JP4966017B2 - １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶 - Google Patents

１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶 Download PDF

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Description

本発明は、細胞接着抑制剤または細胞浸潤抑制剤として有用な１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶に関する。これらの化合物は、特に炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎などの白血球の接着および浸潤に起因する種々の疾患の治療または予防剤として有用である。
炎症反応においては、好中球やリンパ球等に代表される白血球の浸潤像が炎症部位に認められる。白血球の浸潤とは、好中球やリンパ球等の白血球が、サイトカイン、ケモカイン、リピッド及び補体等によって惹起され活性化することにより、IL-1やTNFαなどのサイトカインにより活性化した血管内皮細胞とローリング(rolling)又はテターリング(tethering)と呼ばれる相互作用を行い、血管内皮細胞と接着(adhesion)した後、血管外及び周辺組織に遊走することである。
以下に記すように、様々な炎症性疾患及び自己免疫疾患と白血球の接着または浸潤との関連性が報告されている。これらのことからも細胞接着抑制または細胞浸潤抑制作用を有する化合物がそれらの治療または予防剤となりうることが期待できる。
（１）炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）の治療または予防剤（非特許文献１，２，３参照）
（２）リウマチ関節炎の治療または予防剤（非特許文献４参照）
（３）乾癬の治療または予防剤（非特許文献５参照）
（４）多発性硬化症の治療または予防剤（非特許文献６参照）
（５）喘息の治療または予防剤（非特許文献７参照）
（６）アトピー性皮膚炎の治療または予防剤（非特許文献８参照）
（７）過敏性腸症候群の治療または予防剤（非特許文献９参照）
従って、細胞接着または細胞浸潤を阻害する物質は、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎など白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患に対する治療または予防剤として有用であることが期待される。
一方、白血球と血管内皮細胞との接着抑制に基づく抗炎症作用を有する化合物または白血球の浸潤抑制に基づく抗炎症作用を有する化合物（以下、各々を細胞接着阻害剤および細胞浸潤阻害剤という。）としては、以下の化合物が知られている（特許文献１参照）。
Figure 0004966017
しかしながら、本発明に係る１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（化学式を以下の式（Ｉ）で表す）は、シクロヘキシル基が結合したベンゼン環のオルト位にピペラジンを有する部分化学構造を含むことを特徴としていることから、これら細胞接着阻害剤または細胞浸潤阻害剤とは化合構造が相違する。
Figure 0004966017
本発明に係る化合物の化学構造的特徴である、シクロヘキシル基が結合したベンゼン環のオルト位にピペラジンを有する部分化学構造を含む化合物としては、例えば、以下の化合物が知られている（特許文献２参照）。
Figure 0004966017
しかしながら、当該出願には、当該化合物のメラノコルチンレセプターアゴニスト作用に基づく抗肥満剤および糖尿病治療剤としての用途が記載されているのみで、白血球の接着または浸潤抑制作用に基づく抗炎症剤としての用途については、何ら記載も示唆もない。
また、上記化合物以外に、例えば、以下の化合物が知られている（非特許文献１０、化合物番号４５参照）。
Figure 0004966017
国際公開第２００２／０１８３２０号パンフレット 国際公開第２００２／０５９１０８号パンフレット Inflammatory Bowel Disease (N. Engl. J. Med., 347:417-429(2002)) Natalizumab for active Crohn’s disease(N. Engl. J. Med., 348:24-32(2003)) 潰瘍性大腸炎の活動期における顆粒球吸着療法(日本アフェレシス学会雑誌18:117-131(1999)) Rheumatoid arthritis (Int. J. Biochem. Cell Biol., 36:372-378(2004)) Psoriasis (Lancet, 361:1197-1204(2003)) New and emerging treatment options for multiple sclerosis(Lancet Neurology, 2:563-566(2003)) The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma (J. Allergy Clin. Immunol., 111:450-463(2003) The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin (J. Invest. Dermatol., 121:951-962(2003)) A role for inflammation in irritable bowel syndrome (Gut., 51:i41-i44 (2002)) Discovery of 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl)- 1H-benzimidazole (ABT-724), a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction (J. Med. Chem., 47: 3853-3864 (2004))
本発明の課題は、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎もしくはクローン病）、リウマチ関節炎、過敏性腸症候群、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎などの白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤として有用な優れた細胞接着抑制作用および細胞浸潤抑制作用を有する新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、新規な化学構造を有する１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶が優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有し、特に炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎もしくはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎などの白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１８］を提供する。
［１］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの酸付加塩またはその水和物であって、当該酸がメタンスルホン酸、塩酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、臭化水素酸および硫酸からなる群から選ばれる、酸付加塩またはその水和物。
［２］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩またはその水和物。
［３］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩またはその水和物。
［４］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン エタンスルホン酸塩またはその水和物。
［５］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン ベンゼンスルホン酸塩またはその水和物。
［６］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン ｐ−トルエンスルホン酸塩またはその水和物。
［７］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 臭化水素酸塩またはその水和物。
［８］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 硫酸塩またはその水和物。
［９］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）７．０°に回折ピークを有する、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩の結晶。
［１０］ 粉末Ｘ線回折において、さらに、回折角度（２θ±０．２°）１８．３°に回折ピークを有する、［９］記載の結晶。
［１１］ 粉末Ｘ線回折において、さらに、回折角度（２θ±０．２°）１３．１°および１５．４°に回折ピークを有する、［１０］記載の結晶。
［１２］ １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約４．３ｐｐｍおよび約１４９．３ｐｐｍにピークを有する、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩の結晶。
［１３］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、化学シフト約１２１．５ｐｐｍおよび約１４３．８ｐｐｍにピークを有する、［１２］記載の結晶。
［１３−１］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンとメタンスルホン酸の比が約１：１である、［９］〜［１３］のいずれかに記載の結晶。
［１３−２］ 無水物結晶である、［９］〜［１３］および［１３−１］のいずれかに記載の結晶。
［１４］ ［１］〜［１３］、［１３−１］および［１３−２］のいずれかに記載の化合物の塩またはその水和物を含有する医薬。
［１５］ ［１］〜［１３］、［１３−１］および［１３−２］のいずれかに記載の化合物の塩またはその水和物を含有する、細胞接着抑制または細胞浸潤抑制剤。
［１５−１］ ［１］〜［１３］、［１３−１］および［１３−２］のいずれかに記載の化合物の塩またはその水和物を含有する、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤。
［１６］ ［１］〜［１３］、［１３−１］および［１３−２］のいずれかに記載の化合物の塩またはその水和物を含有する、炎症性腸疾患、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、過敏性腸症候群、喘息またはアトピー性皮膚炎の治療または予防剤。
［１７］ ［１］〜［１３］、［１３−１］および［１３−２］のいずれかに記載の化合物の塩またはその水和物を含有する、炎症性腸疾患の治療または予防剤。
［１８］ ［１］〜［１３］、［１３−１］および［１３−２］のいずれかに記載の化合物の塩またはその水和物を含有する、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療または予防剤。
本発明の塩および結晶は、優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制を有するので、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤として、特に炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息またはアトピー性皮膚炎などの白血球の接着および浸潤に起因する種々の疾患に有用である。
