KR100935787B1 - 아르알킬테트라히드로피리딘, 그의 제조 및 이를 함유하는제약 조성물 - Google Patents

아르알킬테트라히드로피리딘, 그의 제조 및 이를 함유하는제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100935787B1
KR100935787B1 KR1020047005587A KR20047005587A KR100935787B1 KR 100935787 B1 KR100935787 B1 KR 100935787B1 KR 1020047005587 A KR1020047005587 A KR 1020047005587A KR 20047005587 A KR20047005587 A KR 20047005587A KR 100935787 B1 KR100935787 B1 KR 100935787B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
ethyl
trifluoromethylphenyl
tetrahydropyridine
Prior art date
Application number
KR1020047005587A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050036866A (ko
Inventor
마르코 바로니
베르나르 부리
로산나 카르다모네
피에르 카젤라
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20050036866A publication Critical patent/KR20050036866A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100935787B1 publication Critical patent/KR100935787B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I) (여기서, X는 N 또는 CH이고; R1은 수소 또는 CF3 기의 할로겐 원자이고; n은 1 내지 5의 정수이고; A는 일부 포화된 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 화합물을 나타냄)의 화합물, 그의 염 또는 용매화물, 그의 N-옥사이드, 이들을 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 이 제조 방법에서 합성 중간체에 관한 것이다.
아르알킬테트라히드로피리딘, 면역성 및 염증성 장애, TNF-알파

Description

아르알킬테트라히드로피리딘, 그의 제조 및 이를 함유하는 제약 조성물 {Aralkyl-tetrahydro-pyridines, their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Same}
본 발명은 신규 아르알킬테트라히드로피리딘, 이를 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 이 방법에서의 합성 중간체에 관한 것이다.
EP 0 458 697은 장관 운동성 조절 활성을 갖는 나프틸알킬테트라히드로피리딘 유도체를 기재한다.
문헌[Bourriee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96(22):12855-12859]에는 실험적인 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델 및 TNF-알파 (종양 괴사 인자 (Tumor Necrosis Factor))의 조절에 있어서의 SR 57746 (1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘)이라 명명된 화합물의 활성이 기재되어 있다.
본 발명자들은 드디어 부분 포화 아르알킬 라디칼에 의해 치환된 일부 테트라히드로피리딘이 TNF-알파의 조절에 있어서 잠재적인 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
TNF-알파는 면역, 염증, 세포 증식, 섬유증 등의 매개체로서 최근 관심을 끄는 시토카인이다. 이 매개자는 염증이 일어난 윤활 조직에 풍부하게 존재하고, 자 가면역의 발병기전에서 중요한 역할을 담당한다 [Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250].
따라서, 일면으로 본 발명은 화학식 (I)의 아르알킬테트라히드로피리딘 및 그의 염 또는 용매화물 및 그의 N-옥사이드에 관한 것이다.
Figure 112004015575045-pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
R1은 수소 또는 할로겐 원자 또는 CF3 기이고;
n은 1 내지 5의 정수이고;
A는 하기 화학식 (a) 내지 (d)의 기이고,
Figure 112004015575045-pct00002
상기 식에서,
m은 1 또는 2이다.
본 명세서에서, "할로겐"이라는 용어는 염소, 브롬, 요오드 및 불소 중에서 선택되는 원자를 지칭한다.
바람직한 화합물은 n이 1인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R1이 CF3 기인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 X가 CH이고, R1이 벤젠의 3번 위치에 있는 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 X가 CH이고, R1이 CF3기인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 X가 N이고, 피리딘이 2,6번 위치에서 치환된 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로겐 술페이트, 디히드로겐 포스페이트, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트 등과 같은 제약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산의 부가 염 및 피크레이트 또는 옥살레이트와 같이 화학식 (I)의 화합물이 적합하게 분리 또는 결정화되도록 허용하는 부가 염 둘다, 또는 예를 들어 캄포술폰산 및 만델산 또는 치환된 만델산과 같이 광학적 활성이 있는 산의 부가 염을 포함한다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 N-옥사이드 유도체로서 존재할 수 있고, 특히 테트라히드로피리딘 상에 N-옥사이드 기를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 산 또는 그의 관능성 유도체 중의 하나와 반응시키는 단계,
(b) 상기 단계에서 수득된 하기 화학식 (IV)의 화합물의 카르보닐 기를 환원시키는 단계,
(c) 상기 단계에서 수득된 하기 화학식 (V)의 피페리디놀 중간체를 탈수시키는 단계,
(d) 상기 단계에서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 단리하고, 이를 임의로 그 염 또는 용매화물 또는 그의 N-옥사이드 유도체로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112004015575045-pct00003
Figure 112004015575045-pct00004
Figure 112004015575045-pct00005
Figure 112004015575045-pct00006
상기 식에서, R1, n 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
단계 (a)의 반응은 -10 ℃와 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도인 유기 용매 중에서 적합하게 실시할 수 있다.
화학식 (III)의 산의 관능성 유도체로서 클로라이드를 사용하는 경우와 같은 발열 반응에서는 저온에서 반응을 실시하는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물로는, 임의로 활성화된 (예를 들어 BOP, 즉, 트리(디메틸아미노)벤조트리아졸-1-일옥시포스포늄 헥사플루오로포스페이트에 의해 활성화된) 유리 산 또는 그의 관능성 유도체, 예를 들어 무수물, 혼합된 무수물, 활성 에스테르 또는 산 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 중 하나를 사용하는 것이 가능하다. 활성 에스테르 중에서는 p-니트로페닐 에스테르가 특히 바람직하지만, 메톡시페닐, 트리틸 및 벤즈히드릴 에스테르 등도 또한 적합하다.
반응 용매로서는, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 용매를 바람직하게 사용하지만, 사용되는 시약과 상용성인 다른 유기 용매, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 헥산과 같은 탄화수소도 또한 사용할 수 있다.
반응은 양성자 수용체, 예를 들어 알칼리 금속 카르보네이트, 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재 하에서 적합하게 실시할 수 있다.
단계 (b)의 환원은 통상적인 기법에 따라, 0 ℃와 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도인 불활성 유기 용매 중에서, 예를 들어 보란-디메틸 술피드 ((CH3)2S-BH3)와 같은 보란 복합체, 알루미늄 히드라이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드 복합체와 같은 적절한 환원제에 의해 적합하게 실시할 수 있다.
