DE60206068T2

DE60206068T2 - Aralkyltetrahydropyridine, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten

Info

Publication number: DE60206068T2
Application number: DE60206068T
Authority: DE
Inventors: Marco Baroni; Bernard Bourrie; Rosanna Cardamone; Pierre Casellas
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2001-10-18
Filing date: 2002-10-14
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2022-10-15
Also published as: WO2003033466A1; JP4524107B2; JP2005505621A; KR100935787B1; EA007324B1; US20050014795A1; AU2002360117B2; IL160820A0; CN1571770A; IS2486B; BR0213359A; HUP0401713A3; DE60206068D1; HK1065543A1; IL160820A; CN101096337A; ZA200402059B; EP1438291A1; FR2831166A1; CA2460822A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aralkyl-tetrahydro-pyridine, die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die Zwischenprodukte der Synthese in diesem Verfahren.
In EP 0 458 697 sind Derivate von Naphthylalkyl-tetrahydro-pyridin mit einer Modulatorwirkung auf die intestinale Motorik beschrieben.
Bourrié et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96(22): 12855-12859) haben die Aktivität einer mit SR 57746 bezeichneten Verbindung [1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin] in einem Modell der experimentellen auto-immunen Encephalomyelitis (EAE) und der Modulierung von TNF-alpha (engl. Tumor Necrosis Factor) beschrieben.
Es wurde jetzt gefunden, daß einige Tetrahydro-pyridine, substituiert durch einen teilweise gesättigten Rest Aralkyl, eine starke Aktivität gegenüber der Modulierung von TNF-alpha besitzen. Das TNF-alpha ist ein Cytokin, das erst kürzlich Interesse erregt hat als Mediator der Immunität, der Inflammation, der zellularen Proliferation, der Fibrose usw. Dieser Mediator ist reichlich in dem synovialen, entzündeten Gewebe anwesend und spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Auto-Immunität (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241-250).
So betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem ihrer Aspekte Aralkyl-tetrahydro-pyridine der Formel (I)
in der
X N oder CH darstellt;
R₁ ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Gruppe CF₃ darstellt;
n ein Ganzes von 1 bis 5 ist;
A eine Gruppe der Formeln (a) bis (d) darstellt:
in denen m gleich 1 oder 2 ist;
sowie ihre Salze oder Solvate und ihre N-Oxide.
In der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck "Halogen" ein Atom, ausgewählt unter Chlor, Brom, Iod und Fluor.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin n gleich 1 ist. Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R₁ eine Gruppe CF₃ ist.
Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin X CH ist und R₁ sich in Position 3 des Benzols befindet.
Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin X CH ist und R₁ eine Gruppe CF₃ ist.
Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin X N ist und das Pyridin in den Positionen 2,6 substituiert ist.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen ebenfalls die Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate, Dihydrogenphosphate, Citrate, Maleate, Tartrate, Fumarate, Gluconate, Methansulfonate, 2-Naphthalinsulfonate usw. sowie die Salze, die eine geeignete Auftrennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie die Picrate, Oxalate oder die Additionssalze mit optisch aktiven Säuren, beispielsweise die Camphosulfonsäuren und die Mandelsäure oder die substituierte Mandelsäure.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) als N-Oxide existieren, insbesondere können sie eine Gruppe N-Oxid am Tetrahydro-pyridin tragen.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach einem Verfahren synthetisiert werden, das vorsieht

a) Reaktion der Verbindung der Formel (II)
in der R₁ wie vorstehend definiert ist, mit der Säure der Formel (III) oder einem ihrer funktionellen Derivate:
worin n und A wie vorstehend definiert sind,
(b) Reduktion der Carbonylgruppe der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (IV):
(c) Dehydratisierung des auf diese Weise erhaltenen Zwischenproduktes Piperidinol der Formel (V):
(d) Isolierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (I) und gegebenenfalls Umwandlung in eines ihrer Salze oder Solvate oder in ihre N-Oxid-Derivate.

Die Reaktion der Stufe (a) kann in geeigneter Weise in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen einschließlich -10 °C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
Es kann vorzuziehen sein, die Reaktion in der Kälte durchzuführen, wenn sie exotherm ist wie in dem Fall, wo man das Chlorid als funktionelles Derivat der Säure der Formel (III) verwendet. Als Verbindung der Formel (III) kann man entweder die freie Säure, gegebenenfalls aktiviert [beispielsweise mit BOP, nämlich dem Tri-(dimethylamino)-benzotriazol-1-yloxyphosphonium-hexafluorphosphat]) oder eines ihrer funktionellen Derivate verwenden, wie beispielsweise ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, einen aktiven Ester oder ein Säurehalogenid, vorzugsweise Säurebromid. Unter den aktiven Estern ist der p-Nitrophenylester besonders bevorzugt, aber die Ester von Methoxyphenyl, Trityl, Benzhydryl und ähnliche sind ebenfalls geeignet.
Als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet man vorzugsweise ein halogeniertes Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, Chloroform und ähnliche, aber auch andere organische Lösungsmittel, die mit den verwendeten Reaktanden kompatibel sind, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein Kohlenwasserstoff wie Hexan, können ebenfalls eingesetzt werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise in Anwesenheit eines Protonenakzeptors, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder eines tertiären Amins wie Triethylamin durchgeführt werden.
