓαｕｓｉｎ等、Ｇｉｅｔｅｒｏｓｉ
ｋｌｉｃｈ　５ｏｅｄｉｎ　１９７８、（２）２７２参
ＩＩ！＠）Ｎ−アリール及びＮ−アルキル置換さねたジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステルは容易にケン化
されるのに対して、Ｎ−未置換のジヒドロピリジ／ジカ
ルボン酸ジエステルは全く加水分解されないか、または
極めて僅かな収率でのみ加水分解され、対応するモノカ
ルボン酸及び明細書の浄書（内容に変更なし）ジカルボン酸を生じる（　Ｕ　、　Ｅ　１ｓｎｅｒ等、
Ｃｈｅｍ。

Ｒｅｖ、７２．１．４１　（Ｉ９７２）　：Ｂ、　Ｌｏ
ｅｖ等、Ｊ　、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅ
ｍ、上ヱ、３６３（Ｉ９７５）参照）。

本発明によれば、一般式式中、Ｒはアリール基、またはチェニル、フリル、ピリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、インキサゾリ
ル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル
、ビラジニノ呟キノリル、イソキノリル、インドリル、
ベンズイミダゾリル、キナゾリル及びキノキサリルから
選ばれる複素環式基を表わし、該アリール基または複素
環式基は随時フェニル、アルキル１．アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、アル箪しン、ジオキシアルキレン
、ノ＼明細書の浄書（内存に変更なし）ロゲン、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ、
アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、カルボキシ
アミド、スルホンアミド及びＳｏｗ−アルキル（但し、
■は０、ｌまたは２である）から選ばれる１〜３個の同
一もしくは相異なる置換基を含んでいてもよく、Ｒ１及
びＲｓは同一もしくは相異なり、水素原子、直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基、アリール基またはアラルキル
基を表わし、そしてＸはａ）−ＣＯＯＨ基を表わすか、ｂ）式−にＯＲ”の基を表わし、ここでＲ３は随時置換されていてもよいアルキル、アリール、
アラルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアル
キルアミノ基を表わすか、Ｃ）式−ＣＯＯＲ’の基を表わし、ここでＲ４は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
の炭化水素基を表わし、咳基は随時中間に酸素または硫
黄原子を含むかまたは鎖中に−ＳＯ−もしくは−ＳＯ，
−基を含んでいてもよく及び／または該基は随時１個の
ハロゲンで、１個または２例のトリフルオロメチル基で
、またｉ１１固のフェニル、フェノキシ、フェニルチオ
もしくハフェニルスルホニル基で置換されていてもよく
、これらはさらにＸ随時ハロゲン、シアン、ジアルキル
アミノ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチルも
しくはニトロで置換されていてもよく、または該炭化水
素基は随時ピリジルもしくはアミンで置換されていても
よく、該アミノａｈアルキル、アルコキシアルキル、ア
リール及びアラルキルから選ばれる２個の同一もしくは
相異なる置換基をもち、これらの置換基は随時窒素原子
と共に５〜７代の環を形成していてもよく、鎖環は更に
異種原子として随時酸素もしくは硫黄原子ま友はＮ−ア
ルキル基を含んでいてもよく、或いはｄ）式−５（ＱＬｙ−Ｒ５（７）基を表わし、ここで）′け０．１′！たｒｉ２であり、そしてｆｌａｔｆｉ
直嗜状、分直鎖状または環式の飽和ま友は不飽和の脂肪
族炭化水素基を表わし、該基は随時鎖中に酸素原子を含
んでいてもよ＜＆／’ｉたけ随時アミノ、またはフェニ
ル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル及
びピリジニルから選ばれるアリール基で置換されていて
もよく、核アリール基は随時ハロゲン、シアン、ジアル
キルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチ
ルまたけニトロで置換されていてもよく、該アミン基１
１時アルキル、アルコキシアルキル、アリールまたはア
ラルキルから選ば力る２個の＋ｉ＋−もしくは相鴨なる
置換基で置換さねていてもよく、核置換基は随時−素原
子と共に５〜７員の環を形成していてもよく、該ノ゛ｄ
は更に異種原子として随時酸素もしくけ硫黄原子または
Ｎ−アルキル基を含んでいてもよく、またはＲ１′は随時アルキル、アルコキシ、ハロケン、シアノ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジアル
キルアミノ及びニトロから選ばれる１〜８個の同一もし
くけ相異なる置換基を含んでいてもよいアリール基を表
わし、ｎＦｉｌ、２．３またＦｉ４であり、そしてＹＦｉ電子
吸引性基を表わす、の１，４−ジヒドロピリジン誘導体？、不活性有機溶媒
の存在下にｌθ〜１０００の範囲内の温度にて、アルカ
リ性条件下で加水分解することからなる一般式式中、Ｒ，Ｒ１、／ｉ！！及びＸは上記の意味を有する
、のＮ−未＃ｔ＄１．４−ジヒドロピリジンカルボ／倣ま
たはその堰である化合物の製造方法が提供される。

本発明における方法を用いて、式（Ｉ）の！。

４−ジヒドロピリジンカルボン酸が良好な収率及び高純
度で得られることは、従来技術の視点からすれば、Ｎ−
未置換１．４−ジヒドロピリジンカルボン酸がこの加水
分解条件下では全く得られないか、または極めて僅かな
収率でしか傅らねないであろうことを予期せざるを得な
かったためにｔＢ、Ｌｏｅｖ等、Ｊ、　Ｈｅｔｔｒｏｃ
ｙ：ｌｉｅ　Ｃｈｅｍ、　１２．３６８（Ｉ９７５）参
照）、極めぞおどろくべきことである。従って本発明に
おける方法は、ジヒドロピリジンカルボン酸エステルの
加水分解性に対して存在する偏見を克服するものである
。

本方法の重要な利点は、得られる生成物の良好な収率及
び高純間に加えて、その簡単な反応条件の友めに小さな
技術的労力で且つ大きな経済性をもって行い得ることで
ある。

