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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Aralkyl-tetrahydro-pyridine,
die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung und die Zwischenprodukte der Synthese in diesem
Verfahren.
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In
EP 0 458 697 sind Derivate
von Naphthylalkyl-tetrahydro-pyridin mit einer Modulatorwirkung
auf die intestinale Motorik beschrieben.
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Bourrié et al.
(Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96(22): 12855-12859) haben die Aktivität einer
mit SR 57746 bezeichneten Verbindung [1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin]
in einem Modell der experimentellen auto-immunen Encephalomyelitis
(EAE) und der Modulierung von TNF-alpha (engl. Tumor Necrosis Factor)
beschrieben.
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Es
wurde jetzt gefunden, daß einige
Tetrahydro-pyridine, substituiert durch einen teilweise gesättigten Rest
Aralkyl, eine starke Aktivität
gegenüber
der Modulierung von TNF-alpha besitzen. Das TNF-alpha ist ein Cytokin,
das erst kürzlich
Interesse erregt hat als Mediator der Immunität, der Inflammation, der zellularen
Proliferation, der Fibrose usw. Dieser Mediator ist reichlich in
dem synovialen, entzündeten
Gewebe anwesend und spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese
der Auto-Immunität
(Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241-250).
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So
betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem ihrer Aspekte Aralkyl-tetrahydro-pyridine
der Formel (I)
in der
X N oder CH darstellt;
R
1 ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder
eine Gruppe CF
3 darstellt;
n ein Ganzes
von 1 bis 5 ist;
A eine Gruppe der Formeln (a) bis (d) darstellt:
in denen m gleich 1 oder
2 ist;
sowie ihre Salze oder Solvate und ihre N-Oxide.
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In
der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck "Halogen" ein Atom, ausgewählt unter
Chlor, Brom, Iod und Fluor.
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Bevorzugte
Verbindungen sind solche, worin n gleich 1 ist. Andere bevorzugte
Verbindungen sind solche, worin R1 eine
Gruppe CF3 ist.
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Andere
bevorzugte Verbindungen sind solche, worin X CH ist und R1 sich in Position 3 des Benzols befindet.
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Andere
bevorzugte Verbindungen sind solche, worin X CH ist und R1 eine Gruppe CF3 ist.
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Andere
bevorzugte Verbindungen sind solche, worin X N ist und das Pyridin
in den Positionen 2,6 substituiert ist.
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Die
Salze der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung
umfassen ebenfalls die Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen
Mineralsäuren
oder organischen Säuren,
wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate, Dihydrogenphosphate,
Citrate, Maleate, Tartrate, Fumarate, Gluconate, Methansulfonate,
2-Naphthalinsulfonate usw. sowie die Salze, die eine geeignete Auftrennung oder
Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen,
wie die Picrate, Oxalate oder die Additionssalze mit optisch aktiven
Säuren,
beispielsweise die Camphosulfonsäuren
und die Mandelsäure
oder die substituierte Mandelsäure.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung können
die Verbindungen der Formel (I) als N-Oxide existieren, insbesondere
können
sie eine Gruppe N-Oxid am Tetrahydro-pyridin tragen.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
nach einem Verfahren synthetisiert werden, das vorsieht
- a) Reaktion der Verbindung der Formel (II) in der R1 wie
vorstehend definiert ist, mit der Säure der Formel (III) oder einem
ihrer funktionellen Derivate: worin n und A wie vorstehend
definiert sind,
- (b) Reduktion der Carbonylgruppe der auf diese Weise erhaltenen
Verbindung der Formel (IV):
- (c) Dehydratisierung des auf diese Weise erhaltenen Zwischenproduktes
Piperidinol der Formel (V):
- (d) Isolierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der
Formel (I) und gegebenenfalls Umwandlung in eines ihrer Salze oder
Solvate oder in ihre N-Oxid-Derivate.
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Die
Reaktion der Stufe (a) kann in geeigneter Weise in einem organischen
Lösungsmittel
bei einer Temperatur zwischen einschließlich -10 °C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung
durchgeführt werden.
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Es
kann vorzuziehen sein, die Reaktion in der Kälte durchzuführen, wenn
sie exotherm ist wie in dem Fall, wo man das Chlorid als funktionelles
Derivat der Säure
der Formel (III) verwendet. Als Verbindung der Formel (III) kann
man entweder die freie Säure,
gegebenenfalls aktiviert [beispielsweise mit BOP, nämlich dem Tri-(dimethylamino)-benzotriazol-1-yloxyphosphonium-hexafluorphosphat])
oder eines ihrer funktionellen Derivate verwenden, wie beispielsweise
ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, einen aktiven Ester oder
ein Säurehalogenid,
vorzugsweise Säurebromid.
Unter den aktiven Estern ist der p-Nitrophenylester besonders bevorzugt,
aber die Ester von Methoxyphenyl, Trityl, Benzhydryl und ähnliche
sind ebenfalls geeignet.
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Als
Lösungsmittel
für die
Reaktion verwendet man vorzugsweise ein halogeniertes Lösungsmittel
wie Methylenchlorid, Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, Chloroform
und ähnliche,
aber auch andere organische Lösungsmittel,
die mit den verwendeten Reaktanden kompatibel sind, beispielsweise
Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein Kohlenwasserstoff wie Hexan, können ebenfalls
eingesetzt werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise in Anwesenheit
eines Protonenakzeptors, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder
eines tertiären Amins
wie Triethylamin durchgeführt
werden.
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Die
Reduktion der Stufe (b) kann in vorteilhafter Weise durch geeignete
Reduktionsmittel wie Borankomplexe realisiert werden, beispielsweise
Boran-Dimethylsulfid [(CH3)2S-BH3], Lithiumaluminiumhydride oder ein Hydridkomplex
von Lithium und Aluminium, nach üblichen
Techniken in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur
zwischen einschließlich
0 °C und
der Rückflußtemperatur
der Reaktionsmischung.