"불활성 유기 용매"라는 표현은 반응을 방해하지 않는 용매를 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 용매의 예로는 디에틸 에테르와 같은 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄이 있다.
바람직한 실시양태에 따라, 상기 절차는 환류 온도에서, 임의로는 불활성 대기 하에서 출발 화합물 (II)에 비해 상대적으로 과량의 보란-디메틸 술피드를 사용하여 실시한다. 환원반응은 보통 수 시간 후에 완료된다.
단계 (c)의 탈수는 예를 들어 아세트산/황산 혼합물을 사용하여 실온과 사용된 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 쉽게 실시된다.
바람직한 방법에 따라, 단계 (c)의 반응은 부피비 3/1의 아세트산/황산 혼합 물 중에서 1 내지 3 시간 동안 약 80 내지 100 ℃의 온도에서 가열함으로써 실시한다.
원하는 화합물은 통상적인 기법에 따라 유리 염기 또는 그의 염의 형태로 단리된다. 유리 염기는 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 2-프로판올, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 또는 헥산과 같은 탄화수소 등의 유기 용매 중에서의 단순한 염화에 의해 염으로 전환시킬 수 있다.
수득된 화학식 (I)의 화합물은 임의로 그의 N-옥사이드 유도체의 하나로 전환된다.
테트라히드로피리딘의 질소 원자 상에 N-옥사이드기를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 이 경우, 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 적합한 용매 중에서 m-클로로퍼벤조산과의 반응에 의해 산화시키고 당 업계의 숙련자에게 널리 공지된 통상적인 기법에 따라 단리된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (VI)의 테트라히드로피리딘과 하기 화학식 (VII)의 화합물을 축합 반응시키고, 이때 수득된 화학식 (I)의 화합물을 단리하고, 임의로는 그의 염 또는 용매화물로 전환하여 제조할 수 있다.
Figure 112004015575045-pct00007
Figure 112004015575045-pct00008
상기 식에서 X, R1, n 및 A는 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈 기이다.
이탈 기 "L"로서, 예를 들어 할로겐 기, 또는 화학식 (VI)의 화합물과의 축합에 적합한 임의의 다른 기를 사용하는 것이 가능하다.
축합 반응은 통상적인 방법에 따라 예를 들어 메탄올 또는 부탄올 등의 알콜과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에서, 실온과 선택된 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 출발 화합물 (VI) 및 (VII)을 혼합하여 실시한다.
화학식 (II)의 출발 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
하기 화학식 (III°)의 화합물 및 그의 염 또는 용매화물은 신규 화합물이고 본 발명의 다른 면을 구성한다.
Figure 112004015575045-pct00009
상기 식에서,
A°는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (a), (c) 또는 (d)의 기이고, n은 1 내지 5의 정수이고, m은 1 또는 2이다.
A가 기 (a)일 때, 이 신규 화합물을 하기 화학식 (III')로 나타내며,
Figure 112004015575045-pct00010
상기 식에서,
n 및 m은 상기 정의된 바와 같고,
(i) 하기 화합물 (VIII)을 알칼리 금속 히드라이드와 같은 강 염기의 존재 하에서 디알킬 카르보네이트와 반응시키는 단계,
(ii) 상기 단계에서 수득된 하기 화학식 (IX)의 화합물을 알칼리 금속 히드라이드와 같은 강 염기의 존재 하에서 Hal-(CH2)n-COOAlk 유도체 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같고, Alk는 알킬 기이고, Hal은 할로겐 원자임)와 반응시키는 단계,
(iii) 상기 단계에서 수득된 하기 화합물 (X)를 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 가열하여 가수분해 및 탈카르복실화시키는 단계,
(iv) 상기 단계에서 수득된 하기 화학식 (XI)의 케톤을 환원시키는 단계,
(v) 상기 단계에서 수득된 하기 화학식 (XII)의 화합물을, 예를 들어 데칼린과 같은 용매 중에서, 고온에서 Pd/C로 산화시켜 방향족화시켜 화학식 (III')의 화합물을 수득하고, 이것을 통상적인 방법에 따라 단리하고, 임의로 그의 염의 하나로 전환시키는 단계를 포함하는 방법으로 합성할 수 있다.
Figure 112004015575045-pct00011
Figure 112004015575045-pct00012
Figure 112004015575045-pct00013
Figure 112004015575045-pct00014
Figure 112004015575045-pct00015
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고, n은 상기 정의된 바와 같고, Alk는 알킬 기이고 Hal은 할로겐 원자이다.
A가 기 (c)일 때, 이 신규 화합물을 화학식 (III")으로 나타낸다.
Figure 112004015575045-pct00016
상기 식에서, n 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
n이 O일 때, 이 화합물은
(vi) 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 폴리인산 (PPA)과 반응시키고, 이때 수득된 9-옥소플루오렌 유도체를 환원시켜, n이 0인 화학식 (III")의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 합성될 수 있고,
Figure 112004015575045-pct00017
n이 1일 때는
(vii) 상기 단계에서 수득된 하기 화학식 (XIV)의 플루오렌카르복실산을 에스테르화시키고, 환원시키는 단계 (예를 들어 염산 존재 하에서 메탄올과 반응시키고 이어서 LiAlH4로 환원시킴),
(viii) 상기 단계에서 수득된 하기 화학식 (XV)의 알콜을 시아노 유도체로 전환시키는 단계 (예를 들어, 상응하는 클로라이드를 제조하여 KCN과 반응시킴),
(ix) 하기 화학식 (XVI)의 시아노 유도체를 가수분해시켜 (예를 들어 산 매 질 중에서) n이 1인 화학식 (III")의 화합물을 얻고, 통상적인 방법에 따라 단리하고, 임의로 그의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112004015575045-pct00018
Figure 112004015575045-pct00019
Figure 112004015575045-pct00020
만일 n > 1인 화학식 (III")의 화합물의 제조를 원한다면, 단계 (vii) 내지 (ix)를 반복하는 것으로 충분하지만, 알킬 쇄를 연장시키기 위해서 다른 공지된 합성 방법을 사용할 수도 있다.