ドイツ国特詐出願公１期明細書第ス２１８，６４４号に
は、エステルの合成のための出発物質とじてある種のジ
ヒドロピリジンモノカルボン酸がすでに述べられて２す
、またこのものは原則的に対応するジエステルのアルカ
リ性加水分解によって製造し得ることも述べられている
。しかしながら、述べられたほとんどのジヒドロピリジ
ンモノカルボン酸は、ｌ−位置の窒素が置換されたもの
である。しかしながら、そこには物理化学的パラメータ
及び収率に関するデータ、または加水分解を行う際の具
体的操作基準が明らかにされていない。

従来技術についてすでＶＣ説明した如く、ジヒドロピリ
ジンカルボン酸ジエステルＨ１１−位置における窒素に
置換基をもつ場合にのみ、このものを問題なぐケン化す
ることがこｔｌまで可能であった。Ｎ−未置換ジヒドロ
ピリジンのケン化は、従来全く不成功であつ九か、また
はその方法を行うことが工業的に興味ケそそらぬほど低
収率でのみ成功していたかに過ぎない。

篇ろくべきことに、離脱すべきエステル基に電子吸引性
基を導入することにより、簡単にケン化をすることが可
能となり、従来得ることが困雌であった式（Ｉ）のＮ′
−未置換モノカルボ／酸が生じる。

離脱し得る殊に好適なエステル基は炭素原子１〜４個の
アルキル基であり、この基は電子吸引性基、好ましくは
シアン、アセトキシ、アルコキシまたは塩素で置換され
る。殊に好適な基としてシアノエチル基を指摘すべきで
ある。

本発明に従って製造される武（Ｉ）のジヒドロピリジン
カルボン酸はそれ自体価値ある薬理学的特性を有してい
る。その循環器に影響を及ぼす作用により、本化合物は
例えば抗高血圧剤（αｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖ
ｅ　ａｇｅｎｔ　）　、末梢及び脳血管拡張剤（ｇａｒ
ｉｐｈｅｒａｌ　ａｎｄ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｖａｓｏ
ｄｉｌａｔｏｒ）並びに冠状脈治療剤（ｃｏｒｏｎａｒ
ｙ　ｔｈｅｒａｖｅｕｔｉｃｓ）として使用することが
できる。

加えて、本化合物はま友価呟ある薬理学的特性、特に循
環器に影響？及ぼす作用を示すジヒドロピリジンジカル
ボン酸ジエステルヲ製造する際の出発物質として殊に適
している。これらジエステルの製造は通常エステル化の
公知の方法に従って、例えばジシクロへキシル−カルボ
ジイミド法（ツノＣＣ法）に従う反応によってＣＡｎｇ
ｅｗ、Ｃｈｔｔｍ。

９０．５５６頁以下（Ｉ９７８１参曲〕、或いは対応す
るジヒドロピリジンカルボン酸イミダゾリドとアルコー
ルとの反応によって［／／、　Ａ、　Ｓｔααｂ等、Ｎ
ｅｕｅｒｅ　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｔｔｒ　Ｐｒａｐａ
ｒａｔ　ｉｖａｎＯｒｇａｎ、Ｃｈｅｍｉｇ、　　（Ｒ
ｅｃｅｎｔ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｏｆｐｒｅｐａｒａ
ｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｒｎｉｓｔｒｙ　ｌ
　、　ＶｏｌｗｒＬｅＶ、５３頁以下＋１９６７）参照
３行われる。

本発明に従って製造される１、４−ジヒドロピリジンカ
ルボ７ｅｌｌ、殊に従来未知である本化合物の範ちゅう
の例は価値ある出発物質であり、このものから α）四−でないエステル基をもつジヒドロピリジン−８
，５−ジカルボン酸エステルが、特に第二のアルコール
エステル酸分を分子内に導入することにより、温和な条
件下にて高純変でＩＩｌ造することができ、そしてｂ）ラベルしたジヒドロピリジンエステルが、重−リノ水素−ラベルし之またはトリチウムーフペしたアルコー
ル島、例えば−パートリチェートイビされたＩ　Ｔ）ｅ
ｒｔｒｉｔｉｃＬｔｅｄ）メチレート基を導入する簡単
な方法で粂造する仁とができ、このためにラベルした化
合物の製造を一段階で行うことができる。

かかるジエステル蝶医学的活性化合物の代謝の研究に殊
に重要である。

出発物質として１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチ、ｚ
−４−１３’−二トロフェニル）−ヒリジン−３，５−
ジカルボン酸２−シアノエチルイソグロビルエステル金
用いる場合、その反応過程は次の反応式によって示すこ
とがで竺る：本発明における方法を用いて、式（■）の１゜４−ジヒ
ドロピリジン誘導体を好筐しくけアルカリ金属水−化物
の存在下において、特に水混和性の有機溶媒の存在下に
おいて、そして好ましくは２０〜ｓｏＣの温度範囲で加
水分解する。

式［■）において、ＲＦｉ好ましくはフェニルも明細誉
のか古（内゛６に変更なし）しくはナフチル基またはチェニル、フリル、ビリ／ｌｚ
、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、インキサ
ゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジル、ピラジニル、キノリＡｙ、イソキノリノ呟インド
リル、ペンズイミダゾリノ呟キナゾリルもしくはキノキ
サリル基から選ばれる複素環式基を表わす。上記の複素
環式基及び殊にフェニル基は１個または２個の同一もし
くは相異なる置換基を含み、あげ得る置換基は好ましく
はフェニル、炭素原子１〜８個、特に１〜４個の直鎖状
または分枝鎖状のアルキル、炭素原子３〜７個のシクロ
アルキル、炭素原子２〜６個、特に２〜３個のアルケニ
ルもしくはアルキニル、好ましくは炭素原子１〜４個、
特に１・個または２個のアルコキシ、トリメチレン、テ
トラメチレン及びペンタメチレン、ジオキシメチレン、
ノ１０ゲン、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特
にフッ素、塩素もしくは臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アルキ
ル基１個当り好ましくは炭素原子１〜４個、特・に１＋
１６］またｔｆｉ２ｆ固のモノアルキルアミノ及びジア
ルキルアミノ、カルボキシアミド、スルホンアミドまｆ
ｃｌｒ、ｔＳＯｍ−アルキルであり、ここにｍｆｊＯｌ
ｌまたは２であり、そしてアルキルは好ましくは炭素原
子１〜４個、特に１個または２個を含んでいる。

