EP0394243A1 - Verfahren zur herstellung von carbonsäuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von carbonsäurenInfo
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- EP0394243A1 EP0394243A1 EP19880904949 EP88904949A EP0394243A1 EP 0394243 A1 EP0394243 A1 EP 0394243A1 EP 19880904949 EP19880904949 EP 19880904949 EP 88904949 A EP88904949 A EP 88904949A EP 0394243 A1 EP0394243 A1 EP 0394243A1
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- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren Anwendungsgebiete der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren sowie die für das Verfahren benötigten neuen Zwischenprodukte. Die erfindungsgemäß erhältlichen Carbonsäuren sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von pharmakologisch wirksamen 1,4-Dihydropyridinen, die insbesondere in der pharmazeutischen Industrie bei der Arzneimittel herstellung eingesetzt werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 74-133,381 und in der niederländischen Patentanmeldung 7305479 werden 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbon- säuren mit beta- bzw. alpha-, beta-, gamma-(2-Pyridyl)ethylesterrest als Verbindungen mit vasodilatori sehen und hypotensiven Eigenschaften beschrieben. -In der DE-OS 22 18644 werden 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren beschrieben. - In der DE-OS 2847237 und in der DE-OS 2921429 wird ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren beschrieben. - Im Chem. Pharm. Bull. 28(9), 2809 (1980) wird ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren beschrieben. - In den Tetrahedron Letters 25(12), 1223 (1984) wird über die Einführung der 2-(2-Pyridyl)-ethylgruppe als Schutzgruppe für Carbonsäuren berichtet.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren gefunden, das durch den Stand der Technik nicht nahegelegt wird und das die gewünschten Endprodukte überraschend glatt und in hohen Ausbeuten liefert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der Formel I.
worin
R1 Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl,
3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-), 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet und
R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, und ihren Salzen.
Als Schutzgruppe kommen in erster Linie solche Gruppen in Frage, die in die der Verbindung I zugrundeliegenden Vorprodukte leicht und in hohen Ausbeuten eingeführt werden können, die bei der weiteren Umsetzung von I keine Nebenreaktionen eingehen und die am Ende glatt wieder abgespalten werden können. Als bevorzugte Schutzgruppen seien beispielsweise AIkoxymethylgruppen und Benzyloxymethylgruppen, insbesondere die Ethoxymethylgruppe genannt.
Als Salze kommen prinzipiell alle Salze mit anorganischen oder organischen Basen in Frage.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Pyridylethylester der Formel II,
worin Ar, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Py einen 2-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest darstellt, am Pyridinstickstoff quarternisiert, die Vinylpyridiniumgruppe abspaltet und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene Säure in ein Salz überführt.
Die Quarternisierung erfolgt, indem man die Verbindungen der Formel II mit hierfür üblichen Alkylierungsmitteln umsetzt. Als geeignete Alkylierungsmittel seien beispielsweise 1-4C-Alkylhalogenide, bevorzugt Methyliodid, oder Benzyl- halogenide, wie Benzylbromid, genannt.
Die Umsetzung mit Alkylierungsmittel und die anschließende Abspaltung der Vinylpyridiniumgruppe erfolgt zweckmäßigerweise in polaren, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmitteln, z.B. in Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, oder in Ketonen, wie Ethylmethylketon, Isopropylmethylketon oder vorzugsweise in Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, oder einem organischen Amin, wie der Hünigbase.
Die Abspaltung der Vinylpyridiniumgruppe erfolgt - in Abhängigkeit vom Substituenten R2 - spontan bereits bei Raumtemperatur (wenn R2 eine geeignete Schutzgruppe darstellt), durch Erhitzen auf Temperaturen über 20ºC, gegebenenfalls bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels (wenn R2 Wasserstoff bedeutet), oder nachträglich mittels Base, wie z.B. Kaliumhydroxid.
Bevorzugte, durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare Verbindungen sind solche der Formel I, worin
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet,
R1 Methyl bedeutet und
R2 Wasserstoff oder Ethoxymethyl bedeutet, und ihre Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel II.
worin
R1 Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl,
3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-), 2-Trifluormethylphe- nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,
R2 eine Schutzgruppe darstellt und Py einen 2- oder 4-Pyridylrest darstellt, und ihre Salze.
Diese neuen Verbindungen der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakologisch wirksamer 1,4-Dihydropyridine. Sie werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel III,
R2-X (III)
in denen R2 eine Schutzgruppe und X eine geeignete Abgangsgruppe (Fluchtgruppe) darstellt, umsetzt.
Bei der Umsetzung von II mi t III zur Ei nführung der Schutzgruppe wi rd zweckmässigerwei se so vorgegangen, daß die Verbindung II in 1-Stellung deprotoniert und anschließend mit der Verbindung III umgesetzt wird.