A가 기 (d)일 때, 이 신규 화합물을 화학식 (III''')으로 나타낸다.
Figure 112004015575045-pct00021
상기 식에서, n 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
n이 0 또는 1인 화학식 (III"')의 화합물은
n이 0일 때는,
(x) 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 (1-시아노-3,3-디에톡시프로필)디에틸 포스포네이트와 반응시키는 단계,
(xi) 상기 단계에서 수득된 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을, 예를 들어 SnCl4의 존재 하에서 고리화시키는 단계,
(xii) 하기 화학식 (XIX)의 시아노 유도체를 가수분해시켜 n이 0인 화학식 (III"')의 화합물을 수득하는 단계,
(xiii) 또는 n이 1일 때는, 화학식 (XIX)의 유도체를 예를 들어, CH3MgI와의 그리냐드 (Grignard) 반응에 의해 하기 화학식 (XX)의 케톤으로 전환시키는 단계, 및
(xiv) 케톤 (XX)을 상응하는 n이 1인 화학식 (III"')의 산으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112004015575045-pct00022
Figure 112004015575045-pct00023
Figure 112004015575045-pct00024
Figure 112004015575045-pct00025
만일 n > 1인 화학식 (III''')의 화합물의 제조를 원한다면, 단계 (xiv)에서 수득된 화학식 (III''')의 산을 출발 물질로 하여 상기 단계 (vii) 내지 (ix)를 반복하거나, 또는 알킬 쇄를 연장시키기 위하여 공지된 다른 합성 방법을 사용하는 것으로 충분하다.
베타-알데히드를 출발 물질로 하여 단계 (xi)의 고리화를 실시할 경우에는 방향족 고리가 형성될 때 인접한 2개의 위치 중 한 곳에서의 고리화에 의해 달성될 수 있기 때문에, 2종의 화학식 (XIX)의 유도체가 수득될 수 있다. 이 경우, 상기 단계에서 형성된 이성질체들을 예를 들어 실리카겔 컬럼상 크로마토그래피에 의해 분리하고, 원하는 이성질체를 사용하여 반응을 진행시켜야 한다.
상기 반응은 당 업계의 숙련자에게 일반적으로 널리 공지된 것이다. 어쨌든 이러한 방법들의 상세한 예를 실시예에 기재하였다.
본 발명의 화합물은 TNF-α의 저해에 있어서 유리한 특성을 갖는다. 이러한 특성은 Balb/c 마우스에서 대장균 (Escherichia Coli, 055:B5, 미국 미주리주 세인 트 루이스 소재 시그마 (Sigma))의 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의해 유도된 TNF-α의 합성에 대한 분자의 효과를 측정하기 위한 실험을 이용하여 입증하였다.
시험 생성물은 7 내지 8주령의 암컷 Balb/c 마우스 (프랑스 샤를 리베) 5 마리의 군에 경구 투여하였다. 1시간 후, LPS를 정맥 내에 투여하였다 (10 ㎍/마우스). LPS를 투여하고나서 1.5시간 후에 각 동물에서 채혈하였다. 샘플을 원심분리하여 혈장을 회수하고, 혈장을 -80 ℃로 냉동시켰다. TNF-α를 상용 키트 (영국 아빙던 소재 알 앤드 디 (R and D))를 사용하여 측정하였다.
본 실험에서, 본 발명의 대표적인 화합물은 매우 적은 투여량으로도 TNF-α의 합성을 저해하여, 매우 활성이 높다는 것을 발견하였다.
이러한 활성 및 낮은 독성 덕분에, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 또는 용매화물은 면역성 및 염증성 장애와 관련된 질병의 치료에 사용되거나, 또는 진통제로서 사용될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 죽상경화증, 자가면역질환, 신경 수초탈락을 수반하는 질병 (다발성 경화증 등), 천식, 류마티스성 관절염, 섬유 질환, 특발성 폐섬유증, 낭성 섬유증, 사구체신염, 강직척추염, 골관절염, 통풍, 골 및 연골 흡수, 골다공증, 파제트병, 다발골수종, 포도막망막염, 패혈 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 이식편대숙주 반응, 이식 거부, 성인성 호흡곤란증후군, 규소폐증, 석면증, 폐 사르코이드증, 크론병, 궤양결장염, 근육위축측삭경화증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파종 홍반 루푸스, 혈류역학적 쇼크, 허혈성 병리 (심근경색, 심근허혈, 관상동맥연축, 협심증, 심부전, 심장 발작), 허혈후 재수혈 발작, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 나병, 바이러스 감염 (HIV, 거대세포바이러 스, 헤르페스바이러스), AIDS 관련 기회 감염, 결핵, 건선, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염, 당뇨, 악액질, 암 및 방사선조사 매개성 손상의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 바람직하게는 경구 투여된다.
본 발명의 경구 투여용 제약 조성물에서, 활성 성분은 단위 투여 형태로 통상적인 제약 지지체와의 혼합물로서 동물 및 인간에게 상기 질병의 치료를 위해 투여될 수 있다. 적절한 단위 투여 형태로는, 예를 들어, 쪼갤 수 있는 정제, 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액 또는 현탁액이 포함된다.
정제 형태의 고형 조성물을 제조할 때는 활성 주성분을 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 탈크, 아라비아 검 등과 같은 제약 비히클과 혼합한다. 정제를 설탕 또는 다른 적합한 물질로 코팅하거나, 또는 별법으로 예정된 양의 활성 성분을 지속적으로 방출하도록 서방성 처리할 수 있다.
겔 캡슐 형태의 조제약은 활성 성분을 희석제와 혼합하여 수득된 혼합물을 연질 또는 경질 겔 캡슐에 부어서 수득한다.
시럽 또는 엘릭실 형태의 조제약은 활성 성분과 함께 감미제, 바람직하게는 무칼로리 감미제, 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같은 방부제 뿐만 아니라 향료 및 적합한 착색제를 포함할 수 있다.
물에 분산가능한 분말 또는 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁화제 뿐만 아니라 감미제 또는 향 증강제와의 혼합물 로서 함유할 수 있다.
활성 성분은 또한 임의의 하나 이상의 지지체 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분은 또한 시클로덱스트린, 또는 그의 에테르 또는 에스테르 중에 포접 복합체의 형태로 존재할 수 있다.