更に式ｔｎ＋において、同一もしくは相異なることがで
きる８１及びＲ２は、好ましくは水素原子、炭素原子１
〜４個、特に１〜３個の直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基、フェニル基またはアラルキル基、特にベンジル基
を表わし、ｎは好ましくは１，２．３または４、特に２
であり、Ｘに好ましくはカルボキシル基−ｃｏｏｔＢた
は好ましくは基−Ｃｏ−８３を表わし、ここにＲ３１ｔ
好のアルキル基、フェニル基、べ／ジル基またはアミノ
、アルキル基１個当り炭素原子４個までのモノアルキル
アミノ為しくけジアルキルアミノ基を鎖環は更に異種原
子として酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、或い
ＦＩＸは好ましくは基−ＣＯＯＲ’を表わし、ここに８
４は好ましくは炭素原子８個まで、特に６個までの直、
咄状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の炭化水
素基を表わし、核基Ｉ／′ｉ随時１４の中間に酸素原子
もしくは硫黄原子または一８Ｏ−もしくは−８Ｏ２−基
を含んでいてもよく、及び／または咳基の水素原子に・
・ロゲン原子、例えばフッ素もしくは塩素で、１個もし
くは２個のトリフルオロメチル基で、またはフェニル、
フェノキシ、フェニルチオモＬ　＜はフェニルスルホニ
ル基で置換さねていてもよい（後者の４つの基は随時・
・ロゲン、特にフッ素、瑞素も［２〈は臭素、シアノ、
各々アルキル基１１固当り炭素１喰子１個または２個の
ジアルキルアミノ、炭素原子１〜４個のアルコキシ、炭
素原子１〜４１固のアルキルで置換さねていてもよい）、またはα−、β−もしくｔ
ｒｌｒ−ピリジル彎で、或いはアミン基で・を換さｔ］
、該アミノ基に炭素原子４１固までのアルキル、炭素原
子４個までのアルコキシアルキル、フェニル及びアラル
キル、特にベンジルから選げｈる２個の１６１−もしく
は相異なる置換４：をもち、核置換基は随時窒素原子と
共に５〜７員環を形ｂｙ．　ｔ−でいてもよく、核壌Ｊ
ｌｉ更に異種原子として酸素もしくは硫黄原子またはＮ
−アルキル基を含んでいてもよく、該アルキル基は好ま
しくは炭素原子１〜３個からなり、或いはＸは好まし１
１１基−、’；１０）？．−Ｒ”を表わし、ここにｒは
０、ｌまたは２であり、そしてＲ５は好ましく１Ｊ炭素
東子８個まで、特に６個までの直領状分伎鎖状ま−たは
環式の飽和また１１不飽和の脂肪族炭化水素基を表わし
、核基は随時鎖の中間に１個の酸素原子を含んでいても
よく、及び／または核基の水素東予はフェニル、フェノ
キシ、フェニルチオフェニルスルホニル基で置換されて
いてもよい（後者の４つの基ニ随時ハロゲン、特に塩素
もしくは臭素、イアノ、各々アルキル基１個当り炭素原
子１個または２個のジアルキルアミノ、炭素原子１〜４
蘭のアルコキシ、炭素原子１〜４　１１ＡＩのアルキル
、トリフルオロメチルまたげニトロで置換されていても
よい）、またはα−、β−もしくはｒ−ピリジル基で、
或いはアミン基でｔｘｔ換され、核アミノ基は炭素・東
予４個までのアルキル、炭素原子６個まで、特に４個ま
でのアルコキシアルキル、フェニル及びアラルキル、特
にベンジルから選ばれる２個の同一もしくは相異なる置
換基ケもち、該置換基は随時ば素原子と共に５〜７員環
を形成していてもよく、鎖環は更に異種原子として酸素
もしくは硫黄原子また＃：ｔＮーアルキル基を含んでい
てもよく、該アルキル基は好ましくは炭素原子１〜８個
からなり、或いはＲ５はアリール基、特にフェニル基を
表わし、核晶は随時１、２またＦｉａ個の同一もしくは
相異なる置換基をもっていてもよく、そして挙げるべき
置換基は炭素原子１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル、炭素原子１個または２′内のアルコキシ、ハロ
ゲン、特にフッ素、頃素もしくは臭素、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々アルキル基
１個当り炭素．東予１個または２個のジアルキルアミノ
ま友ケニトロであり、セしてＹは電子吸収性基、好まし
くはフッ素または塩素原子を表わすか、好ましくはアジ
ドもしくはニトロ基を表わすか、または好ましくは式−
−ＣＯＯＲ６のエステル基？表わし、ここにＲ６は炭素
原子４：固まで、特に２個までのアルキル基またはアラ
ルキル基、特にベンジル基を表わし、或“は罰好ましく
は　ー。−”Ａ−ｎ・基を７６し・ここにＲ７ｆ′ｉ炭
素原子４個まで、特に２１固までのアルキル基、または
嵯時塩素、シアノもしくはニトロで置換されていてもよ
いフェニル基を表わし、まｆｃはＹは好ましくはシアン
基を表わすっ一般式＋１１の化合物またはその塩の本発
明における製造に・祭し、殊に次のものが重装である：
Ｒがピリジル基またはフェニル基を表わし、核基にハロ
ケン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、
トリフルオロメトキシまたは炭素原子１個または２個の
アルコキシから選ばれる１個または２個の同一もしくは
相異なる置換基を含み、Ｒ１及びＲ２が同一もしくは相異なるものであり、水素
原子、炭素原子１４帽もしくは２個のアルキル基、フェ
ニル基またにベンジル基を表わし、Ｘがα）基−Ｃ００
Ｈｆ：、表わすか、ｂ）基−ＣＯＲ３を表わし、ここでＲ３は炭素原子１〜４個のアルキル基を表わすか、Ｃ）基−ＣＯＯＲ４を表わし、ここでＲ４ｉ、を直鎖状分枝鎖状ま之は環式の飽和または不飽
和の炭化水素基を表わし、該基は随時鎖の中間に酸素も
しくけ硫黄原子を含むかまたは−ＳＯ，−基を含んでい
てもよく、またはＲ４はベンジル基を表わすか、或いはｄ）基−８Ｏ，−Ｒ″を表わし、ここで但しＲ５は炭素原子６個までの直鎖状またけ分枝鎖状の飽和
または不飽和の炭化水素基、またはフェニル基を表わす
。