Als Deprotonierungsmittel kommen vor allem solche Agenzien in Frage, für die die Acidität des Protons am Stickstoff groß genug ist um eine Anionbildung zu erzielen. Neben metall organischen Verbindungen, wie z.B. Butyllithium, seien vorzugsweise Metall hydri de, insbesondere das Natriumhydrid erwähnt. Alternativ kann die Deprotonierung auch durch Alkalihydroxide (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) unter geeigneten Bedingungen - vorzugsweise in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators - erfolgen. Die Abgangsgruppe X der Verbindung III ist eine Gruppe, die bei der Um.setzung von III mit dem deprotonierten II leicht abgespalten wird. Falls die Schutzgruppe eine Alkoxymethylgruppe ist, ist X vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.
Die Deprotonierung und anschließende Einführung der Schutzgruppe wird in den für das jeweilige Deprotonierungsmittel geeigneten Lösungsmitteln vorgenommen. Bei der Verwendung von metall organischen Verbindungen oder Metall hydri den als Deprotonierungsmittel wird zweckmäßigerweise in inerten, wasserfreien Lösungsmitteln gearbeitet. Beispielsweise seien offenkettige oder cyclische Ether, wie Diethylether, Dioxan oder insbesondere Tetrahydrofuran genannt. Die Umsetzung erfolgt bei der Verwendung von metall organischen Verbindungen oder Metall hydriden als Deprotonierungsmittel bevorzugt unter schonenden Reaktionsbedingungen bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen um oder unter 0ºC. Die Aufarbeitung erfolgt bevorzugt unter alkalischen Bedingungen in wasserhaltigen bzw. mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln bis zur vollständigen Hydrolyse von überschüssigem Chlormethyl ethyl ether. Werden Alkalihydroxide in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators als Deprotonierungsmittel eingesetzt, so erfolgt die Umsetzung (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der eingesetzten Base) in wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht oder kaum mischbaren organischen Lösungsmittel. Als Wasser/Lösungsmittelmischungen seien beispielsweise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Dichlormethan oder Benzol genannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril oder Aceton genannt.
Als Katalysatoren seien neben Kronenethern, wie Dibenzo-[18] krone-6, Dicyclohexyl-[18] krone-6 und insbesondere [18]Krone-6 vor allem Oniumsalze, wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid oder bevorzugt Benzyltriethylammoniumchlorid erwähnt.
Die Wahl der Reaktionstemperatur bei der Deprotonierung unter Phasentransferkatalyse hängt von der Art der Lösungsmittel, der eingesetzten Basen und der
Phasentransferkatalysatoren ab, wobei in der Regel Temperaturen zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel, meist jedoch Temperaturen zwischen 30 und 40ºC bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel II, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, sind aus der japanischen Patentanmeldung 74-133,381 bzw. aus der niederländischen Patentanmeldung 7305479 bekannt bzw. in analoger Weise herstellbar.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung.
Bei spi el e
1. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure
a) 40 g (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-py- ridin-3,5-dicarbonsäure-3-methy-1-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester werden in 150 ml Aceton mit 9,0 ml Methyliodid versetzt und 18 h bei 35ºC gerührt. Aus der anfangs klaren Lösung kristallisiert allmählich ein gelber Feststoff aus. Anschließend destilliert man bei Normaldruck 100 ml Aceton ab und ersetzt es durch Wasser, welches im selben Maße langsam zugetropft wird. Das ausgefallene
Produkt wird scharf abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und in 50 ml Ethanol bei 40ºC 3 h ausgerührt. Nach Filtration und Trocknung bis zur Gewichtskonstanz erhält man 23,5 g (75 %) der hellgelben Titel Verbindung vom Schmp. 182-183ºC
(Zers.).
b) Die Titel Verbindung erhält man ohne Isolierung des Zwischenproduktes auch nach folgender Vorschrift: 15 g einer 80 %igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl werden mit 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Dazu tropft man innerhalb einer Stunde bei einer Innentemperatur von 6 - 8ºC eine Lösung von 109,4 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester in 800 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Unter Wasserstoffentwicklung färbt sich das Reaktionsgemisch rotorange . Nach Beendi gung der Gasentwi ckl ung tropft man i nnerhal b von 20 Minuten bei 8 - 10ºC 29,2 g Chlormethylethylether, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, zu und rührt bis zum Farbumschlag von rotorange nach gelb. Zur Aufarbeitung wird überschüssiges Natriumhydrid durch Zugabe von 700 ml Wasser unter Rühren vernichtet. Anschließend wird zur vollständigen Hydrolyse von überschüssigem Chlormethylethylether 20 h unter stark alkalischen Bedingungen nachgerührt. Nach zweimaliger Extraktion mit je 200 ml Toluol werden die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Das Zwischenprodukt (±)-1-Ethoxymethyl-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-
(2-pyridylethyl)]-ester wird in 400 ml Aceton aufgenommen, mit 100 g Methylio- did versetzt und verschlossen 60 Stunden bei 20ºC gerührt. Anschließend destilliert man überschüssiges Methyliodid zur Wiederverwendung bei Normaldruck ab,
tropft unter Rühren 300 ml Wasser zu, filtriert vom ausgefallenen Feststoff und wäscht gut mit Wasser nach. Rohausbeute 87,0 g (94% d. Th.). Das sandfarbene Rohprodukt wird in 130 ml Ethanol 30 Minuten bei 50ºC ausgerührt, nach Abkühlung im Eisbad über eine Nutsche filtriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 40ºC im Vakuum getrocknet. Man erhält 70 g (76 %) der Titelverbindung als blaßgelben Feststoff vom Schmp. 182-183ºC.
2. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)j-ester
a) 11,0 g einer 80%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Bei +5 bis +10ºC werden unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 100 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-
4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]- ester in 1100 ml und von 30 g Chlormethylethylether in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 2 h in der Weise zugetropft, daß die stöchiometrische Menge des zugegebenen Chlormethylethers ständig geringfügig unter der des (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2- (2-pyridylethyl)]-esters liegt. Nach dessen vollständiger Zugabe wird Chlormethylethylether bis zur Farbaufhellung von rotorange nach gelb zugetropft. Nach 15-minütigem Rühren werden nacheinander 300 ml Wasser und nach 20-stündigem Rühren (siehe Beispiel 1b) 500 ml Toluol zugetropft. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in Ethanol gelöst, Diisopropylether zugegeben und über Nacht gerührt. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Man kühlt auf 0ºC, saugt scharf ab und trocknet zur Gewichtskonstanz. Man erhält 82,3 g (73 %) der Titelverbindüng als farblose Kristalle vom Schmp. 103ºC.
b) Zu 4,37 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5- dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, 2 ml 10n Natronlauge und 0,2 g Benzyltriethylammoniumchlorid werden bei 35ºC unter intensivem Rühren langsam innerhalb von 2 h 1,45 g Chlormethylethylether in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt weitere 10 Minuten, verdünnt mit 25 ml Wasser, rührt nochmals 20 Minuten intensiv, trennt die Pha
sen, trocknet die organische Phase über Natriumcarbonat und kristallisiert in der unter a) beschriebenen Weise. Man erhält die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff.
3. (±)-1,4-Dihydro-5-methoxycarbony1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure
3 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny])-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester und 1,4 ml Methyliodid werden in 20 ml Aceton 18 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, gut mit Aceton/10 % Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,0 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 201-203ºC.
4. (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-pyridin-3-carbonsäure
a) Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 19,7 g (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyri- din-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zuerst mit 2,5 g einer 80 %igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin und anschließend mit 5,14 g Chlormethylethylether in 25 ml Tetrahydrofuran 21,3 g (96 % d. Th.) des Zwischenproduktes (±)-4-(2,3-Di- chlorphenyl)-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester als rotgelbes halbfestes Öl. Dessen Umsetzung nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise mit 9 ml Methyliodid in 100 ml Aceton liefert nach Aufarbeitung und Ausrühren in Ethanol 4,8 g (28,6 % d. Th.) der Titelverbindung vom Schmp. 168 - 169ºC. Das Filtrat wird eingeengt und mit Essigester/Ethanol über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Nach Kristallisation aus Ethanol erhält man weitere 4,0 g (23,8 % d.Th.) der Titelverbindung.
b) Eine Lösung von 25 g 2,3-Dichlorbenzaldehyd in 350 ml Isopropanol wird mit
29,6 g 2-(2-Pyridylethyl)-acetoacetat, 0,65 ml Eisessig und 1,1 ml Piperidin 3 h auf 50ºC erwärmt und anschließend mit 16,5 g 3-Aminocrotonsäuremethylester vetsetzt. Innerhalb von 3 h werden im leichten Vakuum 100 ml Isopropanol abde
stiliiert. Man läßt 20 h bei 20ºC rühren und engt vollständig ein. Der ölige
Rückstand wird in Methylisobutylketon gelöst und mehrmals mit Salzsäure bei pH
2 extrahiert. Die Wasserphase wird reextrahiert und die vereinigten organischen
Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 60 g (89 % d.Th.) (±)-4-(2,3-Dichlorphenl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-py- ridylethyl)]ester als hellgelbes Öl.
Claims
1. Verbindungen der Formel II,
worin
R1 Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl,
3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-), 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,
R2 eine Schutzgruppe darstellt und Py ei nen 2- oder 4-Pyri dyl rest darstel l t, und ihre Salze.
2. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, worin R1 Methyl,
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl, R2 Ethoxymethyl und
Py einen 2- oder 4-Pyridylrest darstellt, und ihre Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, deprotoniert mit Verbindungen der Formel III,
R2-X (III)
in denen R2 eine Schutzgruppe und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umetzt und unter alkalischen Bedingungen aufarbeitet.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel II
worin
R1 Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl,
3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-), 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,
R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt und Py einen 2-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest darstellt, zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der Formel I,
worin Ar, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel II am Pyridinstickstoff quarternisiert, die Vinylpyridiniumgruppe abspaltet und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene Säure in ein Salz überführt.
5. Verwendung der Verbindungen II gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet,
R1 Methyl bedeutet und
R2 Wasserstoff oder Ethoxymethyl bedeutet, oder ihre Salze hergestellt werden.
6. Verwendung der Verbindungen II gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Quarternisierung mit Methyliodid erfolgt.
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DE3717205 | 1987-05-22 |
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Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN |
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18D | Application deemed to be withdrawn |
Effective date: 19921201 |