KR101274879B1 - 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정 - Google Patents

1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정 Download PDF

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Abstract

1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정은 우수한 세포 접착 억제 작용 및 세포 침윤 억제 작용을 갖고 있고, 염증성 장질환(특히 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염 등의 백혈구의 접착 및 침윤에 기인한 여러 가지 염증성 질환 및 자기면역 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다.

Description

1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정{CRYSTAL AND SALT OF 1-CYCLOPROPYLMETHYL-4-[2-(3,3,5,5)-TETRAMETHYLCYCLOHEXYL)PHENYL]PIPERAZINE}
본 발명은 세포 접착 억제제 또는 세포 침윤 억제제로서 유용한 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정에 관한 것이다. 이들 화합물은 특히 염증성 장질환(특히 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염 등의 백혈구의 접착 및 침윤에 기인한 여러 가지 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다.
염증 반응에 있어서는, 호중구나 림프구 등으로 대표되는 백혈구의 침윤상이 염증 부위에 확인된다. 백혈구의 침윤이란 호중구나 림프구 등의 백혈구가 사이토카인, 케모카인, 지질 및 보체 등에 의해 야기되어 활성화함으로써, IL-1이나 TNFα 등의 사이토카인에 의해 활성화한 혈관내피세포와 롤링(rolling) 또는 테터링(tethering)이라 불리는 상호 작용을 행하여 혈관내피세포와 접착(adhesion)한 후, 혈관 밖 및 주변 조직으로 유주(遊走)하는 것이다.
하기에 기술하는 바와 같이, 여러 가지 염증성 질환 및 자기면역 질환과 백 혈구의 접착 또는 침윤과의 관련성이 보고되어 있다. 이러한 점들로부터도 세포 접착 억제 또는 세포 침윤 억제 작용을 갖는 화합물이 이들의 치료 또는 예방제가 될 수 있는 것을 기대할 수 있다.
(1) 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 등)의 치료 또는 예방제(비특허 문헌 1, 2, 3 참조)
(2) 류마티스 관절염의 치료 또는 예방제(비특허 문헌 4 참조)
(3) 건선의 치료 또는 예방제(비특허 문헌 5 참조)
(4) 다발성 경화증의 치료 또는 예방제(비특허 문헌 6 참조)
(5) 천식의 치료 또는 예방제(비특허 문헌 7 참조)
(6) 아토피성 피부염의 치료 또는 예방제(비특허 문헌 8 참조)
(7) 과민성 장증후군의 치료 또는 예방제(비특허 문헌 9 참조)
따라서, 세포 접착 또는 세포 침윤을 저해하는 물질은 염증성 장질환(특히 궤양 성대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염 등의 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 염증성 질환 및 자기면역 질환에 대한 치료 또는 예방제로서 유용한 것이 기대된다.
한편, 백혈구와 혈관내피세포의 접착 억제에 기초한 항염증 작용을 갖는 화합물 또는 백혈구의 침윤 억제에 기초한 항염증 작용을 갖는 화합물(이하, 각각을 세포 접착 저해제 및 세포 침윤 저해제라고 함)로는 하기의 화합물이 알려져 있다(특허 문헌 1 참조).
Figure 112007030102467-pct00001
그러나, 본 발명에 따른 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(화학식을 하기 화학식 I로 표시함)은 시클로헥실기가 결합한 벤젠 고리의 오르소(ortho) 위치에 피페라진을 갖는 부분 화학 구조를 포함하는 것을 특징으로 하고 있기 때문에, 이들 세포 접착 저해제 또는 세포 침윤 저해제와는 화합 구조가 다르다.
Figure 112007030102467-pct00002
본 발명에 따른 화합물의 화학 구조적 특징인 시클로헥실기가 결합한 벤젠 고리의 오르소 위치에 피페라진을 갖는 부분 화학 구조를 포함하는 화합물로서는 예컨대 하기의 화합물이 알려져 있다(특허 문헌 2 참조).
Figure 112007030102467-pct00003
그러나, 이 출원에는 상기 화합물의 멜라노코르틴 수용체 아고니스트 작용에 기초한 항비만제 및 당뇨병 치료제로서의 용도가 기재되어 있을 뿐이며, 백혈구의 접착 또는 침윤 억제 작용에 기초한 항염증제로서의 용도에 대해서는 아무런 기재도 시사도 없다.
또한, 상기 화합물 이외에 예컨대 이하의 화합물이 알려져 있다(비특허 문헌 10, 화합물 번호 45 참조).
Figure 112007030102467-pct00004
특허 문헌 1 : 국제 공개 제2002/018320호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 제2002/059108호 팜플렛
비특허 문헌 1 : Inflammatory Bowel Disease(N. Engl. J. Med., 347:417-429(2002))
비특허 문헌 2 : Natalizumab for active Crohn’s disease(N. Engl. J. Med., 348:24-32(2003))
비특허 문헌 3 : 궤양성 대장염의 활동기에 있어서의 과립구 흡착 요법(일본 아페레시스 학회 잡지 18:117-131(1999))
비특허 문헌 4 : Rheumatoid arthritis(Int. J. Biochem. Cell Biol., 36:372-378(2004))
비특허 문헌 5 : Psoriasis(Lancet, 361:1197-1204(2003))
비특허 문헌 6 : New and emerging treatment options for multiple sclerosis(Lancet Neurology, 2:563-566(2003))
비특허 문헌 7 : The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma(J. Allergy Clin. Immunol., 111:450-463(2003)
비특허 문헌 8 : The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin(J. Invest. Dermatol., 121:951-962(2003))
비특허 문헌 9 : A role for inflammation in irritable bowel syndrome(Gut., 51:i41-i44(2002))
비특허 문헌 10 : Discovery of 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazole(ABT-724), a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction(J. Med. Chem., 47: 3853-3864(2004))
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 과제는 염증성 장질환(특히 궤양성 대장염 또는 크론병), 류마티스 관절염, 과민성 장증후군, 건선, 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염 등의 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 염증성 질환 및 자기면역 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 우수한 세포 접착 억제 작용 및 세포 침윤 억제 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 정력적으로 연구를 거듭한 결과, 신규한 화학 구조를 갖는 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정이 우수한 세포 접착 억제 작용 또는 세포 침윤 억제 작용을 가지며, 특히 염증성 장질환(특히 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염 등의 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 염증성 질환 및 자기면역 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기의 [1] 내지 [18]을 제공한다.
[1] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 산 부가염 또는 그 수화물로서, 이 산이 메탄설폰산, 염산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 브롬화수소산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 부가염 또는 그 수화물.
[2] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염 또는 그 수화물.
[3] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진염산염 또는 그 수화물.
[4] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진에탄설폰산염 또는 그 수화물.
[5] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 벤젠설폰산염 또는 그 수화물.
[6] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 p-톨루엔설폰산염 또는 그 수화물.
[7] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 브롬화수소산염 또는 그 수화물.
[8] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 황산염 또는 그 수화물.
[9] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 7.0°에서 회절 피크를 갖는 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염의 결정.
[10] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 18.3°에서 추가의 회절 피크를 갖는 [9]에 기재한 결정.
[11] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 13.1° 및 15.4°에서 추가의 회절 피크를 갖는 [10]에 기재한 결정.
[12] 13C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 4.3 ppm 및 약 149.3 ppm에서 피크를 갖는 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염의 결정.
[13] 13C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 121.5 ppm 및 약 143.8 ppm에서 추가의 피크를 갖는 [12]에 기재한 결정.
[13-1] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진과 메탄설폰산의 비가 약 1:1인 [9] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재한 결정.
[13-2] 무수물 결정인 [9] 내지 [13] 및 [13-1] 중 어느 하나에 기재한 결정.
[14] [1] 내지 [13], [13-1] 및 [13-2] 중 어느 하나에 기재한 화합물의 염 또는 그 수화물을 함유하는 의약.
[15] [1] 내지 [13], [13-1] 및 [13-2] 중 어느 하나에 기재한 화합물의 염 또는 그 수화물을 함유하는 세포 접착 억제 또는 세포 침윤 억제제.
[15-1] [1] 내지 [13], [13-1] 및 [13-2] 중 어느 하나에 기재한 화합물의 염 또는 그 수화물을 함유하는 염증성 질환 및 자기면역 질환의 치료 또는 예방제.
[16] [1] 내지 [13], [13-1] 및 [13-2] 중 어느 하나에 기재한 화합물의 염 또는 그 수화물을 함유하는 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 과민성 장증후군, 천식 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방제.