出発化合物として、Ｒ，Ｒ１、Ｒ”　及びＸが上記の意味を有し、ｎが２で
あり、そしてＹがフッ素もしくは塩素原子、シアノ基または式−ＣＯ
ＯＲ６のエステル基を表わし、Ｒ６が炭素原子１個もし
くは２個のアルキル基またはベンジル基を表わすか、或
いＦｉＹは基−ｃ−ｃｏ−Ｂｑを表わし、Ｒ７が炭素原子１個またＩＩｉ２個のアルキル基または
フェニル基を表わす、一般式（ＩＩ）のジヒドロピリジンを用いることが好ま
しい。

ｎが２であり、そしてＹがシアノ基、塩素原子またはアセトキシ基を表わす、一般式（［１のジヒドロピリジンを用いることが殊に重
要である。

出発物質として用いる一般式（ＩＩ）の１，４一ジヒド
ロピリジン紡導体は公知のものであるか、またはそれ自
体公知の方法において、イリデンカルボニル化合物とエ
ナミノカルポン酸エステルとの反応或いはアルデヒドと
エナミノ化合物及びβ−ケトカルボン酸エステルとの反
応によって得ることができる（ドイツ国特許出願公開明
＠を編２．１１７，５７１号、イギリス国特許第１，８
５８，９５１号、ドイツ国特許出願公開明細書第２，１
１７゜５２７号及びイギリス国特許＠１，３３１，４０
５号明＋ｆｉＢ書参照）。

例として次のものをあげることができる＝１゜４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４１２’−二トロフェニル）
−ピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル２−シアノエ
チルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−（８’−二トロフェニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボ７８ブチル２−シアノエチルエステル；ｌＩ４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（８’−二トロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２
−シアンエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−＋３’−二トロフェニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸シクロペンチル２−７７ノエチル
エステル；ｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
（３’−二トロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸アリル２−シアノエチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニルｌ
　＋　ヒ１７ジンー３．５−ジカルボ／酸２−メトキシ
エチル２−シアノエチルエステル；１．４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー４−（３’−二トロフェニル）−ピ
リジン−３，５−ジカルボ／酸２−メチルチオエチル２
−シアンエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４１３’−二トロフェニル）−ピリジン−３
，５−ジカルボン酸２−ジメチルアミノエチル２−シア
ノエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー４−（３’−二トロフェニル）−ビリジン−３，５
−ジカルボン酸２−ベンジル−メチルアミノ−エチル２
−ジアツエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２゜６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３
，５−ジカルボン酸ぺ／ジル２−シアノエチルエステル
；ｚ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−１３−ニ
トロフェニル）−ヒｌＪシンーａ、ｓ−ジカルボン酸３
．４−ジクロロベンジル２−シアンエチルエステル；１
．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−１８’−二ト
ロ７工二ル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２，２
゜２−トリフルオロエチル２−シアノエチルエステル；
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２′−ト
リフルオロメチルフェニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸エチル２−シアノエチルエステル；１：４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメ＋ルー４−［３’−シアノフェニ
ル）−ピリジン−３゜５−ジカルボン酸インプロピル２
−シアンエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２’−メトキシフェニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボン管メチル２−シアノエチルエステ
ル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３′
−クロロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルポン酸
イソプロピル２−シアノエチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（２′−フルオロフェニ
ル）−ビリジ７−８．５−ジカルボン酸イソプロピル２
−シアンエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２−ピリジル）−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸イソプロピル２−シアンエチルエステル；
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ピリ
ジル）−ピリジｙ−８．５−ジカルボン酸イソプロピル
２−シアンエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（２−フリル）−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸イングロピル２−シアンエチルエステル；
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−チェ
ニル）−ピリジン−３，４−ジカルボン酸イングロピル
２−シアンエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（４−キノリニル）−ビリジ７−８．
５−ジカルボ／酸インプロピル２−シアノエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（８’
−二トロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
イソプロピル２−クロロエチルエステル；１．４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（８’−クロロフェニル
）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−
アセトキシエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−＋３’−二トロフェニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボン酸インプロピル２−アセトキシエ
チルエステル：１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−　（２’−トリフルオロメチルフェニル）−ビリジ
７−８．５−ジカルボン酸インプロピル２−ベンゾイル
オキシエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３′−二トロフェニル）−ピリジン−３
，５−４−＋８’−二トロフェニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸イングロビル２−ベンジルオキシカル
ボニル−エチルエステル。

適当な加水分解剤はなかでも無機塩基である。

これらには主にアルカリ金属水産化物、＜ｆ（えば水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムが含まれる。

有機出発化合物の性質に応じて、塩基をモル量でまたは
２〜３倍過剰量を用いることができる。

大過剰量の水が有利な反応媒質であることがわかった。

均一条件下で反応を行うために、一般に不活性な水混和
性有機溶媒を加えることが有利である。かかる溶媒の好
適な例は、アルコール例えばメタノール、エタノールも
しくはグロパノール、エーテル例えばジオキサン、テト
ラヒドロフランもしくは１．２−ジメトキシエタン、ま
たにピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドである。