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Unter "inertem organischen
Lösungsmittel" versteht man ein
Lösungsmittel,
das mit der Reaktion nicht in Wechselwirkung steht. Derartige Lösungsmittel
sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF),
Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan. Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise
arbeitet man mit Boran-Dimethylsulfid,
verwendet im Überschuß in bezug
auf die Ausgangsverbindung (II), bei der Rückflußtemperatur und gegebenenfalls
unter inerter Atmosphäre.
Die Reduktion ist normalerweise nach einigen Stunden beendet.
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Die
Dehydratisierung der Stufe (c) wird in einfacher Weise durchgeführt, beispielsweise
unter Verwendung einer Mischung von Essigsäure/Schwefelsäure und
bei einer Temperatur zwischen einschließlich der Umgebungstemperatur
und der Rückflußtemperatur
des verwendeten Lösungsmittels.
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Gemäß einer
bevorzugten Methode wird die Reaktion der Stufe (c) in einer Mischung
von Essigsäure/Schwefelsäure mit
einem Verhältnis
von 3/1 (Vol.) durchgeführt,
indem man 1 bis 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80-100 °C erhitzt.
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Die
gewünschte
Verbindung wird nach üblichen
Techniken in Form der freien Base oder von einem ihrer Salze isoliert.
Die freie Base kann in eines ihrer Salze durch einfache Salzbildung überführt werden,
und zwar in einem organischen Lösungsmittel
wie einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder 2-Propanol, einem Ether
wie 1,2-Dimethoxyethan, Ethylacetat, Aceton oder einem Kohlenwasserstoff
wie Hexan.
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Die
auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) wird gegebenenfalls
in eines ihrer N-Oxid-Derivate überführt.
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Die
Verbindungen der Formel (I), die eine Gruppe N-Oxid an dem Stickstoffatom
des Tetrahydro-pyridins tragen, können durch Oxidation der entsprechenden
Verbindung der Formel (I) hergestellt werden. In diesem Fall wird
die Verbindung der Formel (I) einer Oxidationsreaktion nach üblichen
Methoden unterzogen, beispielsweise einer Reaktion mit meta-Chlorperbenzoesäure in einem
geeigneten Lösungsmittel,
und nach geläufigen,
dem Fachmann bekannten Techniken isoliert.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
ebenfalls durch eine Kondensationsreaktion hergestellt werden, ausgehend
von einem Tetrahydro-pyridin der Formel (VI)
in der X und R
1 wie
vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VII)
in der n und A wie vorstehend
definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, Isolierung der
auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (I) und gegebenenfalls
Umwandlung in eines ihrer Salze oder Solvate.
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Als
Abgangsgruppe "L" kann man beispielsweise
eine Halogengruppe oder jede andere Gruppe verwenden, die für die Kondensation
mit der Verbindung der Formel (VI) geeignet ist.
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Die
Reaktion der Kondensation wird nach üblichen Methoden durchgeführt, unter
Vermischen der Ausgangsverbindungen (VI) und (VII) in einem organischen
Lösungsmittel
wie einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Butanol, in
Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise den Alkalicarbonaten,
sowie bei einer Temperatur zwischen einschließlich der Umgebungstemperatur
und der Rückflußtemperatur
des gewählten Lösungsmittels.
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Die
Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können auch
in analoger Weise zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
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Die
Verbindungen der Formel (III°)
in der A° eine wie vorstehend definierte
Gruppe der Formel (a), (c) oder (d) darstellt, n ein Ganzes von
1 bis 5 ist und m 1 oder 2 ist, sowie ihre Salze oder Solvate, sind
neue Verbindungen und bilden einen späteren Aspekt der vorliegenden
Erfindung.
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Wenn
A eine Gruppe (a) ist, werden diese neuen Verbindungen durch die
Formel (III')
dargestellt, worin n und
m wie vorstehend definiert sind, und können nach einem Verfahren synthetisiert
werden, das vorsieht:
- (i) Reaktion der nachstehenden
Verbindung der Formel (VIII) worin m 1 oder 2 ist, mit
einem Dialkylcarbonat in Anwesenheit einer starken Base wie einem
Alkalimetallhydrid,
- (ii) Reaktion der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der
Formel (IX) mit einem Derivat Hal-(CH2)n-COOAlk, in der
n wie vorstehend definiert ist, Alk eine Gruppe Alkyl darstellt und
Hal ein Halogenatom ist, in Anwesenheit einer starken Base wie einem
Alkalimetallhydrid,
- (iii) Hydrolyse und Decarboxylierung der auf diese Weise erhaltenen
Verbindung der Formel (X) durch Erhitzen in Anwesenheit
einer Base wie Natriumhydroxid,
- (iv) Reduktion des auf diese Weise erhaltenen Ketons der Formel
(XI)
- (v) Aromatisierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung
der Formel (XII) beispielsweise durch Oxidation
mit Pd/C bei hoher Temperatur in einem Lösungsmittel wie Decalin, indem man
die Verbindung der Formel (III')
erhält,
die nach üblichen
Methoden isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze überführt wird.
Wenn
A eine Gruppe (c) ist, werden diese neuen Verbindungen durch die
Forme (III'') dargestellt, worin n und
m wie vorstehend definiert sind.
Wenn n gleich 0 ist, können diese
Verbindungen nach einem Verfahren synthetisiert werden, das vorsieht:
- (vi) Reaktion der Verbindung der Formel (XIII) mit Polyphosphorsäure (PPA)
und Reduktion des auf diese Weise erhaltenen 9-Oxo-Fluoren-Derivates,
indem man die Verbindung der Formel (III'')
erhält,
worin n gleich 0 ist,
wenn n gleich 1 ist:
- (vii) Veresterung und Reduktion der auf diese Weise erhaltenen
Fluoren-carbonsäure
(XIV): beispielsweise durch Reaktion
mit Methanol in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure, gefolgt
von einer Reduktion durch LiAlH4
- (viii) Umwandlung des auf diese Weise erhaltenen Alkohols der
Formel (XV) in ein Cyano-Derivat, beispielsweise
durch Herstellung des entsprechenden Chlorids, und Reaktion mit KCN,
und
- (ix) Hydrolyse dieses Cyano-Derivates der Formel (XVI) beispielsweise im sauren
Medium, wodurch man die Verbindung der Formel (III'') erhält, worin n gleich 1 ist, die
nach üblichen
Methoden isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze überführt wird.