Die Reduktion der Stufe (b) kann in vorteilhafter Weise durch geeignete Reduktionsmittel wie Borankomplexe realisiert werden, beispielsweise Boran-Dimethylsulfid [(CH₃)₂S-BH₃], Lithiumaluminiumhydride oder ein Hydridkomplex von Lithium und Aluminium, nach üblichen Techniken in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 0 °C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Unter "inertem organischen Lösungsmittel" versteht man ein Lösungsmittel, das mit der Reaktion nicht in Wechselwirkung steht. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan. Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise arbeitet man mit Boran-Dimethylsulfid, verwendet im Überschuß in bezug auf die Ausgangsverbindung (II), bei der Rückflußtemperatur und gegebenenfalls unter inerter Atmosphäre. Die Reduktion ist normalerweise nach einigen Stunden beendet.
Die Dehydratisierung der Stufe (c) wird in einfacher Weise durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung einer Mischung von Essigsäure/Schwefelsäure und bei einer Temperatur zwischen einschließlich der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Gemäß einer bevorzugten Methode wird die Reaktion der Stufe (c) in einer Mischung von Essigsäure/Schwefelsäure mit einem Verhältnis von 3/1 (Vol.) durchgeführt, indem man 1 bis 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80-100 °C erhitzt.
Die gewünschte Verbindung wird nach üblichen Techniken in Form der freien Base oder von einem ihrer Salze isoliert. Die freie Base kann in eines ihrer Salze durch einfache Salzbildung überführt werden, und zwar in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder 2-Propanol, einem Ether wie 1,2-Dimethoxyethan, Ethylacetat, Aceton oder einem Kohlenwasserstoff wie Hexan.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) wird gegebenenfalls in eines ihrer N-Oxid-Derivate überführt.
Die Verbindungen der Formel (I), die eine Gruppe N-Oxid an dem Stickstoffatom des Tetrahydro-pyridins tragen, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden. In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (I) einer Oxidationsreaktion nach üblichen Methoden unterzogen, beispielsweise einer Reaktion mit meta-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel, und nach geläufigen, dem Fachmann bekannten Techniken isoliert.
Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch eine Kondensationsreaktion hergestellt werden, ausgehend von einem Tetrahydro-pyridin der Formel (VI)
in der X und R₁ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VII)
in der n und A wie vorstehend definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, Isolierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (I) und gegebenenfalls Umwandlung in eines ihrer Salze oder Solvate.
Als Abgangsgruppe "L" kann man beispielsweise eine Halogengruppe oder jede andere Gruppe verwenden, die für die Kondensation mit der Verbindung der Formel (VI) geeignet ist.
Die Reaktion der Kondensation wird nach üblichen Methoden durchgeführt, unter Vermischen der Ausgangsverbindungen (VI) und (VII) in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Butanol, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise den Alkalicarbonaten, sowie bei einer Temperatur zwischen einschließlich der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können auch in analoger Weise zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III°)
in der A° eine wie vorstehend definierte Gruppe der Formel (a), (c) oder (d) darstellt, n ein Ganzes von 1 bis 5 ist und m 1 oder 2 ist, sowie ihre Salze oder Solvate, sind neue Verbindungen und bilden einen späteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Wenn A eine Gruppe (a) ist, werden diese neuen Verbindungen durch die Formel (III')
dargestellt, worin n und m wie vorstehend definiert sind, und können nach einem Verfahren synthetisiert werden, das vorsieht:

(i) Reaktion der nachstehenden Verbindung der Formel (VIII)
worin m 1 oder 2 ist, mit einem Dialkylcarbonat in Anwesenheit einer starken Base wie einem Alkalimetallhydrid,
(ii) Reaktion der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (IX)
mit einem Derivat Hal-(CH₂)_n-COOAlk, in der n wie vorstehend definiert ist, Alk eine Gruppe Alkyl darstellt und Hal ein Halogenatom ist, in Anwesenheit einer starken Base wie einem Alkalimetallhydrid,
(iii) Hydrolyse und Decarboxylierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (X)
durch Erhitzen in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxid,
(iv) Reduktion des auf diese Weise erhaltenen Ketons der Formel (XI)
(v) Aromatisierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (XII)
beispielsweise durch Oxidation mit Pd/C bei hoher Temperatur in einem Lösungsmittel wie Decalin, indem man die Verbindung der Formel (III') erhält, die nach üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze überführt wird. Wenn A eine Gruppe (c) ist, werden diese neuen Verbindungen durch die Forme (III'')
dargestellt, worin n und m wie vorstehend definiert sind. Wenn n gleich 0 ist, können diese Verbindungen nach einem Verfahren synthetisiert werden, das vorsieht:
(vi) Reaktion der Verbindung der Formel (XIII)
mit Polyphosphorsäure (PPA) und Reduktion des auf diese Weise erhaltenen 9-Oxo-Fluoren-Derivates, indem man die Verbindung der Formel (III'') erhält, worin n gleich 0 ist, wenn n gleich 1 ist:
(vii) Veresterung und Reduktion der auf diese Weise erhaltenen Fluoren-carbonsäure (XIV):