溶媒として炭素原子１〜４個の脂肪族アルコール及び１
．２−ジメトキシエタ／？：用いることが殊に有利であ
ることがわかった。

反応温度は１０乃至１００Ｃの実質的な範囲内で変える
ことができ、好ましくは２０乃至ｓｏＣ間である。好ま
しくは反応を室幅で行う。

本発明は常圧下で、但しまた昇圧下でも行うことができ
る。一般に常圧を用いる。

本発明における方法の好適な実施態様を行う際に、式ｆ
ｎｌの有機出発化合物１モルを適当な水性有機溶媒混合
物中で有機塩基１〜３モルと反応させる。その後に混合
物を水で希釈し、頃化メチレンで抽出する。水相を分離
し、惰性にし、その際に本発明における反応生＆２物が
沈殿する。このものｋｆＦ別し、不活性有機溶媒から再
結晶する。

本発明に従って製造される化合物は広範囲の且つ種々な
薬理学的作用スペクトルを有する。更に詳細には、実、
・倹約に次の主な作用を立証することができる：１、非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化合
物に冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張？起させる。冠状
脈に対するこの作用は、心ｌｘにおける負担金板じる同
時的な亜硝酸塩（ｎｉｔｒｉｔｇ１様効果によって強め
られる。

本化合物はエネルギー節約の意味で心、誠代謔作用に影
Ｖを与えるがま之は後作用を改善する。

２　心１藏における１１１激生成（ｓｔｉｍｌＬｌｕｓ
　ｆｏｒｍａ−ｔｉｏｎｌ及び興奮伝達系（ｅｘｃｉｔ
ａｔｉｏｎ　ｃｏｎｄｕｃ−１ｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍｌ
の応刺性（ｅｚｃｉｔａｂｉｌｉｔｙｌが減ぜられ、従
ッテ抗細動作用（ａｎｌ　ｉ　−ｆ　１ｂｒｉ　ｌ　ｔ
ａｔｉｏｎαＣ１ｉ　ｏｎ　ｌをも之らし、こ７″Ｉは
治療投薬量において検出することができる。

３、脈管の平滑筋の緊張力（Ｉｏｎｅ　）が本化合物の
作用により著しるしく減じられる。この脈管−鎮痙作用
（υα５ｅ１Ｌｔαｒ　−ｓｐαｓｍｏｌｙｔｉｃ）Ｉ
ｄ全脈管系に起り滑るか、或いは外接し７　（ｃｉｒｃ
ｕｍｓｃｒｉ−ｂｅｄｌ脈管領域（例えば中枢神経系）
において多少隔離して表われる。

４、本化合物は普通緊張型（ｎｏｒｍｏｔｏｎｉｃ　）
及び高度緊張型（ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃｌの動物の血圧
を低下させ、従って抗高血圧剤として使用することがで
きる。

５、　本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、この作
用は冑、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著
に現われる。

上記の如く、また本発明は本発明の化合物の人間医薬及
び獣医薬に２ける用途に関する。

本発明は本発明の化合物を活性成分として、固体または
液化し几気体の希釈剤或いは表面活性剤が存在する場合
を除いて分子量２００よりも小さい（好ましく［８５０
よりも小）溶媒以外の液体希釈剤との混合物として含有
する装薬学的組成物を提供する。

更に本発明は本発明の化合物を活性成分と］、て無曙の
及び／または生理学的等張水溶液の形態で含有する製薬
学的組成物を提供する。

また本発明は本発明の化合物からなる投与単位形態にお
ける薬剤を提供する。

また本発明は本発明の化合物を含有する錠剤〔ロゼンジ
（ｌｏｚｅｎｇｅ）及び顆粒も含む〕、塘衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、アンプル剤−Ｐたは坐薬のＶ、態Ｖｃ外け
る薬剤を提供する。

本明細書において用いる「薬剤」とは医薬投与に適する
物理的に分離した一体の部分を意味する。

本明細書において用いる「投薬単位形態における薬剤」
とは、担体との混合物として及び／またはエンベロブ（
ｅｎｖｅ　ｌ　ｏｐｓ　ｌ内に含ませた本発明の化合物
の１日当りの投薬量またはその倍数（４倍まで）もしく
は約数（Ｉ／４０まで）を各々含有する医薬投与に適す
る物理的に分離した一体の部分を意味する。薬剤が１日
当りの投薬量を含むか或いは例えば１日当りの投薬量の
捧、Ａもしくに’Ａｋ含むかによって、投与する薬剤は
それぞれ１日に１回ま之は例えば２．３もしくは４回と
なろう。

製薬学的組成物は例えば軟膏、ゲノペ塗布剤、クリーム
、スプレー（エーロゾルに含ｔｒ）、ローション、水性
もしくは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁孜、溶液及び
乳液、シロップ、顆粒または粉末の形態をとることがで
きる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形するために、
適合した製薬学的組成物（例えば粒剤）に用いる希釈剤
としては次のものが含まする：（α）　充講剤及び坤展
剤、例えば澱粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸；（ｂ
）　　結合剤、例えばカルボキシルメチルセルロース及
ヒ他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及び
ポリビニルピロリドン；（ｃ）湿潤剤、例えばグリセリ
ン；（カ崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウム：（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（
ト）再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；
（ｇ）表面活性剤、例えば七チルアルコール、グリセリ
ンモノステアレート；（ン）吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイト；（０潤滑剤、例えばタルク、ステア
リン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに
固体のポリエチレングリコール。

製薬学的＠酸物からつくった錠剤、糖衣丸、カプセル剤
及び丸剤には普通の被覆、エンベロブ及び保護基質を含
ませることができ、これらは不透明化剤を含むことがで
きる。それらは活性成分のみを或いは好ましくけ腸管の
特定の部分において、可能ならば長時間に亘って放出す
るように構成することができる。被覆、エンベロブ及び
保護基質に例えば重合体物質ま之はロウからつくること
ができる。

また活性成分を上記希釈剤の１穐または数種と共にマイ
クロカプセル状につくることができる。

坐薬に成形するために適する製薬学的組成物に用いる希
釈剤は、例えば普通の水溶性希釈剤、例えばポリエチレ
ングリコール及び脂肪（例えば、ココア油及び高級エス
テル〔例えばＣｌ６−脂肪酸によるＣ１４−アルコール
〕）またはこ名らの希釈剤の混合物であることができる
。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである製薬学的組成物
には、例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂
肪、ロウ、パラフィン１．殿粉、トラガカント、セルロ
ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベ
ントナイト、ケイ酸、メルク及び酸化亜鉛またはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には、例えば普
通の希釈剤、例えばラクトース、メルク、ケイ酸、水酸
化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末
またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

エーロゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばク
ロルフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液である製薬学的組成物には、例えば普通の
希釈剤Ｃ勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分
子ｔ２００以下の上記の溶媒は除外する）、例えば溶媒
、溶解剤及び乳化剤を含ませることができる；かかる希
釈剤の特定の例に、水、エチルアルコール、イングロビ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ぺ／ジルアル
コール、べ／ジルベンゾエート、プロピレングリコール
、１．８−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド
、油（例えば落花生油）、グリセリン、テトラヒドロフ
リフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソル
ビトールの脂肪酸エステルまたはこねらの混合物である
。

非経口投与に対して＃′ｉ溶液及び乳液は無菌にそして
適当には血液等張にすべきである。

懸濁液である製薬学的組成物には、普通の希釈剤、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、表面
活性剤（例えばエトキシル化インステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンンルビット及びソルビタンエステ
ル）の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸
化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカ／ト
またはこねらの混合物を含ませることができる。

また全ての本発明による製薬学的組成物には宥色剤及び
保存剤並びに芳香及び風味添加物Ｃ例えばはっか油及び
ユーカリ油）及び甘味剤（例えばサッカリン）を含ませ
ることができる。

本発明による製薬学的組成物は全組成物の重量に対して
活性成分を一般に０．５〜９０重ｔ％含有する。

本発明の化合物に加えて、また本発明による製薬学的組
成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませる
ことができる。また咳組酸物は本発明の化合物の複数を
含むことができる。

本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の製薬学的
組成物について上に述べたいずれかの希釈剤であること
ができる。かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量２０
０よりも小さい溶媒を含むことができる。

本発明による薬剤を構成する分離した一体部分は一般に
、その形状まｅｈ仮包装理由により、医薬投与に適合し
、且つ例えば次のものであることができる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣丸、カプ
セル剤、生薬及びアンプル剤。これらの形態のめるもの
は活性成分を徐放性にすることができる。カプセル剤の
如きものは保護工／ベロプを含み、これは薬剤部分を物
理的に分離し、そして一体にさせる。

本発明の薬剤の投与に対する好適な１日当りの投薬ｔは
静脈内投与の場合には活性成分２．５〜２５０Ｍ９であ
り、経口投与の場合には活性成分２５〜２５０１１９で
ある。

上記の製薬学的調製物及び薬剤の喪造は本分野において
は公知の方法によって、例えば１種もしくはそれ以上の
活性成分と１種もしくはそれ以上の希釈剤とを混合して
製薬学的組成物（例えば顆粒）′ｆｒ、つくり、次に該
組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることによって行なわ
れる。

更に本発明は本発明の化合物を単独で、または希釈剤と
の混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び入間
以外の動物に投与して該動物における上記の病気を防除
（予防、救済及び治療を含む）する方法を提供する。

本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉内、腹腔
内、皮下及び静脈内）、肛門部または局部的、好ましく
Ｆｉ経口的または非経口的、特に舌下的または静脈内に
投与することが考えらねる。

従って好適な製薬学的組成物及び薬剤は経口または非経
口投与に適合したものである。本発明の方法における投
与は好ましくけ経口または非経口投与である。

一般に効果的な成果を得るために、静脈内投与の場合に
はｏ、ｏｔ−ｔｏ〜、特に０．０５〜５キ／匂体重／日
の量、そして経口投与の場合には、０．０５〜２０＃９
．特に０．５〜５〜／Ｋｆ体重７日のｔを投与すること
が有利であることがわかつ九。

しかしながら、時には上記の投薬量からゆ叡ずねる必要
があり、殊にそのことは処置を受ける人間ま九は動物の
性質及び体重、処置に対する個々の反応、活性成分を投
与する調製物のタイプ及び投与方法、並びに病気の進行
時点ま友は投与間隔に依存する。かくして成る場合には
上記の最少投薬量より少ない量を用いて十分であり、−
万能の場合には所望の成果を得るために上記の上限を超
えなければならない場合も起るであろう。多量に投与す
る場合には、１日に数回に分けて投与することが有利で
ある。人間医薬及び獣医薬として同一の投薬量を用いる
ことが考えられる。

本発明に従えば、Ｒが２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２
−トリフルオロメチル基、２−クロロフェニル基または
２−メチルメルカプトピリジル基を表わし、Ｒ′及びＲ１がメチル基を表わし、そしてＸがＣ０ＯＨ
またＦｉＣＯＯＲ４を表わし、ここにＲ４は炭素原子６
個までの直鎖状分枝鎖状を友は環式アルキル基を表わし
、討幕は随時鎖の中間に酸素原子をもつかまたは１〜２
個のトリフルオねていてもよく、但しＲ４１−ＩＲが２
−ニトロフェニル基を表わす場合には、メチルまたにイ
ソブチル基のみを表わす、一般式（［１の酸及びその塩である新規な化合物を提供
する。

これら新規化合物の中で、Ｒが２−ニトロフェニル基を
表わし、そしてＲ４がメチルまたはイソブチル基である
ものを指部することができる。

この新規化合物は、式（りの化合物から普通７ノエステ
ル化法によって製造される殊に有利な作用を有するピリ
ジン誘導体の製造、異なるエステル基をもつ純粋なジヒ
ドロピリジンの製造及びラベルしたジエステル、特にジ
ヒドロピリジンジエステルの製造に際して出発物質とし
て用いるのにもっばら適している。

以下の実施例は本発明の方法をさらに説明するものであ
る。

実施例！水８００ｍｊ＋１，２−ジメトキシエタ７１５０ｄ中の
水酸化ナトリウム１２Ｆ（０，３モル）の溶液中の１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３′−ニトロ
フェニル）−ピリジ／−８，５−ジカルポ／＃５−イン
グロビル３−（２−シアンエチル）エステル４１．８Ｐ
Ｉ０．１モル）を室温で７時間攪拌した。次に反応混合
物を水ｔ　ｏ　ｏ　ａｔで希釈し、塩化メチレンでくり
返し抽出した。有機抽出液けすて、水相を希塩酸で酸性
にした。その際に反応生成物が沈殿した。このものを戸
別し、メタノールから再結晶した。