実施例１−Ｇで得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩の結晶（α晶）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例２で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの結晶（Ａ晶）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例３で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの結晶（Ｂ晶）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例４で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン ベンゼンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例５で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例６で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 臭化水素酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例７で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 硫酸塩の結晶（ａ晶）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例８で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 硫酸塩の結晶（ｂ晶）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例９で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン エタンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例１１で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩の結晶（ＩＩ晶）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例１２で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩の結晶（Ｉ晶）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例１３で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩の結晶（β晶）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例１４で得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩の結晶（ＩＩＩ晶）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 実施例１−Ｇで得た１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩の結晶（α晶）の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
（本発明の塩）
本発明の塩は、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの酸付加塩であって、当該酸がメタンスルホン酸、塩酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、臭化水素酸および硫酸からなる群から選ばれる、酸付加塩である。その水和物も本発明の範囲に含まれる。これらの塩は、細胞接着・細胞浸潤抑制作用を有しており、炎症性腸疾患など疾患の治療・予防剤として有用である。
本発明の塩は以下の方法で製造することができる。１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンと各酸とを適切な溶媒に溶解した後、塩を析出させる。析出した塩を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒（通常は析出に用いた溶媒と同一）で洗浄し、さらに乾燥する。塩を析出させるには、好ましくは、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンおよび各酸に溶媒を加え、加熱して溶解した後、溶液を冷却する。
塩の製造に使用する１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンはどのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。
用いる溶媒として、メチルエチルケトン、アセトンのようなケトン類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドもしくは水、あるいはこれらの混合溶媒が典型的に挙げられるが、これらに限定されない。溶媒の使用量は、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンと各酸とが加熱により溶解する量を下限とし、塩の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンと各酸とを溶解する温度は、溶媒に応じて適宜選択すればよい。また、最終的な冷却温度は、塩の収量と品質等から適宜選択することができるが、好ましくは室温〜０℃である。
また、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンと各酸とを溶解した溶液に貧溶媒（１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンと各酸との塩の溶解性が低い溶媒）を加えることによって、本発明の塩を析出させてもよい。
濾過操作で分離した塩の乾燥は、大気下に放置することでも可能であるが、大量に製造する場合には効率的でなく、加熱によって乾燥することが好ましい。乾燥温度としては、製造量に応じて適宜選択することができる。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができるが、減圧下で行うことが好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
（本発明の結晶）
本発明の結晶は、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンのメタンスルホン酸塩の単一結晶であり、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）７．０°に回折ピークを有することを特徴とし、さらに、１８．３°に回折ピークを有することを特徴とし、さらに、１３．１°および１５．４°に回折ピークを有することを特徴とする。
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角度±０．２°の範囲内で誤差が生じ得ることから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
本発明の結晶は、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約４．３ｐｐｍおよび約１４９．３ｐｐｍにピークを有することを特徴とし、さらに、化学シフト約１２１．５ｐｐｍおよび約１４３．８ｐｐｍにピークを有することを特徴とする。
本明細書において「化学シフト約４．３ｐｐｍおよび約１４９．３ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト４．３ｐｐｍと実質的に同等なピークおよび化学シフト１４９．３ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。
また、本明細書において「化学シフト約１２１．５ｐｐｍおよび約１４３．８ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１２１．５ｐｐｍと実質的に同等なピークおよび化学シフト１４３．８ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。
この結晶は、以下の方法で製造することができる。１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンおよびメタンスルホン酸に適切な溶媒（例えば、メチルエチルケトン）を加え加熱し、完全な溶液状態とした後、溶液を徐冷してメタンスルホン酸塩を析出させる。この段階で、析出した塩結晶を濾取し、ついでその結晶を乾燥することで目的物を得ることもできるが、以下の操作を継続することもできる。すなわち、得られた懸濁液を減圧濃縮および減圧乾燥することにより、メタンスルホン酸塩を固体として得る。この固体に適切な溶媒（例えば、酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）を加え加熱し、固体を含むその懸濁溶液を徐冷して結晶を析出させる。析出した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒（例えば、酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒）で洗浄し、さらに乾燥する。
濾過操作で分離した結晶の乾燥は、大気下に放置することでも可能であるが、大量に製造する場合には効率的でなく、加熱によって乾燥することが好ましい。乾燥温度としては、製造量に応じて適宜選択することができる。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができるが、減圧下で行うことが好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
本発明の塩および結晶を製造するのに使用する１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンは、例えば、以下の反応スキームにより合成できる。詳細な反応条件については、実施例１−Ａ〜実施例１−Ｆを参照のこと。
Figure 0004966017
本発明の塩または結晶を医薬として使用する場合、通常、本発明の塩または結晶と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、本発明の塩および結晶を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
着色剤としては、三ニ酸化鉄、黄色三ニ酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
また、製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明の塩および結晶を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．１５乃至５０００ｍｇ（好ましくは０．５乃至１５００ｍｇ）、外用剤の場合には、０．５乃至１５００ｍｇ（好ましくは１．５乃至５００ｍｇ）、注射剤の場合には、０．３乃至５０００ｍｇ（好ましくは１乃至５００ｍｇ）を１日に１回投与または２乃至６回に分けて使用する。なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
以下の実施例において記載されるシリカゲルは、特記がない場合にはメルク社製のシリカゲル６０または富士シリシア化学社製のＢＷ３００を示し、ＮＨシリカゲルと記載されている場合は、プロピルアミンコーティングが施された富士シリシア化学社製のＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ−ＮＨシリカゲルを示す。
（化合物の合成）
［実施例１］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
Figure 0004966017
実施例１−Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸 ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニルエステル
Figure 0004966017
窒素雰囲気下で、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（１００．０ｇ，６４８．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）に溶解し、外温−７０℃以下に冷却し撹拌した。同条件下、当該混合物中に、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７７８ｍＬ，７７８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、さらに同条件下で７０分間撹拌した。次いで、その反応混合物に無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解したＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２５４．８ｇ，７１３ｍｍｏｌ）を３５分間かけて滴下した。当該混合物を同条件下２０分間撹拌後、外温を室温まで徐々に上昇させながら、さらに１５時間撹拌した。上記と同一スケールの反応を、同様の反応条件および手順でさらに２回行った。３回分の反応混合物を合わせ、下記の後処理を行った。
合わせた反応混合物に酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、さらに撹拌下、濃塩酸（４５０ｍＬ）の冷水（５Ｌ）溶液を加えた。しばらく撹拌後、有機層を分取し、続いてその有機層を飽和食塩水（１．５Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（１．５Ｌ）、飽和食塩水（１．５Ｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム（１．５ｋｇ）で撹拌下に３０分間乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、次いで減圧乾燥し、標題化合物５２０．９４ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 1.05 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.35 (s, 2H), 2.09 (d, J= 1.2Hz, 2H), 5.51 (t, J= 1.2Hz, 1H).