통상적인 경우와 같이 투여될 활성 성분의 양은 질병의 진행 정도 뿐만 아니라 환자의 나이 및 체중에 의존한다. 그러나, 단위 투여량은 일반적으로 활성 성분 0.001 ㎎ 내지 100 ㎎, 더 양호하게는 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎, 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 20 ㎎, 유리하게는 0.5 ㎎ 내지 10 ㎎을 포함한다.
또다른 면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나와 인터페론 베타-1b, 부신피질자극 호르몬, 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론과 같은 글루코코르티코이드, 인터류킨-1 저해제와 같은 면역 억제제 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 로퀴니멕스 (1,2-디히드로-4-히드록시-N,1-디메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복스아닐리드), 밀로란 (오토이뮨 (Autoimmune)사, 소 미엘린을 함유), 안테그렌 (엘란/아테나 뉴로사이언시즈 (Elan/Athena Neurosciences)사의 인간 모노클로날 항체) 및 재조합 인터페론 베타-1b 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합에 관한 것이다.
다른 가능한 조합으로는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과, 예를 들어 팜프리딘 (4-아미노피리딘)과 같은 칼륨 채널 차단제로 구성되는 조합이 있다.
또다른 면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단독 또는 다른 활성 성분과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 면역성 및 염증성 장애와 연관된 질병의 치료 뿐만 아니라, 통증의 치료, 특히 죽상경화증, 자가면역질환, 신경 수초탈락을 수반하는 질환 (다발성 경화증 등), 천식, 류마티스성 관절염, 섬유 질환, 특발성 폐섬유증, 낭성 섬유증, 사구체신염, 강직척추염, 골관절염, 통풍, 골 및 연골 흡수, 골다공증, 파제트병, 다발골수종, 포도막망막염, 패혈 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 이식편대숙주 반응, 이식 거부, 성인성 호흡곤란증후군, 규소폐증, 석면증, 폐 사르코이드증, 크론병, 궤양결장염, 근육위축측삭경화증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파종 홍반 루푸스, 혈류역학적 쇼크, 허혈성 병리 (심근경색, 심근허혈, 관상동맥연축, 협심증, 심부전, 심장 발작), 허혈후 재수혈 발작, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 나병, 바이러스 감염 (HIV, 거대세포바이러스, 헤르페스바이러스), AIDS 관련 기회 감염, 결핵, 건선, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염, 당뇨, 악액질, 암 및 방사선조사 매개성 손상의 치료 방법에 관한 것이다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시한다.
제조예 1
1,2,3,6,7,8-헥사히드로-5H-시클로펜타[b]나프탈렌-5-온
Figure 112004015575045-pct00026
디클로로메탄/니트로메탄 = 8/1 혼합물 188 ㎖ 중의 무수 AlCl3 61 g (0.457 ㏖)의 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 여기에 인단 22.15 g 및 숙신산 무수물 22.5 g (0.225 ㏖)을 조금씩 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후, 매질을 물/얼음 혼합물에 붓고, 투명한 용액이 수득될 때까지 37％ 염산을 첨가하였다. 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 수득된 백색 고체를 디옥산 500 ㎖에 용해시켰다. 여기에 에탄올 50 ㎖ 중의 98％ 황산 4.6 ㎖ 및 10％ Pd/C 3.6 g을 첨가하였다. 수소 대기 하에서 5시간 후에, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 넣고, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 생성물을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고, 여기에 1 N 수산화나트륨 수용액 8 ㎖를 첨가하고, 매질을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 매질의 pH를 산성화시키고, 추출하여 백색 고체를 단리하였다. 이 생성물 38.7 g을 질소 대기 하에서 무수 메틸렌 클로라이드 1000 ㎖에 용해시켰다. 매질을 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 PCl3 47 g (0.225 ㏖)을 조심스럽게 첨가하고, 매질을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 여기에 SnCl4 121.8 g (0.467 ㏖)을 서서히 첨가하고, 10분 후에 매질을 실온으로 가온하였다. 실온에서 2시간 후에, 매질을 물/얼음 혼합물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 오일을 단리한 후에, 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 8/2 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제의 화합물을 6.0 g 수득하였다.
제조예 2
2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일아세트산
Figure 112004015575045-pct00027
질소 스트림 하에서 절차를 실시하면서, 80％ 수소화나트륨 3 g (0.075 ㏖)을 테트라히드로푸란 845 ㎖ 중에 혼합하고, 여기에 테트라히드로푸란 45 ㎖ 중에 용해된 제조예 1의 생성물 0.7 g (0.0375 ㏖)을 첨가하였다. 환류 하에서 1시간 후에, 테트라히드로푸란 45 ㎖ 중의 디에틸 카르보네이트 9 ㎖ (0.075 ㏖)를 첨가하고, 매질을 환류 하에 5시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 완전히 용해될 때까지 여기에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하고, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 매질을 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 오일을 테트라히드로푸란 60 ㎖에 용해시키고, 이 용액을 실온 및 질소 대기 하에서 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중의 80％ 수소화나트륨 (1.6 g; 0.41 ㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 매질을 30분 동안 교반하고, 여기에 에틸 브로모아세테이트 8.8 ㎖ (0.08 ㏖)를 첨가하고, 매질을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 염화암모늄을 첨가하고, 매질을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 매질을 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰 다. 여기서 수득된 오일을 0.5 N 수산화나트륨의 물-알콜 수용액 (EtOH/H20 비 = 2/1) 600 ㎖에 용해시켰다. 매질을 생성물이 그의 나트륨 염으로 완전히 전환될 때까지 약 40 ℃에서 가열하였다 (에틸 아세테이트/헥산 = 3/7 혼합물로 용출하는 박층 크로마토그래피 시험에서 염기를 갖는 생성물이 형성됨). 