融点：　１８２〜１８４Ｃ（分解）；収量：２６’（７
２チ）。

実施例１と同様にして、次の化合物（第１表）が得られ
た：１．２−ジメトキシｘｐ：ｙ　　　　　１５３ｔ：”　
　　　　　　６０％水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（盆４１１．２−ジメトキシエタン　　　　２
０８Ｃ６５％水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（分解）１．２−ジメトキシエタン　　　　１９２ｒ
　　　　　　　　５６％水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（分解）１．２−ジメトキシエタン　　　　
２０３ｃ　　　　　　３２％水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（分り１．２−ジメトキシエタン　　
　　１８ｏｃ　　　　　　　４３％水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　（分Ｓ＞１．２−ジメトキ’／
：ｒ−夕７　　　　１５１ｃ　　　　　　　３７％水　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（分１ｆｌ）１
．２−ジメトキシエタン　　　　２０６ｃ　　　　　　
　４６％水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
分解）１．２−ジメトキシエタン　　　　１９４ｒ　　
　　　　　　６０％水　　　　　　　　　　　　　　　
（分解）１．２−ジメトキシエタン　　　　２０６Ｃ’
　　　　　　　　８１チ水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（分解）１．２−ジメトキシエタン　　　　
２０５０　　　　　　８２％水　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｃ分解）１．２−ジメトキシエタ；ｙ　　
　　　２０８Ｃ４６チ水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（分解）１．２−ジメトキシエタン　　　　２
０５０　　　　　　７８チ水　　　　　　　　　　　　
　　　（分解）本発明の新規な１．４−ジヒドロピリジ
ンボン画壇の中で、製剤上許容し得る塩が殊にであり且
つ好ましい。

一般式（Ｉ１の新規な遊離１．４−ジヒドリジ／カルボ
ン酸及びその塩は、適当な方法互転化することができる
：かかる相互転化方当該分野において公知である。

また本発明は本発明の活性化合物の製剤上し得る生物学
的前駆物質（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）　−。