Wenn
man wünscht,
die Verbindungen der Formel (III'') herzustellen, worin
n > 1 ist, so reicht
es aus, die Passagen (vii) bis (ix) zu reproduzieren, obwohl auch
andere bekannte Syntheseverfahren zur Verlängerung der Alkylkette angewendet
werden können.
Wenn
A eine Gruppe (d) ist, werden diese neuen Verbindungen durch die
Formel (III''') dargestellt, worin n und
m wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindungen der Formel
(III'''), worin n gleich 0 oder 1 ist, können nach
einem Verfahren synthetisiert werden, das vorsieht:
- (x) Reaktion der Verbindung der Formel (XVII) mit (1-Cyano-3,3-diethoxy-propyl)-diethylphosphonat,
- (xi) Cyclisierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung
der Formel (XVIII) beispielsweise in Anwesenheit
von SnCl4, und
- (xii) entweder Hydrolyse des Cyano-Derivates der Formel (XIX) indem man die Verbindung
der Formel (III''') erhält, worin n gleich 0 ist, oder
- (xiii) wenn n gleich 1 ist, Umwandlung des Derivates der Formel
(XIX) in ein Keton der Formel (XX) beispielsweise durch Grignard-Reaktion
mit CH3MgI; und
- (xiv) Umwandlung des Ketons (XX) in die entsprechende Säure der
Formel (III'''), worin n gleich 1 ist.
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Wenn
man wünscht,
die Verbindungen der Formel (III''') herzustellen, worin n > 1 ist, so reicht es
aus, die vorstehenden Passagen (vii) bis (ix) zu reproduzieren,
ausgehend von der wie in Passage (xiv) erhaltenen Säure der
Formel (III'''), oder andere bekannte Syntheseverfahren
zur Verlängerung
der Alkylkette anzuwenden. Wenn die Cyclisierung der Passage (xi)
ausgehend von einem beta-Aldehyd
durchgeführt
wird, so ist es möglich,
zwei Derivate der Formel (XIX) zu erhalten, denn die Bildung des
aromatischen Kerns kann an einer der zwei angrenzenden Positionen
zu Ende gehen. In diesem Fall empfiehlt es sich, die auf diese Weise
gebildeten Isomere zu trennen, beispielsweise mit Hilfe einer Chromatographie über eine
Kolonne mit Kieselgel, und dann unter Verwendung des gewünschten
Isomers fortzusetzen.
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Die
vorstehend beschriebenen Reaktionen sind im allgemeinen dem Fachmann
gut bekannt. Detaillierte Beispiele derartiger Verfahren sind in
allen Fällen
im experimentellen Teil aufgeführt.
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Die
Verbindungen der Erfindung besitzen interessante Eigenschaften gegenüber der
Inhibierung von TNF-α.
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Diese
Eigenschaften wurden mit Hilfe eines Tests herausgestellt, der darauf
abzielt, die Wirkung der Moleküle
auf die Synthese von TNF-α,
induziert bei der Maus Balb/c durch Lipopolysaccharide (LPS) von Escherichia
Coli (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo) zu messen.
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Die
zu testenden Produkte werden auf oralem Wege an Gruppen von 5 weiblichen
Mäusen
Balb/c (Charles River, Frankreich) im Alter von 7 bis 8 Wochen verabreicht.
Eine Stunde danach wird das LPS auf intravenösem Wege (10 μg/Maus) verabreicht.
Das Blut von jedem Tier wird 1,5 Stunden nach der Verabreichung
des LPS entnommen. Dann werden die Proben zentrifugiert, das Plasma
gesammelt und bei -80 °C
eingefroren. Der TNF-α wird
mit Hilfe von handelsüblichen
Kits gemessen (R und D, Abingdon, UK).
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In
diesen Tests erweisen sich die repräsentativen Verbindungen der
Erfindung als sehr wirksam, indem sie die Synthese von TNF-α inhibieren,
sogar in sehr geringen Dosierungen.
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Dank
dieser Wirkung und ihrer geringen Toxizität können die Verbindungen der Formel
(I) und ihre Salze oder Solvate bei der Behandlung von Erkrankungen,
die mit immunitären
und inflammatorischen Störungen in
Zusammenhang stehen, oder als Analgetika verwendet werden. So können die
Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Atherosklerose, von
auto-immunen Erkrankungen, von Erkrankungen, die eine Demyelinisierung
der Neuronen (wie Plaque-Sklerose)
nach sich ziehen, Asthma, rheumatoider Arthritis, fibrotischen Erkrankungen,
idiopathischer pulmonarer Fibrose, cystischer Fibrose, Glumerulonephritis,
rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpelresorption,
Osteoporose, Paget-Erkrankung, multiplem Myelom, Uveoretinitis,
septischen Schocks, Sepsis, endotoxinischen Schocks, der Reaktion
des Transplantats gegen den Wirt, der Abstoßung von Transplantaten, des
Atmungsnotsyndroms beim Erwachsenen, Silikose, Asbestose, pulmonare
Sarcoidose, der Crohn-Krankheit, der ulcerativen Kolitis, der amyotrophischen Lateralsklerose,
der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, gestreutem erythematösem Lupus,
hämodynamischen
Schocks, ischämischen
Erkrankungen (Myokardinfarkt, Myokardischämie, koronaren Vasospasmen,
Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzattacken), post-ischämischen
Schädigungen
der Reperfusion, Malaria, mycobakteriellen Infektionen, Meningitis,
Lepra, viralen Infektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus),
mit Aids verbundenen opportunistischen Infektionen, Tuberkulose,
Psoria sis, atopischer und Kontakt-Dermatose, Diabetes, Kachexie,
Krebs, Strahlungsschäden
verwendet werden.