약 8시간 후에, 감압 하에서 용매의 절반을 증발시키고, 매질을 1 N 염산 15 ㎖로 산성화시키고 50 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 생성물을 아세트산 60 ㎖, 및 아세트산 9 ㎖에 희석시킨 98％ 황산 4.5 ㎖에 용해시키고, 여기에 10％ Pd/C 1 g을 첨가하였다. 이어서, 매질을 8시간 동안 수소화시켰다. 용매의 절반을 증발시키고, 촉매를 여과하고, 물을 첨가하고, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 여기서 수득된 생성물을 메탄올 100 ㎖에 용해시키고, 여기에 파라-톨루엔술폰산 200 mg을 첨가하고, 매질을 4시간 동안 환류가열하였다. 용매를 일부 증발시키고, 여기에 5％ 중탄산나트륨 수용액 50 ㎖를 첨가하고, 매질을 디에틸 에테르로 추출하고, 매질을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 여기서 수득된 생성물을 데칼린 (20 ㎖)에 용해시키고, 여기에 10％ Pd/C 1.4 g을 첨가하고, 매질을 200 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시키고, 조질의 반응 생성물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 여기서 수득된 생성물 750 mg을 에탄올 30 ㎖에 용해 시키고, 여기에 1 N NaOH 20 ㎖를 첨가하고, 매질을 50 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 매질을 1 N HCl로 산성화시켰다. 백색 고체를 수득하였다. m.p. 185 내지 188 ℃
제조예 3
5-(2-브로모에틸)인단
메틸렌 클로라이드 33 ㎖ 중의 인단 2 ㎖ (0.016 ㏖) 및 브로모아세틸 브로마이드 1.6 ㎖ (0.019 ㏖)를 0 ℃에서 혼합하였다. AlCl3 2.27 g (0.017 ㏖)을 서서히 첨가하고, 매질을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물/얼음에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조질의 반응 생성물을 헥산으로부터 결정화시켰다. 아실화 생성물에 상응하는 백색 고체를 분리하였다 (m.p. 57.8 내지 58.1 ℃). 이 생성물 1.67 g (7 m㏖)을 트리에틸실란 3.9 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 3.9 ㎖에 용해시키고, 매질을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 매질을 얼음/NaOH 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 4
2-(2-브로모에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌
제조예 3에 기재된 절차를 실시하되, 인단 대신 테트랄린을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 5
5-(3-브로모프로필)인단
제조예 3에 기재된 절차를 실시하되, 브로모아세틸 브로마이드 대신 브로모프로피오닐 브로마이드를 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 6
5-(3-브로모부틸)인단
제조예 3에 기재된 절차를 실시하되, 브로모아세틸 브로마이드 대신 브로모부타노일 브로마이드를 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 7
2-(2-브로모에틸)플루오렌
제조예 3에 기재된 절차를 실시하되, 인단 대신 불소를 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 8
2-(2-브로모에틸)-9,10-디히드로페난트렌
제조예 3에 기재된 절차를 실시하되, 인단 대신 9,10-디히드로페난트렌을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다.
제조예 9
3-플루오레닐아세트산
9a) 9-옥소플루오렌-3-일카르복실산
2,5-비페닐디카르복실산 0.45 g (0.00186 ㏖) 및 폴리인산 (PPA) 13.9 g의 혼합물을 200 ℃로 가열하였다. 1시간 후에, 매질을 100 ℃로 냉각시키고, 부피가 약 100 ㎖가 될 때까지 여기에 얼음을 첨가하였다. 매질을 여과하고, 물 90 ㎖ 중의 NaOH 0.5 g의 용액을 침전물에 첨가하고, 매질을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 매질을 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 표제의 화합물 0.31 g을 밝은 갈색의 고체 형태로서 수득하였다.
9b) 플루오렌-3-일카르복실산
상기 단계의 생성물 0.27 g (0.0012 ㏖)을 에틸렌 글리콜 2.5 ㎖에 용해시키고, 여기에 NaOH 0.1 g 및 98％ 히드라진 (d = 1.03) 0.25 ㎖를 첨가하였다. 매질을 환류 하에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 가온하고, 물 70 ㎖를 첨가하고, 매질을 pH = 6이 되도록 염산으로 산성화시켰다. 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 여기서 표제의 화합물 0.4 g을 황색 고체 형태로 수득하였다.
9c) 플루오렌-3-일카르복실산의 메틸 에스테르
상기 단계의 생성물의 에스테르를 염산 중의 메탄올을 이용하여 제조하였다. 용액의 pH를 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 표제의 화합물을 오일 형태로 수득하였다.
9d) 3-히드록시메틸플루오렌
무수 에틸 에테르 7 ㎖ 중의 LiAlH4 0.68 g 혼합물을 질소 스트림 하에서 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 무수 에틸 에테르 27 ㎖ 중의 상기 단계의 생성물 3.4 g (O.0152)의 용액을 적가하고, 매질을 밤새 교반하였다. 이어서, 물/얼음 혼합물을 첨가하고, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 여기서 수득된 조생성물 3 g을 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 7/3 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 여기서 표제의 화합물 1.33 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
9e) 3-클로로메틸플루오렌
메틸렌 클로라이드 0.5 ㎖ 중의 상기 단계의 생성물 35 mg (0.178 m㏖)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 티오닐 클로라이드 0.13 ㎖ (1.178 m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여기에 물 및 중탄산나트륨의 혼합물을 pH 8이 되도록 첨가하였다. 매질을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 여기서 표제의 화합물 20 mg을 황색 오일 형태로 수득하였다.
9f) 3-시아노메틸플루오렌
상기 단계의 생성물 1.3 g (0.00605 g)을 DMSO 32 ㎖에 용해시키고, 여기에 KCN 0.44 g (0.00666 ㏖)을 첨가하였다. 매질을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 여기에 물/얼음 혼합물을 첨가하고, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조생성물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 8/2 혼합물로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 여기서 표제의 화합물 250 mg을 수득하였다.