beispielsweise durch Reaktion mit Methanol in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure, gefolgt von einer Reduktion durch LiAlH₄
(viii) Umwandlung des auf diese Weise erhaltenen Alkohols der Formel (XV)
in ein Cyano-Derivat, beispielsweise durch Herstellung des entsprechenden Chlorids, und Reaktion mit KCN, und
(ix) Hydrolyse dieses Cyano-Derivates der Formel (XVI)
beispielsweise im sauren Medium, wodurch man die Verbindung der Formel (III'') erhält, worin n gleich 1 ist, die nach üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze überführt wird. Wenn man wünscht, die Verbindungen der Formel (III'') herzustellen, worin n > 1 ist, so reicht es aus, die Passagen (vii) bis (ix) zu reproduzieren, obwohl auch andere bekannte Syntheseverfahren zur Verlängerung der Alkylkette angewendet werden können. Wenn A eine Gruppe (d) ist, werden diese neuen Verbindungen durch die Formel (III''')
dargestellt, worin n und m wie vorstehend definiert sind. Die Verbindungen der Formel (III'''), worin n gleich 0 oder 1 ist, können nach einem Verfahren synthetisiert werden, das vorsieht:
(x) Reaktion der Verbindung der Formel (XVII)
mit (1-Cyano-3,3-diethoxy-propyl)-diethylphosphonat,
(xi) Cyclisierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (XVIII)
beispielsweise in Anwesenheit von SnCl₄, und
(xii) entweder Hydrolyse des Cyano-Derivates der Formel (XIX)
indem man die Verbindung der Formel (III''') erhält, worin n gleich 0 ist, oder
(xiii) wenn n gleich 1 ist, Umwandlung des Derivates der Formel (XIX) in ein Keton der Formel (XX)
beispielsweise durch Grignard-Reaktion mit CH₃MgI; und
(xiv) Umwandlung des Ketons (XX) in die entsprechende Säure der Formel (III'''), worin n gleich 1 ist.

Wenn man wünscht, die Verbindungen der Formel (III''') herzustellen, worin n > 1 ist, so reicht es aus, die vorstehenden Passagen (vii) bis (ix) zu reproduzieren, ausgehend von der wie in Passage (xiv) erhaltenen Säure der Formel (III'''), oder andere bekannte Syntheseverfahren zur Verlängerung der Alkylkette anzuwenden. Wenn die Cyclisierung der Passage (xi) ausgehend von einem beta-Aldehyd durchgeführt wird, so ist es möglich, zwei Derivate der Formel (XIX) zu erhalten, denn die Bildung des aromatischen Kerns kann an einer der zwei angrenzenden Positionen zu Ende gehen. In diesem Fall empfiehlt es sich, die auf diese Weise gebildeten Isomere zu trennen, beispielsweise mit Hilfe einer Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel, und dann unter Verwendung des gewünschten Isomers fortzusetzen.
Die vorstehend beschriebenen Reaktionen sind im allgemeinen dem Fachmann gut bekannt. Detaillierte Beispiele derartiger Verfahren sind in allen Fällen im experimentellen Teil aufgeführt.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen interessante Eigenschaften gegenüber der Inhibierung von TNF-α.
Diese Eigenschaften wurden mit Hilfe eines Tests herausgestellt, der darauf abzielt, die Wirkung der Moleküle auf die Synthese von TNF-α, induziert bei der Maus Balb/c durch Lipopolysaccharide (LPS) von Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo) zu messen.
Die zu testenden Produkte werden auf oralem Wege an Gruppen von 5 weiblichen Mäusen Balb/c (Charles River, Frankreich) im Alter von 7 bis 8 Wochen verabreicht. Eine Stunde danach wird das LPS auf intravenösem Wege (10 μg/Maus) verabreicht. Das Blut von jedem Tier wird 1,5 Stunden nach der Verabreichung des LPS entnommen. Dann werden die Proben zentrifugiert, das Plasma gesammelt und bei -80 °C eingefroren. Der TNF-α wird mit Hilfe von handelsüblichen Kits gemessen (R und D, Abingdon, UK).
In diesen Tests erweisen sich die repräsentativen Verbindungen der Erfindung als sehr wirksam, indem sie die Synthese von TNF-α inhibieren, sogar in sehr geringen Dosierungen.
Dank dieser Wirkung und ihrer geringen Toxizität können die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze oder Solvate bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit immunitären und inflammatorischen Störungen in Zusammenhang stehen, oder als Analgetika verwendet werden. So können die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Atherosklerose, von auto-immunen Erkrankungen, von Erkrankungen, die eine Demyelinisierung der Neuronen (wie Plaque-Sklerose) nach sich ziehen, Asthma, rheumatoider Arthritis, fibrotischen Erkrankungen, idiopathischer pulmonarer Fibrose, cystischer Fibrose, Glumerulonephritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpelresorption, Osteoporose, Paget-Erkrankung, multiplem Myelom, Uveoretinitis, septischen Schocks, Sepsis, endotoxinischen Schocks, der Reaktion des Transplantats gegen den Wirt, der Abstoßung von Transplantaten, des Atmungsnotsyndroms beim Erwachsenen, Silikose, Asbestose, pulmonare Sarcoidose, der Crohn-Krankheit, der ulcerativen Kolitis, der amyotrophischen Lateralsklerose, der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, gestreutem erythematösem Lupus, hämodynamischen Schocks, ischämischen Erkrankungen (Myokardinfarkt, Myokardischämie, koronaren Vasospasmen, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzattacken), post-ischämischen Schädigungen der Reperfusion, Malaria, mycobakteriellen Infektionen, Meningitis, Lepra, viralen Infektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus), mit Aids verbundenen opportunistischen Infektionen, Tuberkulose, Psoria sis, atopischer und Kontakt-Dermatose, Diabetes, Kachexie, Krebs, Strahlungsschäden verwendet werden.