実施例１−Ｂ：１−ニトロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゼン
Figure 0004966017
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニルエステル（１６０．０ｇ，５５８．８ｍｍｏｌ）、２−ニトロフェニルボロン酸（９７．９ｇ，５８６．８ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（９２０ｍＬ）の混合物に、室温撹拌下で、炭酸ナトリウム（１１８．５ｇ，１．１２ｍｏｌ）および純水（２３０ｍＬ）を加えた。次いで当該混合物中に室温下（室温油浴中）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．１ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてフラスコ内を窒素ガスで置換した。この混合物を外温室温（室温油浴中）で４時間３０分撹拌した。
上記と同一の反応を、出発原料であるトリフルオロメタンスルホン酸 ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニルエステルの量を１７０．０ｇ（５９３．７ｍｍｏｌ）に変更し、その他の試薬も上記と同様の試薬当量に変更した上で、上記と同様の反応条件および手順でさらに２回反応を行った。３回分の反応混合物を合わせ、下記の後処理を行った。
合わせた反応混合物に、酢酸エチル（１．５Ｌ）と水（４Ｌ）を加え、５分間撹拌した。その混合物からセライトを用いて不溶物を濾去した。得られた濾液をしばらく撹拌した後、有機層を分取し、水層はさらに酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。それらを合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム（１ｋｇ）で撹拌下に２０分間乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、次いで減圧乾燥し、標題化合物４０７．３０ｇを黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 1.046 (s, 6H), 1.053 (s, 6H), 1.41 (s, 2H), 2.02 (d, J= 1.6Hz, 2H), 5.37 (t, J= 1.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.33 (ddd, J= 8.0, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.49 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0, 1.2Hz, 1H).
実施例１−Ｃ：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン
Figure 0004966017
１−ニトロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゼン（１３０．０ｇ，５０１．３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（１３．０ｇ，含水）およびエチルアルコール（１８２０ｍＬ）の混合物の入ったフラスコ内を水素ガスで置換し、常圧水素雰囲気下、室温にて７８時間撹拌した。上記と同一スケールの反応を、同様の反応条件、手順でさらに２回行った。３回分の反応混合物を合わせ、下記の後処理を行った。
合わせた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（７００ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウム（２００ｇ）で撹拌下に２０分間乾燥した。乾燥剤をｇｌａｓｓ ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｅ ｆｉｌｔｅｒを用いて濾去し、濾液を減圧下に濃縮および乾燥することにより、標題化合物３４５．７６ｇを淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.95 (s, 6H), 1.13 (s, 6H), 1.08-1.36 (m, 4H), 1.59-1.62 (m, 2H), 2.86 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 3.63 (brs, 2H), 6.70 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 6.78 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.02 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H).
実施例１−Ｄ：１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン
Figure 0004966017
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン（１６８．０ｇ，７２６．１ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロベンゼン（１２００ｍＬ）の混合物に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１５５．５ｇ，８７１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素雰囲気下、外温１９０℃で７時間撹拌した。反応途中、反応容器内に窒素気流を数回流し、発生した塩化水素ガスを除去した。上記と同一スケールの反応を、同様の反応条件および手順でさらに１回行った。２回分の反応混合物を合わせ、下記の後処理を行った。
室温まで冷却し合わせた反応混合物を酢酸エチル（６Ｌ）と水（１Ｌ）で希釈した。その混合物を、炭酸カリウム（１．３ｋｇ）と水（５Ｌ）の混合物中に撹拌下に加えた。しばらく撹拌し静置した後に、有機層を分取した。水層を再度酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３Ｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム（３．５ｋｇ）で乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、次いで減圧乾燥し、標題化合物２４１．６７ｇを淡桃色固体として得た。
さらに、これとは別に、上記ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製において、不純物が混入した目的物として、１２６．２ｇの油状物が得られた。その油状物にヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。生じた析出物を吸引下濾取し、次いで減圧乾燥し、標題化合物４２．７４ｇを淡桃色固体として得た。合計、標題化合物２８４．４１ｇを淡桃色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.93 (s, 6H), 1.13 (s, 6H), 1.17-1.35 (m, 4H), 1.42-1.46 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 4H), 3.02-3.04 (m, 4H), 3.60 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 7.06-7.18(m, 3H), 7.23 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H). ＮＨの１Ｈは特定できなかった。
実施例１−Ｆ：１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン
Figure 0004966017
１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（２４１．６７ｇ，８０４．３ｍｍｏｌ）、酢酸（４６．０ｍＬ，８０４．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３３００ｍＬ）の混合物に、外温室温下に撹拌しながら、シクロプロパンカルバルデヒド（６４．８ｇ，９２４．９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合溶液を加えた。１０分間撹拌した後、その反応混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２３８．６ｇ，１１２６ｍｍｏｌ）を８分間かけて少しずつ加えた。その混合物を外温室温下に３時間撹拌した。
反応混合物をヘキサン（２Ｌ）と水（１Ｌ）で希釈した。その混合物を、炭酸カリウム（６６７ｇ）と水（３．５Ｌ）の混合物中に撹拌下に加えた。しばらく撹拌し静置した後に有機層を分取し、その有機層を水（２Ｌ）および飽和食塩水（１．５Ｌ）で連続的に洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウム（１．５ｋｇ）で乾燥後、乾燥剤を濾去し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、次いで減圧濃縮し油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（１Ｌ）に再溶解し、ｇｌａｓｓ ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｅ ｆｉｌｔｅｒを通して不溶物を濾去した。得られた濾液を減圧濃縮し、さらに、真空ポンプを用いて外温５０℃で２時間減圧乾燥することにより、標題化合物２８０．７ｇを結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.12-0.16 (m, 2H), 0.52-0.56 (m, 2H), 0.88-0.96(m, 1H), 0.92 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.13-1.34 (m, 4H), 1.41-1.47 (m, 2H), 2.32 (d, J= 6.4Hz, 2H), 2.40-2.98 (br, 4H), 2.94-2.96 (m, 4H), 3.58 (tt, J = 12.6, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 1H).