[17] [1] 내지 [13], [13-1] 및 [13-2] 중 어느 하나에 기재한 화합물의 염 또는 그 수화물을 함유하는 염증성 장질환의 치료 또는 예방제.
[18] [1] 내지 [13], [13-1] 및 [13-2] 중 어느 하나에 기재한 화합물의 염 또는 그 수화물을 함유하는 궤양성 대장염 또는 크론병의 치료 또는 예방제.
발명의 효과
본 발명의 염 및 결정은 우수한 세포 접착 억제 작용 또는 세포 침윤 억제를 갖기 때문에, 염증성 질환 및 자기면역 질환의 치료 또는 예방제로서, 특히 염증성 장질환(특히 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식 또는 아토피성 피부염 등의 백혈구의 접착 및 침윤에 기인한 여러 가지 질환에 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
(본 발명의 염)
본 발명의 염은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 산 부가염으로서, 이 산이 메탄설폰산, 염산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 브롬화수소산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 부가염이다. 이의 수화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 이들 염은 세포 접착 및 세포 침윤 억제 작용을 갖고 있고, 염증성 장질환 등의 질환의 치료 및 예방제로서 유용하다.
본 발명의 염은 하기의 방법으로 제조할 수 있다. 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진과 각 산을 적절한 용매에 용해한 후, 염을 석출시킨다. 석출한 염을 통상의 여과 조작으로 분리하고, 필요에 따라 적절한 용매(통상은 석출에 이용한 용매와 동일)로 세정하여 추가 건조시킨다. 염을 석출시키기 위해서는, 바람직하게는, 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 및 각 산에 용매를 첨가하여 가열하여 용해시킨 후, 용액을 냉각시킨다.
염의 제조에 사용하는 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진은 어떠한 형태라도 좋다. 즉, 수화물이어도 좋고 무수물이어도 좋으며, 비정질이어도 좋고 결정질(복수의 결정 다형으로 이루어진 것을 포함함)이어도 좋으며, 이들의 혼합물이어도 좋다.
사용하는 용매로서, 메틸에틸케톤, 아세톤과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 아세트산에틸, 아세트산메틸과 같은 에스테르류, 헥산, 헵탄과 같은 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산과 같은 에테르류, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 또는 물, 혹은 이들의 혼합 용매를 전형적으로 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 용매의 사용량은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진과 각 산이 가열에 의해 용해되는 양을 하한으로 하고, 염의 수량이 현저히 저하하지 않는 양을 상한으로 하여 적절하게 선택할 수 있다. 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진과 각 산을 용해하는 온도는 용매에 따라 적절하게 선택하면 된다. 또한, 최종적인 냉각 온도는 염의 수량과 품질 등으로부터 적절하게 선택할 수 있지만, 바람직하게는 실온∼0℃이다.
또한, 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진과 각 산을 용해한 용액에 빈용매(1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진과 각 산과의 염의 용해성이 낮은 용매)를 첨가함으로써, 본 발명의 염을 석출시켜도 된다.
여과 조작으로 분리한 염의 건조는 대기 하에 방치함으로써도 가능하지만, 대량으로 제조하는 경우에는 효율적이지 않아 가열에 의해 건조시키는 것이 바람직하다. 건조 온도로서는 제조량에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 건조 시간은 잔류 용매가 소정의 양을 하회할 때까지의 시간을 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절하게 선택하면 된다. 또한, 건조는 통풍 하에서도 감압 하에서도 행할 수 있지만, 감압 하에서 행하는 것이 바람직하다. 감압도는 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절하게 선택하면 된다.
(본 발명의 결정)
본 발명의 결정은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 메탄설폰산염의 단일 결정으로서, 분말 X선 회절에 있어서 회절 각도(2θ±0.2°) 7.0°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 18.3°에서 회절 피크를 갖는 것을 추가의 특징으로 하며, 13.1° 및 15.4°에서 회절 피크를 갖는 것을 추가의 특징으로 한다.
일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는 회절 각도±0.2°의 범위 내에서 오차가 생길 수 있기 때문에, 상기한 회절 각도의 값은 ±0.2° 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라 피크의 회절 각도가 ±0.2°정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 결정은 13C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 4.3 ppm 및 약 149.3 ppm에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 화학 시프트 약 121.5 ppm 및 약 143.8 ppm에서 피크를 갖는 것을 추가의 특징으로 한다.
본 명세서에 있어서 「화학 시프트 약 4.3 ppm 및 약 149.3 ppm에 피크를 갖는다」라고 하는 것은 「통상의 측정 조건 또는 본 명세서와 실질적으로 동일한 조건에서 13C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하고, 화학 시프트 4.3 ppm과 실질적으로 동등한 피크 및 화학 시프트 149.3 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」라는 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에 있어서 「화학 시프트 약 121.5 ppm 및 약 143.8 ppm에서 피크를 갖는다」라고 하는 것은 「통상의 측정 조건 또는 본 명세서와 실질적으로 동일한 조건으로써 13C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하고, 화학 시프트 121.5 ppm과 실질적으로 동등한 피크 및 화학 시프트 143.8 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」라고 하는 것을 의미한다.
이 결정은 하기의 방법으로 제조할 수 있다. 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 및 메탄설폰산에 적절한 용매(예컨대, 메틸에틸케톤)를 첨가하여 가열하고, 완전한 용액 상태로 한 후, 용액을 서냉하여 메탄설폰산염을 석출시킨다. 이 단계에서 석출한 염결정을 여과하여 취하고, 이어서 그 결정을 건조시킴으로써 목적물을 얻을 수도 있지만, 하기의 조작을 계속할 수도 있다. 즉, 얻어진 현탁액을 감압 농축 및 감압 건조시킴으로써, 메탄설폰산염을 고체로서 얻는다. 이 고체에 적절한 용매(예컨대, 아세트산에틸-헵탄의 혼합 용매)를 첨가하여 가열하고, 고체를 함유하는 이 현탁 용액을 서냉하여 결정을 석출시킨다. 석출한 결정을 통상의 여과 조작으로 분리하고, 필요에 따라 적절한 용매(예컨대, 아세트산에틸-헵탄의 혼합 용매)로 세정하여 추가 건조시킨다.
여과 조작으로 분리한 결정의 건조는 대기 하에 방치하는 것으로도 가능하지만, 대량으로 제조하는 경우에는 효율적이지 않아 가열에 의해 건조시키는 것이 바람직하다. 건조 온도로서는 제조량에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 건조 시간은 잔류 용매가 소정의 양을 하회할 때까지의 시간을 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절하게 선택하면 된다. 또한, 건조는 통풍 하에서도 감압 하에서도 행할 수 있지만, 감압 하에서 행하는 것이 바람직하다. 감압도는 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절하게 선택하면 된다.
본 발명의 염 및 결정을 제조하는 데 사용하는 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진은 예컨대 하기의 반응 스킴에 의해 합성할 수 있다. 상세한 반응 조건에 대해서는 실시예 1-A 내지 실시예 1-F를 참조한다.
Figure 112007030102467-pct00005
본 발명의 염 또는 결정을 의약으로서 사용하는 경우, 통상, 본 발명의 염 또는 결정과 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용한다. 단, 본 발명의 염 및 결정을 원체(原體)의 상태로 의약으로서 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.
상기 첨가제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제 등을 들 수 있고, 소망에 따라, 이들을 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.
부형제로서는 예컨대 젖당, 백당, 포도당, 콘스타치, 만니톨, 솔비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 경질 무수규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
결합제로서는 예컨대 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등을 들 수 있다.
활택제로서는 예컨대 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 예컨대 결정 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.
착색제로서는 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카르민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등의 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있다.
교미 교취제로서는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산(芳香散), 박하유, 용뇌, 계피 분말 등을 들 수 있다.
유화제 또는 계면활성제로서는 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아린산글리세린, 자당 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
용해 보조제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 안식향산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있다.
현탁화제로서는 상기 계면활성제 이외에 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자를 들 수 있다.
등장화제로서는 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 솔비톨 등을 들 수 있다.
완충제로서는 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있다.
방부제로서는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산, 소르빈산 등을 들 수 있다.
항산화제로서는 아황산염, 아스코르빈산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.
안정화제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.
흡수촉진제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.
또한, 제제로서는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제와 같은 경구제; 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.
경구제는 상기 첨가제를 적절하게 조합하여 제제화한다. 또한, 필요에 따라 이들의 표면을 코팅하여도 좋다.
외용제는 상기 첨가제 중, 특히 부형제, 결합제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.
주사제는 상기 첨가제 중, 특히 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.
본 발명의 염 및 결정을 의약으로서 사용하는 경우, 그 사용량은 증상이나 연령에 따라 다르지만, 통상, 경구제의 경우에는 0.15 내지 5000 ㎎(바람직하게는 0.5 내지 1500 ㎎), 외용제의 경우에는 0.5 내지 1500 ㎎(바람직하게는 1.5 내지 500 ㎎), 주사제의 경우에는 0.3 내지 5000 ㎎(바람직하게는 1 내지 500 ㎎)을 1일에 1회 투여 또는 2 내지 6회에 나누어 사용한다. 또한, 상기 경구제 및 주사제에 대해서는 실제로 투여하는 값을 나타내고, 또한, 외용제에 대해서는 실제로 생체에 흡수되는 값을 나타내고 있다.
도 1은 실시예 1-G에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염의 결정(α결정)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 2에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 결정(A 결정)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 3은 실시예 3에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 결정(B 결정)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 4는 실시예 4에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 벤젠설폰산염 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 5는 실시예 5에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시 클로헥실)페닐]피페라진 p-톨루엔설폰산염 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 6은 실시예 6에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 브롬화수소산염 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 7은 실시예 7에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 황산염의 결정(a 결정)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 8은 실시예 8에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 황산염의 결정(B 결정)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 9는 실시예 9에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진에탄설폰산염 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 10은 실시예 11에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진염산염의 결정(II결정)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 11은 실시예 12에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진염산염의 결정(I결정)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 12는 실시예 13에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염의 결정(β결정)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 13은 실시예 14에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진염산염의 결정(III결정)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 14는 실시예 1-G에서 얻은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염의 결정(α결정)의 13C 고체 NMR 스펙트럼을 나타낸 도면.
하기의 실시예에 있어서 기재되는 실리카겔은 특별히 기재하지 않는 한 메르크사에서 제조한 실리카겔 60 또는 후지실리시아카가꾸사에서 제조한 BW300을 나타내고, NH 실리카겔이라고 기재되어 있는 경우에는 프로필아민 코팅을 한 후지실리시아카가꾸사에서 제조한 Chromatorex-NH 실리카겔을 나타낸다.
(화합물의 합성)
[실시예 1] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 메탄설폰산염
Figure 112007030102467-pct00006
실시예 1-A: 트리플루오로메탄설폰산3 ,3,5,5- 테트라메틸시클로헥사 -1- 에닐에스테르
Figure 112007030102467-pct00007
질소 분위기 하에서, 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논(100.0 g, 648.3 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(750 ㎖)에 용해하여, 외부 온도 -70℃ 이하로 냉각시켜 교반하였다. 같은 조건 하에서 이 혼합물 속에 비스(트리메틸실릴)아미드리튬(1M 테트라히드로푸란 용액, 778 ㎖, 778 mmol)을 30분간에 걸쳐 적하하고, 같은 조건 하에서 70분간 추가 교반하였다. 계속해서, 이 반응 혼합물에 무수 테트라히드로푸란(1 ℓ)에 용해한 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(254.8 g, 713 mmol)를 35분간에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합물을 같은 조건 하에서 20분간 교반한 후, 외부 온도를 실온까지 서서히 상승시키면서, 15시간 추가 교반하였다. 상기와 동일 스케일의 반응을 동일한 반응 조건 및 순서로 2회 더 행하였다. 3회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
합한 반응 혼합물에 아세트산에틸(1.5 ℓ)을 첨가하고, 교반 하에 진한 염 산(450 ㎖)의 냉수(5 ℓ) 용액을 추가 첨가하였다. 잠시 교반한 후, 유기층을 분취하고, 계속해서 이 유기층을 포화 식염수(1.5 ℓ), 포화 탄산수소나트륨수(1.5 ℓ), 포화 식염수(1.5 ℓ)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘(1.5 ㎏)으로 교반 하에 30분간 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 520.94 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.05(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.35(s, 2H), 2.09(d, J=1.2Hz, 2H), 5.51(t, J=1.2Hz, 1H).
실시예 1-B: 1-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)벤젠
Figure 112007030102467-pct00008
트리플루오로메탄설폰산3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐에스테르(160.0 g, 558.8 mmol), 2-니트로페닐붕소산(97.9 g, 586.8 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(920 ㎖)의 혼합물에 실온 교반 하에서 탄산나트륨(118.5 g, 1.12 mol) 및 순수(230 ㎖)를 첨가하였다. 계속해서 이 혼합물 속에 실온 하(실온 오일배스 안), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(29.1 g, 25.1 mmol)을 첨가하고, 계속해서 플라스크 내를 질소 가스로 치환하였다. 이 혼합물을 외부 온도 실온(실온 오일배 스 안)에서 4시간 30분 교반하였다.
상기와 동일한 반응을, 출발 원료인 트리플루오로메탄설폰산 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐에스테르의 양을 170.0 g(593.7 mmol)으로 변경하고, 그 밖의 시약도 상기와 동일한 시약 당량으로 변경한 후에, 상기와 동일한 반응 조건 및 순서로 2회 더 반응을 행하였다. 3회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
합한 반응 혼합물에 아세트산에틸(1.5 ℓ)과 물(4 ℓ)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 이 혼합물로부터 셀라이트를 이용하여 불용물을 여과 제거하였다. 얻어진 여과액을 잠시 교반한 후, 유기층을 분취하고, 수층은 아세트산에틸(1 ℓ)로 추가로 추출하였다. 이들을 합한 유기층을 무수 황산마그네슘(1 ㎏)으로 교반 하에 20분간 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 407.30 g을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.046(s, 6H), 1.053(s, 6H), 1.41(s, 2H), 2.02(d, J=1.6Hz, 2H), 5.37(t, J=1.6Hz, 1H), 7.26(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.33(ddd, J=8.0, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.49(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H).
실시예 1-C: 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민
Figure 112007030102467-pct00009
1-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)벤젠(130.0 g, 501.3 mmol), 10% 팔라듐카본(13.0 g, 함수) 및 에틸알코올(1820 ㎖)의 혼합물이 들어 있는 플라스크 내를 수소 가스로 치환하고, 상압 수소 분위기 하, 실온에서 78시간 교반하였다. 상기와 동일 스케일의 반응을 동일한 반응 조건, 순서로 2회 더 행하였다. 3회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
합한 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(700 ㎖)과 헥산(200 ㎖)으로 희석하고, 무수 황산나트륨(200 g)으로 교반 하에 20분간 건조시켰다. 건조제를 극세 유리섬유 필터를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축 및 건조시킴으로써, 표제 화합물 345.76 g을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.95(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.08-1.36(m, 4H), 1.59-1.62(m, 2H), 2.86(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 3.63(brs, 2H), 6.70(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.78(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.02(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.12(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H).
실시예 1-D: 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112007030102467-pct00010
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민(168.0 g, 726.1 mmol)과 1,2-디클로로벤젠(1200 ㎖)의 혼합물에 비스(2-클로로에틸)아민염산염(155.5 g, 871.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 하, 외부 온도 190℃에서 7시간 교반하였다. 반응 도중, 반응 용기 내에 질소 기류를 수회 흐르게 하고, 발생한 염화수소 가스를 제거하였다. 상기와 동일 스케일의 반응을 동일한 반응 조건 및 순서로 1회 더 행하였다. 2회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
실온까지 냉각시켜 합한 반응 혼합물을 아세트산에틸(6 ℓ)과 물(1 ℓ)로 희석하였다. 이 혼합물을 탄산칼륨(1.3 ㎏)과 물(5 ℓ)의 혼합물 속에 교반 하에 첨가하였다. 잠시 교반하여 정치시킨 후에, 유기층을 분취하였다. 수층을 재차 아세트산에틸(2 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수(3 ℓ)로 세정한 후, 무수 황산나트륨(3.5 ㎏)으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 241.67 g을 엷은 분홍색 고체로서 얻었다.
또한 이와는 별도로 상기 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제에 있어서, 불순물이 혼입한 목적물로서 126.2 g의 유상물이 얻어졌다. 이 유상물에 헥산(150 ㎖)을 첨가하여 0℃에서 2시간 교반하였다. 발생한 석출물을 흡인하에서 여과하여 취하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 42.74 g을 엷은 분홍색 고체로서 얻었다. 합계, 표제 화합물 284.41 g을 엷은 분홍색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.17-1.35(m, 4H), 1.42-1.46(m, 2H), 2.84-2.87(m, 4H), 3.02-3.04(m, 4H), 3.60(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.06-7.18(m, 3H), 7.23(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H). NH의 1H는 특정할 수 없었다.
실시예 1-F: 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112007030102467-pct00011
1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(241.67 g, 804.3 mmol), 아세트산(46.0 ㎖, 804.3 mmol) 및 테트라히드로푸란(3300 ㎖)의 혼합물에 외부 온도 실온 하에 교반하면서, 시클로프로판카르브알데히드(64.8 g, 924.9 mmol)와 테트라히드로푸란(200 ㎖)의 혼합 용액을 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 이 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(238.6 g, 1126 mmol)을 8분간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 외부 온도 실온 하에 3시간 교반하였다.
반응 혼합물을 헥산(2 ℓ)과 물(1 ℓ)로 희석하였다. 이 혼합물을 탄산칼륨(667 g)과 물(3.5 ℓ)의 혼합물 속에 교반 하에 첨가하였다. 잠시 교반하여 정치시킨 후에 유기층을 분취하고, 이 유기층을 물(2 ℓ) 및 포화 식염수(1.5 ℓ)로 연속적으로 세정하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨(1.5 ㎏)으로 건조시킨 후, 건조제를 여과하여 제거하고, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 농축하여 유상물을 얻었다. 이 유상물을 아세트산에틸(1 ℓ)에 재용해하고, 극세 유리섬유 필터를 통해 불용물을 여과 제거하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축하고, 진공 펌프를 이용하여 외부 온도 50℃에서 2시간 추가로 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 280.7 g을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.12-0.16(m, 2H), 0.52-0.56(m, 2H), 0.88-0.96(m, 1H), 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.13-1.34(m, 4H), 1.41-1.47(m, 2H), 2.32(d, J=6.4Hz, 2H), 2.40-2.98(br, 4H), 2.94-2.96(m, 4H), 3.58(tt, J=12.6, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 3H), 7.22-7.24(m, 1H).
실시예 1-G: 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 메탄설폰산염
Figure 112007030102467-pct00012
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(277.0 g, 781.2 mmol)과 메틸에틸케톤(2493 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 81℃에서 가열 하에 교반하였다. 여기에, 메탄설폰산(76.58 g, 796.8 mmol)을 3분간에 걸쳐 적하하여, 완전한 용액 상태로 하였다. 외부 온도 81℃에서 7분간 추가로 가열 교반한 후, 외부 온도를 서서히 낮추어 내부 온도가 37℃가 될 때까지 교반하였다. 생성된 석출물을 함유하는 반응 현탁액을 메틸에틸케톤(100 ㎖)을 이용하여 다른 플라스크로 옮겼다. 계속해서, 이 현탁액을 외부 온도 21℃에서 1시간 20분에 걸쳐 감압 농축하였다. 외부 온도 40℃에서 30분간 추가로 감압 건조시키고, 플라스크 내용물을 건고(乾固)시켜 표제 화합물의 조생성물 고체를 얻었다. 이 조생성물 고체에 아세트산에틸(1662 ㎖)-헵탄(1108 ㎖)의 혼합 용매를 첨가하여 얻어진 현탁액을 외부 온도 65℃에서 1시간 교반하였다. 계속해서 이 현탁액을, 외부 온도를 서서히 낮추면서 추가 교반하고, 외부 온도가 45℃가 된 후, 외부 온도 실온 하에서 14시간 추가 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 이 고체를 아세트산에틸(330 ㎖)-헵탄(220 ㎖)의 혼합 용매로 세정하고, 실온에서 4시간 흡인하여 통기 건조시켰다. 이 결정을 온풍 건조기를 이용하여 70℃에서 6시간 추가 건조시킴으로써, 표제 화합물 335.9 g을 무색(백색) 분말 결정(α결정)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.47-0.51(m, 2H), 0.81-0.85(m, 2H), 0.94(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.15-1.43(m, 7H), 2.85(s, 3H), 2.95-3.11(m, 6H), 3.43(tt, J=12.6, 3.0Hz, 1H), 3.52-3.61(m, 2H), 3.80(br d, J=11.2Hz, 2H), 7.13-7.26(m, 4H), 11.11(br s, 1H).
[실시예 2] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진
Figure 112007030102467-pct00013
1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(200 ㎎, 0.666 mmol)의 테트라히드로푸란(4 ㎖) 용액에 시클로프로판카르브알데히드(70 ㎎, 0.999 mmol)를 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 이 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(282 ㎎, 1.33 mmol)을 첨가하여 5분간 교반한 후, 아세트산(0.038 ㎖, 0.666 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과 액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헵탄)로 정제하여 감압 농축 후에 유상물을 얻었다. 이 유상물을 실온 하에 진공 펌프로 추가로 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 182 ㎎을 무색 결정(A 결정)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.12-0.16(m, 2H), 0.52-0.56(m, 2H), 0.88-0.96(m, 1H), 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.13-1.45(m, 6H), 2.32(d, J=6.4Hz, 2H), 2.70(brs, 4H), 2.95(t, J=4.4Hz, 4H), 3.60(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.11-7.14(m, 2H), 7.20-7.22(m, 1H).
[실시예 3] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112007030102467-pct00014
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(5.72 g, 16.1 mmol)에 헵탄(50 ㎖)을 첨가하여 완전히 용해시킨 후, 이 혼합물을 외부 온도 40℃에서 감압도를 조절하면서 1시간에 걸쳐 농축 건고시켜 5.72 g의 무색 고체를 얻었다. 얻어진 무색 고체 중, 1.116 g(3.147 mmol)을 에틸알코올(5 ㎖)-순 수(5 ㎖)의 혼합 용매에 첨가하여 현탁시켰다. 현탁액을 5분간 초음파 처리하여 고체를 분쇄하였다. 그 후, 실온 하에 1시간 정치시켰다. 침전한 석출물을 여과하여 취하고, 흡인 하에 1시간 30분에 걸쳐 질소 가스로 통기 건조시켰다. 또한, 이 석출물을 진공 펌프로 실온 하에 4시간 감압 건조시키고, 계속해서 50℃에서 4시간 온풍 건조시켜 표제 화합물 1.10 g을 무색 결정(B 결정)으로서 얻었다.
[실시예 4] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 벤젠설폰산염
Figure 112007030102467-pct00015
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(300 ㎎, 0.846 mmol)에 메틸알코올(2.5 ㎖)과 벤젠설폰산(136 ㎎, 0.863 mmol)을 첨가하여 완전 용해시킨 후에 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물 유상물에 아세트산에틸을 첨가하여 용해시킨 후 방치하였다. 석출한 결정을 함유하는 현탁액을 감압 농축하여 건고시켰다. 여기에 디에틸에테르를 첨가하여 초음파 처리에 의해 고체를 분쇄하였다. 침전한 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정, 흡인 하에 통기 건조시켰다. 이것을 진공 펌프로 실온 하에 추가로 감압 건조시켜 표제 화합물 425 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 5] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐] 피페라진 p-톨루엔설폰산염
Figure 112007030102467-pct00016
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(304 ㎎, 0.857 mmol)에 메틸알코올(2.5 ㎖)과 p-톨루엔설폰산1수화물(166 ㎎, 0.874 mmol)을 첨가하여 완전히 용해시킨 후, 이 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물 유상물에 아세트산에틸을 첨가하여 완전히 용해시킨 후, 실온 하에 하룻밤 정치시켰다. 석출한 결정을 함유하는 현탁액을 감압 농축하여 건고시켰다. 여기에 디에틸에테르를 첨가하여 초음파 처리에 의해 고체를 분쇄하였다. 침전한 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하여 흡인 하에 통기 건조시켰다. 이 결정을 진공 펌프로 실온 하에 추가로 감압 건조시켜 표제 화합물 447 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 6] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 브롬화수소산염
Figure 112007030102467-pct00017
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(306 ㎎, 0.863 mmol)에 메틸알코올(3 ㎖)과 47% 브롬화수소산(152 ㎎, 0.880 mmol)을 첨가하여 완전히 용해시켰다. 여기에 실온 하에서 아세트산에틸을 조금씩 첨가하여 결정을 석출시킨 후, 그 현탁액을 감압 농축하여 건고시켰다. 여기에 디에틸에테르-아세트산에틸의 혼합 용매를 첨가하여 초음파 처리에 의해 고체를 분쇄하였다. 침전한 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하여 흡인 하에 통기 건조시켰다. 이 결정을 진공 펌프로 실온 하에 추가로 감압 건조시켜 표제 화합물 375 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 7] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 황산염
Figure 112007030102467-pct00018
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(300 ㎎, 0.846 mmol)에 에틸알코올(2.5 ㎖), 97% 황산(85.5 ㎎, 0.846 mmol) 및 아세트산에틸을 첨가하여 완전히 용해시킨 후, 감압도를 조절하면서 천천히 농축 건고시켰다. 여기에 디에틸에테르를 첨가하여 초음파 처리에 의해 고체를 분쇄하였다. 침전한 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하여 흡인 하에 통기 건조시켰다. 이 결정을 진공 펌프로 실온 하에 추가로 감압 건조시켜 표제 화합물 368 ㎎을 무색 결정(a 결정)으로서 얻었다.
[실시예 8] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 황산염
Figure 112007030102467-pct00019
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(310 ㎎, 0.874 mmol)에 에틸알코올(2.5 ㎖), 97% 황산(44.2 ㎎, 0.437 mmol) 및 아세트산에틸을 첨가하여 완전히 용해시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물 유상물에 아세트산에틸을 첨가하여 재차 용해시킨 후 방치하였다. 석출한 결정을 함유하는 현탁액을 감압 농축하여 건고시켰다. 이 현탁액 속에 디에틸에테르-아세트산에틸의 혼합 용매를 첨가하여 초음파 처리에 의해 고체를 분쇄하였다. 침전한 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하여 흡인 하에 통기 건조시켰다. 또한, 이 결정 을 진공 펌프로 실온 하에 감압 건조시켜 표제 화합물 209 ㎎을 무색 결정(b 결정)으로서 얻었다.
[실시예 9] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 에탄설폰산염
Figure 112007030102467-pct00020
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(1.30 g, 3.67 mmol)에 에틸알코올(1.3 ㎖)과 에탄설폰산(412 ㎎, 3.74 mmol)을 첨가하여 외부 온도 78℃로 하여 교반 하에 가열하여 완전히 용해시켰다. 이 혼합물 속에 헵탄(7 ㎖)을 40분간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 헵탄(14 ㎖)을 35분간에 걸쳐 조금씩 추가로 첨가하여 외부 온도를 78℃로 하여 20분간 유지하였다. 석출한 결정을 함유하는 현탁액을, 외부 온도를 35℃까지 조금씩 낮추면서 3시간 교반하였다. 실온 하에 30분간 추가 교반하고, 계속해서 외부 온도 5℃에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 흡인 여과하여 취하고, 흡인 하에 20분간에 걸쳐 질소 가스로 통기 건조시켰다. 또한, 진공 펌프로 실온 하에 4시간 감압 건조, 50℃에서 4시간 온풍 건조, 60℃에서 10시간 온풍 건조시켜 표제 화합물 1.64 g을 무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 10] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ] 피페라진 염산염
Figure 112007030102467-pct00021
실시예 2에서 얻어진 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(147 ㎎, 0.415 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해하고, 이 혼합물에 질소 분위기 하에서 4N 염화수소아세트산에틸 용액(0.11 ㎖, 0.456 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온 하에 15분간 교반한 후, 이 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(13 ㎖)을 첨가하고, 외부 온도 100℃에서 1시간 교반하여 완전히 용해시켰다. 그 후, 이 용액을 실온까지 공냉하여 19시간 45분 교반하였다. 석출한 염산염을 여과하여 취하여 표제 화합물 134 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 11] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 염산염
Figure 112007030102467-pct00022
1-(시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염(99.5 ㎎)에 물 2.5 ㎖를 첨가하고, 100℃로 가온하여 용해시켰다. 실온까지 방냉한 후, 결정을 여과하여 취하였다. 이 결정을 헵탄(0.2 ㎖)으로 세정하고, 60℃에서 14시간 건조시켜 표기 화합물 66.38 ㎎의 결정(II결정)을 얻었다.
[실시예 12] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 염산염
Figure 112007030102467-pct00023
1-(시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염(100.6 ㎎)에 톨루엔 4.5 ㎖를 첨가하고, 110℃로 가온하여 용해시켰다. 실온까지 방냉한 후, 결정을 여과하여 취하고, 식힌 톨루엔(0.2 ㎖)으로 세정하였다. 이 결정을 60℃에서 13시간 건조시켜 표기 화합물 90.66 ㎎의 결정(I결정)을 얻었다.
[실시예 13] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 메탄설폰산염
Figure 112007030102467-pct00024
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염(99.93 ㎎)을 물 10 ㎖에 용해시킨 후, 동결 건조 처리함으로써, 표기 화합물의 결정(β결정)을 얻었다.
[실시예 14] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 염산염
Figure 112007030102467-pct00025
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염(99.78 ㎎)을 물 40 ㎖에 용해시킨 후, 동결 건조 처리함으로써, 표기 화합물의 결정(III결정)을 얻었다.
[실시예 15] 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염
Figure 112007030102467-pct00026
실시예 15-A: N-(2-브로모페닐)포름아미드
Figure 112007030102467-pct00027
질소 분위기 하, 무수 아세트산(74.2 g, 727 mmol)에 포름산(32.9 ㎖, 872 mmol)을 실온 교반 하에서 첨가하여 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(50 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액에 2-브로모아닐린(50.0 g, 291 mmol)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액을 실온 하에서 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 농축하였다. 얻어진 조결정에 에탄올(200 ㎖)을 첨가하여 60℃로 가열 교반하였다. 결정이 용해된 후, 이 혼합액을 실온으로 냉각시키고, 계속해서 물(400 ㎖)을 첨가하여 3시간 추가 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하여 건조시켜 표제 화합물 48.8 g을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.01(1H, m), 7.22-37(1.7H, m), 7.50-7.60(0.6H, m), 7.60(0.3H, d, J=8Hz, NH), 7.64(0.7H, brs, NH), 8.39(0.7H, dd, J=1Hz, 8Hz), 8.49(0.7H, s), 8.70(0.3H, d, J=11Hz).
실시예 15-B: N-[2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]포름아 미드
Figure 112007030102467-pct00028
질소 분위기 하, 수소화나트륨(함량 60%, 360 ㎎, 9.00 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 실온 교반 하에서 N-(2-브로모페닐)포름아미드(1.50 g, 7.50 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 30분 교반하였다. 반응액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(2.67 M-헥산 용액, 3.37 ㎖, 9.00 mmol)을 적하하여 같은 온도에서 30분 교반하였다. 또한, 반응액 속에 같은 온도에서 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논(771 ㎎, 5.00 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 실온으로 승온시켜 1시간 교반하였다. 반응액에 물(10 ㎖)을 첨가하고, 그 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 5% 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 추가 건조시켜 여과하여 농축하였다. 얻어진 조결정에 에탄올(7.7 ㎖)을 첨가하여 60℃로 가열 교반하고, 결정이 용해된 후, 실온으로 냉각시켰다. 결정의 석출을 확인한 후, 이 혼합 용액 속에 물(6 ㎖)을 첨가하여 2시간 추가 교반하였다. 결정을 여과하여 취하여 건조시켜 표제 화합물 974 ㎎을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.95(6H, s), 1.17(1H, m), 1.26(1H, s), 1.32(6H, s), 1.50(1H, m), 1.60(2H, m), 2.00(2H, m), 7.00-7.33(3.4H, m), 8.30(0.6H, d, J=8Hz), 8.44(0.6H, s), 8.63(0.4H, d, J=12 Hz), 9.72(0.4H, brd, J=9Hz, NH), 10.10(0.6H, brs, NH).
실시예 15-C: 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)페닐아민
Figure 112007030102467-pct00029
N-[2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-페닐]포름아미드(4.00 g, 14.5 mmol)의 톨루엔(40 ㎖) 용액에 실온에서 피리디늄파라톨루엔술포네이트(365 ㎎, 1.45 mmol)를 첨가하여 110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 50℃로 냉각시키고, 메탄올(40 ㎖)과 5 규정 수산화나트륨 수용액(14.5 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시켜 수층을 제거하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 5% 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 추가 건조시키고, 여과하여 농축하여 표제 화합물 3.33 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.05(6H, s), 1.09(6H, s), 1.42(2H, s), 2.01(2H, s), 3.74(2H, brs, NH2), 5.51(1H, s), 6.68(1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 6.73(1H, dt, J=1Hz, 8Hz), 6.95(1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7.03(1H, dt, J=1Hz, 8Hz).
실시예 15-D: 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐아민
Figure 112007030102467-pct00030
100 ㎖ 고압 멸균기에서 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)페닐아민(4.00 g, 17.4 mmol)의 에탄올(40 ㎖) 용액에 10%-팔라듐카본(함수량 50%, 1.2 g)을 첨가하여 실온 교반 하에서 5 kgf/㎠의 수소압을 5.5시간 걸었다. 그 후 10 kgf/㎠의 수소압을 실온 교반 하에 3시간 건 후, 수소의 도입을 멈추고, 반응액을 15시간 실온에서 교반하였다. 다시 10 kgf/㎠의 수소압을 실온 교반 하에 9.5시간 건 후, 수소의 도입을 멈추고, 반응액을 13시간 실온에서 교반하였다. 다시 10 kgf/㎠의 수소압을 7.5시간 걸어 반응액을 실온 교반하였다. 압력을 상압으로 되돌려 반응액을 셀라이트 여과한 후, 농축하여 표제 화합물 3.90 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.95(6H, s), 1.13(6H, s), 1.14-1.38(4H, m), 1.60(2H, m), 2.86(1H, m), 3.62(2H, brs, NH2), 6.68(1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 6.78(1H, dt, J=1Hz, 8Hz), 7.02(1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7.12(1H, dt, J=1Hz, 8Hz).
실시예 15-E: 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐아민 옥살산염
Figure 112007030102467-pct00031
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민(3.90 g, 16.9 mmol)의 헵탄(19.5 ㎖) 용액에 실온 교반 하에서 옥살산(1.82 g, 20.2 mmol)의 아세트산에틸(39 ㎖) 용액을 첨가하여 같은 온도에서 66시간 교반하였다. 석출한 결정을 유리 필터로 여과하여 취하여 건조시켜 표제 화합물 4.13 g을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.89(6H, s), 1.10(6H, s), 1.11(3H, m), 1.26(1H, m), 1.46(2H, m), 2.87(1H, m), 3.30(2H, brs, NH2), 6.55(1H, t, J=8Hz), 6.65(1H, d, J=8Hz), 6.87(1H, t, J=8Hz), 6.96(1H, d, J=8Hz).
실시예 15-F: 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염
Figure 112007030102467-pct00032
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민 옥살산염(4.52 g, 14.1 mmol)을 t-부틸메틸에테르(45 ㎖)에 현탁하고, 1N 수산화칼륨 수용액(16.9 ㎖)을 첨가하여 실온에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에 t-부틸메틸에테르(15 ㎖)와 물(25 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물(23 ㎖)로 4회 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하여 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민3.18 g을 적색 유상물로서 얻었다.
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민(2.35 g, 10.2 mmol)의 p-시멘(24 ㎖) 용액에 비스(2-클로로에틸)아민염산염(2.19 g, 12.3 mmol)을 첨가하여 외부 온도 180℃에서 8.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, p-시멘(4 ㎖)을 첨가하여 희석하여 3등분하였다. 분할한 반응 혼합물의 하나에 1N 수산화나트륨 수용액(7.8 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물(8 ㎖), 5% 식염수(4 ㎖)로 순차 세정하고, 아세트산에틸(9 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 이 혼합액에 메탄설폰산(0.19 ㎖, 2.93 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 석출물을 감압 하에 여과하여 취하고, 아세트산에틸(8 ㎖)로 세정하며, 40℃에서 1시간 추가로 감압 건조시켜 표제 화합물의 조결정 974 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
표제 화합물의 조결정(500 ㎎, 함량 90.2%, 1.14 mmol)을 톨루엔(4.5 ㎖)에 현탁하고, 외부 온도 100℃에서 가열 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 용액 속에 헵탄(2.3 ㎖)을 첨가하여 가열을 정지시키고 교반하였다. 결정이 석출된 후, 이 혼합액을 실온에서 5.5시간 추가 교반하였다. 생성된 석출물을 감압 하에 여과하여 취하고, 톨루엔(2.25 ㎖)-헵탄(2.25 ㎖)의 혼합 용매로 세정하여, 40℃에서 1시간 감압 건조시켜 표제 화합물 413 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.93(s, 6H), 1.11(s, 6H), 1.14-1.42(m, 6H), 2.85(s, 3H), 3.17(brs, 4H), 3.39(brs, 4H), 3.47(tt, J=13, 3Hz, 1H), 7.12-7.18(m, 3H), 7.25-7.26(m, 1H).
실시예 15-G: 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염
Figure 112007030102467-pct00033
1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염(820 ㎎, 2.07 mmol)을 t-부틸메틸에테르(8.2 ㎖)에 현탁하고, 1N 수산화나트륨 수용액(2.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 유기층을 분취하고, 물(8 ㎖)로 2회 세정하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란(6.1 ㎖), 아세트산(0.116 ㎖), 시클로프로판카르브알데히드(0.182 ㎖)를 순차 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 이 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(606 ㎎, 2.86 mmol)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액(8.1 ㎖)과 t-부틸메틸에테르(6.1 ㎖)를 첨가하여 실온에서 교반하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물(6 ㎖)로 2회 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 4-메틸-2-펜탄온(6 ㎖)을 첨가하여 외부 온도 100℃에서 가열 교반하였다. 여기에 메탄설폰산(0.121 ㎖, 1.86 mmol)을 첨가하여 용해시켰 다. 이 혼합 용액을 외부 온도 100℃에서 2분간 추가 교반한 후, 헵탄(3 ㎖)을 첨가하여 가열을 정지시키고 교반하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 14시간 교반하고, 생성된 석출물을 감압 하에 여과하여 취하였다. 이 석출물을 4-메틸-2-펜탄온(3 ㎖)-헵탄(3 ㎖)의 혼합 용매로 세정하고, 40℃에서 2시간 감압 건조시켜 표제 화합물 670 ㎎을 백색 결정(α결정)으로서 얻었다.
생성물은 실시예 1-G에서 얻어진 화합물의 NMR 데이터, 분말 X선 회절 데이터(도 1 및 표 1)와 일치하였다.
[실시예 16] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 메탄설폰산염
실시예 16-A: 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
질소 기류 하, N-메틸-2-피롤리디논(NMP)(1800 ㎖)에 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염(217.1 g)을 교반하면서 첨가하였다. 이 때, N-메틸-2-피롤리디논(20 ㎖)으로 추가 세정하였다. 이 혼합물을 42℃(외부 온도)에서 1시간 40분 교반하고, 계속해서 시클로프로판카르브알데히드(42.4 g)를 첨가하여 이미늄염 용액을 조제하였다.
한편, 질소 기류 하, 7℃(외부 온도)에서 NaBH4(28.7 g), 테트라히드로푸란(1000 ㎖)의 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물 속에 15℃ 이하(내부 온도)에서 아세트산(156.8 g)을 30분에 걸쳐 적하하고, 그 후 1시간 같은 온도에서 교반하였다. 계속해서 이 혼합물 속에 상기 이미늄염 용액을 35분에 걸쳐 적하하고, N-메틸-2-피롤리디논(180 ㎖)으로 추가 세정하였다.
적하 종료 후, 15℃ 이하(내부 온도)에서 이 혼합물을 1시간 54분 교반하고, 계속해서 물(1000 ㎖)을 8분에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합물에 메틸-t-부틸에테르(MTBE)(1000 ㎖)를 1분에 걸쳐 첨가하고, 계속해서 5N 수산화나트륨 수용액(500 ㎖)을 3분에 걸쳐 적하하였다.
이 혼합물에 메틸-t-부틸에테르(50 ㎖)를 첨가하고, 계속해서 유기층을 물(1000 ㎖)로 2회, 주사용수(1000 ㎖)로 1회 세정하였다. 계속해서 이 유기층을 증발기로 대략 400 ㎖가 될 때까지 감압 농축하였다. 이 혼합물에 아세트산에틸(400 ㎖)을 첨가하여 대략 400 ㎖가 될 때까지 감압 농축(50℃)하고, 재차, 아세트산에틸(400 ㎖)을 더 첨가하여 400 ㎖까지 감압 농축(50℃)하였다.
계속해서 이 혼합물에 아세트산에틸(400 ㎖)을 첨가하여 실온에서 14분간 교반하고, 계속해서 50℃(외부 온도)에서 가온하였다. 이 혼합물을 400 ㎖까지 감압 농축(50℃)하고, 계속해서 아세트산에틸(200 ㎖)을 첨가하여 50℃(외부 온도)로 가온하며, 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 함유하는 아세트산에틸 용액(608.7 g)을 얻었다.