Die pharmazeutisch akzeptablen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze und Solvate werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht.
In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für den oralen Weg kann der Wirkstoff an Tiere und Menschen für die Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen in Form von Einheitsgaben verabreicht werden, in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägern. Die geeigneten Einheitsgaben umfassen beispielsweise Tabletten, gegebenenfalls teilbar, Kapseln, Pulver, Granulate und orale Lösungen oder Suspensionen.
Wenn man eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten herstellt, so vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder ähnlichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Stoffen umhüllen oder sie auch in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkungsdauer besitzen und daß sie in kontinuierlicher Weise eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff freisetzen.
Man erhält eine Präparation von Kapseln, indem man den Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel vermischt und die erhaltene Mischung in weiche oder harte Kapseln einfüllt.
Eine Präparation in Form von Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff zusammen mit einem Süßungsmittel, vorzugsweise kalorienfreien, mit Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie mit einem Geschmacksmittel und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung zusammen mit Dispergierungsmitteln oder Netzmitteln oder auch Suspendierungsmitteln wie Polyvinylpyrrolidon, in gleicher Weise wie mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbessern enthalten.
Der Wirkstoff kann ebenfalls in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägern oder Zusatzstoffen.
In den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Wirkstoff auch in Form von Einschlußkomplexen in Cyclodextrinen, ihren Ethern oder ihren Estern vorliegen.
Die Menge an zu verabreichendem Wirkstoff richtet sich immer nach dem Grad des Fortschreitens der Erkrankung sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten. Dennoch umfassen die Einheitsdosen im allgemeinen 0,001 bis 100 mg Wirkstoff, besser 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg, vorteilhafterweise 0,5 bis 10 mg Wirkstoff.
Gemäß einem anderen ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung eine Assoziation, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate und mindestens eine Verbindung umfaßt, ausgewählt unter den Immunosuppressoren wie Interferon beta-1b; dem adrenocorticotropen Hormon; den Glucocorticoiden wie Prednison oder Methylprednisolon; den Inhibitoren von Interleukin-1.
In besonderer Weise betrifft die Erfindung eine Assoziation, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate und mindestens eine Verbindung umfaßt, ausgewählt unter Roquinimex (1,2-Dihydro-4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-3-chinolin-carboxanilid), Myloran (Produkt der Firma Autoimmune, enthaltend Rinder-Myelin), Antegren (humaner monoklonaler Antikörper der Firmen Elan/Athena Neurosciences), Interferon beta-1 Rekombinante.
Andere mögliche Assoziationen sind solche, die aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate und einem Blocker der Kalium-Kanäle wie beispielsweise Fampridine (4-Aminopyridin) bestehen.
Gemäß einem anderen ihrer Aspekte betrifft die Erfindung eine Methode zur Behandlung von Erkrankungen, die mit immunitären und inflammatorischen Störungen in Zusammenhang stehen, sowie zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere von Atherosklerose, von auto-immunen Erkrankungen, von Erkrankungen, die eine Demyelinisierung der Neuronen (wie Plaque-Sklerose) nach sich ziehen, Asthma, rheumatoider Arthritis, von fibrotischen Erkrankungen, idiopathischer pulmonarer Fibrose, cystischer Fibrose, Glumerulonephritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpelresorption, Osteoporose, Paget-Erkrankung, multiplem Myelom, Uveoretinitis, von septischen Schocks, Sepsis, von endotoxinischen Schocks, der Reaktion des Transplantats gegen den Wirt, der Abstoßung von Transplantaten, des Atmungsnotsyndroms beim Erwachsenen, Silikose, Asbestose, pulmonare Sarcoidose, der Crohn-Krankheit, der ulcerativen Kolitis, der amyotrophischen Lateralsklerose, der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, von gestreutem erythematösem Lupus, von hämodynamischen Schocks, von ischämischen Erkrankungen (Myokardinfarkt, Myokardischämie, koronaren Vasospasmen, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzattacken), post-ischämischen Schädigungen der Reperfusion, Malaria, mycobakteriellen Infektionen, Meningitis, Lepra, viralen Infektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus), mit Aids verbundenen opportunistischen Infektionen, Tuberkulose, Psoriasis, atopischer und Kontakt-Dermatose, Diabetes, Kachexie, Krebs, Strahlungsschäden, wobei diese Methode die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate umfaßt, allein oder in Assoziation mit anderen Wirkstoffen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
HERSTELLUNG 1
1,2,3,6,7,8-Hexahydro-5H-cyclopenta[b]-naphthalin-5-on
Man kühlt eine Suspension von 61 g (0,457 mol) wasserfreiem AlCl₃ in 188 ml einer Mischung von Dichlormethan/Nitromethan (8/1) auf eine Temperatur von 0-5 °C ab und setzt dann 22,15 g Indan und in Portionen 22,5 g (0,225 mol) Bernsteinsäureanhydrid hinzu. Nach einer Stunde bei 0 °C gießt man das Ganze in eine Mischung von Wasser/Eis und gibt Chlorwasserstoffsäure (37 %) bis zum Vorliegen einer klaren Lösung hinzu. Anschließend extrahiert man mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält einen weißen Feststoff, den man in 500 ml Dioxan löst. Dann gibt man 4,6 ml Schwefelsäure (98 %) in 50 ml Ethanol und 3,6 g Pd/C (10 %) hinzu. Nach 5 Stunden unter Atmosphäre von Wasserstoff filtriert man den Katalysator, verdampft das Lösungsmittel, nimmt in Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Anschließend löst man das erhaltene Produkt in 20 ml Methanol, setzt 8 ml einer wäßrigen 1N Lösung von Natriumhydroxid hinzu und rührt 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann verdampft man das Lösungsmittel, gibt Wasser hinzu, bringt die Mischung auf einen sauren pH-Wert, extrahiert und isoliert einen weißen Feststoff. Danach löst man 38,7 g von diesem Produkt unter Atmosphäre von Stickstoff in 1000 ml wasserfreiem Methylenchlorid, kühlt auf 0 °C ab und setzt vorsichtig 47 g (0,225 mol) PCl₃ hinzu. Dann rührt man zwei Stunden lang bei 0 °C und setzt langsam 121,8 g (0,467 mol) SnCl₄ hinzu, und nach 10 Minuten erwärmt man bis auf Umgebungstemperatur. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gießt man das Ganze in eine Mischung von Wasser/Eis, extrahiert mit Methylenchlorid und isoliert ein Öl, das man anschließend durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel reinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (8/2) eluiert. Man erhält auf diese Weise 6,0 g der Titelverbindung.