なる。

本明細書の目的に対する本発明の活性化合５「製剤上許
容し得る生物学的前駆物質」なる、活性化合物とは異な
る構造式を有するが、シ：勧物ま友は人間に投与しｔ際
に患者の体内でン化合物に転化さｎる化合物を意味する
。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、Ｒはアリール基、またはチエニル、フリル、ピリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル
、ピラジニルキノリル、イソキノリル、インドリル、ベ
ンズイミダゾリル、キナゾリル及びキノキサリルから選
ばれる複素環式基を表わし、該アリール基または複素環
式基は随時フェニル、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルキレン、ジオキシアルキレン、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、カルボキシ
アミド、スルホンアミド及びＳＯ＿ｍ−アルキル（但し
ｍは０、１または２である）〜選ばれる１〜３個の同一
もしくは相異なる置換基を含んでいてもよく、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは相異なり、水素原子、
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、アリール基または
アラルキル基を表わし、そしてＸはａ）−ＣＯＯＨ基を表わすか、またはｂ）式−ＣＯＲ＾３の基を表わし、ここで、Ｒ＾３は随
時置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキ
ル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノ基を表わすか、またはｃ）式−ＣＯＯＲ＾４の基を表わし、ここで、Ｒ＾４は
直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の炭化
水素基を表わし、該基は随時中間に酸素もしくは硫黄原
子を含むかまたは鎖中に−ＳＯ−もしくは−ＳＯ＿２−
基を含んでいてもよく及び／または該基は随時１個のハ
ロゲンで、１個もしくは２個のトリフルオロメチル基で
、または１個のフェニル、フェノキシ、フェニルチオも
しくはフェニルスルホニル基で置換されていてもよく、
またこれらはさらに随時ハロゲン、シアノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチルも
しくはニトロで置換されていてもよく、または該炭化水
素基は随時ピリジルもしくはアミノで置換されていても
よく、該アミノ基はアルキル、アルコキシアルキル、ア
リール及びアラルキルから選ばれる２個の同一もしくは
相異なる置換基をもつていてもよく、これらの置換基は
随時窒素原子と共に５〜７員の環を形成していてもよく
、該環は更に異種原子として随時酸素もしくは硫黄原子
またはＮ−アルキル基を含んでいてもよいか；或いはｄ）式−Ｓ（Ｏ）＿ｒ−Ｒ＾５の基を表わし、ここでｒ
は０、１または２であり、そしてＲ＾５は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽
和の脂肪族炭化水素基を表わし、該基は随時鎖中に酸素
原子を含んでいてもよく及び／または随時アミノまたは
フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホ
ニル及びピリジニルから選ばれるアリール基で置換され
ていてもよく、該アリール基は随時ハロゲン、シアノ、
ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフルオ
ロメチルまたはニトロで置換されていてもよく、該アミ
ノ基は随時アルキル、アルコキシアルキル、アリールま
たはアラルキルから選ばれる２個の同一もしくは相異な
る置換基で置換されていてもよく、該置換基は随時窒素
原子と共に５〜７員の環を形成していてもよく、該環は
更に異種原子として随時酸素もしくは硫黄原子またはＮ
−アルキル基を含んでいでもよく、またはＲ＾５は随時
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ジアルキルアミノ及
びニトロから選ばれる１〜３個の同一もしくは相異なる
置換基を含んでいてもよいアリール基を表わし、ｎは１、２、３または４であり、そしてＹは電子吸引性
基を表わす、の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、不活性有機溶媒
の存在下に１０〜１００℃の範囲内の温度にで、アルカ
リ性条件下で加水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは上記の意味を有する
、の１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸またはその塩で
ある化合物の製造方法。２、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、ｎ及びＹが特許請求の範
囲第１項に記載したと同じ意味を有するが、但しＲの複
素環式基が特許請求の範囲第１項に特記したものから選
ばれる１〜３個の同一もしくは相異なる置換基で置換さ
れている特許請求の範囲第１項記載の方法。３、Ｒがピリジル基またはフェニル基を表わし、該基は
ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジ
ド、トリフルオロメトキシまたは炭素原子１個または２
個のアルコキシから選ばれる１個または２個の同一もし
くは相異なる置換基を含み、Ｒ＾１及びＲ＾２が同一もしくは相異なり、水素原子、
炭素原子１個もしくは２個のアルキル基、フェニル基ま
たはベンジル基を表わし、そしてＸがａ）基−ＣＯＯＨを表わすか、またはｂ）基−ＣＯＲ＾３を表わし、ここでＲ＾３が炭素原子１〜４個のアルキル基を表わすか、ま
たはｃ）基−ＣＯＯＲ＾４を表わし、ここでＲ＾４が直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽
和の炭化水素基を表わし、該基は随時鎖の中間に酸素も
しくは硫黄原子を含んでいてもよく、または−ＳＯ＿２
−基を含んでいてもよく、またはＲ＾４はベンジル基を
表わすか、或いはｄ）基−ＳＯ＿２−Ｒ＾５を表わし、ここでＲ＾５が炭
素原子６個までの直鎖状または分枝鎖状の飽和または不
飽和の炭化水素基、またはフェニル基を表わす、一般式（ I ）の化合物またはその塩を製造する際の特
許請求の範囲の方法。４、一般式（II）における置換基Ｙが塩素原子またはア
セトキシ基を表わし、そしてｎが２である特許請求の範
囲第１項記載の方法。５、該加水分解をアルカリの存在下において行う特許請
求の範囲第１項または第４項記載の方法。６、該溶媒が炭素原子１〜４個の脂肪族アルコールまた
は１，２−ジメトキシエタンである特許請求の範囲第１
項、第４項及び第５項のいずれかに記載の方法。７、該加水分解をアルカリ金属水酸化物の存在下におい
て行う特許請求の範囲第２項または第３項記載の方法。８、該加水分解を２０〜５０℃の範囲内の温度で行う特
許請求の範囲第２項、第３項及び第７項のいずれかに記
載の方法。９、該溶媒が炭素原子１〜４個の脂肪族アルコールまた
は１，２−ジメトキシエタンである特許請求の範囲第２
項、第３項、第７項及び第８項のいずれかに記載の方法
。１０、Ｘが基（ｃ）を表わす特許請求の範囲第１項に定
義した式（ I ）の化合物の遊離カルボン酸基をエステ
ル化することからなる、Ｘが基（ｃ）を表わす特許請求
の範囲第１項に定義した式（ I ）のジヒドロピリジン
−ジエステルの製造方法。１１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒはアリール基またはピリジル基を表わし、該アリール
基またはピリジル基は随時アルコキシ、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びニ
トロから選ばれる置換基を含んでいてもよく、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子、アルキル基またはベンジ
ル基を表わし、Ｘはａ）−ＣＯＯＨを表わすか、ｂ）式−ＣＯＯＲ＾４の基を表わし、Ｒ＾４は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の炭化水素基を表わし、該炭化水素基は随時中間に酸素もしくは硫黄原子または−ＳＯ＿２−基を含んでいてもよく及び／または随時フェニル基で置換されていてもよく、或いはｃ）式−ＳＯ＿２−Ｒ＾５の基を表わし、Ｒ＾５はアリール基または低級脂肪族炭化水素基を表わし、Ｙは電子吸引性基を表わし、ｎは１、２、３または４である、の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、不活性有機溶媒
の存在下に１０〜１００℃の範囲内の温度にて、アルカ
リ性条件下で加水分解して、一般式▲数式、化学式、表
等があります▼（ I ）式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは上記の意味を有する
、の１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸またはその塩で
ある化合物を製造する特許請求の範囲第１項記載の方法
。１２、Ｒがピリジル基またはフェニル基を表わし、該基
はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシまたは炭素原子数１個または２個の
アルコキシから選ばれる置換基を含み、Ｒ＾１及びＲ＾２が水素原子、炭素原子数１個もしくは
２個のアルキル基またはベンジル基を表わし、そしてＸがａ）基−ＣＯＯＨを表わすか、ｂ）基−ＣＯＯＲ＾４を表わし、Ｒ＾４が直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の炭化水素基を表わし、該基は随時鎖の中間に酸素もしくは硫黄原子または−ＳＯ＿２−基を含んでいてもよく、ｃ）基−ＳＯ＿２−Ｒ＾５を表わし、Ｒ＾５がフェニル基または炭素原子数６個までの脂肪族炭化水素基を表わす、一般式（ I ）の化合物またはその塩を製造するための
特許請求の範囲第１１項記載の方法。１３、一般式（II）における置換基Ｙが塩素原子、シア
ノ基またはアセトキシ基を表わし、そしてｎが２である
特許請求の範囲第１１項記載の方法。１４、該加水分解をアルカリの存在下において行う特許
請求の範囲第１１項または第１３項記載の方法。１５、該溶媒が炭素原子１〜４個の脂肪族アルコールま
たは１，２−ジメトキシエタンである特許請求の範囲第
１１項、第１３項、第１４項のいずれかに記載の方法。１６、該加水分解をアルカリ金属水酸化物の存在下にお
いて行う特許請求の範囲第１２項記載の方法。１７、該加水分解を２０〜５０℃の範囲内の温度で行う
特許請求の範囲第１２項及び第１３項のいずれかに記載
の方法。１８、該溶媒が炭素原子１〜４個の脂肪族アルコールま
たは１，２−ジメトキシエタンである特許請求の範囲第
１２項、第１６項及び第１７項のいずれかに記載の方法
。１９、Ｘが式−ＣＯＯＲ＾４の基を表わす［ここで、Ｒ
＾４は特許請求の範囲第１１項記載の意味を有する］式
（ I ）の化合物の遊離カルボン酸基をエステル化する
ことを特徴とするＸが式−ＣＯＯＲ＾４の基を表わす特
許請求の範囲第１１項記載の式（ I ）の化合物のジヒ
ドロピリジンジエステルの製造方法。