실시예 16-B: 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염
Figure 112007030102467-pct00034
미감압 하, 상기 실시예 16-A에서 합성한 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 함유하는 아세트산에틸 용액(608.7 g)을 여과지로 여과하면서 첨가하였다. 이 혼합물에 아세트산에틸(150 ㎖)을 상기 여과지로 여과하면서 첨가하고, 40℃(외부 온도)에서 가열 하에 교반하였다. 이 혼합물에 메탄설폰산(32.4 ㎖)을 6분에 걸쳐 적하하였다. 계속해서, 이 혼합물 속에 헵탄(1290 ㎖)을 3분에 걸쳐 첨가하여 40℃(외부 온도)에서 1시간 10분 교반하고, 계속해서 30℃(외부 온도)에서 27분간 교반하였다. 또한, 이 혼합물을 20℃(외부 온도)에서 37분간 교반하고, 계속해서 7℃(외부 온도)에서 철야(22시간) 교반하였다.
석출한 결정을 여과지로 여과하여 취하고, 이 결정을 아세트산에틸(160 ㎖)과 헵탄(320 ㎖)의 혼합액으로 세정하였다. 이 결정을 증발기(40℃)에서 3시간 감압 건조시켜 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염(209.5 g)을 백색 결정(α결정)으로서 얻었다.
생성물은 실시예 1-G에서 얻어진 화합물의 NMR 데이터, 분말 X선 회절 데이터(도 1 및 표 1)와 일치하였다.
(분말 X선 회절 패턴의 측정)
하기의 장치 및 조건에서 각 실시예에서 얻어진 염 및 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 측정한 회절 패턴을 도 1 내지 도 13에 나타낸다.
[장치]
리가꾸 X선 DTA 시스템: RINT-2000(리가꾸덴키 가부시키가이샤 제조)
[조작법]
시료를 마노 유발로 분쇄한 후, 5 또는 10 ㎜ 직경 유리판에 샘플링하고, 하기의 조건으로 측정을 행하였다.
[조건]
사용 X선: CuKα선
관전압: 40 kV
관전류: 200 mA
발산 슬릿: 1/2 deg
수광 슬릿: 0.3 ㎜
산란 슬릿: 1/2 deg
주사 속도: 2° 또는 5°/분
주사 스텝: 0.02°
측정 범위(2θ): 5∼40°
또한, 실시예 1-G에서 얻어진 메탄설폰산염 결정의 회절각(2θ)의 피크 및 그 강도를 표 1에 통합하였다.
Figure 112007030102467-pct00035
또한, 실시예 9 및 실시예 11 내지 실시예 14에서 얻어진 결정의 회절각(2θ)의 주요한 피크를 표 2에 통합하였다.
Figure 112007030102467-pct00036
(13C 고체 NMR 스펙트럼의 측정)
실시예 1-G에서 얻어진 메탄설폰산염 결정의 13C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 하기의 조건으로 행하였다.
장치: AVANCE 400MHz(스위스의 Bruker)
프로브: 7 ㎜-CP/MAS(Bruker)
NMR 셀 직경: 7 ㎜
측정 온도: 실온(∼22℃)
측정 핵: 13C(100.6248425 MHz)
펄스 모드: CP/TOSS 측정
회전수: 6000Hz
적산 횟수: 512
대기 시간: 10초
콘택트 타임: 5000 μ초
외부 표준: 글리신의 카르보닐탄소의 화학 시프트를 176.03 ppm으로 하였다.
실시예 1-G에서 얻어진 메탄설폰산염 결정의 13C 고체 NMR 스펙트럼을 도 14에 나타내고, 화학 시프트를 표 3에 통합하였다.
Figure 112007030102467-pct00037
(화합물의 평가)
실시예 10 또는 실시예 10과 동일한 방법으로 얻어진 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염(이하, 실시예 10의 염산염이라 함)을 하기의 시험예 1 내지 시험예 4에 의해 평가하였다.
[시험예 1] Jurkat 세포 접착계에 있어서의 화합물 평가
<인간 피브로넥틴의 96 구멍 플레이트에의 고상화>
인간 피브로넥틴(Becton Dickinson Biosciences사 제조)을 인산 완충 식염수(이하 PBS라 약칭함. 시그마사 제조)으로 0.1∼0.01 ㎍/㎖가 되도록 희석하고, 이것을 50 ㎕/웰로 96 구멍 플레이트(Becton Dickinson사 제조)에 첨가하여 4℃에서 하룻밤 정치시켰다. 다음날, 플레이트로부터 상청을 제거하고, 이것에 1% 우혈청 알부민(이하 BSA라 약칭함. 시그마사 제조)을 함유하는 PBS를 100 ㎕/웰 첨가하여 이것을 CO2 항온기(히라사와사 제조) 안에서 37℃에서 2시간 보온하였다.
<접착 분석>
상기한 플레이트로부터 상청을 제거하고, 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640(시그마사 제조)에 현탁한 Jurkat 세포를 2.5 x 105개/웰이 되도록 80 ㎕/웰 첨가하였다. 이것에 즉시, 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640에서 각 농도로 희석한 실시예 10의 염산염을 10 ㎕/웰 첨가하고, 계속해서 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640에서 조제한 100 nM 포볼 미리스테이트 아세테이트(phorbol myristate acetate, 이하 PMA라 약칭함. 시그마사 제조) 용액을 10 ㎕/웰 첨가한 후, 플레이트를 37℃에서 45∼60분간 CO2 항온기 내에서 보온하였다. 플레이트로부터 상청을 제거하고 100 ㎕/웰의 RPMI-1640에서 수회 세정하고, 여기에 3.75 mM p-니트로페놀-N-아세틸-β-D-글루코사미나이드(시그마사 제조) 및 0.25% Triton X-100(시그마사 제조)을 함유하는 50 mM 구연산 완충액 pH 5.0을 60 ㎕/웰 첨가하고, CO2 항온기에 넣어 37℃에서 45분간 보온하였다. 보온 후, 여기에 5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 글리신 완충액 pH 10.4를 90 ㎕/웰 첨가하고, EL340 자동화된 마이크로플레이트 리더(Automated Microplate Reader, BIO-TEK사 제조)로 405 ㎚의 흡광도를 측정하여 접착 세포수를 구하였다. IC50(PMA 자극에 의해 상승한 접착 세포수를 50%로 억제하는 농도)은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염(실시예 10의 염산염)에서는 3.1 μM이며, 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진메탄설폰염(α결정)에서는 4.7 μM이었다.
[시험예 2] 인간 말초혈 호중구 접착계에 있어서의 화합물 평가
<인간 말초혈 호중구 조제>
헤파린나트륨(시미즈세이야꾸사 제조)이 100 유니트가 들어 있는 플라스틱제 원심관에 건강한 성인에게서 채혈한 신선한 혈액 25 ㎖를 첨가하였다. 여기에 6% 덱스트란(Nacalai사 제조)을 함유하는 생리식염수(오쯔카세이야꾸사 제조)를 8 ㎖ 첨가하여 혼화한 후, 45분간 실온에서 정치시켜 적혈구를 침강시켰다. 얻어진 상청을 다른 플라스틱제 원심관에 채취하고, 얻어진 상청과 등용량의 PBS를 첨가하여 1600 rpm으로 7분간 실온에서 원심하였다. 얻어진 혈구 분획을 4 ㎖의 PBS에 현탁하고, 이것을 4 ㎖의 Ficoll-PaqueTM PLUS(Amersham Biosciences사 제조)에 중층(重層)하였다. 얻어진 2층액을 2000 rpm으로 30분간 실온에서 원심한 후, 상청을 제거하여 침강물을 10 ㎖의 PBS에 현탁하고, 1200 rpm으로 7분간 원심하여 상청을 제거하였다. 얻어진 침강물을 0.5 ㎖의 PBS에 재현탁한 후, 여기에 증류수(오쯔카세이야꾸 제조)를 10 ㎖ 첨가하고, 즉시 3M NaCl을 함유하는 수용액을 0.5 ㎖ 첨가하여 다시 등장으로 하고, 이것을 1200 rpm으로 7분간 원심하여 얻어진 침강물을 1 ㎎/㎖ BSA 함유하는 PBS에 재현탁하고, 실험 사용시까지 얼음 속에서 보존하였다.