実施例１−Ｇ：１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
Figure 0004966017
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（２７７．０ｇ，７８１．２ｍｍｏｌ）とメチルエチルケトン（２４９３ｍＬ）の混合物を、外温８１℃で加熱下撹拌した。ここに、メタンスルホン酸（７６．５８ｇ，７９６．８ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下し、完全な溶液状態とした。外温８１℃でさらに７分間加熱撹拌した後、外温を徐々に下げ、内温が３７℃になるまで撹拌した。生成した析出物を含む反応懸濁液を、メチルエチルケトン（１００ｍＬ）を用いて、別のフラスコに移し替えた。次いで、その懸濁液を外温２１℃で１時間２０分かけて減圧濃縮した。さらに、外温４０℃で３０分間減圧乾燥し、フラスコ内容物を乾固させ、標題化合物の粗生成物固体を得た。当該粗生成物固体に、酢酸エチル（１６６２ｍＬ）−ヘプタン（１１０８ｍＬ）の混合溶媒を加え、得られた懸濁液を、外温６５℃で１時間撹拌した。次いでこの懸濁液を、外温を徐々に下げながらさらに撹拌し、外温が４５℃となった後、さらに外温室温下１４時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、析出した固体を濾取した。その固体を酢酸エチル（３３０ｍＬ）−ヘプタン（２２０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、室温で４時間吸引し通気乾燥した。さらにこの結晶を、温風乾燥機を用いて７０℃で６時間乾燥することにより、標題化合物３３５．９ｇを無色（白色）粉末結晶（α晶）として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.47-0.51 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 2H), 0.94 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.15-1.43 (m, 7H), 2.85 (s, 3H), 2.95-3.11 (m, 6H), 3.43 (tt, J= 12.6, 3.0Hz, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.80 (br d, J= 11.2Hz, 2H), 7.13-7.26 (m, 4H), 11.11 (br s, 1H).
［実施例２］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン
Figure 0004966017
１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロへキシル）フェニル］ピペラジン（２００ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（７０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間撹拌した。その混合物にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２８２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え５分間撹拌した後、酢酸（０．０３８ｍＬ，０．６６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、減圧濃縮後に油状物を得た。さらに、その油状物を室温下に真空ポンプで減圧乾燥することにより、標題化合物１８２ｍｇを無色結晶（Ａ晶）として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.12-0.16 (m, 2H), 0.52-0.56 (m, 2H), 0.88-0.96(m, 1H), 0.92 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.13-1.45 (m, 6H), 2.32 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.70 (brs, 4H), 2.95 (t, J = 4.4Hz, 4H), 3.60 (tt, J = 12.4, 2.8Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H).
［実施例３］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン
Figure 0004966017
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（５．７２ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）に、ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、完全に溶解させた後、当該混合物を外温４０℃にて減圧度を調節しながら１時間かけて濃縮乾固させ、５．７２ｇの無色固体を得た。得られた無色固体のうち、１．１１６ｇ（３．１４７ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（５ｍＬ）−純水（５ｍＬ）の混合溶媒に加えて、懸濁させた。懸濁液を５分間超音波処理し、固体を粉砕した。その後、室温下に１時間静置した。沈殿した析出物を濾取し、吸引下に１時間３０分かけて窒素ガスで通気乾燥した。さらに、当該析出物を真空ポンプで室温下に４時間減圧乾燥し、次いで５０℃で４時間温風乾燥し、標題化合物１．１０ｇを無色結晶（Ｂ晶）として得た。
［実施例４］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン ベンゼンスルホン酸塩
Figure 0004966017
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（３００ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）に、メチルアルコール（２．５ｍＬ）とベンゼンスルホン酸（１３６ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）を加え、完全溶解した後に、減圧濃縮した。得られた残渣油状物に酢酸エチルを加え溶解させた後放置した。析出した結晶を含む懸濁液を減圧濃縮し乾固させた。そこに、ジエチルエーテルを加え、超音波処理により固体を粉砕した。沈殿した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、吸引下に通気乾燥した。さらに、それを真空ポンプにて室温下減圧乾燥し、標題化合物４２５ｍｇを無色結晶として得た。
［実施例５］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン ｐ−トルエンスルホン酸塩
Figure 0004966017
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（３０４ｍｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）に、メチルアルコール（２．５ｍＬ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１６６ｍｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶解した後、その溶液を減圧濃縮した。得られた残渣油状物に酢酸エチルを加え、完全に溶解した後、室温下に１晩静置した。析出した結晶を含む懸濁液を、減圧濃縮し乾固させた。そこに、ジエチルエーテルを加え、超音波処理により固体を粉砕した。沈殿した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下に通気乾燥した。さらに、当該結晶を真空ポンプで室温下に減圧乾燥し、標題化合物４４７ｍｇを無色結晶として得た。
［実施例６］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 臭化水素酸塩
Figure 0004966017
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（３０６ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）に、メチルアルコール（３ｍＬ）と４７％臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶解した。そこに、室温下で酢酸エチルを少しずつ加えて結晶を析出させた後、その懸濁液を減圧濃縮し乾固させた。そこに、ジエチルエーテル−酢酸エチルの混合溶媒を加え、超音波処理により固体を粉砕した。沈殿した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下に通気乾燥した。さらに、当該結晶を真空ポンプで室温下に減圧乾燥し、標題化合物３７５ｍｇを無色結晶として得た。
［実施例７］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 硫酸塩
Figure 0004966017
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（３００ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）に、エチルアルコール（２．５ｍＬ）、９７％硫酸（８５．５ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、完全に溶解させた後、減圧度を調節しながらゆっくりと濃縮乾固させた。そこに、ジエチルエーテルを加え、超音波処理により固体を粉砕した。沈殿した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下に通気乾燥した。さらに、当該結晶を真空ポンプで室温下に減圧乾燥し、標題化合物３６８ｍｇを無色結晶（ａ晶）として得た。
［実施例８］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 硫酸塩
Figure 0004966017
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（３１０ｍｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）に、エチルアルコール（２．５ｍＬ）、９７％硫酸（４４．２ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、完全に溶解させた後、減圧濃縮した。得られた残渣油状物に酢酸エチルを加え、再度溶解させた後放置した。析出した結晶を含む懸濁液を減圧濃縮し乾固させた。当該懸濁液中へジエチルエーテル−酢酸エチルの混合溶媒を加え、超音波処理により固体を粉砕した。沈殿した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下に通気乾燥した。さらに、当該結晶を真空ポンプで室温下に減圧乾燥し、標題化合物２０９ｍｇを無色結晶（ｂ晶）として得た。
［実施例９］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン エタンスルホン酸塩
Figure 0004966017
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（１．３０ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）に、エチルアルコール（１．３ｍＬ）とエタンスルホン酸（４１２ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え、外温７８℃にして撹拌下に加熱し、完全に溶解させた。当該混合物中にヘプタン（７ｍＬ）を４０分間かけて少しずつ加え、さらにヘプタン（１４ｍＬ）を３５分間かけて少しずつ加え、外温を７８℃にして２０分間維持した。析出した結晶を含む懸濁液を、外温を３５℃まで少しずつ下げながら３時間撹拌した。さらに、室温下に３０分間撹拌し、次いで外温５℃で１時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾取し、吸引下に２０分間かけて窒素ガスで通気乾燥後した。さらに、真空ポンプで室温下に４時間減圧乾燥、５０℃で４時間温風乾燥、６０℃で１０時間温風乾燥し、標題化合物１．６４ｇを無色結晶として得た。
［実施例１０］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩
Figure 0004966017
実施例２で得られた１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（１４７ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解して、この混合物に窒素雰囲気下で４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．１１ｍＬ，０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温下１５分間撹拌した後、その溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチル（１３ｍＬ）を加え、外温１００℃で１時間撹拌し、完全に溶解させた。その後、この溶液を室温まで空冷し、１９時間４５分撹拌した。析出した塩酸塩を濾取して、標題化合物１３４ｍｇを無色結晶として得た。
［実施例１１］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩
Figure 0004966017
１−（シクロプロピルメチル）−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩（９９．５ｍｇ）に水２．５ｍＬを加え、１００℃に加温し溶解した。室温まで放冷後、結晶を濾取した。当該結晶をヘプタン（０．２ｍＬ）で洗浄し、６０℃で１４時間乾燥し、標記化合物６６．３８ｍｇの結晶（ＩＩ晶）を得た。
［実施例１２］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩
Figure 0004966017
１−（シクロプロピルメチル）−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩（１００．６ｍｇ）にトルエン４．５ｍＬを加え、１１０℃に加温し溶解した。室温まで放冷後、結晶を濾取、冷やしたトルエン（０．２ｍＬ）で洗浄した。当該結晶を６０℃で１３時間乾燥し、標記化合物９０．６６ｍｇの結晶（Ｉ晶）を得た。
［実施例１３］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
Figure 0004966017
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩（９９．９３ｍｇ）を水１０ｍＬに溶解後、凍結乾燥処理することにより、標記化合物の結晶（β晶）を得た。
［実施例１４］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩
Figure 0004966017
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩（９９．７８ｍｇ）を水４０ｍＬに溶解後、凍結乾燥処理することにより、標記化合物の結晶（ＩＩＩ晶）を得た。
［実施例１５］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
Figure 0004966017
実施例１５−Ａ：Ｎ−（２−ブロモフェニル）ホルムアミド
Figure 0004966017
窒素雰囲気下、無水酢酸（７４．２ｇ，７２７ｍｍｏｌ）にギ酸（３２．９ｍＬ，８７２ｍｍｏｌ）を室温撹拌下で加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。この溶液に、２−ブロモアニリン（５０．０ｇ，２９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を室温下で加え、同温度で１時間撹拌した後、濃縮した。得られた粗結晶にエタノール（２００ｍＬ）を加え６０℃に加熱撹拌した。結晶が溶解した後、この混合液を室温に冷却し、次いで水（４００ｍＬ）を加え、さらに３時間撹拌した。析出した結晶を濾取して乾燥し、標題化合物４８．８ｇを白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.01 (1H, m), 7.22-37 (1.7H, m), 7.50-7.60 (0.6H, m), 7.60 (0.3H, d, J = 8 Hz, NH), 7.64 (0.7H, brs, NH), 8.39 (0.7H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 8.49 (0.7H, s), 8.70 (0.3H, d, J = 11 Hz).
実施例１５−Ｂ：Ｎ−［２−(１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル)フェニル］ホルムアミド
Figure 0004966017
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（含量６０％，３６０ｍｇ，９．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温撹拌下で、Ｎ−（２−ブロモフェニル）ホルムアミド（１．５０ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で３０分撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６７Ｍ−ヘキサン溶液、３．３７ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分攪拌した。さらに反応液中へ、同温度で３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（７７１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌後、室温に昇温し１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、５％食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮した。得られた粗結晶にエタノール（７．７ｍＬ）を加え６０℃に加熱撹拌し、結晶が溶解後、室温に冷却した。結晶の析出を確認後、この混合溶液中へ水（６ｍＬ）を加え、さらに2時間撹拌した。結晶を濾取して乾燥し、標題化合物９７４ｍｇを黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.95 (6H, s), 1.17 (1H, m), 1.26 (1H, s), 1.32 (6H, s), 1.50 (1H, m), 1.60 (2H, m), 2.00 (2H, m), 7.00-7.33 (3.4H, m), 8.30 (0.6H, d, J = 8 Hz), 8.44 (0.6H, s), 8.63 (0.4H, d, J = 12 Hz), 9.72 (0.4H, brd, J= 9 Hz, NH), 10.10 (0.6H, brs, NH).
実施例１５−Ｃ：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニルアミン
Figure 0004966017
Ｎ−［２−(１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル)−フェニル］ホルムアミド（４．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、室温でピリジニウムパラトルエンスルホネート（３６５ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間撹拌した。反応液を５０℃に冷却し、メタノール（４０ｍＬ）と５規定水酸化ナトリウム水溶液（１４．５ｍＬ）を加え、８０℃で１４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水層を除去した。有機層を水洗後、５％食塩水で洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮し、標題化合物３．３３ｇを褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.05 (6H, s), 1.09 (6H, s), 1.42 (2H, s), 2.01 (2H, s), 3.74 (2H, brs, NH2), 5.51 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 6.73 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz).
実施例１５−Ｄ：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン
Figure 0004966017
１００ｍＬオートクレーブにおいて、２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニルアミン（４．００ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に１０％−パラジウムカーボン（含水量５０％，１．２ｇ）を加え、室温撹拌下で５ｋｇｆ／ｃｍ２の水素圧を５．５時間かけた。その後１０ｋｇｆ／ｃｍ２の水素圧を室温撹拌下３時間かけた後、水素の導入を止め、反応液を１５時間室温で撹拌した。再び１０ｋｇｆ／ｃｍ２の水素圧を室温撹拌下９．５時間かけた後、水素の導入を止め、反応液を１３時間室温で撹拌した。再び１０ｋｇｆ／ｃｍ２の水素圧を７．５時間かけ、反応液を室温撹拌した。圧力を常圧に戻し、反応液をセライト濾過後、濃縮し、標題化合物３．９０ｇを褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.95 (6H, s), 1.13 (6H, s), 1.14-1.38 (4H, m), 1.60 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.62 (2H, brs, NH2), 6.68 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 6.78 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz).
実施例１５−Ｅ：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン シュウ酸塩
Figure 0004966017
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン（３．９０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のヘプタン（１９．５ｍＬ）溶液に室温撹拌下でシュウ酸（１．８２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３９ｍＬ）溶液を加え、同温度で６６時間撹拌した。析出した結晶をグラスフィルターで濾取して乾燥し、標題化合物４．１３ｇを白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：0.89 (6H, s), 1.10 (6H, s), 1.11 (3H, m), 1.26 (1H, m), 1.46 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.30 (2H, brs, NH2), 6.55 (1H, t, J = 8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8 Hz), 6.87 (1H, t, J = 8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz).
実施例１５−Ｆ：１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
Figure 0004966017
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン シュウ酸塩（４．５２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル（４５ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（１６．９ｍＬ）を加えて、室温で５０分間撹拌した。反応混合物にｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）を加えて室温で撹拌し、有機層を分取した。有機層を水（２３ｍＬ）で４回洗浄し、溶媒を減圧留去して、２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン３．１８ｇを赤色油状物として得た。
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン（２．３５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のｐ−シメン（２４ｍＬ）溶液に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２．１９ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、外温１８０℃で８．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ｐ−シメン（４ｍＬ）を加えて希釈し、３等分した。分割した反応混合物のひとつに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．８ｍＬ）を加えて室温で撹拌し、有機層を分取した。有機層を水（８ｍＬ）、５％食塩水（４ｍＬ）で順次洗浄し、酢酸エチル（９ｍＬ）を加えて希釈した。この混合液にメタンスルホン酸（０．１９ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。生成した析出物を減圧下濾取し、酢酸エチル（８ｍＬ）で洗浄し、さらに４０℃で１時間減圧乾燥し、標題化合物の粗結晶９７４ｍｇを淡褐色固体として得た。
標題化合物の粗結晶（５００ｍｇ，含量 ９０．２％，１．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（４．５ｍＬ）に懸濁し、外温１００℃で加熱撹拌して完全に溶解した。この溶液中にヘプタン（２．３ｍＬ）を加え、加熱を停止して撹拌した。結晶が析出した後、更にこの混合液を室温で５．５時間撹拌した。生成した析出物を減圧下濾取し、トルエン（２．２５ｍＬ）−ヘプタン（２．２５ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、４０℃で１時間減圧乾燥し、標題化合物４１３ｍｇを淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：0.93 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.14-1.42 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.17 (brs, 4H), 3.39 (brs, 4H), 3.47 (tt, J=13, 3Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.25-7.26 (m, 1H).
実施例１５−Ｇ：１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
Figure 0004966017
１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩（８２０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル（８．２ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加えて、室温で４０分間撹拌した。有機層を分取し、水（８ｍＬ）で２回洗浄して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）、酢酸（０．１１６ｍＬ）、シクロプロパンカルバアルデヒド（０．１８２ｍＬ）を順次加え、室温で２０分間撹拌した。この混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０６ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．１ｍＬ）とｔ−ブチルメチルエーテル（６．１ｍＬ）を加えて室温で撹拌し、有機層を分取した。有機層を水（６ｍＬ）で２回洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に４−メチル−２−ペンタノン（６ｍＬ）を加え、外温１００℃で加熱撹拌した。ここにメタンスルホン酸（０．１２１ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）を加え、溶解した。この混合溶液を外温１００℃でさらに２分間撹拌した後、ヘプタン（３ｍＬ）を加え、加熱を停止して撹拌した。この混合溶液を室温で１４時間撹拌し、生成した析出物を減圧下濾取した。この析出物を４−メチル−２−ペンタノン（３ｍＬ）−ヘプタン（３ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、４０℃で２時間減圧乾燥して、標題化合物６７０ｍｇを白色結晶（α晶）として得た。
生成物は、実施例１−Ｇで得られた化合物のＮＭＲデータ、粉末Ｘ線回折データ（図１及び表１）と一致した。
［実施例１６］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
実施例１６−Ａ：１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン
窒素気流下、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１８００ｍＬ）へ１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩（２１７．１ｇ）を撹拌しながら加えた。その際、さらにＮ−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）で洗い込んだ。当該混合物を４２℃（外温）にて１時間４０分撹拌し、次いでシクロプロパンカルバアルデヒド（４２．４ｇ）を加え、イミニウム塩溶液を調製した。
一方、窒素気流下、７℃（外温）にてＮａＢＨ４（２８．７ｇ）、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）の混合物を撹拌した。当該混合物中へ１５℃以下（内温）で酢酸（１５６．８ｇ）を３０分かけて滴下し、その後１時間同温で撹拌した。次いで当該混合物中へ、上記イミニウム塩溶液を３５分かけて滴下し、さらにＮ−メチル−２−ピロリジノン（１８０ｍＬ）にて洗い込んだ。
滴下終了後、１５℃以下（内温）で当該混合物を１時間５４分撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）を８分で滴下した。当該混合物へメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０００ｍＬ）を１分で加え、次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を３分で滴下した。
当該混合物へメチル−ｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、次いで有機層を水（１０００ｍＬ）で２回、注射用水（１０００ｍＬ）で１回洗浄した。次いで当該有機層をエバポレーターでおよそ４００ｍＬになるまで減圧濃縮した。当該混合物へ酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて、およそ４００ｍＬになるまで減圧濃縮（５０℃）し、さらに再度、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて４００ｍＬまで減圧濃縮（５０℃）した。
次いで当該混合物へ酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて室温で１４分間撹拌し、次いで５０℃（外温）で加温した。当該混合物を４００ｍＬまで減圧濃縮（５０℃）し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、５０℃（外温）で加温し、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンを含む酢酸エチル溶液（６０８．７ｇ）を得た。
実施例１６−Ｂ：１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
Figure 0004966017
微減圧下、上記実施例１６−Ａで合成した１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンを含む酢酸エチル溶液（６０８．７ｇ）を濾紙で濾過しながら加えた。当該混合物へ酢酸エチル（１５０ｍＬ）を上記濾紙で濾過しながら加え、４０℃（外温）で加熱下撹拌した。当該混合物へメタンスルホン酸（３２．４ｍＬ）を６分かけて滴下した。続いて、当該混合物中にヘプタン（１２９０ｍＬ）を３分で加え、４０℃（外温）で１時間１０分撹拌し、次いで３０℃（外温）で２７分間撹拌した。さらに、当該混合物を２０℃（外温）で３７分間撹拌し、次いで７℃（外温）で終夜（２２時間）撹拌した。
析出した結晶を濾紙で濾取し、当該結晶を酢酸エチル（１６０ｍＬ）とヘプタン（３２０ｍＬ）の混合液で洗浄した。当該結晶をエバポレーター（４０℃）で３時間減圧乾燥し、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩（２０９．５ｇ）を白色結晶（α晶）として得た。
生成物は、実施例１−Ｇで得られた化合物のＮＭＲデータ、粉末Ｘ線回折データ（図１及び表１）と一致した。
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
以下の装置および条件で、各実施例で得られた塩および結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定した。測定した回折パターンを図１〜１３に示す。
［装置］
理学Ｘ線ＤＴＡシステム：ＲＩＮＴ−２０００（理学電機株式会社製）
［操作法］
試料をメノウ乳鉢で粉砕後、５または１０ｍｍ径ガラス板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
［条件］
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：１／２ｄｅｇ
受光スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
走査速度：２°または５°／分
走査ステップ：０．０２°
測定範囲（２θ）：５〜４０°
また、実施例１−Ｇで得られたメタンスルホン酸塩の結晶の回折角（２θ）のピークおよびその強度を表１にまとめた。
Figure 0004966017
また、実施例９および１１〜１４で得られた結晶の回折角（２θ）の主要なピークを表２にまとめた。
Figure 0004966017
（１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定）
実施例１−Ｇで得られたメタンスルホン酸塩の結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を以下の条件で行った。
装置：AVANCE 400MHz (Bruker, Switzerland)
プローブ：7mm-CP/MAS (Bruker)
NMRセル径：7mm
測定温度：室温（〜２２℃）
測定核：１３Ｃ（１００．６２４８４２５ＭＨｚ）
パルスモード：ＣＰ／ＴＯＳＳ測定
回転数：6000 Hz
積算回数：512
待ち時間：10 sec
コンタクトタイム：5000 μsec
外部標準：グリシンのカルボニル炭素のケミカルシフトを176.03ppmとした。
実施例１−Ｇで得られたメタンスルホン酸塩の結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図１４に示し、化学シフトを表３にまとめた。
Figure 0004966017
（化合物の評価）
実施例１０もしくは実施例１０と同様の方法で得られた１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩（以下、実施例１０の塩酸塩という）を、以下の試験例１〜４により評価した。
［試験例１］ Jurkat細胞接着系における化合物評価
<Human fibronectinの96穴プレートへの固相化>
Human fibronectin (Becton Dickinson Biosciences社製)をphosphate-buffered saline（以下ＰＢＳと略す。Sigma社製）で０．１〜０．０１μｇ／ｍＬになるように希釈し、それを５０μＬ／ウェルで９６穴プレート(Becton Dickinson社製)に添加して、４℃で１晩静置させた。翌日、プレートから上清を除去し、これに１％ bovine serum albumin(以下ＢＳＡと略す。Sigma社製)を含むＰＢＳを１００μＬ／ウェル添加して、これをCO2インキュベーター（ヒラサワ社製）内で３７℃にて２時間保温した。
<接着アッセイ>
上記のプレートから上清を除去し、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０(Sigma社製)に懸濁したJurkat細胞を２．５ｘ１０５個／ウェルになるよう８０μＬ／ウェル添加した。これに直ちに、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０で各濃度に希釈した実施例１０の塩酸塩を１０μＬ／ウェル添加し、続いて１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０で調製した１００ｎＭ phorbol myristate acetate（以下ＰＭＡと略す。Sigma社製）溶液を１０μＬ／ウェル添加後、プレートを３７℃で４５〜６０分間CO2 インキュベーター内で保温した。プレートから上清を除去し１００μＬ／ウェルのＲＰＭＩ−１６４０で数回洗浄し、そこへ３．７５ｍＭ p-nitrophenol-N-acetyl-β-D-glucosaminide(Sigma社製)及び０．２５％ Triton X-100（Sigma社製）を含む５０ｍＭ citrate buffer pH 5.0 を６０μＬ／ウェル添加し、CO2インキュベーターに入れて３７℃で４５分間保温した。保温後、これに５ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ glycine buffer pH10.4を９０μＬ／ウェル添加し、EL340 Automated Microplate Reader (BIO-TEK社製)で４０５ｎｍの吸光度を測定し接着細胞数を求めた。ＩＣ５０（ＰＭＡ刺激によって上昇した接着細胞数を５０％に抑制する濃度）は、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩（実施例１０の塩酸塩）では３．１μＭであり、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン塩（α晶）では４．７μＭであった。
［試験例２］ ヒト末梢血好中球接着系における化合物評価
<ヒト末梢血好中球調製>
ヘパリンナトリウム（清水製薬社製）が１００ｕｎｉｔｓ入ったプラスチック製遠沈管に、健常人より採血した新鮮血２５ｍＬを添加した。そこへ、６％ Dextran（Nacalai社製）を含む生理食塩水（大塚製薬社製）を８ｍＬ添加し混和後、４５分間室温で静置して赤血球を沈降させた。得られた上清を別のプラスチック製遠沈管に採取し、得られた上清と等容量のＰＢＳを加え、１６００ｒｐｍで７分間室温にて遠心した。得られた血球画分を４ｍＬのＰＢＳに懸濁し、これを４ｍＬのFicoll -PaqueTM PLUS(Amersham Biosciences社製)に重層した。得られた２層液を２０００ｒｐｍで３０分間室温にて遠心した後、上清を取り除き沈降物を１０ｍＬのＰＢＳに懸濁し、１２００ｒｐｍで７分間遠心して上清を取り除いた。得られた沈降物を０．５ｍＬのＰＢＳに再懸濁した後、そこへ蒸留水（大塚製薬社製）を１０ｍＬ添加し、直ちに３Ｍ ＮａＣｌを含む水溶液を０．５ｍＬ加え等張に戻し、これを１２００ｒｐｍで７分間遠心して、得られた沈降物を１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ含むＰＢＳに再懸濁し、実験使用時まで氷中で保存した。
<ヒト末梢血好中球の蛍光標識>
得られた好中球を２ｘ１０７個／ｍＬになるよう１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ含むＰＢＳに懸濁した。そこへBCECF-AM(Dojin社製)を終濃度５μＭになるよう添加して、３７℃で４５分間保温した。その後遠心法により１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ含むＰＢＳで２回洗浄し、５ｘ１０７個／ｍＬになるよう１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ含むＰＢＳに再懸濁して使用時まで氷温保存した。
<HUVEC固相化プレートの作製>
Human umbilical vein endothelial cells（以下ＨＵＶＥＣと略す）を、１０％ fetal calf serum及び３０μｇ／ｍＬendothelial cell growth supplement（Becton Dickinson Bioscience社製）を含むＭＣＤＢ１３１培地（クロレラ工業社製）に懸濁した。その懸濁液を７．５ｘ１０３個／ウェルでcollagen type 1固相処理済９６穴プレート(Iwaki社製)に添加し、CO2 インキュベーター（ヒラサワ社製）で3日間培養した。細胞が密（confluent）になっていることを確認し、上清を捨てプレートをＰＢＳで２回洗浄後、０．１％glutaraldehyde(関東化学社製)を含むＰＢＳ １００μＬ／ウェルを添加して５分間ＨＵＶＥＣを固定化した。上清を捨てプレートをＰＢＳで２回洗浄後、これに１００μＬ／ウェルのＰＢＳを添加し使用時まで４℃で保存した。
<接着アッセイ>
１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０培地 ６．５ｍＬに、氷中保存していたBCECF-AM標識された５ｘ１０７個／ｍＬの好中球懸濁液を０．５ｍＬ添加して混和後、ＨＵＶＥＣが固相化されたプレートに８０μＬ／ウェルを添加した。これに直ちに、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０で各濃度に希釈した化合物溶液１０μＬ／ウェルと、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０で調製した１００ｎＭ ＰＭＡ溶液１０μＬ／ウェルとを添加し、CO2 インキュベーターで３７℃、４５分間保温した。プレートから上清を除去し１００μＬ／ウェルのＲＰＭＩ−１６４０で数回洗浄し、そこへ０．１％ ＮＰ−４０（Calbiochem社）を含むＰＢＳを１００μＬ／ウェル添加して、ARVOTMSX 1420マルチラベルカウンタ（Wallac社製）で蛍光強度を測定し接着細胞数を求めた。ＩＣ５０（ＰＭＡ刺激によって上昇した接着細胞数を５０％に抑制する濃度）は、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩（実施例１０の塩酸塩）では６．７μＭであり、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン塩（α晶）では７．１μＭであった。
［試験例３］ Oxazolone誘発大腸好中球浸潤モデルにおける化合物評価
<Oxazoloneによる感作>
５〜６週齢雄Balb/cマウス（日本チャールズリバー社製）の腹部を約２ｃｍ四方剃毛した。３％の4-ethoxymethylene-2-phenyl-2-oxazolin-5-one（以下oxazoloneと略す。Sigma社製）を含む１００％エタノール溶液を１５０μＬずつ各マウス腹部に塗布した。
<Oxazoloneを含むエマルジョン調製>
１％ oxazoloneを含む１００％ピーナッツオイル（関東化学社製）に等容量の蒸留水を加え、ガラス注射筒（トップ社製）を用いて激しく混合し０．５％ oxazoloneを含むエマルジョンを調製した。
<Oxazoloneによる惹起>
Oxazolone感作してから３日目に絶食し、４日目に、ジエチルエーテル麻酔下のマウスの肛門から約３ｃｍの部位に上記調製した０．５％ oxazoloneを含むエマルジョンを１００μＬずつ各マウスに直腸内投与した。
<大腸浸潤好中球数測定>
各化合物を０．５％ methyl cellulose（Wako社製）を含む水溶液に懸濁または溶解し、oxazoloneエマルジョン直腸内投与の３０分前に３０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。Oxazoloneエマルジョンの直腸内投与４時間後にマウスを頚椎脱臼死させ大腸を摘出し、縦方向に切り開き、生理食塩水で洗浄し、氷冷したプラスチック製遠沈管に移した。これに１ｍＬの５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（以下ＫＰＢと略す）pH 6.0を加え組織をヒスコトロン（マイクロテック・ニチオン社製）でホモジネート後、これに２ｍＬの５０ｍＭ ＫＰＢ，pH 6.0を加え、３０００ｒｐｍ，４℃、１０分間遠心して上清を除去した。得られた沈殿物に１ｍＬの０．５％ Hexadecyltrimethyl-ammonium bromide (Sigma社製)を含む５０ｍＭ ＫＰＢ，pH6.0を加え、液体窒素と熱湯を用い凍結融解を３〜５回繰り返した後、３０００ｒｐｍ，４℃、１０分間遠心して上清を得た。上清中のmyeloperoxidase酵素活性は以下のように測定した。すなわち、得られた上清１０μＬに、３７℃に保温した、０．０１７％o-dianisidine（Sigma社製）及び０．０００５％過酸化水素水（Wako社製）を含む５０ｍＭ ＫＰＢ，pH6.0 を２００μＬ加え、４５０ｎｍにおける吸光度変化に関して（１分間あたりの吸光度の変化率（ｍO.D.／min））を、kineticモードで経時的に１分間、EL340 Automated Microplate Reader（BIO-TEK社製）で測定した。各化合物投与群における、oxazoloneコントロール群（oxazoloneエマルジョン直腸内投与／化合物無投与群）に対するmyeloperoxidase酵素活性抑制率（％）は３５％であった。
［試験例４］ ＤＳＳ誘発大腸炎モデルにおける化合物評価
Dextran sulfate sodium(以下ＤＳＳと略す。ICN社製)を１〜３％になるよう溶解した精製水を６〜７週齢雄Balb/cマウスに５−７日間自然飲水させ大腸炎を発症させた。便の硬度、血の含有度合い及び体重増減に基づいてスコアー化したDisease Activity Index（以下DAIと略す）、大腸浸潤好中球数ならびに大腸の長さを指標として化合物を評価した。なお、各化合物を０．５％ methyl cellulose（Wako社製）を含む水溶液に懸濁または溶解し、１日１回５〜７日間３０ｍｇ／ｋｇ連日経口投与した。実施例１０の塩酸塩を投与した群は、ＤＳＳコントロール群、すなわちＤＳＳ水付加/化合物無投与群に対して、特に良い改善を示した。
本発明の化合物は、優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有するので、例えば、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息またはアトピー性皮膚炎などの白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防に有用な医薬となり得る。

Claims (5)

  1. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）７．０°に回折ピークを有する、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩の結晶。
  2. 粉末Ｘ線回折において、さらに、回折角度（２θ±０．２°）１８．３°に回折ピークを有する、請求項１記載の結晶。
  3. 粉末Ｘ線回折において、さらに、回折角度（２θ±０．２°）１３．１°および１５．４°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
  4. １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト４．３ｐｐｍおよび１４９．３ｐｐｍにピークを有する、１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩の結晶。
  5. １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、化学シフト１２１．５ｐｐｍおよび１４３．８ｐｐｍにピークを有する、請求項４記載の結晶。
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