9g) 3-플루오레닐아세트산
상기 단계의 시아노 유도체를 환류가열하면서 6 N 염산을 사용하여 가수분해하였다. 물/얼음 혼합물을 첨가하고, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 여기서 표제의 화합물 0.22 g을 고체 형태로 수득하였다. m.p.: 166 내지 168 ℃
제조예 10
2,3-디히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-8-일아세트산
10a) 4,4-디에톡시-2-인단-4-일메틸렌부티로니트릴
무수 THF 20 ㎖ 중의 60％ NaH 0.23 g (0.0092 ㏖)을 질소 스트림 하에서 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 THF 16 ㎖ 중의 (1-시아노-3,3-디에톡시프로필)포스폰산의 디에틸 에스테르 2.26 g (0.0085 ㏖)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물이 투명해진 후에 THF 16 ㎖ 중의 2,3-디히드로-1H-인덴-8-일벤즈알데히드 1.1 g (0.0075 ㏖)의 용액을 적가하였다. 매질을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 물/얼음 혼합물을 첨가하였다. 매질을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 NaOH/물 용액으로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 여기서 조생성물 2.49 g을 오렌지색 오일 형태로 수득하고, 이것을 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 95/5 혼합물로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 여기서 표제의 화합물을 수득하였다.
10b) 8-시아노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌
메틸렌 클로라이드 14 ㎖ 중의 상기 단계의 생성물 0.56 g (0.0021 ㏖)의 혼 합물을 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 SnCl4 (d = 2.226) 152 ㎖ (0.0013 ㏖)를 적가하였다. 매질을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 여기에 10％ 중탄산나트륨을 첨가하고, 매질을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 여기서 표제의 생성물 0.43 g을 미황색 고체 형태로 수득하였다.
1Oc) 8-메틸카르보닐-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌
상기 단계의 생성물 0.5 g (0.0025 ㏖)을 무수 톨루엔 20 ㎖에 용해시키고, 여기에 3 M 요오드화메틸마그네슘 1.6 ㎖ (0.005 ㏖)를 질소 스트림 하에서 적가하였다. 매질을 실온에서 밤새 교반한 후에, 여기에 물 및 염산을 첨가하였다. 매질을 15분 동안 교반하고, 5 M NaOH 용액으로 pH를 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 여기서 조생성물 0.69 g을 수득하고, 헥산/디에틸 에테르 = 95/5 혼합물로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 여기서 표제의 화합물 0.35 g을 수득하였다.
1Od) 8-(모르폴리노티오카르보닐)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌
상기 단계의 생성물 0.35 g (0.0016 ㏖)을 모르폴린 (d = 0.999) 0.35 ㎖ (0.0016 ㏖) 중에 용해시키고, 여기에 황 및 파라-톨루엔술폰산 (PTSA) 결정 0.54 g (0.0020)을 첨가하였다. 매질을 6시간 동안 환류가열한 후에 메탄올을 첨가하였다. 매질을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조생성물 2.5 g을 수득하고, 이것을 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 혼합물로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 여기서 표제의 화합물을 0.16 g 수득하였다.
10e) 2,3-디히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-8-일아세트산
상기 단계의 생성물 0.16 g (0.0005 ㏖)을 1:1 메탄올/물 용액 7.6 ㎖ 중에 용해시키고, 여기에 고체 NaH 0.02 g을 첨가하였다. 매질을 6시간 동안 환류가열한 후에, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 혼합물에 넣고, 유기상을 제거하고, 수성상을 산성화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 여기서 표제의 화합물 20 mg을 수득하였다.
제조예 11
5,6,7,8-테트라히드로페난트렌-3-일아세트산
제조예 10에 기재된 절차에 따르되, 2,3-디히드로-1H-인덴-7-일벤즈알데히드 대신 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일벤즈알데히드를 사용하여 표제의 생성물을 수득하였다.
제조예 12
5,6,7,8-테트라히드로안트렌-2-일아세트산
제조예 10에 기재된 절차에 따르되, 2,3-디히드로-1H-인덴-7-일벤즈알데히드 대신 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일벤즈알데히드를 사용하여 표제의 생성물을 수득하였다.
실시예 1
1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-4-[3-트리플루오로메틸페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00028
1a) 1-[4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디닐]-2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)-1-에타논
제조예 2의 생성물 400 mg (1.76 ㏖)을 질소 대기 하에서 무수 메틸렌 클로라이드 10 ㎖ 중에 용해시키고, 여기에 4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐) 피페리딘 430 mg (1.76 ㏖), BOP 0.79 g (1.76 ㏖) 및 트리에틸아민 0.73 ㎖를 첨가하고, 매질을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 40 ㎖를 첨가하고, 매질을 차례대로 1 N 염산 용액, 1 N 수산화나트륨 용액 및 물을 사용하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 표제의 화합물 0.8 g을 오일 형태로 수득하였다.
1b) 1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐) 피페리딘
실시예 1a에서 수득된 생성물을 무수 THF 7 ㎖에 용해시키고, 매질을 환류가열하고, 여기에 보란-디메틸 술피드 0.5 ㎖를 첨가하고, 매질을 4시간 동안 환류가열하였다. 매질을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 여기에 메탄올 7 ㎖를 조심스럽게 첨가하였다. 5분 후에, 매질을 30분 동안 환류가열하고, 용매를 증발시키고, 잔류 물을 물/암모니아 = 1/1 혼합물에 넣고, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 2개의 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하였다. 매질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조질의 결정화 생성물을 2-프로필 에테르 중에서 정제하였다. 표제의 화합물을 0.37 g 수득하였다. m.p. 154 내지 156 ℃.
1c) 1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
상기 단계의 생성물 350 mg (0.8 m㏖)을 아세트산 10 ㎖에 용해시키고, 여기에 96％ 황산 1 ㎖를 첨가하고, 매질을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 매질을 냉각시키고, 진한 NH40H를 첨가하고, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 매질을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 표제의 화합물을 수득하였다. 히드로클로라이드는 염산으로 포화된 2-프로판올 용액을 사용하여 제조하였다. m.p. (히드로클로라이드) 264 내지 266 ℃.
실시예 2
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸]-4-[3-트리플루오로메틸페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00029
제조예 3에서 수득된 생성물을 부탄올 17 ㎖ 중에 용해시켰다. 여기에 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.84 g (3.2 ㏖) 및 탄산칼 륨 0.9 g (6.5 m㏖)을 첨가하고, 매질을 5시간 동안 환류가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 세척하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 8/2 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다. 표제의 화합물을 수득하였다. 염산으로 포화된 2-프로판올 용액을 사용하여 히드로클로라이드를 제조하였다. m.p. (히드로클로라이드) 252 내지 255 ℃.