<인간 말초혈 호중구의 형광 표지>
얻어진 호중구를 2 x 107개/㎖가 되도록 1 ㎎/㎖ BSA 함유하는 PBS에 현탁하였다. 여기에 BCECF-AM(도진사 제조)를 최종 농도 5 μM이 되도록 첨가하여 37℃에서 45분간 보온하였다. 그 후 원심법에 의해 1 ㎎/㎖ BSA 포함하는 PBS에서 2회 세정하고, 5 x 107개/㎖가 되도록 1 ㎎/㎖ BSA 함유하는 PBS에 재현탁하여 사용시까지 빙온 보존하였다.
<HUVEC 고상화 플레이트의 제작>
인간 제대정맥 내피세포(이하 HUVEC라 약칭함)를 10% 우태아 혈청 및 30 ㎍/㎖ 내피 세포 성장 보조제(endothelial cell growth supplement, Becton Dickinson Bioscience사 제조)를 함유하는 MCDB131 배지(클로렐라고교사 제조)에 현탁하였다. 이 현탁액을 7.5 x 103개/웰로 콜라겐 타입 1고상 처리된 96 구멍 플레이트(이와키사 제조)에 첨가하여, CO2 항온기(히라사와사 제조)에서 3일간 배양하였다. 세포가 조밀한 상태(confluent)가 되어 있는 것을 확인하고, 상청을 버리고 플레이트를 PBS에서 2회 세정한 후, 0.1% 글루타르알데히드(간토카카가꾸사 제조)를 함유하는 PBS 100 ㎕/웰을 첨가하여 5분간 HUVEC를 고정화하였다. 상청을 버리고 플레이트를 PBS에서 2회 세정한 후, 여기에 100 ㎕/웰의 PBS를 첨가하여 사용시까지 4℃에서 보존하였다.
<접착 분석>
1 ㎎/㎖의 BSA를 함유하는 RPMI-1640 배지 6.5 ㎖에 얼음 내에 보존하고 있던 BCECF-AM 표지된 5 x 107개/㎖의 호중구 현탁액을 0.5 ㎖ 첨가하여 혼화한 후, HUVEC가 고상화된 플레이트에 80 ㎕/웰을 첨가하였다. 여기에 즉시, 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640에서 각 농도로 희석한 화합물 용액 10 ㎕/웰과 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640에서 조제한 100 nM PMA 용액 10 ㎕/웰을 첨가하여 CO2 항온기에서 37℃, 45분간 보온하였다. 플레이트로부터 상청을 제거하고 100 ㎕/웰의 RPMI-1640에서 수회 세정하며, 여기에 0.1% NP-40(Calbiochem사)을 함유하는 PBS를 100 ㎕/웰 첨가하여 ARVOTMSX 1420 멀티 라벨 카운터(Wallac사 제조)로 형광 강도를 측정하여 접착 세포수를 구하였다. IC50(PMA 자극에 의해 상승한 접착 세포수를 50%로 억제하는 농도)은 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염(실시예 10의 염산염)에서는 6.7 μM이며, 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진메탄설폰염(α결정)에서는 7.1 μM이었다.
[시험예 3] 옥사졸론 유발 대장 호중구 침윤 모델에 있어서의 화합물 평가
<옥사졸론에 의한 감작>
5∼6주령 수컷 Balb/c 마우스(일본 찰스리버사 제조)의 복부를 약 2 ㎝ 사방 체모하였다. 3%의 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온(이하 옥사졸론이라 약칭함. 시그마사 제조)를 함유하는 100% 에탄올 용액을 150 ㎕씩 각 마우스 복부에 도포하였다.
<옥사졸론을 함유하는 에멀젼 조제>
1% 옥사졸론을 함유하는 100% 피넛오일(간토카가꾸사 제조)에 등용량의 증류수를 첨가하여 유리 주사통(톱사 제조)을 이용하여 격렬하게 혼합하여 0.5% 옥사졸론을 함유하는 에멀젼을 조제하였다.
<옥사졸론에 의한 야기>
옥사졸론 감작하고 나서 3일째에 절식하고, 4일째에 디에틸에테르 마취 하의 마우스의 항문으로부터 약 3 cm 부위에 상기 조제한 0.5% 옥사졸론을 함유하는 에멀젼을 100 ㎕씩 각 마우스에게 직장내 투여하였다.
<대장 침윤 호중구수 측정>
각 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스(와코사 제조)를 함유하는 수용액에 현탁 또는 용해하여 옥사졸론 에멀젼 직장내 투여의 30분 전에 30 ㎎/㎏ 경구 투여하였다. 옥사졸론 에멀젼의 직장내 투여 4시간 후에 마우스를 경추 탈구사시켜 대장을 적출하고, 세로 방향으로 절개하여 생리식염수로 세정하며, 빙냉한 플라스틱제 원심관으로 옮겼다. 여기에 1 ㎖의 50 mM 인산칼륨 완충액(이하 KPB라 약칭함) pH 6.0을 첨가하여 조직을 히스코트론(마이크로테크·니치온사 제조)으로 균질화한 후, 여기에 2 ㎖의 50 mM KPB, pH 6.0을 첨가하여 3000 rpm, 4℃, 10분간 원심하여 상청을 제거하였다. 얻어진 침전물에 1 ㎖의 0.5% 헥사데실트리메틸-암모늄브로마이드(시그마사 제조)를 함유하는 50 mM KPB, pH 6.0을 첨가하여 액체 질소와 열탕을 이용하여 동결 융해를 3∼5회 반복한 후, 3000 rpm, 4℃, 10분간 원심하여 상청을 얻었다. 상청 중의 미엘로퍼옥시다제 효소 활성은 하기와 같이 측정하였다. 즉, 얻어진 상청 10 ㎕에 37℃로 보온한 0.017% o-디아니시딘(시그마사 제조) 및 0.0005% 과산화수소수(와코사 제조)를 함유하는 50 mM KPB, pH 6.0을 200 ㎕ 첨가하여 450 ㎚에 있어서의 흡광도 변화에 관해서(1분 당 흡광도의 변화율(mO.D./분))를, 키네틱(kinetic) 모드로 시간 경과적으로 1분간, EL340 자동화된 마이크로플레이트 리더(BIO-TEK사 제조)로 측정하였다. 각 화합물 투여군에 있어서, 옥사졸론 대조군(옥사졸론 에멀젼 직장내 투여/화합물 무투여군)에 대한 미엘로퍼옥시다제 효소 활성 억제율(%)은 35%였다.
[시험예 4] DSS 유발 대장염 모델에 있어서의 화합물 평가
덱스트란 황산나트륨(이하 DSS라 약칭함. ICN사 제조)을 1∼3%가 되도록 용해한 정제수를 6∼7주령 수컷 Balb/c 마우스에게 5∼7일간 자연 음수시켜 대장염을 발증시켰다. 변의 경도, 혈액의 함유 정도 및 체중 증감에 기초하여 숫자로 표시한 질병 활성 지수(이하 DAI라 약칭함), 대장 침윤 호중구수 및 대장의 길이를 지표로 하여 화합물을 평가하였다. 또한, 각 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스(와코사 제조)를 함유하는 수용액에 현탁 또는 용해시켜 1일 1회 5∼7일간 30 ㎎/㎏ 연일 경구 투여하였다. 실시예 10의 염산염을 투여한 군은 DSS 대조군, 즉 DSS 물 부가/화합물 무투여군에 대하여 특히 좋은 개선을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 우수한 세포 접착 억제 작용 또는 세포 침윤 억제 작용을 갖기 때문에, 예컨대, 염증성 장질환(특히 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식 또는 아토피성 피부염 등의 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 염증성 질환 및 자기면역 질환의 치료 또는 예방에 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims (13)

1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 산 부가염 또는 그 수화물로서, 상기 산이 메탄설폰산, 염산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 브롬화수소산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 부가염 또는 그의 수화물.
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염 또는 그의 수화물.
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염 또는 그의 수화물.
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 에탄설폰산염 또는 그의 수화물.
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 벤젠설폰산염 또는 그의 수화물.
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 p- 톨루엔설폰산염 또는 그의 수화물.
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 브롬화수소산염 또는 그의 수화물.
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 황산염 또는 그의 수화물.
분말 X선 회절에 있어서 회절 각도(2θ±0.2°) 7.0°, 13.1°, 15.4°및 18.3°에서 회절 피크를 갖는 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염의 결정.
삭제
삭제
13C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서 화학 시프트 4.3 ppm, 27.1 ppm, 28.9 ppm, 32.5 ppm, 36.4 ppm, 41.6 ppm, 52.0 ppm, 121.5 ppm, 143.8 ppm 및 149.3 ppm에서 피크를 갖는 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄설폰산염의 결정.
삭제
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