HERSTELLUNG 2
2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl-essigsäure
Man mischt unter einem Strom von Stickstoff 3 g Natriumhydrid (80 %) (0,075 mol) in 845 ml Tetrahydrofuran und gibt 0,7 g (0,0375 mol) des Produktes der Herstellung 1, gelöst in 45 ml Tetrahydrofuran, hinzu. Nach einer Stunde unter Rückfluß setzt man 9 ml (0,075 mol) Diethylcarbonat in 45 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt 5 Stunden lang unter Rückfluß. Dann kühlt man die Mi schung ab und gibt eine wäßrige, gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid und Wasser bis zur vollständigen Auflösung hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Dann wäscht man mit Wasser, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Das erhaltene Öl löst man in 60 ml Tetrahydrofuran und gibt zu dieser Lösung bei Umgebungstemperatur und unter Atmosphäre von Stickstoff eine Suspension von Natriumhydrid (80 %) (1,6 g; 0,41 mol) in 30 ml Tetrahydrofuran. Anschließend rührt man 30 Minuten lang, setzt dann 8,8 ml Bromessigsäure-ethylester (0,08 mol) hinzu und rührt 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Danach gibt man Ammoniumchlorid zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Das auf diese Weise erhaltene Öl löst man in 600 ml einer wäßrig-alkoholischen 0,5 N Lösung von Natriumhydroxid (Verhältnis EtOH/H₂O = 2/1). Dann erwärmt man auf etwa 40 °C bis zur vollständigen Umwandlung des Produktes in sein Natriumsalz [Bildung eines Produktes auf der Basis der Untersuchung in Dünnschichtchromatographie, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Hexan (3/7) eluiert]. Nach etwa 8 Stunden verdampft man die Hälfte des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, säuert mit 15 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure an und erhitzt etwa 45 Minuten lang auf 50 °C. Dann extrahiert man mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man löst das erhaltene Produkt in 60 ml Essigsäure und setzt 4,5 ml Schwefelsäure (98 %), verdünnt in 9 ml Essigsäure, und 1 g Pd/C (10 %) hinzu. Anschließend hydriert man 8 Stunden lang. Dann verdampft man das Lösungsmittel bis auf die Hälfte, filtriert den Katalysator, setzt Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löst man in 100 ml Methanol, gibt 200 mg para-Toluolsulfonsäure hinzu und erhitzt 4 Stunden lang unter Rückfluß. Dann verdampft man teilweise das Lösungsmittel, setzt 50 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (5 %) hinzu, extrahiert mit Diethylether und wäscht mit Wasser sowie mit Salzwasser. Anschließend trocknet man die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Das auf diese Weise erhaltene Produkt löst man in Decalin (20 ml), gibt 1,4 g Pd/C (10 %) hinzu und erhitzt 48 Stunden lang auf 200 °C. Dann filtriert man den Katalysator, verdampft das Lösungsmittel und reinigt das rohe Reaktionsprodukt durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (9/1) eluiert. Dann löst man 750 mg des auf diese Weise erhaltenen Produktes in 30 ml Ethanol, gibt 20 ml 1 N Natriumhydroxid hinzu und erhitzt 4 Stunden lang auf 50 °C. Anschließend verdampft man das Ethanol und säuert mit 1 N Chlorwasserstoffsäure an. Man erhält auf diese Weise einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt = 185-188 °C.
HERSTELLUNG 3
5-(2-Bromethyl)-indan
Man vermischt bei 0 °C 2 ml (0,016 mol) Indan in 33 ml Methylenchlorid und 1,6 ml (0,019 mol) Bromacetylbromid. Dann gibt man langsam 2,27 g (0,017 mol) AlCl₃ hinzu, läßt auf Umgebungstemperatur zurückkehren und rührt noch 2 Stunden lang. Anschließend gießt man die Mischung in Wasser/Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Danach wird die organische Phase getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Das rohe Reaktionsprodukt wird in Hexan kristallisiert. Man trennt einen weißen Feststoff (Schmelzpunkt = 57,8-58,1 °C) ab, der dem Produkt der Acylierung entspricht. Man löst 1,67 g (7 mmol) dieses Produktes in 3,9 ml Triethylsilan und 3,9 ml Trifluoressigsäure und erhitzt 2 Stunden lang auf 80 °C. Dann gießt man das Ganze in eine Mischung von Eis/NaOH und extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält auf diese Weise die Titelverbindung.
HERSTELLUNG 4
2-(2-Bromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin
Man verfährt wie in der Herstellung 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Tetralin anstelle von Indan, und erhält die Titelverbindung.
HERSTELLUNG 5
5-(3-Brompropyl)-indan
Man verfährt wie in der Herstellung 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Brompropionylbromid anstelle von Bromacetylbromid, und erhält die Titelverbindung.
HERSTELLUNG 6
5-(3-Brombutyl)-indan
Man verfährt wie in der Herstellung 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Brombutanoylbromid anstelle von Bromacetylbromid, und erhält die Titelverbindung.
HERSTELLUNG 7
5-(3-Bromethyl)-fluoren
Man verfährt wie in der Herstellung 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Fluoren anstelle von Indan, und erhält die Titelverbindung.
HERSTELLUNG 8
5-(3-Bromethyl)-9,10-dihydrophenanthren
Man verfährt wie in der Herstellung 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 9,10-Dihydrophenanthren anstelle von Indan, und erhält die Titelverbindung.
HERSTELLUNG 9
3-Fluorenyl-essigsäure
9a) 9-Oxo-fluoren-3-yl-carbonsäure
Man erhitzt eine Mischung von 0,45 g (0,00186 mol) 2,5-Biphenyldicarbonsäure und 13,9 g Polyphosphorsäure (PPA) auf 200 °C. Nach einer Stunde kühlt man auf 100 °C ab und gibt Eis hinzu, bis man ein Volumen von etwa 100 ml erhält. Dann filtriert man und gibt zu dem Niederschlag eine Lösung von 0,5 g NaOH in 90 ml Wasser und rührt eine Stunde lang bei 60 °C. Danach säuert man mit Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 0,31 g des Titelproduktes in Form eines hellbraunen Feststoffes.
9b) Fluoren-3-yl-carbonsäure
Man löst 0,27 g (0,0012 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 2,5 ml Ethylenglycol und setzt 0,1 g NaOH und 0,25 ml Hydrazin (98 %, d = 1,03) hinzu. Dann erhitzt man 1,5 Stunden lang unter Rückfluß, läßt auf Umgebungstemperatur zurückkehren, gibt 70 ml Wasser hinzu und säuert mit Chlorwasserstoffsäure bis auf pH = 6 an. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 0,4 g des Titelproduktes in Form eines gelben Feststoffes.
9c) Fluoren-3-yl-carbonsäure-methylester
Man stellt den Ester des Produktes aus der vorstehenden Stufe mit Hilfe von Methanol in Chlorwasserstoffsäure her. Dann bringt man die Lösung auf einen basischen pH-Wert und extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält auf diese Weise das Titelprodukt in Form eines Öles.
9d) 3-Hydroxymethyl-fluoren
Man kühlt eine Mischung von 0,68 g LiAlH₄ in 7 ml wasserfreiem Ethylether unter einem Strom von Stickstoff auf 0 °C, setzt tropfenweise eine Lösung von 3,4 g (0,0152) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 27 ml wasserfreiem Ethylether hinzu und rührt über Nacht. Anschließend gibt man eine Mischung von Wasser/Eis hinzu, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 3 g des rohen Produktes, das man durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel reinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (7/3) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,33 g des Titelproduktes in Form eines weißen Feststoffes.
9e) 3-Chlormethyl-fluoren
Man kühlt eine Lösung von 35 mg (0,178 mmol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 0,5 ml Methylenchlorid auf 0 °C und setzt dann tropfenweise 0,13 ml Thionylchlorid (1,178 mmol) hinzu. Danach rührt man die Mischung drei Stunden lang bei Umgebungstemperatur und gibt dann eine Mischung von Wasser und Natriumbicarbonat bis zu einem pH-Wert von 8 hinzu. Anschließend extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 20 mg des Titelproduktes in Form eines gelben Öles.
9f) 3-Cyanomethyl-fluoren
Man löst 1,3 g (0,00605 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 32 ml Dimethylsulfoxid und gibt 0,44 g (0,00666 mol) KCN hinzu. Dann erhitzt man 3 Stunden lang auf 80 °C, gibt eine Mischung von Wasser/Eis hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Anschließend trocknet man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Das rohe Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (8/2) eluiert. Man erhält auf diese Weise 250 mg des Titelproduktes.
9g) 3-Fluorenyl-essigsäure
Man hydrolysiert das Cyano-Derivat aus der vorstehenden Stufe mit Hilfe von 6 N Chlorwasserstoffsäure, indem man unter Rückfluß erhitzt. Dann gibt man eine Mischung von Wasser/Eis hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Anschließend trocknet man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 0,22 g des Titelproduktes in Form eines Feststoffes.