실시예 3
1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸]-4-[3-트리플루오로메틸페닐]-1,2, 3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00030
실시예 2에 기재된 절차를 실시하되, 제조예 3의 생성물 대신 제조예 4의 생성물을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p.(히드로클로라이드): 263 내지 267℃.
실시예 4
1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00031
실시예 1에 기재된 절차를 실시하되, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신 4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p.(히드로클로라이드): 254 내지 258 ℃.
실시예 5
1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-4-(6-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00032
실시예 1에 기재된 절차를 실시하되, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신 4-(6-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p. (히드로클로라이드): 264 내지 267 ℃.
실시예 6
1-[3-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00033
실시예 2에 기재된 절차를 실시하되, 제조예 3의 생성물 대신 제조예 5의 생 성물을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p. (히드로클로라이드): 192 내지 195 ℃.
실시예 7
1-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)부틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00034
실시예 2에 기재된 절차를 실시하되, 제조예 3의 생성물 대신 제조예 6의 생성물을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p. (히드로클로라이드): 198 내지 200 ℃
실시예 8
1-[2-(플루오렌-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00035
실시예 2에 기재된 절차를 실시하되, 제조예 3의 생성물 대신 제조예 7의 생성물을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p.(히드로클로라이드): 285 내지 287 ℃
실시예 9
1-[2-(9,10-디히드로페난트렌-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테 트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00036
실시예 2에 기재된 절차를 실시하되, 제조예 3의 생성물 대신 제조예 8의 생성물을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p. (히드로클로라이드): 256 내지 258 ℃
실시예 10
1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 1-옥사이드
Figure 112004015575045-pct00037
m-클로로퍼벤조산 0.27 g을 0 내지 5 ℃ 온도에서 메틸렌 클로라이드 40 ㎖ 중의 1-(2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-4-(6-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.47 g (1.1 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 매질을 0 내지 5 ℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 2개의 상을 분리하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 매질을 메탄올/에틸 아세테이트 = 1/1 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p.: 116 내지 117 ℃
실시예 11
1-[2-(플루오렌-3-일)에틸]-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00038
실시예 1에 기재된 절차를 실시하되, 제조예 2의 생성물 대신 제조예 9의 생성물을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p. (히드로클로라이드): 238 내지 240 ℃
실시예 12
1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-8-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00039
실시예 1에 기재된 절차를 실시하되, 제조예 2의 생성물 대신 제조예 10의 생성물을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p. (히드로클로라이드): 212 내지 213 ℃
실시예 13
1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로페난트렌-3-일)에틸]-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00040
실시예 1에 기재된 절차를 실시하되, 제조예 2의 생성물 대신 제조예 11의 생성물을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p. (히드로클로라이드): 222 내지 224 ℃
실시예 14
1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로안트라센-2-일)에틸]-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 그의 히드로클로라이드
Figure 112004015575045-pct00041
실시예 1에 기재된 절차를 실시하되, 제조예 2의 생성물 대신 제조예 12의 생성물을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p. (히드로클로라이드): 252 내지 253 ℃

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 N-옥사이드.
    <화학식 I>
    Figure 112009052950420-pct00042
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고,
    R1은 수소 또는 할로겐 원자 또는 CF3 기이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    A는 하기 화학식 (a) 내지 (d)의 기이고,
    Figure 112009052950420-pct00043
    상기 식에서, m은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 CF3 기인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH이고, R1이 벤젠의 3번 위치에 있는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N이고, 피리딘이 2,6번 위치에서 치환된 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸]-4-[3-트리플루오로메틸페닐]-1,2,3, 6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸]-4-[3-트리플루오로메틸페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-4-(6-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[3-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로필]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)부틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3, 6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(플루오렌-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(9,10-디히드로페난트렌-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2, 3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-6-일)에틸]-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(플루오렌-3-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-8-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로페난트렌-3-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로안트라센-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    이들의 염 및 N-옥사이드 중에서 선택된 화합물.
  7. (a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 산 또는 그의 무수물, 혼합된 무수물, 활성 에스테르 또는 산 할라이드 중 하나와 반응시키는 단계,
    (b) 상기 단계에서 수득된 하기 화학식 (IV)의 화합물의 카르보닐 기를 환원시키는 단계,
    (c) 하기 화학식 (V)의 피페리디놀 중간체를 탈수시키는 단계, 및
    (d) 상기 단계에서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 단리하고, 임의로 그의 염으로 전환시키는 단계를 특징으로 하는 제1항의 화합물 (I) 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009011061394-pct00044
    <화학식 III>
    Figure 112009011061394-pct00045
    <화학식 IV>
    Figure 112009011061394-pct00046
    <화학식 V>
    Figure 112009011061394-pct00047
    상기 식에서, R1, n, A 및 X는 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 화학식 (III°)의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III°>
    Figure 112009052950420-pct00048
    상기 식에서, A°는 제1항에 정의된 화학식 (a), (c) 또는 (d)의 기이고, n은 1 내지 5의 정수이고, m은 1 또는 2이다.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제3항에 있어서, X가 CH이고, R1이 벤젠의 3번 위치에 있는 화합물.
  14. 제3항에 있어서, X가 N이고, 피리딘이 2,6번 위치에서 치환된 화합물.
  15. (a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 산 또는 그의 무수물, 혼합된 무수물, 활성 에스테르 또는 산 할라이드 중 하나와 반응시키는 단계,
    (b) 상기 단계에서 수득된 하기 화학식 (IV)의 화합물의 카르보닐 기를 환원시키는 단계,
    (c) 하기 화학식 (V)의 피페리디놀 중간체를 탈수시키는 단계, 및
    (d) 상기 단계에서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 단리하고, 그의 N-옥사이드로 전환시키는 단계를 특징으로 하는 제1항의 화합물 (I)의 N-옥사이드의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009052950420-pct00049
    <화학식 III>
    Figure 112009052950420-pct00050
    <화학식 IV>
    Figure 112009052950420-pct00051
    <화학식 V>
    Figure 112009052950420-pct00052
    상기 식에서, R1, n, A 및 X는 제1항에 정의된 바와 같다.