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Die
pharmazeutisch akzeptablen Verbindungen der Formel (I) und ihre
Salze und Solvate werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht.
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In
den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
für den
oralen Weg kann der Wirkstoff an Tiere und Menschen für die Behandlung
der oben erwähnten
Erkrankungen in Form von Einheitsgaben verabreicht werden, in Mischung
mit klassischen pharmazeutischen Trägern. Die geeigneten Einheitsgaben
umfassen beispielsweise Tabletten, gegebenenfalls teilbar, Kapseln,
Pulver, Granulate und orale Lösungen
oder Suspensionen.
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Wenn
man eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten herstellt,
so vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger wie
Gelatine, Stärke,
Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder ähnlichen.
Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Stoffen
umhüllen oder
sie auch in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder
verzögerte
Wirkungsdauer besitzen und daß sie
in kontinuierlicher Weise eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff freisetzen.
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Man
erhält
eine Präparation
von Kapseln, indem man den Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel
vermischt und die erhaltene Mischung in weiche oder harte Kapseln
einfüllt.
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Eine
Präparation
in Form von Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff zusammen mit einem
Süßungsmittel,
vorzugsweise kalorienfreien, mit Methylparaben und Propylparaben
als Antiseptika sowie mit einem Geschmacksmittel und einem geeigneten
Farbstoff enthalten.
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Die
in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den
Wirkstoff in Mischung zusammen mit Dispergierungsmitteln oder Netzmitteln
oder auch Suspendierungsmitteln wie Polyvinylpyrrolidon, in gleicher
Weise wie mit Süßungsmitteln
oder Geschmacksverbessern enthalten.
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Der
Wirkstoff kann ebenfalls in Form von Mikrokapseln formuliert werden,
gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägern oder
Zusatzstoffen.
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In
den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
kann der Wirkstoff auch in Form von Einschlußkomplexen in Cyclodextrinen,
ihren Ethern oder ihren Estern vorliegen.
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Die
Menge an zu verabreichendem Wirkstoff richtet sich immer nach dem
Grad des Fortschreitens der Erkrankung sowie dem Alter und dem Gewicht
des Patienten. Dennoch umfassen die Einheitsdosen im allgemeinen
0,001 bis 100 mg Wirkstoff, besser 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise
0,1 bis 20 mg, vorteilhafterweise 0,5 bis 10 mg Wirkstoff.
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Gemäß einem
anderen ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung eine Assoziation,
die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch
akzeptablen Salze oder Solvate und mindestens eine Verbindung umfaßt, ausgewählt unter
den Immunosuppressoren wie Interferon beta-1b; dem adrenocorticotropen
Hormon; den Glucocorticoiden wie Prednison oder Methylprednisolon;
den Inhibitoren von Interleukin-1.
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In
besonderer Weise betrifft die Erfindung eine Assoziation, die eine
Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen
Salze oder Solvate und mindestens eine Verbindung umfaßt, ausgewählt unter
Roquinimex (1,2-Dihydro-4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-3-chinolin-carboxanilid),
Myloran (Produkt der Firma Autoimmune, enthaltend Rinder-Myelin),
Antegren (humaner monoklonaler Antikörper der Firmen Elan/Athena
Neurosciences), Interferon beta-1 Rekombinante.
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Andere
mögliche
Assoziationen sind solche, die aus einer Verbindung der Formel (I)
oder einem ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate und
einem Blocker der Kalium-Kanäle
wie beispielsweise Fampridine (4-Aminopyridin) bestehen.
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Gemäß einem
anderen ihrer Aspekte betrifft die Erfindung eine Methode zur Behandlung
von Erkrankungen, die mit immunitären und inflammatorischen Störungen in
Zusammenhang stehen, sowie zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere
von Atherosklerose, von auto-immunen Erkrankungen, von Erkrankungen, die
eine Demyelinisierung der Neuronen (wie Plaque-Sklerose) nach sich
ziehen, Asthma, rheumatoider Arthritis, von fibrotischen Erkrankungen,
idiopathischer pulmonarer Fibrose, cystischer Fibrose, Glumerulonephritis, rheumatoider
Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpelresorption,
Osteoporose, Paget-Erkrankung, multiplem Myelom, Uveoretinitis,
von septischen Schocks, Sepsis, von endotoxinischen Schocks, der
Reaktion des Transplantats gegen den Wirt, der Abstoßung von
Transplantaten, des Atmungsnotsyndroms beim Erwachsenen, Silikose,
Asbestose, pulmonare Sarcoidose, der Crohn-Krankheit, der ulcerativen Kolitis, der
amyotrophischen Lateralsklerose, der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit,
von gestreutem erythematösem
Lupus, von hämodynamischen
Schocks, von ischämischen
Erkrankungen (Myokardinfarkt, Myokardischämie, koronaren Vasospasmen,
Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzattacken), post-ischämischen Schädigungen
der Reperfusion, Malaria, mycobakteriellen Infektionen, Meningitis,
Lepra, viralen Infektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus),
mit Aids verbundenen opportunistischen Infektionen, Tuberkulose,
Psoriasis, atopischer und Kontakt-Dermatose, Diabetes, Kachexie,
Krebs, Strahlungsschäden,
wobei diese Methode die Verabreichung einer Verbindung der Formel
(I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate
umfaßt,
allein oder in Assoziation mit anderen Wirkstoffen.
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
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HERSTELLUNG 1
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1,2,3,6,7,8-Hexahydro-5H-cyclopenta[b]-naphthalin-5-on
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Man
kühlt eine
Suspension von 61 g (0,457 mol) wasserfreiem AlCl3 in
188 ml einer Mischung von Dichlormethan/Nitromethan (8/1) auf eine
Temperatur von 0-5 °C
ab und setzt dann 22,15 g Indan und in Portionen 22,5 g (0,225 mol)
Bernsteinsäureanhydrid
hinzu. Nach einer Stunde bei 0 °C
gießt
man das Ganze in eine Mischung von Wasser/Eis und gibt Chlorwasserstoffsäure (37
%) bis zum Vorliegen einer klaren Lösung hinzu. Anschließend extrahiert
man mit Ethylacetat, wäscht
mit Wasser, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Man erhält
einen weißen
Feststoff, den man in 500 ml Dioxan löst. Dann gibt man 4,6 ml Schwefelsäure (98
%) in 50 ml Ethanol und 3,6 g Pd/C (10 %) hinzu. Nach 5 Stunden
unter Atmosphäre
von Wasserstoff filtriert man den Katalysator, verdampft das Lösungsmittel, nimmt
in Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Anschließend löst man das
erhaltene Produkt in 20 ml Methanol, setzt 8 ml einer wäßrigen 1N
Lösung
von Natriumhydroxid hinzu und rührt
2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann verdampft man das Lösungsmittel,
gibt Wasser hinzu, bringt die Mischung auf einen sauren pH-Wert, extrahiert
und isoliert einen weißen
Feststoff. Danach löst
man 38,7 g von diesem Produkt unter Atmosphäre von Stickstoff in 1000 ml
wasserfreiem Methylenchlorid, kühlt
auf 0 °C
ab und setzt vorsichtig 47 g (0,225 mol) PCl3 hinzu.
Dann rührt
man zwei Stunden lang bei 0 °C
und setzt langsam 121,8 g (0,467 mol) SnCl4 hinzu,
und nach 10 Minuten erwärmt
man bis auf Umgebungstemperatur. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur
gießt
man das Ganze in eine Mischung von Wasser/Eis, extrahiert mit Methylenchlorid
und isoliert ein Öl,
das man anschließend
durch Chromatographie über
eine Kolonne mit Kieselgel reinigt, indem man mit einer Mischung
von Cyclohexan/Ethylacetat (8/2) eluiert. Man erhält auf diese
Weise 6,0 g der Titelverbindung.
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HERSTELLUNG 2
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2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl-essigsäure
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Man
mischt unter einem Strom von Stickstoff 3 g Natriumhydrid (80 %)
(0,075 mol) in 845 ml Tetrahydrofuran und gibt 0,7 g (0,0375 mol)
des Produktes der Herstellung 1, gelöst in 45 ml Tetrahydrofuran,
hinzu. Nach einer Stunde unter Rückfluß setzt
man 9 ml (0,075 mol) Diethylcarbonat in 45 ml Tetrahydrofuran hinzu und
rührt 5
Stunden lang unter Rückfluß. Dann
kühlt man
die Mi schung ab und gibt eine wäßrige, gesättigte Lösung von
Ammoniumchlorid und Wasser bis zur vollständigen Auflösung hinzu und extrahiert mit
Ethylacetat. Dann wäscht
man mit Wasser, trocknet die organische Phase und verdampft das
Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Das erhaltene Öl löst man in 60 ml Tetrahydrofuran
und gibt zu dieser Lösung
bei Umgebungstemperatur und unter Atmosphäre von Stickstoff eine Suspension
von Natriumhydrid (80 %) (1,6 g; 0,41 mol) in 30 ml Tetrahydrofuran.
Anschließend
rührt man
30 Minuten lang, setzt dann 8,8 ml Bromessigsäure-ethylester (0,08 mol) hinzu
und rührt
5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Danach gibt man Ammoniumchlorid
zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht mit Wasser, trocknet die
organische Phase und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck. Das auf diese Weise erhaltene Öl löst man in 600 ml einer wäßrig-alkoholischen
0,5 N Lösung
von Natriumhydroxid (Verhältnis
EtOH/H2O = 2/1). Dann erwärmt man
auf etwa 40 °C
bis zur vollständigen
Umwandlung des Produktes in sein Natriumsalz [Bildung eines Produktes
auf der Basis der Untersuchung in Dünnschichtchromatographie, indem
man mit einer Mischung von Ethylacetat/Hexan (3/7) eluiert]. Nach
etwa 8 Stunden verdampft man die Hälfte des Lösungsmittels unter reduziertem
Druck, säuert
mit 15 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure
an und erhitzt etwa 45 Minuten lang auf 50 °C. Dann extrahiert man mit Ethylacetat,
trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Man löst
das erhaltene Produkt in 60 ml Essigsäure und setzt 4,5 ml Schwefelsäure (98 %),
verdünnt
in 9 ml Essigsäure,
und 1 g Pd/C (10 %) hinzu. Anschließend hydriert man 8 Stunden
lang. Dann verdampft man das Lösungsmittel
bis auf die Hälfte,
filtriert den Katalysator, setzt Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat,
trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel.
Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand
löst man
in 100 ml Methanol, gibt 200 mg para-Toluolsulfonsäure hinzu
und erhitzt 4 Stunden lang unter Rückfluß. Dann verdampft man teilweise
das Lösungsmittel,
setzt 50 ml einer wäßrigen Lösung von
Natriumbicarbonat (5 %) hinzu, extrahiert mit Diethylether und wäscht mit
Wasser sowie mit Salzwasser. Anschließend trocknet man die organische
Phase und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Das auf diese Weise erhaltene Produkt löst man in
Decalin (20 ml), gibt 1,4 g Pd/C (10 %) hinzu und erhitzt 48 Stunden
lang auf 200 °C.
Dann filtriert man den Katalysator, verdampft das Lösungsmittel
und reinigt das rohe Reaktionsprodukt durch Chromatographie über eine
Kolonne mit Kieselgel, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat
(9/1) eluiert. Dann löst
man 750 mg des auf diese Weise erhaltenen Produktes in 30 ml Ethanol,
gibt 20 ml 1 N Natriumhydroxid hinzu und erhitzt 4 Stunden lang
auf 50 °C.
Anschließend
verdampft man das Ethanol und säuert
mit 1 N Chlorwasserstoffsäure
an. Man erhält
auf diese Weise einen weißen
Feststoff, Schmelzpunkt = 185-188 °C.
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HERSTELLUNG 3
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5-(2-Bromethyl)-indan
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Man
vermischt bei 0 °C
2 ml (0,016 mol) Indan in 33 ml Methylenchlorid und 1,6 ml (0,019
mol) Bromacetylbromid. Dann gibt man langsam 2,27 g (0,017 mol)
AlCl3 hinzu, läßt auf Umgebungstemperatur
zurückkehren
und rührt
noch 2 Stunden lang. Anschließend
gießt
man die Mischung in Wasser/Eis und extrahiert mit Methylenchlorid.
Danach wird die organische Phase getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck verdampft. Das rohe Reaktionsprodukt wird
in Hexan kristallisiert. Man trennt einen weißen Feststoff (Schmelzpunkt
= 57,8-58,1 °C)
ab, der dem Produkt der Acylierung entspricht. Man löst 1,67
g (7 mmol) dieses Produktes in 3,9 ml Triethylsilan und 3,9 ml Trifluoressigsäure und
erhitzt 2 Stunden lang auf 80 °C.
Dann gießt man
das Ganze in eine Mischung von Eis/NaOH und extrahiert mit Ethylacetat.
Man erhält
auf diese Weise die Titelverbindung.
-
HERSTELLUNG 4
-
2-(2-Bromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin
-
Man
verfährt
wie in der Herstellung 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von
Tetralin anstelle von Indan, und erhält die Titelverbindung.
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HERSTELLUNG 5
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5-(3-Brompropyl)-indan
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Man
verfährt
wie in der Herstellung 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von
Brompropionylbromid anstelle von Bromacetylbromid, und erhält die Titelverbindung.
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HERSTELLUNG 6
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5-(3-Brombutyl)-indan
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Man
verfährt
wie in der Herstellung 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von
Brombutanoylbromid anstelle von Bromacetylbromid, und erhält die Titelverbindung.
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HERSTELLUNG 7
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5-(3-Bromethyl)-fluoren
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Man
verfährt
wie in der Herstellung 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von
Fluoren anstelle von Indan, und erhält die Titelverbindung.
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HERSTELLUNG 8
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5-(3-Bromethyl)-9,10-dihydrophenanthren
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Man
verfährt
wie in der Herstellung 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von
9,10-Dihydrophenanthren anstelle von Indan, und erhält die Titelverbindung.
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HERSTELLUNG 9
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3-Fluorenyl-essigsäure
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9a) 9-Oxo-fluoren-3-yl-carbonsäure
-
Man
erhitzt eine Mischung von 0,45 g (0,00186 mol) 2,5-Biphenyldicarbonsäure und
13,9 g Polyphosphorsäure
(PPA) auf 200 °C.
Nach einer Stunde kühlt
man auf 100 °C
ab und gibt Eis hinzu, bis man ein Volumen von etwa 100 ml erhält. Dann
filtriert man und gibt zu dem Niederschlag eine Lösung von
0,5 g NaOH in 90 ml Wasser und rührt
eine Stunde lang bei 60 °C.
Danach säuert
man mit Chlorwasserstoffsäure
an und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase,
filtriert und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Man erhält
auf diese Weise 0,31 g des Titelproduktes in Form eines hellbraunen
Feststoffes.
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9b) Fluoren-3-yl-carbonsäure
-
Man
löst 0,27
g (0,0012 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 2,5 ml
Ethylenglycol und setzt 0,1 g NaOH und 0,25 ml Hydrazin (98 %, d
= 1,03) hinzu. Dann erhitzt man 1,5 Stunden lang unter Rückfluß, läßt auf Umgebungstemperatur
zurückkehren,
gibt 70 ml Wasser hinzu und säuert
mit Chlorwasserstoffsäure
bis auf pH = 6 an. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die
organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck. Man erhält
auf diese Weise 0,4 g des Titelproduktes in Form eines gelben Feststoffes.
-
9c) Fluoren-3-yl-carbonsäure-methylester
-
Man
stellt den Ester des Produktes aus der vorstehenden Stufe mit Hilfe
von Methanol in Chlorwasserstoffsäure her. Dann bringt man die
Lösung
auf einen basischen pH-Wert und extrahiert mit Ethylacetat. Man
erhält
auf diese Weise das Titelprodukt in Form eines Öles.
-
9d) 3-Hydroxymethyl-fluoren
-
Man
kühlt eine
Mischung von 0,68 g LiAlH4 in 7 ml wasserfreiem
Ethylether unter einem Strom von Stickstoff auf 0 °C, setzt
tropfenweise eine Lösung
von 3,4 g (0,0152) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 27
ml wasserfreiem Ethylether hinzu und rührt über Nacht. Anschließend gibt
man eine Mischung von Wasser/Eis hinzu, extrahiert mit Ethylacetat,
trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Man erhält
auf diese Weise 3 g des rohen Produktes, das man durch Chromatographie über eine
Kolonne mit Kieselgel reinigt, indem man mit einer Mischung von
Cyclohexan/Ethylacetat (7/3) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,33 g des
Titelproduktes in Form eines weißen Feststoffes.
-
9e) 3-Chlormethyl-fluoren
-
Man
kühlt eine
Lösung
von 35 mg (0,178 mmol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe
in 0,5 ml Methylenchlorid auf 0 °C
und setzt dann tropfenweise 0,13 ml Thionylchlorid (1,178 mmol)
hinzu. Danach rührt man
die Mischung drei Stunden lang bei Umgebungstemperatur und gibt
dann eine Mischung von Wasser und Natriumbicarbonat bis zu einem
pH-Wert von 8 hinzu. Anschließend
extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase,
filtriert und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Man erhält
auf diese Weise 20 mg des Titelproduktes in Form eines gelben Öles.
-
9f) 3-Cyanomethyl-fluoren
-
Man
löst 1,3
g (0,00605 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 32 ml
Dimethylsulfoxid und gibt 0,44 g (0,00666 mol) KCN hinzu. Dann erhitzt
man 3 Stunden lang auf 80 °C,
gibt eine Mischung von Wasser/Eis hinzu und extrahiert mit Ethylacetat.
Anschließend
trocknet man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Das rohe Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie,
indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (8/2) eluiert.
Man erhält
auf diese Weise 250 mg des Titelproduktes.
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9g) 3-Fluorenyl-essigsäure
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Man
hydrolysiert das Cyano-Derivat aus der vorstehenden Stufe mit Hilfe
von 6 N Chlorwasserstoffsäure,
indem man unter Rückfluß erhitzt.
Dann gibt man eine Mischung von Wasser/Eis hinzu und extrahiert mit
Ethylacetat. Anschließend
trocknet man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter
reduziertem Druck. Man erhält
auf diese Weise 0,22 g des Titelproduktes in Form eines Feststoffes.
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HERSTELLUNG 10
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2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin-8-yl-essigsäure
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10a) 4,4-Diethoxy-2-indan-4-yl-methylen-butyronitril
-
Man
kühlt 0,23
g (0,0092 mol) NaH (60 %) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
unter einem Strom von Stickstoff auf 0 °C und setzt eine Lösung von
2,26 g (0,0085 mol) (1-Cyano-3,3-diethoxypropyl)-phosphonsäure-diethylester
in 16 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach 30 Minuten wird die Mischung
klar und man setzt tropfenweise eine Lösung von 1,1 g (0,0075 mol)
2,3-Dihydro-1H-inden-8-yl-benzaldehyd
in 16 ml Tetrahydrofuran hinzu. Dann rührt man eine Stunde lang bei
0 °C und
gibt eine Mischung von Wasser/Eis hinzu. Anschließend extrahiert
man mit Methylenchlorid, wäscht
die organische Phase mit einer Lösung
von Wasser/NaOH, trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft
das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Man erhält
auf diese Weise 2,49 g rohes Produkt in Form eines orangenen Öles, das
man durch Flash-Chromatographie reinigt, indem man mit einer Mischung
von Cyclohexan/Ethylacetat (95/5) eluiert. Man erhält auf diese
Weise das Titelprodukt.
-
10b) 8-Cyano-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin
-
Man
kühlt eine
Mischung von 0,56 g (0,0021 mol) des Produktes aus der vorstehenden
Stufe in 14 ml Methylenchlorid auf 0 °C und setzt tropfenweise 152
ml (0,0013 mol) SnCl4 (d 2,226) hinzu. Dann
rührt man
4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, setzt Natriumbicarbonat
(10 %) hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid. Anschließend trocknet
man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Man erhält
auf diese Weise 0,43 g des Titelproduktes in Form eines hellgelben
Feststoffes.
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10c) 8-Methylcarbonyl-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin
-
Man
löst 0,5
g (0,0025 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 20 ml
wasserfreiem Toluol und setzt tropfenweise unter einem Strom von
Stickstoff 1,6 ml (0,005 mol) 3 M Methylmagnesiumiodid hinzu. Dann
rührt man über Nacht
bei Umgebungstemperatur und setzt dann Wasser und Chlorwasserstoffsäure hinzu.
Man rührt
15 Minuten lang, bringt die Mischung mit einer 5 M Lösung von
NaOH auf einen basischen pH-Wert und extrahiert mit Ethylacetat.
Anschließend
trocknet man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Man erhält
auf diese Weise 0,69 g rohes Produkt, das man durch Flash-Chromatographie reinigt,
indem man mit einer Mischung von Hexan/Diethylether (95/5) eluiert. Man
erhält
auf diese Weise 0,35 g des Titelproduktes.
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10d) 8-(Morpholino-thiocarbonyl)-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin
-
Man
löst 0,35
g (0,0016 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 35 ml
(0,0016 mmol) Morpholin (d 0,999) und setzt 0,54 g (0,0020) Schwefel
sowie einen Kristall von para-Toluolsulfonsäure (PTSA) hinzu. Dann erhitzt
man 6 Stunden lang unter Rückfluß, gibt
Methanol hinzu und rührt über Nacht
bei Umgebungstemperatur. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck und erhält
auf diese Weise 2,5 g rohes Produkt, das man durch Flash-Chromatographie
reinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat
(9/1) eluiert. Man erhält
auf diese Weise 0,16 g des Titelproduktes.
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10c) 2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin-8-yl-essigsäure
-
Man
löst 0,16
g (0,0005 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 7,6 ml
einer Lösung
von Methanol/Wasser (1/1) und setzt 0,02 g festes NaOH hinzu. Dann
erhitzt man 6 Stunden lang unter Rückfluß, entfernt man das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck, nimmt den Rückstand in einer Mischung von
Wasser und Ethylacetat auf, entfernt die organische Phase, säuert die
wäßrige Phase
an und extrahiert mit Methylenchlorid. Anschließend trocknet man die organische
Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck. Man erhält
auf diese Weise 20 mg des Titelproduktes.
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HERSTELLUNG 11
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5,6,7,8-Tetrahydro-phenanthren-3-yl-essigsäure
-
Man
folgt der in der Herstellung 10 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch
unter Verwendung von 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-1-yl-benzaldehyd anstelle
von 2,3-Dihydro-1H-inden-7-yl-benzaldehyd, und erhält das Titelprodukt.
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HERSTELLUNG 12
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5,6,7,8-Tetrahydro-anthracen-2-yl-essigsäure
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Man
folgt der in der Herstellung 10 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch
unter Verwendung von 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-yl-benzaldehyd anstelle
von 2,3-Dihydro-1H-inden-7-yl-benzaldehyd, und erhält das Titelprodukt.
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BEISPIEL 1
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1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und sein Hydrochlorid
-
1a) 1-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1-piperidinyl]-2-(2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-1-ethanon
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Man
löst 400
mg (1,76 mol) des Produktes der Herstellung 2 unter Atmosphäre von Stickstoff
in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid und setzt dann 430 mg (1,76
mol) 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin, 0,79 g (1,76 mol)
BOP und 0,73 ml Triethylamin hinzu und rührt 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann
gibt man 40 ml Ethylacetat hinzu, wäscht mit einer 1 N Lösung von
Chlorwasserstoffsäure,
danach mit einer 1 N Lösung
von Natriumhydroxid und schließlich
mit Wasser. Danach trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat
und verdampft das Lösungsmittel.
Man erhält
auf diese Weise 0,8 g der Titelverbindung in Form eines Öles.
-
1b) 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin
-
Man
löst das
in Beispiel 1a) erhaltene Produkt in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran,
erhitzt unter Rückfluß, setzt
0,5 ml Boran-dimethylsulfid hinzu und erhitzt noch 4 Stunden lang
unter Rückfluß. Dann
kühlt man
bis auf 0-5 °C
ab und gibt vorsichtig 7 ml Methanol hinzu. Nach 5 Minuten erhitzt
man 30 Minuten lang unter Rückfluß, verdampft
das Lösungsmittel,
nimmt den Rückstand
in einer Mischung von Wasser/Ammoniak (1/1) auf, extrahiert mit
Ethylacetat, trennt die zwei Phasen und wäscht die organische Phase mit
Wasser. Anschließend
trocknet man über
Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck. Das rohe Produkt reinigt man durch Kristallisation in 2-Propylether.
Man erhält
auf diese Weise 0,37 g des Titelproduktes, Schmelzpunkt = 154-156 °C.
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1c) 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
-
Man
löst 350
mg (0,8 mmol) des Produktes der vorstehenden Stufe in 10 ml Essigsäure, setzt
1 ml Schwefelsäure
(96 %) hinzu und erhitzt 2 Stunden lang auf 80 °C. Dann kühlt man ab, gibt konzentriertes NH4OH hinzu und extrahiert mit Ethylacetat.
Anschließend
wäscht
man mit Wasser, trocknet und dampft unter reduziertem Druck ein.
Man erhält
auf diese Weise die Titelverbindung. Das Hydrochlorid stellt man
mit Hilfe einer gesättigten
Lösung
von Chlorwasserstoffsäure
in 2-Propanol her.
Schmelzpunkt = 264-266 °C (Hydrochlorid)
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BEISPIEL 2
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1-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
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Man
löst das
in der Herstellung 3 erhaltene Produkt in 17 ml Butanol. Dann setzt
man 0,84 g (3,2 mmol) 4-(3-Trifluormethyl- phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und
0,9 g (6,5 mmol) Kaliumcarbonat hinzu und erhitzt 5 Stunden lang
unter Rückfluß. Danach
verdampft man das Lösungsmittel
und wäscht
den Rückstand
mit Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische
Phase und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Anschließend reinigt man den Rückstand über eine
Kolonne mit Kieselgel, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat
(8/2) eluiert. Man erhält
auf diese Weise die Titelverbindung. Das Hydrochlorid stellt man
mit Hilfe einer gesättigten
Lösung
von Chlorwasserstoffsäure
in 2-Propanol her.
Schmelzpunkt = 252-255 °C (Hydrochlorid)
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BEISPIEL 3
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1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
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Man
verfährt
wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes
der Herstellung 4 anstelle des Produktes der Herstellung 3 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt
= 263-267 °C
(Hydrochlorid)
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BEISPIEL 4
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1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
-
Man
verfährt
wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-(6-Chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
anstelle von 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und erhält die
Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 254-258 °C (Hydrochlorid)
-
BEISPIEL 5
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1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(6-trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
-
Man
verfährt
wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-(6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
anstelle von 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und erhält die
Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 264-267 °C (Hydrochlorid)
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BEISPIEL 6
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1-[3-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-propyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
-
Man
verfährt
wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes
der Herstellung 5 anstelle des Produktes der Herstellung 3 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt
= 192-195 °C
(Hydrochlorid)
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BEISPIEL 7
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1-[4-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-butyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
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Man
verfährt
wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes
der Herstellung 6 anstelle des Produktes der Herstellung 3 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt
= 198-200 °C
(Hydrochlorid)
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BEISPIEL 8
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1-[2-(Fluoren-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
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Man
verfährt
wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes
der Herstellung 7 anstelle des Produktes der Herstellung 3 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt
= 285-287 °C
(Hydrochlorid)
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BEISPIEL 9
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1-[2-(9,10-Dihydrophenanthren-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
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Man
verfährt
wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes
der Herstellung 8 anstelle des Produktes der Herstellung 3 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt
= 256-258 °C
(Hydrochlorid)
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BEISPIEL 10
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1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-oxid
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Zu
einer Lösung
von 0, 47 g (1,1 mmol) 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(6-trifluormethyl-pyrid-2-yl)- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
in 40 ml Methylenchlorid gibt man bei einer Temperatur von 0-5 °C 0,27 g
meta-Chlorperbenzoesäure.
Dann rührt
man zwei Stunden lang bei 0-5 °C, wäscht mit
einer wäßrigen,
gesättigten
Lösung
von Natriumbicarbonat und trennt die zwei Phasen. Anschließend trocknet
man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck. Danach reinigt man durch Chromatographie,
indem man mit einer Mischung von Methanol/Ethylacetat eluiert (1/1).
Man erhält
auf diese Weise das Titelprodukt.
Schmelzpunkt = 116-117 °C
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BEISPIEL 11
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1-[2-(Fluoren-3-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes
der Herstellung 9 anstelle des Produktes der Herstellung 2 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt
= 238-240 °C
(Hydrochlorid)
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BEISPIEL 12
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1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin-8-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
-
Man
verfährt
wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes
der Herstellung 10 anstelle des Produktes der Herstellung 2 und
erhält
die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 212-213 °C (Hydrochlorid)
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BEISPIEL 13
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1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-phenanthren-3-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
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Man
verfährt
wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes
der Herstellung 11 anstelle des Produktes der Herstellung 2 und
erhält
die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 222-224 °C (Hydrochlorid)
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BEISPIEL 14
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1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-anthracen-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und sein Hydrochlorid
-
Man
verfährt
wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes
der Herstellung 12 anstelle des Produktes der Herstellung 2 und
erhält
die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 252-253 °C (Hydrochlorid)