HERSTELLUNG 10
2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin-8-yl-essigsäure
10a) 4,4-Diethoxy-2-indan-4-yl-methylen-butyronitril
Man kühlt 0,23 g (0,0092 mol) NaH (60 %) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einem Strom von Stickstoff auf 0 °C und setzt eine Lösung von 2,26 g (0,0085 mol) (1-Cyano-3,3-diethoxypropyl)-phosphonsäure-diethylester in 16 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach 30 Minuten wird die Mischung klar und man setzt tropfenweise eine Lösung von 1,1 g (0,0075 mol) 2,3-Dihydro-1H-inden-8-yl-benzaldehyd in 16 ml Tetrahydrofuran hinzu. Dann rührt man eine Stunde lang bei 0 °C und gibt eine Mischung von Wasser/Eis hinzu. Anschließend extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit einer Lösung von Wasser/NaOH, trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 2,49 g rohes Produkt in Form eines orangenen Öles, das man durch Flash-Chromatographie reinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (95/5) eluiert. Man erhält auf diese Weise das Titelprodukt.
10b) 8-Cyano-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin
Man kühlt eine Mischung von 0,56 g (0,0021 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 14 ml Methylenchlorid auf 0 °C und setzt tropfenweise 152 ml (0,0013 mol) SnCl₄ (d 2,226) hinzu. Dann rührt man 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, setzt Natriumbicarbonat (10 %) hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid. Anschließend trocknet man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 0,43 g des Titelproduktes in Form eines hellgelben Feststoffes.
10c) 8-Methylcarbonyl-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin
Man löst 0,5 g (0,0025 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 20 ml wasserfreiem Toluol und setzt tropfenweise unter einem Strom von Stickstoff 1,6 ml (0,005 mol) 3 M Methylmagnesiumiodid hinzu. Dann rührt man über Nacht bei Umgebungstemperatur und setzt dann Wasser und Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man rührt 15 Minuten lang, bringt die Mischung mit einer 5 M Lösung von NaOH auf einen basischen pH-Wert und extrahiert mit Ethylacetat. Anschließend trocknet man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 0,69 g rohes Produkt, das man durch Flash-Chromatographie reinigt, indem man mit einer Mischung von Hexan/Diethylether (95/5) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,35 g des Titelproduktes.
10d) 8-(Morpholino-thiocarbonyl)-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin
Man löst 0,35 g (0,0016 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 35 ml (0,0016 mmol) Morpholin (d 0,999) und setzt 0,54 g (0,0020) Schwefel sowie einen Kristall von para-Toluolsulfonsäure (PTSA) hinzu. Dann erhitzt man 6 Stunden lang unter Rückfluß, gibt Methanol hinzu und rührt über Nacht bei Umgebungstemperatur. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und erhält auf diese Weise 2,5 g rohes Produkt, das man durch Flash-Chromatographie reinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (9/1) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,16 g des Titelproduktes.
10c) 2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin-8-yl-essigsäure
Man löst 0,16 g (0,0005 mol) des Produktes aus der vorstehenden Stufe in 7,6 ml einer Lösung von Methanol/Wasser (1/1) und setzt 0,02 g festes NaOH hinzu. Dann erhitzt man 6 Stunden lang unter Rückfluß, entfernt man das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, nimmt den Rückstand in einer Mischung von Wasser und Ethylacetat auf, entfernt die organische Phase, säuert die wäßrige Phase an und extrahiert mit Methylenchlorid. Anschließend trocknet man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 20 mg des Titelproduktes.
HERSTELLUNG 11
5,6,7,8-Tetrahydro-phenanthren-3-yl-essigsäure
Man folgt der in der Herstellung 10 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-1-yl-benzaldehyd anstelle von 2,3-Dihydro-1H-inden-7-yl-benzaldehyd, und erhält das Titelprodukt.
HERSTELLUNG 12
5,6,7,8-Tetrahydro-anthracen-2-yl-essigsäure
Man folgt der in der Herstellung 10 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-yl-benzaldehyd anstelle von 2,3-Dihydro-1H-inden-7-yl-benzaldehyd, und erhält das Titelprodukt.
BEISPIEL 1
1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid
1a) 1-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1-piperidinyl]-2-(2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-1-ethanon
Man löst 400 mg (1,76 mol) des Produktes der Herstellung 2 unter Atmosphäre von Stickstoff in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid und setzt dann 430 mg (1,76 mol) 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin, 0,79 g (1,76 mol) BOP und 0,73 ml Triethylamin hinzu und rührt 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann gibt man 40 ml Ethylacetat hinzu, wäscht mit einer 1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure, danach mit einer 1 N Lösung von Natriumhydroxid und schließlich mit Wasser. Danach trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält auf diese Weise 0,8 g der Titelverbindung in Form eines Öles.
1b) 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin
Man löst das in Beispiel 1a) erhaltene Produkt in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, erhitzt unter Rückfluß, setzt 0,5 ml Boran-dimethylsulfid hinzu und erhitzt noch 4 Stunden lang unter Rückfluß. Dann kühlt man bis auf 0-5 °C ab und gibt vorsichtig 7 ml Methanol hinzu. Nach 5 Minuten erhitzt man 30 Minuten lang unter Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in einer Mischung von Wasser/Ammoniak (1/1) auf, extrahiert mit Ethylacetat, trennt die zwei Phasen und wäscht die organische Phase mit Wasser. Anschließend trocknet man über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Das rohe Produkt reinigt man durch Kristallisation in 2-Propylether. Man erhält auf diese Weise 0,37 g des Titelproduktes, Schmelzpunkt = 154-156 °C.
1c) 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man löst 350 mg (0,8 mmol) des Produktes der vorstehenden Stufe in 10 ml Essigsäure, setzt 1 ml Schwefelsäure (96 %) hinzu und erhitzt 2 Stunden lang auf 80 °C. Dann kühlt man ab, gibt konzentriertes NH₄OH hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Anschließend wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft unter reduziertem Druck ein. Man erhält auf diese Weise die Titelverbindung. Das Hydrochlorid stellt man mit Hilfe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol her.
Schmelzpunkt = 264-266 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 2
1-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man löst das in der Herstellung 3 erhaltene Produkt in 17 ml Butanol. Dann setzt man 0,84 g (3,2 mmol) 4-(3-Trifluormethyl- phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 0,9 g (6,5 mmol) Kaliumcarbonat hinzu und erhitzt 5 Stunden lang unter Rückfluß. Danach verdampft man das Lösungsmittel und wäscht den Rückstand mit Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Anschließend reinigt man den Rückstand über eine Kolonne mit Kieselgel, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (8/2) eluiert. Man erhält auf diese Weise die Titelverbindung. Das Hydrochlorid stellt man mit Hilfe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol her.
Schmelzpunkt = 252-255 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 3
1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes der Herstellung 4 anstelle des Produktes der Herstellung 3 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 263-267 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 4
1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-(6-Chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 254-258 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 5
1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(6-trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-(6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 264-267 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 6
1-[3-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-propyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes der Herstellung 5 anstelle des Produktes der Herstellung 3 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 192-195 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 7
1-[4-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-butyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes der Herstellung 6 anstelle des Produktes der Herstellung 3 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 198-200 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 8
1-[2-(Fluoren-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes der Herstellung 7 anstelle des Produktes der Herstellung 3 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 285-287 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 9
1-[2-(9,10-Dihydrophenanthren-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes der Herstellung 8 anstelle des Produktes der Herstellung 3 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 256-258 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 10
1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-oxid
Zu einer Lösung von 0, 47 g (1,1 mmol) 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(6-trifluormethyl-pyrid-2-yl)- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin in 40 ml Methylenchlorid gibt man bei einer Temperatur von 0-5 °C 0,27 g meta-Chlorperbenzoesäure. Dann rührt man zwei Stunden lang bei 0-5 °C, wäscht mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und trennt die zwei Phasen. Anschließend trocknet man die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Danach reinigt man durch Chromatographie, indem man mit einer Mischung von Methanol/Ethylacetat eluiert (1/1). Man erhält auf diese Weise das Titelprodukt.
Schmelzpunkt = 116-117 °C
BEISPIEL 11
1-[2-(Fluoren-3-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes der Herstellung 9 anstelle des Produktes der Herstellung 2 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 238-240 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 12
1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[a]-naphthalin-8-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes der Herstellung 10 anstelle des Produktes der Herstellung 2 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 212-213 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 13
1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-phenanthren-3-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes der Herstellung 11 anstelle des Produktes der Herstellung 2 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 222-224 °C (Hydrochlorid)
BEISPIEL 14
1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-anthracen-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und sein Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produktes der Herstellung 12 anstelle des Produktes der Herstellung 2 und erhält die Titelverbindungen.
Schmelzpunkt = 252-253 °C (Hydrochlorid)

Claims

Verbindung der Formel (I)
in der X N oder CH darstellt; R₁ ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Gruppe CF₃ darstellt; n ein Ganzes von 1 bis 5 ist; A eine Gruppe der Formeln (a) bis (d) darstellt:
in denen m gleich 1 oder 2 ist; sowie ihre Salze oder Solvate und ihre N-Oxide.
Verbindung nach Anspruch 1, worin n gleich 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R₁ eine Gruppe CF₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, worin X CH ist und R₁ sich in Position 3 des Benzols befindet.
Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, worin X N ist und das Pyridin in den Positionen 2,6 substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter den folgen Verbindungen: 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(6-trifluormethylpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-propyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[4-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-butyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(Fluoren-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(9,10-Dihydrophenanthren-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-6-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(Fluoren-3-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-cyclopenta[b]-naphthalin-8-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydrophenanthren-3-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(5,6,7,8-Tetrahydroanthracen-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, ihre Salze und Solvate und ihre N-Oxide.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (I) von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) die Verbindung der Formel (II)
in der R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Säure der Formel (III) oder einem ihrer funktionellen Derivate
in der n und A wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Reaktion bringt, (b) die Carbonylgruppe der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (IV)
reduziert, (c) das zwischenzeitlich erhaltene Piperidinol der Formel (V)
dehydratisiert, (d) die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate oder ihrer N-Oxide überführt.
Verbindung der Formel (III°)
in der A° eine Gruppe der Formel (a), (c) oder (d) ist wie in Anspruch 1 definiert, n ein Ganzes von 1 bis 5 ist und m gleich 1 oder 2 ist, sowie ihre Salze oder Solvate.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder N-Oxide nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,001 mg bis 100 mg Wirkstoff enthält.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder N-Oxide nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von analgetischen Arzneimitteln und/oder vorgesehen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit immunitären oder inflammatorischen Störungen verbunden sind.
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer der Verbindungen der Formel (I) oder einem ihrer Salze, Solvate oder N-Oxide nach einem der Ansprüche 1 bis 6 besteht. in der