KR1020047005587A 2001-10-18 2002-10-14 아르알킬테트라히드로피리딘, 그의 제조 및 이를 함유하는제약 조성물 KR100935787B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0113469A FR2831166B1 (fr) 2001-10-18 2001-10-18 Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR01/13,469 2001-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050036866A KR20050036866A (ko) 2005-04-20
KR100935787B1 true KR100935787B1 (ko) 2010-01-06

Family

ID=8868455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047005587A KR100935787B1 (ko) 2001-10-18 2002-10-14 아르알킬테트라히드로피리딘, 그의 제조 및 이를 함유하는제약 조성물

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7326723B2 (ko)
EP (1) EP1438291B1 (ko)
JP (2) JP4524107B2 (ko)
KR (1) KR100935787B1 (ko)
CN (2) CN100335464C (ko)
AT (1) ATE303991T1 (ko)
AU (1) AU2002360117B2 (ko)
BR (1) BR0213359A (ko)
CA (1) CA2460822C (ko)
DE (1) DE60206068T2 (ko)
EA (1) EA007324B1 (ko)
FR (1) FR2831166B1 (ko)
HK (1) HK1065543A1 (ko)
HU (1) HUP0401713A3 (ko)
IL (2) IL160820A0 (ko)
IS (1) IS2486B (ko)
MX (1) MXPA04003568A (ko)
NO (1) NO326490B1 (ko)
NZ (1) NZ531846A (ko)
PL (1) PL368802A1 (ko)
WO (1) WO2003033466A1 (ko)
ZA (1) ZA200402059B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60216310T2 (de) 2001-10-15 2007-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituierte 4-phenyl-4-(1h-imidazol-2-yl)-piperidinderivate zur verringerung von ischämischer schädigung
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US20060276465A1 (en) * 2003-12-26 2006-12-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds
KR101274879B1 (ko) 2004-12-20 2013-06-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정
US7410971B2 (en) 2004-12-24 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds
MY144974A (en) * 2005-06-14 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di(cyclic) substituted benzene derivatives
US9608205B2 (en) 2005-09-15 2017-03-28 Lg Chem, Ltd. Organic compound and organic light emitting device using the same
US8298683B2 (en) * 2005-09-15 2012-10-30 Lg Chem, Ltd. Organic compound and organic light emitting device using the same
US9493383B2 (en) 2005-09-15 2016-11-15 Lg Chem, Ltd. Organic compound and organic light emitting device using the same
EP2294177B8 (en) * 2008-06-05 2016-12-21 InvivoSciences, Inc. Three dimensional tissues for high-throughput assays

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050281606A1 (en) * 2002-08-29 2005-12-22 Toshiba Tec Kabushiki Kaisha Printer unit

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3804878A (en) * 1969-09-08 1974-04-16 Ciba Geigy Corp Hydrogenated araliphatic acids
DE69105786T2 (de) * 1990-03-12 1995-04-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Harnstoffderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
FR2662442A1 (fr) * 1990-05-23 1991-11-29 Midy Spa Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
CN1151744A (zh) * 1994-07-04 1997-06-11 武田药品工业株式会社 膦酸化合物及其制备和应用
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2762514B1 (fr) * 1997-04-29 1999-10-22 Sanofi Sa Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation
FR2763847B1 (fr) * 1997-05-28 2003-06-06 Sanofi Sa Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1
US6070784A (en) * 1998-07-08 2000-06-06 The Boeing Company Contact backup roller approach to FSW process
ATE271554T1 (de) * 1999-10-22 2004-08-15 Sanofi Synthelabo Phenyl- und pyridyl-tetrahydro-pyridine mit tnf inhibitorischer wirkung
AU783786B2 (en) * 1999-12-30 2005-12-08 H. Lundbeck A/S 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP4324382B2 (ja) * 2001-04-20 2009-09-02 サノフィ−アベンティス テトラヒドロピリジル−アルキル−複素環、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
FR2823749B1 (fr) * 2001-04-20 2004-02-20 Sanofi Synthelabo Phenyl- et pyridyl-piperidines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050281606A1 (en) * 2002-08-29 2005-12-22 Toshiba Tec Kabushiki Kaisha Printer unit

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PROC.NATL.ACAD.SCI.USA, vol. 96, no. 22, 1999, pages 12855-9

Also Published As

Publication number Publication date
US7858824B2 (en) 2010-12-28
CN100335464C (zh) 2007-09-05
JP2005505621A (ja) 2005-02-24
FR2831166B1 (fr) 2004-02-27
IS7181A (is) 2004-03-11
NO326490B1 (no) 2008-12-15
PL368802A1 (en) 2005-04-04
EP1438291A1 (fr) 2004-07-21
HK1065543A1 (en) 2005-02-25
ZA200402059B (en) 2005-03-15
IL160820A (en) 2009-06-15
NO20041573L (no) 2004-07-07
CA2460822A1 (en) 2003-04-24
NZ531846A (en) 2005-10-28
FR2831166A1 (fr) 2003-04-25
EA007324B1 (ru) 2006-08-25
WO2003033466A1 (fr) 2003-04-24
IS2486B (is) 2008-12-15
JP2010120961A (ja) 2010-06-03
US20080097117A1 (en) 2008-04-24
CA2460822C (en) 2011-01-04
DE60206068T2 (de) 2006-07-13
AU2002360117B2 (en) 2008-07-17
CN101096337A (zh) 2008-01-02
CN1571770A (zh) 2005-01-26
MXPA04003568A (es) 2004-07-30
HUP0401713A3 (en) 2012-08-28
EA200400323A1 (ru) 2004-10-28
BR0213359A (pt) 2004-10-26
US7326723B2 (en) 2008-02-05
IL160820A0 (en) 2004-08-31
ATE303991T1 (de) 2005-09-15
HUP0401713A2 (hu) 2004-12-28
KR20050036866A (ko) 2005-04-20
JP4524107B2 (ja) 2010-08-11
US20050014795A1 (en) 2005-01-20
DE60206068D1 (de) 2005-10-13
EP1438291B1 (fr) 2005-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7858824B2 (en) Aralkyltetrahydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2007524707A (ja) アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
AU782650B2 (en) Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JP4831908B2 (ja) Ｔｎｆ阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類
JP4324381B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類
FR2832405A1 (fr) Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR20000063287A (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
JP2005533790A (ja) Ｔｎｆ調整作用を有するフェニル−およびピリジル−ジアザ複素環

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee